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Composas stéroïdes apparentés à l'oestrone et à l'oestradiol.
La présente invention concerne des composés stéroïdes apparentés à ceux décrits dans le brevet principal n 608.369. ainsi que des procèdes pour les préparer.
Les composés suivant l'invention sont ceux de formule,
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où 3.'un des R représente un groupe méthyle ou éthyle et l'autre un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe n-alkyle de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle Y représente un groupe carbonyle, carbonyle cétali-
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sé, hydroxyméthylêne ou acyloxyméthyléné et las substituants sur les atomes de carbone tertiaires du cycle C ont la configuration
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trans--.ra1l!.
R1 représente de préférence un groupe éthyle et ,avanta- geusement, R en position 6 représente un groupe méthyle et R en position 7, un atome d'hydrogène.R2 représente de préférence un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle. Des exem- ples d'autres groupes que peut représenter R2 sont les groupes éthyle, n-propyle, acétyle et propionyle. Y représentant un groupe
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carbonyle cétalisé est de préférence un groupe alkylènedioxymèthylè- ne, par exemple éthylénedioxyméthyléne. Un groupe acyloxyméthylene typique est le groupe acétoxyméthylëne.
Ces composés peuvent être préparés par des procédés du type de ceux décrits dans le brevet principal. On peut donc les obtenir par réduction des composés correspondants de formule:
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ou le cycle C comprend une liaison éthylénique aboutissant en poli- tion 9, la jonction entre les cycles C et D est en configuration trans et l'atome d'hydrogène en position 8 éventuellement présent est anti par rapport à l'atome d'hydrogène en position 14.
De tels composés de départ où la liaison éthylénique du cycle C se trouve en 8,9 sont décrits dans la demande de brevet anglais n 9.021/64 et ceux où la liaison éthylénique du cycle C se trouve en 9,11 peu- vent'être préparés par isomérisation acide de ces composés 8,9- éthyléniques en appliquant un procédé semblable à celui décrit dans la demande de brevet anglais n 22.638/61. La réduction de la non- saturation du cycle C des composés suivant l'invention peut se
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faire à l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide, de pré- férence en présence d'une amine aromatique primaire ou secondaire, ou bien par hydrogénation catalytique lorsque la liaison éthyléni- que du cycle C se trouve en 9,10.
Lorsque le groupe que représente Y du composé de départ est un groupe carbonyle, la réduction par un métal alcalin dans l'ammoniac liquide sature non seulement la liaison éthylénique mais transforme également le groupe carbonyle en groupe hydroxy- méthylène. Lorsque le produit de la réduction est un composé où Y représente un groupe hydroxyméthylène, alors qu'un composé où Y représente un groupe carbonyle est recherché, la transformation nécessaire peut se faire par une oxydation à l'aide d'acide chro- mique ou un réactif d'Oppenauer. De façon analogue, les composés suivant l'invention peuvent être préparés par d'autres transforma- tions du groupe que représente Y.
Ainsi, un composé où Y représen- te un groupe carbonyle cétallsé peut être décétalisé, par exemple par hydrolyse acide, et un composé où Y représente un groupe car- bonyle peut être réduit en un composé où Y représente un groupe hydroxyméthylène, par exemple à l'aide d'un borohydrure alcalin ou d'un autre réactif apte à transformer un groupe carbonyle en un groupe hydroxyméthylène. Le groupe hydroxyméthylène peut être transformé en un groupe acyloxyméthylène par estérification à l'aide d'un agent d'acylation, comme le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique.
Les composés suivant l'invention peuvent exister sous quatre formes stéréoisomères, à savoir sous la forme des composés 6a- ou 7a, 13ss avec leurs énantiomorphes, les composés 6p- ou 7ss,
13a, et des composés épimères 6ss- ou 7ss- 13-et leurs énantiomor- phes, les composés 6ss- ou 7a, 13a. Les produits obtenus par le pro- cédé ci-dessus peuvent donc être des mélanges de 1, 2 ou 4 isomères suivant que le composé de départ est un diastéréoisomère séparé et qui à son tour est éventuellement dédoublé.
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Les composés suivant l'invention où R en position 6 re- ' présente un groupe méthyle ou éthyle et R en position 7 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus également par réduction des composés correspondants comprenant une liaison 6,7-éthylénique.
Lorsque la réduction est exécutée à l'aide d'un métal alcalin ou alcalino-terreux dans l'ammoniac liquide, le produit est un composé où R ne se trouve pas du même côté que la molécule stérolde que le groupe R1, c'est-à-dire un composé 6a, 13ss- ou 6ss, 13a-dialkylé.
