<Desc/Clms Page number 1>
"Médicament à base d'acide ursolique et son procédé de préparation"
La présente invention est relative à un proc4dé de , préparation de l'acide ursolique à partir de feuilles de certaines plantes de la famille des célestracées et, en particulier, en partant de feuilles de "Maytenus phyllanthoides",
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de l'acide ursolique comme agent anti-inflammatoire et analgésique, pour le traitement des maladies rhumatismales et d'autres processus inflammatoires.
On a trouvé que les feuilles de Maytenus phyllanthoides sont particulièrement riches en acide ursolique, et que l'acide triterpénique peut être convenablement extrait de ces feuilles
<Desc/Clms Page number 2>
grâce à un procédé très simple qui permet l'obtention d'un @ produit particulièrement adapté à l'emploi en thérapeutique.
Le nouveau procédé d'extraction comprend les opérations suivantes : a) l'extraction des feuilles convenablement broyées avec de l'acé- tone à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant : b) la concentration des extraits à un petit volume et l'abandon du concentré jusqu'à séparation totale du complexe terpénique; c) l'isolement des terpènes ainsi séparés à partir du concentré par filtration; d) la séparation de l'acide ursolique à partir du complexe ter- pénique par traitement de celui-ci avec une solution alcoolique diluée de soude caustique, filtration, légère acidification de la solution alcaline avec des acides minéraux, séparation de l'acide ursolique brut précipité et purification de celui-ci par des
EMI2.1
cristallisadcn répétées dans de l'alcool.
On a aussi trouvé que l'acide ursolique, suivant la présente invention, présente des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques intéressantes, en même temps qu'une toxicité très basse, ce qui rend le produit particulièrement adapté pour l'uti- lisation en thérapeutique.
La substance est, en réalité, capable de contrecarrer, à un dosage très intéressant, l'oedème dû à la carragénine sur une patte de rat, en se comportant comme un agent anti-inflammatoire très actif, En outre, l'acide ursolique contrecarre à 90 % la réaction des animaux à la phénylquinone, en montrant aussi, dans chaque essai, une activité analgésique importante.
Pour l'utilisation en thérapeutique, l'acide ursolique' lui-même et ses sels, ou dérivés fonctionnels solubles, peuvent être formulés suivant des méthodes habituelles de la technique pharmaceutique, sous la forme de comprimés, de dragées,de capsules,
<Desc/Clms Page number 3>
d'ampoules, de pommades, de suppositoires, etc. Des excipients particulièrement appropriés sont les suivants lactose, sucre, amidon, hydrate d'alumine, hydrate de magnésie, beurre de cacao, oléate d'éthyle, polyéthylène glycols, glycérides d'acides, graisses hydrogénées, gélatine, talc et stéarate de magnésium.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans cependant limiter la portée de celle-ci.
EXEMPLE 1
On extrait 25 kg de feuilles broyées de Maytenus phyllantoides par filtration avec de l'acétone à froid jusqu'à ce que le test de Liebermann effectué sur le liquide de filtration s'avère négatif.
Les extraits acétoniques sont concentrés sous vide, à basse température, jusqu'à environ 1/8 de laur volume initial et le concentré est laissé au repos pendant plusieurs jours,
Le complexe terpénique ainsi séparé est filtré à la trompe, lavé plusieurs fois avec de l'acétone et desséché. Le poids est d'environ 350 gr.
Le complexe terpénique est ensuite dilué & froid, sous agitation mécanique, pendant une heure, avec une solution alcoolique diluée de soude caustique (700 ml de NaOH alcoolique à 2 %, pour 20 gr),
On filtre la matière insoluble que l'on écarte, et on acidifie légèrement le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité d'acide ursolique brut est recueilli à la trompe, on le lave à l'eau et on recristallise, à l'état encore humide, dans de l'alcool absolu bouillant en ajoutant à la solution du charbon décolorant.
Après refroidissement et repos pendant une nuit au frigo, on sépare par filtration l'acide ursolique cristallisé que l'on peut éventuellement recristalliser dans d l'alcool pour l'obtenir avec les caractéristiques désirées de
<Desc/Clms Page number 4>
pureté;point de fusion 285-288 ; [Ó] 21 = + 67, 5 (c = 1 dans KOH Alc.1N).
EXEMPLE 2
On mélange jusqu'à lesrendre homogènes les ingrédients suivants : 200 gr d'acide ursolique, 200 gr de lactose, 50 gr d'ami- don, 20 gr de talc. Le mélange est granulé avec un empois d'ami- don obtenu en partant de 20 gr d'amidon. Le granulé est desséché, on ajoute 10 gr de stéarate de magnésium et on comprime sous forme de comprimés d'un poids de 250 gr chacun.
REVENDICATIONS
1. Préparation analgésique et anti-inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acide ursolique ou un sel ou dérivé fonctionnel soluble de cet. acide.
