Procédé de préparation du d7-androstène-3p,17p-diol. La littérature médicale et chimique récente contient de nombreux articles au sujet de la cortisone et. des stéroïdes voisins. On a désigné chimiquement la cortisone sous le nom de d9,5- 3,11, 20-tricéto-17-alpha-21-dihydroxyprégnène. On a constaté que ce composé est très actif dans le traitement de l'arthrite, de la fièvre rhumatismale, des brûlures graves et autres états pathologiques. On a également cité des composés de structure chimique voisine de la cortisone et ayant une activité analogue.
On a trouvé que les stéroïdes et esters de stéroïdes ayant la formule générale suivante:
EMI0001.0005
dans laquelle R et R' représentent l'hydrogène on des radicaux acyle ou aroyle, qui sont gé néralement des substances cristallines, à point de fusion relativement élevé et ordinairement solubles dans les solvants organiques, suscep- tibles d'être purifiées par recristallisation dans les alcools aliphatiques inférieurs, peuvent être préparés en réduisant le d5,7-androstadiène di- substitué en 3,17 de formule générale sui vante:
EMI0001.0011
(R et R' représentant. l'hydrogène ou des radicaux acyle ou aroyle) et, si on le désire, en hydrolysant tout groupement ester en posi tion 3 et/ou 17.
Dans la formule générale ci-dessus, R et R' représentent de préférence des radicaux acétyle, bien qu'ils puissent représenter des radicaux propionyle, buty ryle, etc., ou des ra dicaux aroyle tels que benzoyle ou naphtoyle.
Le présent brevet se rapport à un pro cédé pour la préparation d'un nouveau com posé stéroïde du type ci-dessus, c'est-à-dire du d7-androstène-3p,17p-diol de formule:
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ayant. une activité analogue à celle de la cor tisone. Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on réduit un diester du 45,7-androstadiène- 3P,17P-diol présentant la formule:
EMI0002.0005
dans laquelle R et R' représentent un groupe estérifiant, et qu'on hydrolyse le produit ob tenu.
Le nouveau composé présente un point de fusion de 193-195 C.
Bien qu'on préfère effectuer la réduction par voie catalytique, par exemple à l'aide d'hydrogène et d'un catalyseur, tel que le pla tine, on peut utiliser d'autres moyens de ré duction tels qu'un alcool aliphatique et un métal alcalin, par exemple le sodium métal lique. En outre, il est avantageux de conduire la réaction à une température comprise entre 0 et 50 C.
Exemple <I>1:</I> On hydrogène un mélange de 10 g de diacétate de A5,7-androstadiène-3p,17p-diol dans 200 em3 d'acétate d'éthyle neutre avec 1 g d'oxyde de platine catalyseur jusqu'à ce qne l'absorption d'hydrogène soit constante. Ceci nécessite environ 35 minutes. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore l'acé tate d'éthyle sous pression réduite. On recris- tallise le résidu solide 3 fois dans le méthanol dilué.
Le diacétate de d7-androstène-3P,17P- diol impur pèse 8,17g et a lui point de fusion de 117-119<B>0</B> C.
On soumet au reflux le diacétate de d7- androstène-3P,17P-diol ainsi obtenu pendant une demi-heure avec 125 em3 de potasse alcoo lique à 5 /a, puis on ajoute 75 em3 d'eau. 1.\n refroidissement graduel jusqu'au lendemain donne des cristaux que l'on recueille et que l'on lave à l'éthanol dilué. Le Aï-androstène- 3P,17P-diol pèse 1,54 g.
Deux recristallisations dans le méthanol jusqu'au point, de fusion constant. donnent 1,1 g du diol pur; point de fusion: 193-l95 C, [a] 27#5 = - 28 4 D [a] @#s = - 36,9 (éthanol absolu), aH6/an = 1.,30.