La réduction exécutée par hydrogénation catalytique, par exemple à l'aide d'un catalyseur au palladium, se fait avec formation préfé- rentielle du produit où R se trouve du même côté de la molécule stérolde que le groupe R1, c'est-à-dire le composé 6, 13ss- ou
6a, 13a-dialkylé. Lorsqua le composé de départ est un racémique des composés 13a et 13ss, on obtient également le racémique corres- pondant.
Des composés de départ convenant pour de telles réductions peuvent être obtenus par oxydation d'un 17-acétoxy-13-alkyl-3- méthoxygona-1,3,5(10-triène (par exemple le 17-acétate d'éther
3-méthylique de 18-homo-oestradiol) en utilisant du chromate de tertio-butyle dans le tétrachlorure de carbone pour obtenir le com- posé 6-oxo, puis par réaction avec du bromure de méthylmagnésium ou d'éthylmagnésium pour former le composé 6-alkyl-6-hydroxylé et enfin par déshydratation par chauffage en présence d'une trace d'iode. En variante, le composé 6-alkyl-6-hydroxylé peut être réduit directement par hydrogénation catalytique, ce qui se fait avec remplacement du groupe 6-hydroxy par un atome d'hydrogène pour for- mer le composé 6ss,
13ss- ou 6a-13a-dialkylé.
Les composés suivant l'invention sont intéressants comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés stéroldes en appliquant des procédés semblables à ceux décrits dans les brevets n s 608.370; 623.842; 623.843 et 623.844.
L'invention est illustrée par les exemples suivants,dans lesquels les températures sont données en C, les valeurs numériques de l'absorption dans l'infrarouge (IR) se rapportent aux positions
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des maxima donnés en cm-1 et les données numériques d'absorption dans l'ultraviolet (UV) se rapportent aux positions des maxima donnés en m/u, les valeurs entre parenthèses étant les coefficients d'extinction moléculaire à ces longueurs d'onde.
EXEMPLE 1.-
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Du (=)-i3-thy?-3-mthoxy..6-méthyll'7,1,?6thylènedi0xy gona-l,3,5(10),8-tétraene (11,0 g) dans le tétrahydrofuranne (160 cm3) est introduit dans l'ammoniac liquide (600 cm3) contenant du tétrahydrofuranne (170 cm3) et de l'aniline (30 cm3).Du lithium (0,6 g) est alors ajouté par petits fragments et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures après quoi l'ammoniac est éva- poré. Le produit est isolé à l'aide d'éther sous la forme d'une gomme (9,5 g) qui est recristallisée par grattage. La recristalli-
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sation dans l'alcool isopropylique donne le (t)-13>-éthyl-17$17- thylènedi.axy-3-méthocy-6-méthylgon&-1,3,5(14)-trine,P.f.130-. .
EXEMPLE 2,- Du ()-I,3p-thyl-17,.'-thylnedioxyr-3-môthoxy-6méthylw gona-1,3,5(10)-teiéne (9,0 g) est mis en suspension dans du méthanol (200 cm3) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (5 cm3), puis le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes, après quoi, le solvant est évaporé sous pression réduite et le ré- sidu est soumis à un partage entre l'éther et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. L'évaporation de la couche éthérée séchée donne une gomme qui cristallise et qui est ensuite recristallisée
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dans le méthanol pour donner la (t)-13p-éthyl-3-méthoxy-6-méthyl- gona-1,3,5(10)-triène-17-one (7,3 g), P.F. 115-230* passant après nouvelle recristallisation à 123-7 ; UV: 280 (2190); Trouvé, C, 80,4; H, 9,0. Calculé pour C1H2$42s C, 8ot7; it, 9,0%.
EXEMPLE 3.- De la ()-13p-éthyl-3-méthoxi-6-méthylgona-1,3,5(10)- triéne-17-one (7,0 g) dans le méthanol (300 cm3) est additionnée de borohydrure de sodium (3,0 g). Lorsque l'ébullition spontanée au reflux cesse,le mélange est acidifié à l'aide d'acide acétique
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aqueux à 50% (20 oml) et le produitst isolé à l'aide d'éther.
La majeure partie de l'éther est évaporée et le solide précipité est filtré pour donner le produit cristallin brut à savoir le
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(Î)-13#-±thyl-3-méthoxy-6-n4thylgona-1,3,5(10)-triéne-l7-ol (6,8 Z)e PtF. 158-60 ; IR: 3280, 1550; (Trouve: C, 80,1; H, 9,4.