2. Procédé d'extraction d'acide ursolique à partir de plantes du genre des Célestracées, en particulier à partir de feuilles de "Maytenus phyllanthoides", comprenant les opérations suivantes l'extraction par un solvant des feuilles broyées avec le même solvant, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition de ce solvant, la concen- tration de l'extrait à un petit volume et l'abandon du concentré jusqu'à séparation totale du complexe terpénique, l'isolement des terpènes ainsi séparés à partir du concentré par filtration, la séparation de l'acide ursolique à partir du complexe terpénique par traitement de celui-ci avec une solution alcoolique diluée de soude caustique, la filtration, l'acidification légère de la solution alcaline avec des acides minéraux,
la séparation de l'aci- de ursolique brut précipité et sa purification par des cristalli- sations répétées dans de l'alcool.
<Desc / Clms Page number 1>
"Medicinal product based on ursolic acid and its method of preparation"
The present invention relates to a proc4dé, preparation of ursolic acid from the leaves of certain plants of the celestial family and, in particular, from leaves of "Maytenus phyllanthoides",
A subject of the invention is also the use of ursolic acid as an anti-inflammatory and analgesic agent, for the treatment of rheumatic diseases and other inflammatory processes.
It has been found that the leaves of Maytenus phyllanthoides are particularly rich in ursolic acid, and that triterpene acid can be suitably extracted from these leaves.
<Desc / Clms Page number 2>
thanks to a very simple process which makes it possible to obtain a product which is particularly suitable for use in therapy.
The new extraction process comprises the following operations: a) extracting the suitably ground leaves with acetone at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent: b) the concentration of the extracts to a small volume and leaving the concentrate until complete separation of the terpene complex; c) isolating the terpenes thus separated from the concentrate by filtration; d) separation of the ursolic acid from the terpenic complex by treatment of the latter with a dilute alcoholic solution of caustic soda, filtration, slight acidification of the alkaline solution with mineral acids, separation of the ursolic acid precipitated crude and purification thereof by
EMI2.1
repeated crystallization in alcohol.
It has also been found that ursolic acid, according to the present invention, exhibits valuable anti-inflammatory and analgesic properties, together with very low toxicity, which makes the product particularly suitable for use in therapy. .
The substance is, in fact, able to counteract, in a very interesting dosage, the edema due to carrageenan on a rat's paw, by behaving as a very active anti-inflammatory agent, In addition, ursolic acid counteracts at 90% the reaction of the animals to phenylquinone, also showing, in each test, a significant analgesic activity.
For use in therapy, ursolic acid 'itself and its salts, or soluble functional derivatives, can be formulated according to the usual methods of the pharmaceutical technique, in the form of tablets, dragees, capsules,
<Desc / Clms Page number 3>
ampoules, ointments, suppositories, etc. Particularly suitable excipients are lactose, sugar, starch, alumina hydrate, magnesia hydrate, cocoa butter, ethyl oleate, polyethylene glycols, acid glycerides, hydrogenated fats, gelatin, talc and magnesium stearate.
The following examples illustrate the present invention without however limiting the scope thereof.
EXAMPLE 1
25 kg of crushed leaves of Maytenus phyllantoides are extracted by filtration with cold acetone until the Liebermann test carried out on the filtration liquid is negative.
The acetone extracts are concentrated under vacuum, at low temperature, to about 1/8 of the initial volume and the concentrate is left to stand for several days,
The terpene complex thus separated is filtered off with a suction tube, washed several times with acetone and dried. The weight is around 350 gr.
The terpene complex is then diluted & cold, with mechanical stirring, for one hour, with a dilute alcoholic solution of caustic soda (700 ml of 2% alcoholic NaOH, for 20 g),
The insoluble material is filtered off and removed, and the filtrate is slightly acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate of crude ursolic acid is collected with suction, washed with water and recrystallized, while still wet, in boiling absolute alcohol, adding decolorizing carbon to the solution.
After cooling and standing overnight in the fridge, the crystallized ursolic acid is separated by filtration, which can optionally be recrystallized from alcohol to obtain it with the desired characteristics of
<Desc / Clms Page number 4>
purity, mp 285-288; [Ó] 21 = + 67.5 (c = 1 in KOH Alk.1N).
EXAMPLE 2
The following ingredients are mixed until they are homogeneous: 200 g of ursolic acid, 200 g of lactose, 50 g of starch, 20 g of talc. The mixture is granulated with a starch paste obtained starting from 20 g of starch. The granule is dried, 10 g of magnesium stearate are added and the mixture is compressed in the form of tablets weighing 250 g each.
CLAIMS
1. Analgesic and anti-inflammatory preparation, characterized in that it comprises ursolic acid or a soluble salt or functional derivative thereof. acid.
2. Process for extracting ursolic acid from plants of the genus Celestraceae, in particular from leaves of “Maytenus phyllanthoides”, comprising the following operations: the extraction with a solvent of the leaves crushed with the same solvent, to a temperature between room temperature and the boiling point of this solvent, concentrating the extract to a small volume and leaving the concentrate until the terpene complex has completely separated, isolating the terpenes thus separated from the concentrate by filtration, separation of ursolic acid from the terpene complex by treatment of the latter with a dilute alcoholic solution of caustic soda, filtration, mild acidification of the alkaline solution with mineral acids ,
the separation of the precipitated crude ursolic acid and its purification by repeated crystallizations from alcohol.