Le diacétate de 45.7-androstadiène-3P-17P- diol utilisé dans l'exemple ci-dessus peut être préparé comme suit: E1 une solution de 3,48 g de diacétate de 45-androstène-3P,17p-diol dans 50 em3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 75 em3 d'éther de pétrole (point d'ébullition 6-1-66 C, débarrassé de composés non saturés) et 1,99 g de N-bromosuceinimide. On soumet le mélan(re au reflux et on l'irradie par la chaleur et.
la lumière d'une lampe photospot (type \?, CTene- ral Electric Co.) pendant 5 minutes. Au mé lange encore au reflux on ajoute 7,5 em3 de gamma-collidine. On refroidit le mélange et on sépare les solides par filtration. On éva pore le filtrat sous pression réduite et. on traite le résidu par 100 cm3 de xylène. On soumet le mélange au reflux en atmo sphère d'azote pendant 15 minutes, on le refroidit et on le filtre.
On évapore le filtrat sous pression réduite en atmo sphère d'azote, ce qui donne un résidu hui leux que l'on dissout dans le méthanol et qu'on précipite par l'eau. Ceci donne des cris taux huileux qui, par recristallisations succes sives dans le méthanol dilué, le méthanol et le méthanol dilué donnent. le diacétate de ds,7- androstadiène-3P,17fl-diol pur, poids 0,88 g, point de fusion l31 5-133 5 C (rendement 25%).
La matière présente un maximum d'absorption dans l'ultra-violet à<B>271-281</B> et ?93 mu; [a] D =-135,8 Exemple ?: (CHCl3).
On chauffe au reflux 2 g de diacétate de A5,7-androstadiène-3f,17p-diol dans 50 cms d'éthanol absolu et on traite la solution sur une période de 9 heures avec 70 g de sodium, on ajoute par intermittence de l'éthanol. absolu par portions de 75 cm3 représentant un total de 1100 cms. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lende main pour que s'effectue l'hydrolyse du di- acétate réduit. On recueille le précipité sur terre de diatomées par filtration, puis on l'extrait de là à l'aide de méthanol chaud.
La solution méthanolique, par addition d'eau, donne le produit que l'on sépare par filtra tion. La recristallisation dans le méthanol donne 1,13 g de d7-a.ndrostène-3p,17f-diol. Un spectre d'absorption à l'ultra-violet montre une très légère contamination par de la ma tière de départ. Cependant, deux recristallisa- tions supplémentaires dans le méthanol don nent le composé pur; point. de fusion 193 à <B>1950</B> C, poids 0,53 g. Des liqueurs mères, on isole une quantité supplémentaire de produit, poids 0,32 g; point de fusion 192-194 C.
Le diol pur présente un pouvoir rotatoire optique de (éthanol- absolu)
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; aHJaD = 1,28.
Process for preparing d7-androstene-3p, 17p-diol. The recent medical and chemical literature contains many articles about cortisone and. neighboring steroids. Cortisone has been chemically referred to as d9,5- 3,11,20-triketo-17-alpha-21-dihydroxypregnene. This compound has been found to be very active in the treatment of arthritis, rheumatic fever, severe burns and other medical conditions. Compounds with a chemical structure similar to cortisone and having similar activity have also been mentioned.
It has been found that steroids and steroid esters having the following general formula:
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in which R and R 'represent hydrogen or acyl or aroyl radicals, which are generally crystalline substances, with a relatively high melting point and usually soluble in organic solvents, capable of being purified by recrystallization in lower aliphatic alcohols, can be prepared by reducing the d5,7-androstadiene di-substituted in 3,17 of the following general formula:
EMI0001.0011
(R and R ′ representing hydrogen or acyl or aroyl radicals) and, if desired, hydrolyzing any ester group in position 3 and / or 17.
In the above general formula, R and R 'preferably represent acetyl radicals, although they may represent propionyl, buty ryl, etc., or aroyl radicals such as benzoyl or naphthoyl.
The present patent relates to a process for the preparation of a new steroid compound of the above type, that is to say d7-androstene-3p, 17p-diol of formula:
EMI0002.0001
having. an activity similar to that of cor tisone. This process is characterized by the fact that a diester of 45,7-androstadiene-3P, 17P-diol having the formula:
EMI0002.0005
in which R and R 'represent an esterifying group, and the product obtained is hydrolyzed.
