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La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux composés organiques et est particulièrement relative à la préparation de nouveaux
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stéroïdes 6-méthYl-3-oxo-4:6-dièniques. Un but de la présente invention est de procurer de nouveaux stéroïdes 6-méthyl-3-oxo-4:6-dièniques qui sont utiles par leurs propriétés biologiques ou comme produits intermédiaires pour la prépara- tion d'autres composés 6-méthylés avec des propriétés biologiques utiles, tels que,'par exemple, le 6-méthylandrostanoloneo
L'on a fait la découverte surprenante que les dérivés 6-méthyl-6- déhydro d'hprmones 3-oxo-# 4-stéroides peuvent être plus actifs du point de vue hormonique que les dérivés 3-oxo-4:
6-dièniques d'androstane et de prégnane et même plus actifs que les hormones 3-oxo- 4-stéroides correspondanteso Ainsi, par exemple, il a été découvert que le dérivé 6-méthyl-6-déhydro d'éthistérone, lorsqu'il est administré-par voie orale, est approximativement deux fois aussi efficace comme agent progestationnel que l'éthistérone même.
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Les dérivés 6-méthyi-3-oxo-4:6-diènioues (I) d'androstane et de prég- nane obtenus par le procédé de l'invention peuvent être considérés comme les dérivés 6-déhydro de 3-ogo-6-méthyl- 4-stéroïdes produits dans lesquels ils peuvent être convertis par hydrogénation. Les dérivés 3-oxo-6-méthyl- â 4-d'an- drostane et de prégnane, comme il est bien connu des spécialistes, sont importants par leurs propriétés biologiqueso
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La présente invention procure des st-éroides 6-méthyl-3-oxo-4:6-dièni- ques des séries androstane et prégnane, qui ont la formule générale suivante :
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L'invention procure aussi les nouveaux composés particuliers:
6-
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méthylandrosta-4:6-diène-3s'67-a.iong qui est le dérivé déhydro de 6-méthyl-andros- tènedione et qui a une valeur comme produit intermédiaire dans la préparation, par exemple, de 6-méthyl-6-déhydrotestostérone;
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17 P-hydroxy-6:17 a,-â.ïméthylandrosta-°:6-diène-3-one9 qui est le dé- rivé déhydro de 6 a:17 a-diméthyltestostérone et possède des propriétés anabo- liques ;
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17 P-hydroxy-17 c éthynyl-6-mëthylandrosta-4:6-dïène-3-one9 qui est le dérivé déhydro de 6 a-méthyl-éthistérone et est un agent progestationnel ef- ficace agissant par voie orale ;
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6méthylpregna-4:6-dïène-3:20-dione' qui est un dérivé déhydro de 6a-méthylprogestérone, est un agent progestationnel et est un produit de départ de valeur pour la préparation des dérivés 6-méthyl extraordinairement efficaces
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de déhydrohydrocortisone.
L'invention procure en outre un procédé pour la préparation de sté- roides 6-méthyl-3-ogo-4:6-diènïques des séries androstane et prégnane, qui ré- pondent à la formule générale I précitée ce procédé comportant la mise en ré- action du 3 fi-hyàroxy- ou 3 @-aayloxy-50E-hydroxy-6-oxo-stérode correspondant ayant la formule générale:
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dans laquelle R = H ou un groupe acyle, avec un halogénure de méthylmagnésium
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afin de former un 6 méthyl-3:5a:&-trïhydror-stéroide ayant la formule générale:
EMI2.3
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L'oxydation du 3a:5a:b-trihydrogy-stéroide en 5a:6-dihydroxy-6-méthyl-3-oxo- stéroïde correspondant ayant la formule générale:
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et la déshydratation du 5a.:6-dihydroxy-6-méthyl-3-axa-stéroide.
Les 3 (3-acyloxy- ou 3p-hydroxy-5 a-hydroxy-6-oxo-stéroldes qui con- stituent les produits'de départ du procédé précité peuvent être obtenus par une variété de méthodes, par exemple par oxydation des 3(3-acylogy-5o:6(3-dihdroxy- stéroïdes qui, à leur tour, peuvent être dérivés de 3p-acyloxY-5:6-époxystéroi- des par fission hydrolytique du noyau époxyde. De telles transformations sont bien connues des spécialistes et ont été abondamment décrites dans la littérature.
Lors de la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, la trans-
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formation du 3fi-aayloxy- ou 3 {3-hydroxY-5a.-hydroxy-6-oxo-stéroide (II) en 6- méthyl-3 si: 5 a:6-trihydroxy-stéroide (III) est obtenue aisément en ajoutant une solution du composé (II) (R = H ou un groupe acyle) dans un solvant tel que l'éther butylique, ou un mélange de benzène et d'éther, à un excédent d'halogénure
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de méthyl-magnéaur±4 de préférence le bromure ou l'iodure, et en chauffant au reflux le mélange ou en le laissant reposer à la température ambiante pendant plusieurs heures. Ensuite, le complexe formé est décomposé et le produit stérol-
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de est extrait.
Le 6-méthyi-3fiisa-6-tnihydroxy-sténoide (III) ainsi obtenu peut être mélangé avec son dérivé 3 (3-aoyloxy en quantités qui sont déterminées par les conditions particulières et le temps utilisés pour la réaction de Grignard Il est, par conséquent, à conseiller de saponifier le produit total de la réac-
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tion afin de convertir le 3P-acyloxy-5o.:6-dihydroxy-6-méthyl-stéroïde mélangé en le 6-méthyl-3fi:5a,:6-tnihyànoxy-stéroiàe (III) requis.
