Procédé de préparation de d',',9-prégnatriène-3(p)-ol-20-one. La présente invention concerne la prépa ration de stérols et d'esters de stérols de la série du. cvelopentanodiméthv lpolv hv drophé- iianthrène.
Récemment, certains stérols et esters de stérols de la série du cyclopentanodiméthyl.- Irolvhvdrophénanthrène, en particulier ceux comportant, une chaîne latérale en position 17 cl. des groupements céto en positions 3 et 17., ont. rencontré un grand intérêt en médecine. On a. trouvé que l'un de ces composés, que l'on rencontre naturellement dans l'écorce .sur-
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rénale et que l'on désigne ordinairement par cortisone, présente une activité élevée dans le traitement de l'arthrite, de la fièvre rhuma tismale et d'autres états pathologiques voi sins.
La désignation chimique de la cortisone est J4-prégnène-17a, \?1-diol-3,11,20-trione. On a également signalé des composés présentant une structure chimique voisine de la. cortisone comme ayant une activité analogue à celle de la cortisone.
La titulaire a trouvé des stérols et esters de stérols nouveaux présentant les formules I et II suivantes:
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Dans les formules I et II ci-dessus et dans la formule III ci-après, R représente de l'hy drogène ou un radical acyle ou aroyle, R' de l'hydrogène ou un radical hydroxyle et R" de l'hydrogène ou un radical hydroxyle ou acyloxy.
Les nouveaux composés de formule I sont obtenus en faisant. réagir, par chauffage, le _J5#7-prégnadiène correspondant de formule II
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avec de la N-bromosuccinimide et une amine tertiaire en présence d'un hydrocarbure sa turé comme solvant. Dans le produit obtenu, on peut hydrolyser les groupements esters en position 3 et/ou 21.
Le présent brevét a pour objet un procédé de préparation d'un des nouveaux composés de formule 1, savoir le 45.7,9-prégnatriène- 3(f)-ol-20-one; ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir, par chauffage, de avec de l'acétate mercurique et de l'acide acé tique en présence d'un alcool aliphatique infé rieur. Dans le produit obtenu, on peut hydro lyser les groupements esters en position 3 et/ou 21.
Les composés présentant. la formule Il sont obtenus en faisant réagir, par chauffage, le 7,8-dihydroprégnadiène correspondant de formule III: l'acétate de A5#7-prégnadiène-3 (fl)-ol-20-one avec de 1-'acétate mercurique et de l'acide acé tique en présence d'un alcool aliphatique inférieur et qu'on hydrolyse le produit obtenu.
Le chauffage est effectué, de préférence, à, une température comprise entre 50 et l25 C. La d5,7,9-prégnatriène-3(f)-ol-20-one ainsi obtenue présente un point de fusion de 221 à 225 C. Ce composé est utilisable comme pharmaceutique et comme intermédiaire dans la préparation de composés présentant une activité analogue à celle de la cortisone.
L'exemple suivant montre comment on peut. réaliser l'invention.
<I>Exemple:</I> On dissout clans de l'éthanol 820 mg d'acétate de ds.7-prégnadiène-3(/8)-ol-20-one et on traite la solution chaude par une solution chaude de '',4 g d'acétate mercurique dans de L'alcool contenant 1 cms d'acide acétique gla- eial. Le volume total d'alcool est de 50 cm3. On soumet le mélange au reflux pendant une heure et demie, on filtre à chaud pour sépa rer l'acétate mercureuX et on évapore le fil trat sous pression réduite. On extrait le résidu par le benzène, on filtre et on évapore la so lution.
Par recristallisation dans le méthanol, on obtient, l'acétate de 45.7.9-prégnatriène- 3(p)-ol-20-one chi point. de fusion 143-145 C.
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On soumet au reflux pendant 2 heures un mélange de 3,7 g d'acétate de 45,7,9_prégna- triène-3 (fl)-ol-20-one, 3,0 g de carbonate de potassium et 75 cm3 de méthanol, on le re froidit et on le traite par de l'eau. On re cueille les cristaux résultants et on les traite par de l'eau et du méthanol.