Calcula pour 21H;o02: 0# 80,2; H, 9,6%).
REVENDICATIONS.
IL*- Composé stéroide formule:
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où l'un des R représente un groupe méthyle ou éthyle et l'autre un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe n-alkyle de 2 à 4 atomes de carbone, R2 reprdsente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 'ou acyle, Y représente un group(carbonyle, carbonyle céta-
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.Iîsé,t hydroxymthy,ne ou acyloxyTnethylene et Ieo substituant sur les atomes de carbone tertiaires du cycle C ont la configura-
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tien rans-ant1-;!ràns.
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Steroid compounds related to estrone and estradiol.
The present invention relates to steroid compounds related to those described in Principal Patent No. 608,369. as well as the procedures for preparing them.
The compounds according to the invention are those of formula,
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where 3.'one of R represents a methyl or ethyl group and the other a hydrogen atom, R1 represents an n-alkyl group of 2 to 4 carbon atoms, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group or acyl Y represents a carbonyl group, carbonyl ketali-
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se, hydroxymethylene or acyloxymethylene and the substituents on the tertiary carbon atoms of the C ring have the configuration
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trans -. ra1l !.
R 1 preferably represents an ethyl group and, advantageously, R in position 6 represents a methyl group and R in position 7 a hydrogen atom. R 2 preferably represents a lower alkyl group, for example a methyl group. Examples of other groups which R2 may represent are ethyl, n-propyl, acetyl and propionyl. Y representing a group
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The ketalized carbonyl is preferably an alkylenedioxymethylene group, for example ethylenedioxymethylene. A typical acyloxymethylene group is the acetoxymethylene group.
These compounds can be prepared by methods of the type described in the main patent. They can therefore be obtained by reduction of the corresponding compounds of formula:
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or ring C comprises an ethylenic bond terminating in poli- tion 9, the junction between rings C and D is in the trans configuration and the hydrogen atom in position 8 possibly present is anti with respect to the hydrogen atom in position 14.
Such starting compounds where the ethylenic bond of the C ring is found at 8.9 are described in British Patent Application No. 9.021 / 64 and those where the ethylenic bond of the C ring is at 9.11 can be found. prepared by acid isomerization of these 8,9-ethylenic compounds by applying a process similar to that described in UK Patent Application No. 22,638 / 61. The reduction of the unsaturation of the ring C of the compounds according to the invention can be
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made with the aid of an alkali metal in liquid ammonia, preferably in the presence of a primary or secondary aromatic amine, or by catalytic hydrogenation when the ethylenic bond of the C ring is in 9, 10.
When the group represented by Y of the starting compound is a carbonyl group, the reduction with an alkali metal in liquid ammonia not only saturates the ethylenic bond but also converts the carbonyl group to the hydroxymethylene group. When the product of the reduction is a compound in which Y represents a hydroxymethylene group, while a compound in which Y represents a carbonyl group is desired, the necessary conversion can be effected by oxidation using chromic acid or an Oppenauer reagent. Analogously, the compounds according to the invention can be prepared by further transformations of the group represented by Y.
Thus, a compound where Y represents a ketallized carbonyl group can be decetalized, for example by acid hydrolysis, and a compound where Y represents a carbonyl group can be reduced to a compound where Y represents a hydroxymethylene group, for example at using an alkali borohydride or other reagent capable of converting a carbonyl group into a hydroxymethylene group. The hydroxymethylene group can be converted into an acyloxymethylene group by esterification using an acylating agent, such as acetyl chloride or acetic anhydride.
The compounds according to the invention can exist in four stereoisomeric forms, namely in the form of compounds 6a- or 7a, 13ss with their enantiomorphs, compounds 6p- or 7ss,
13a, and epimeric compounds 6ss- or 7ss- 13-and their enantiomorphs, compounds 6ss- or 7a, 13a. The products obtained by the above process can therefore be mixtures of 1, 2 or 4 isomers depending on whether the starting compound is a separate diastereomer and which in turn is optionally resolved.
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The compounds according to the invention where R in position 6 represents a methyl or ethyl group and R in position 7 represents a hydrogen atom can also be obtained by reduction of the corresponding compounds comprising a 6,7-ethylenic bond.
When the reduction is carried out using an alkali or alkaline earth metal in liquid ammonia, the product is a compound where R is not on the same side as the steroid molecule as the group R1, that is i.e. a 6a, 13ss- or 6ss, 13a-dialkylated compound.