The new compound has a melting point of 193-195 C.
Although it is preferred to carry out the reduction catalytically, for example with the aid of hydrogen and a catalyst, such as platin, other reduction means such as an aliphatic alcohol and an alkali metal, for example sodium metal lic. In addition, it is advantageous to carry out the reaction at a temperature between 0 and 50 C.
Example <I> 1: </I> A mixture of 10 g of diacetate of A5,7-androstadiene-3p, 17p-diol in 200 em3 of neutral ethyl acetate with 1 g of catalyst platinum oxide is hydrogenated until the hydrogen absorption is constant. This takes about 35 minutes. The catalyst is removed by filtration and the ethyl acetate is evaporated off under reduced pressure. The solid residue is recrystallized 3 times from dilute methanol.
Impure d7-androstene-3P, 17P-diol diacetate weighs 8.17g and has a melting point of 117-119 <B> 0 </B> C.
The d7-androstene-3P, 17P-diol diacetate thus obtained is refluxed for half an hour with 125 em3 of 5 / a alcoholic potassium hydroxide, then 75 em3 of water is added. Gradual cooling overnight gives crystals which are collected and washed with dilute ethanol. Al-androstene-3P, 17P-diol weighs 1.54 g.
Two recrystallizations from methanol to a constant melting point. give 1.1 g of pure diol; melting point: 193-195 C, [a] 27 # 5 = - 28 4 D [a] @ # s = - 36.9 (absolute ethanol), aH6 / an = 1., 30.
The 45.7-androstadiene-3P-17P-diol diacetate used in the example above can be prepared as follows: E1 a solution of 3.48 g of 45-androstene-3P diacetate, 17p-diol in 50 em3 of Carbon tetrachloride, 75 em3 of petroleum ether (boiling point 6-1-66 C, free of unsaturated compounds) and 1.99 g of N-bromosuceinimide are added. The mixture is subjected to reflux and it is irradiated by heat and.
the light of a photospot lamp (type \ ?, CTene- ral Electric Co.) for 5 minutes. To the mixture still under reflux, 7.5 em3 of gamma-collidine are added. The mixture is cooled and the solids are separated by filtration. The filtrate is eva pore under reduced pressure and. the residue is treated with 100 cm3 of xylene. The mixture is refluxed in a nitrogen atmosphere for 15 minutes, cooled and filtered.
The filtrate is evaporated under reduced pressure in a nitrogen atmosphere, which gives an oily residue which is dissolved in methanol and which is precipitated with water. This gives cris oily content which, by successive recrystallizations from dilute methanol, methanol and dilute methanol give. ds, 7-androstadiene-3P, 17fl-diol diacetate, pure, wt 0.88 g, mp 131 5-133 5 C (yield 25%).
The material exhibits maximum absorption in the ultraviolet at <B> 271-281 </B> and? 93 mu; [a] D = -135.8 Example ?: (CHCl3).
2 g of A5,7-androstadiene-3f, 17p-diol diacetate in 50 cms of absolute ethanol are heated to reflux and the solution is treated over a period of 9 hours with 70 g of sodium, added intermittently to ethanol. absolute in portions of 75 cm3 representing a total of 1100 cms. The reaction mixture is diluted with water and the mixture is allowed to stand at room temperature until the next day for hydrolysis of the reduced diacetate to take place. The precipitate is collected on diatomaceous earth by filtration and then extracted therefrom with hot methanol.
The methanolic solution, on addition of water, gives the product which is separated by filtration. Recrystallization from methanol gives 1.13 g of d7-a.ndrostene-3p, 17f-diol. An ultra-violet absorption spectrum shows very slight contamination by the starting material. However, two more recrystallizations from methanol give the pure compound; point. Melt 193 to <B> 1950 </B> C, weight 0.53 g From the mother liquors, an additional amount of product, wt 0.32 g, was isolated; mp 192-194 C.
Pure diol has an optical optical rotation of (ethanol- absolute)
EMI0003.0033
; aHJaD = 1.28.