On obtient 2,7 g de cristaux présentant un point de fusion de 220-221 5 C. Par recristallisation et frac tionnement. (liqueurs mères comprises) à l'aide de benzène-méthanol, chloroforme-éther de pétrole, acétone-éther de pétrole et acétone, on obtient 1,52 g de d5>7>9-prégnatriène-3(fl)- ol-20-one présentant un point de fusion de 221-225 C.
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A process for preparing d ',', 9-pregnatriene-3 (p) -ol-20-one. The present invention relates to the preparation of sterols and sterol esters of the series du. cvelopentanodiméthv lpolv hv drophéiianthrene.
Recently, certain sterols and sterol esters of the cyclopentanodimethyl-Irolvhvdrophenanthrene series, in particular those having a side chain at the 17 cl position. keto groups in positions 3 and 17, have. met great interest in medicine. We have. found that one of these compounds, which occurs naturally in the bark on-
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renal, commonly referred to as cortisone, shows high activity in the treatment of arthritis, rheumatic fever and other related disease states.
The chemical designation of cortisone is J4-pregnene-17a, \? 1-diol-3,11,20-trione. Compounds have also been reported with a chemical structure similar to. cortisone as having an activity analogous to that of cortisone.
The licensee found new sterols and esters of sterols with the following formulas I and II:
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In formulas I and II above and in formula III below, R represents hydrogen or an acyl or aroyl radical, R 'is hydrogen or a hydroxyl radical and R "is hydrogen or a hydroxyl or acyloxy radical.
The new compounds of formula I are obtained by making. reacting, by heating, the corresponding _J5 # 7-pregnadiene of formula II
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with N-bromosuccinimide and a tertiary amine in the presence of a saturated hydrocarbon as solvent. In the product obtained, it is possible to hydrolyze the ester groups in position 3 and / or 21.
The present patent relates to a process for preparing one of the new compounds of formula 1, namely 45.7,9-pregnatriene-3 (f) -ol-20-one; this process is characterized in that one reacts, by heating, with mercuric acetate and acetic acid in the presence of a lower aliphatic alcohol. In the product obtained, the ester groups in position 3 and / or 21 can be hydrolysed.
The compounds exhibiting. formula II are obtained by reacting, by heating, the corresponding 7,8-dihydropregnadiene of formula III: acetate of A5 # 7-pregnadiene-3 (fl) -ol-20-one with 1-mercuric acetate and acetic acid in the presence of a lower aliphatic alcohol and the product obtained is hydrolyzed.
The heating is preferably carried out at a temperature between 50 and 125 C. The d5,7,9-pregnatriene-3 (f) -ol-20-one thus obtained has a melting point of 221 to 225 C. This compound can be used as a pharmaceutical and as an intermediate in the preparation of compounds exhibiting an activity analogous to that of cortisone.
The following example shows how we can. realize the invention.
<I> Example: </I> 820 mg of ds.7-pregnadiene-3 (/ 8) -ol-20-one acetate are dissolved in ethanol and the hot solution is treated with a hot solution of '', 4 g of mercuric acetate in alcohol containing 1 cms of ice acetic acid. The total alcohol volume is 50 cm3. The mixture is refluxed for 1.5 hours, filtered hot to separate the mercury acetate and the treated wire evaporated under reduced pressure. The residue is extracted with benzene, filtered and the solution evaporated.
By recrystallization from methanol, 45.7.9-pregnatriene-3 (p) -ol-20-one chi point acetate is obtained. 143-145 C.
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A mixture of 3.7 g of 45,7,9_prregnatriene-3 (fl) -ol-20-one acetate, 3.0 g of potassium carbonate and 75 cm3 of methanol is refluxed for 2 hours. , it is cooled again and it is treated with water. The resulting crystals are collected and treated with water and methanol.
2.7 g of crystals with a melting point of 220-221 5 C. are obtained by recrystallization and fractionation. (mother liquors included) using benzene-methanol, chloroform-petroleum ether, acetone-petroleum ether and acetone, 1.52 g of d5> 7> 9-pregnatriene-3 (fl) - ol- are obtained 20-one having a melting point of 221-225 C.
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