The reduction carried out by catalytic hydrogenation, for example with the aid of a palladium catalyst, takes place with preferential formation of the product where R is on the same side of the steroid molecule as the group R1, that is to say - say compound 6, 13ss- or
6a, 13a-dialkylated. When the starting compound is a racemic of compounds 13a and 13ss, the corresponding racemic is also obtained.
Starting compounds suitable for such reductions can be obtained by oxidation of a 17-acetoxy-13-alkyl-3-methoxygona-1,3,5 (10-triene (e.g. 17-acetate ether
3-methyl of 18-homo-estradiol) using tert-butyl chromate in carbon tetrachloride to obtain the 6-oxo compound, then reacting with methylmagnesium or ethylmagnesium bromide to form compound 6 -alkyl-6-hydroxyl and finally by dehydration by heating in the presence of a trace of iodine. Alternatively, the 6-alkyl-6-hydroxy compound can be reduced directly by catalytic hydrogenation, which is done with replacement of the 6-hydroxy group by a hydrogen atom to form the 6ss compound.
13ss- or 6a-13a-dialkylated.
The compounds according to the invention are useful as intermediates for the preparation of other steroid compounds by applying methods similar to those described in patents nos. 608,370; 623,842; 623.843 and 623.844.
The invention is illustrated by the following examples, in which the temperatures are given in C, the numerical values of the absorption in the infrared (IR) refer to the positions
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maxima given in cm-1 and the numerical data of absorption in the ultraviolet (UV) refer to the positions of the maxima given in m / u, the values in brackets being the molecular extinction coefficients at these wavelengths .
EXAMPLE 1.-
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Du (=) - i3-thy? -3-mthoxy..6-methyll'7,1,66ylènedi0xy gona-1,3,5 (10), 8-tetraene (11.0 g) in tetrahydrofuran (160 cm3) is introduced into liquid ammonia (600 cm3) containing tetrahydrofuran (170 cm3) and aniline (30 cm3). Lithium (0.6 g) is then added in small fragments and the reaction mixture is stirred for 2 hours after which the ammonia is evaporated. The product is isolated with ether in the form of a gum (9.5 g) which is recrystallized by scraping. The recrystalli-
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Sation in isopropyl alcohol gives (t) -13> -ethyl-17 $ 17-thylenedi.axy-3-methocy-6-methylgon & -1,3,5 (14) -trin, m.p. 130-. .
EXAMPLE 2 - Du () -I, 3p-thyl-17, .'- thylnedioxyr-3-mothoxy-6methylw gona-1,3,5 (10) -teene (9.0 g) is suspended in methanol (200 cm3) containing concentrated hydrochloric acid (5 cm3), then the mixture is heated in a steam bath for 15 minutes, after which the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is subjected to partitioning between ether and an aqueous solution of sodium bicarbonate. Evaporation of the dried ethereal layer gives a gum which crystallizes and which is then recrystallized.
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in methanol to give (t) -13p-ethyl-3-methoxy-6-methyl-gona-1,3,5 (10) -triene-17-one (7.3 g), PF 115-230 * passing after further recrystallization at 123-7; UV: 280 (2190); Found, C, 80.4; H, 9.0. Calculated for C1H2 $ 42s C, 8ot7; it, 9.0%.
EXAMPLE 3.- () -13p-ethyl-3-methoxi-6-methylgona-1,3,5 (10) - triene-17-one (7.0 g) in methanol (300 cm3) is added of sodium borohydride (3.0 g). When the spontaneous boiling under reflux ceases, the mixture is acidified with acetic acid
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50% aqueous (20 oml) and the product is isolated with ether.
Most of the ether is evaporated and the precipitated solid is filtered off to give the crude crystalline product namely the
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(Î) -13 # - ± thyl-3-methoxy-6-n4thylgona-1,3,5 (10) -triene-17-ol (6.8 Z) e PtF. 158-60; IR: 3280, 1550; (Found: C, 80.1; H, 9.4.
Calculated for 21H; oO2: 0 # 80.2; H, 9.6%).
CLAIMS.
IL * - Steroid compound formula:
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where one of R represents a methyl or ethyl group and the other a hydrogen atom, R1 represents an n-alkyl group of 2 to 4 carbon atoms, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, or acyl, Y represents a group (carbonyl, carbonyl keta-
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.Ised, hydroxymthy, ne or acyloxyTnethylene and Ieo substituent on the tertiary carbon atoms of the C ring have the configura-
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tien rans-ant1 - ;! ràns.