La conversion du 6-méthyl-3 fi 5 a : 6-trihydroy-stéroide (III) en le 3-oxo-st:éroide (IV) correspondant peut être réalisée par l'utilisation d'oxy- dants utilisés couramment pour la transormation d'un alcool secondaire en la cé- tone correspondante. Ainsi, du trioxyde de chrome dans de l'acide acétique ou dans une solution de pyridine sont des corps de réaction appropriés, l'oxydant particulier utilisé étant toutefois déterminé par la nature des substituants é-
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ventuellement présents complémentairement dans le 6-méthyl-3(3:5ü:6-trihydroxy stéroïde (III).
La déshydratation du 3-oxo-stéroïde (IV) en le dérivé 6-méthyl-3-oxo- 4:6-diène (I) requis peut être effectuée en traitant le composé (IV) dans un sol- vant avec une source d'ions hydrogène, qui est utilement de l'acide ohlorhydri- que. La transformation peut être obtenue, par exemple, en faisant passer de l'a- cide chlorhydrique dans une solution du 3-oxo-stéroide (IV) à des températures voisines de 0 C.
D'une autre façon, par exemple;, une solution du 3-oxo-stéroide (IV) dans un alcool aliphatique inférieur oontenant jusqu'à cinq atomes de car- bone, tel que du méthanol ou de l'éthanol, auquel une trace d'acide chlorhydri-. que,concentré a été ajoutée, peut être chauffée à la température de reflux à laquelle la déshydratation se produit aisément.
Le procédé de l'invention peut être appliqué à des 3p-aoyloxy- ou
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3i-hydroxy-5a-hydroxy-6-oxo-stéroides appartenant aux classes androstane et -pprég- nane. Ainsi, le procédé de l'invention peut être appliqué aux produits suivants: la 3fi-aayloxy-5a-hydroxyandrostan-6-one qui peut en outre être substituée en C17 par un hydroxyle avec ou sans groupes alkyles, alkényles ou alkynyles ne contenant pas plus de cinq atomes de carbone; la 3 ss-aoyloxy-5 a-hydroxyprégnan-6-one qui peut en outre être sub- stituée par un groupe acyloxy ou hydroxy en C20, avec ou sans groupe acyloxy ou alkyles ne contenant pas plus de cinq atomes de carbone en C17 ou Gel-
Diverses méthodes, de mise en oeuvre de l'invention seront décrites ci-après à titre d'exemples non limitatifs.
EXEMPLE 1
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17 a-éthynyl-17 (3-hydroxy-6-méthylandrosta-4s6-diêne-3-one(V)
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De la 3i-acétoxy-17a-éthynylandrostane-5a:17a-diol-6-one (ptofusm 245 à 247 0' gaz 1 - 1030 dans le chloroforme) (10,5 gr) dans un mélange de tétrahydrofurane'seo (100 ml) et d'éther est ajoutée à un réactif de Grignard .
préparé à partir de magnésium (5,4 gr), d'iodure de méthyl (15 ml) et d'éther (190 ml)o Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et est ensuite laissé à reposer pendant 18 heures encoreo Après traitement avec de l'a- cide sulfurique dilué, la couche organique est lavée jusqu'à être neutre, elle est séchée et les solvants sont retiréso Le résidu chauffé au reflux pendant 30
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minutes avec de 1"'hydroxyde de potassium méthanolique (100 ml à 2%)o Le produit obtenu en ajoutant de l'eau est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour don- ner le 17a-éthynyi6-méthyl-anàrostane-3fi:50E16:17fi-tétrol, aiguilles, pt.fuso 254 à 255 C,[otJ D -5 ( 1,01 dans de l'éthanol).
Le tétrol ci-avant (4 gr) dans de la pyridine (40 ml) est ajouté à une solution de trioxyde de chrome (4 gr) dans de la pyridine (40 ml) et le mélan- ge laissé à reposer jusqu'au lendemain. Le produit est isolé avec de l'éther et
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cristallisé à partir d'éthanol aqueuxo La 17cc-éthynrl-6-méthgandrostane-5a:6:173- triol-3-one forme des aiguilles, ptofus. 246 à 248 C, (a) 22 - 36 (c, 1,02 dans de l'éthanol).
Le composé précédent (1 gr) dans de l'éthanol (25 ml) contenant deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 30 minuteso Le produit est isolé avec de l'éther et cristallisé à partir de méthanol aqueux.
EMI4.3
La 17ü-éthynyl-173-hrdroxy 6$éthylandrosta-4:6-diène-3-one forme des aiguilles, pt. de fus. 200 à 201 Cra D - 58 (c, 1,03 dans du chloroforme), À max 290 mu (log # = 4,36).
EXEMPLE 2 6-méthylprégna-4:6-diène-3:20-dione (VI)
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20 De la 3p:20-diaoêtoxyprégnan-5a-ol-6-one (pto fuso 224 à 225 00 [ai - 480 dans le chloroforme) ( q., 3 gr) dans du benzène (200 ml) est a- joutée en agitant à une solution d'iodure de méthyl-magnésium préparée à partir de magnésium (4,3 gr) et d'iodure méthylique (12 ml) dans de l'éther sec (100 ml)o Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures, refroidi et traité avec du chlorure d'ammonium aqueux glacé.
Les solides obtenus sont cristallisés à partir
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d'acétone/hexane, en donnant du 6-rthylprégnane-3i:5oc0 24:6:20-tétrol, aiguil- les, pt.fus. 220 à 224 C, (a) D - 17 (c, dans le chloroforme)o
Le tétrol ci-avant (1,5 gr) dans de la pyridine (15 ml) est ajouté à du trioxyde de chrome (3 gr) dans de la pyridine (30 ml) et le mélange est - laissé à reposer jusqu'au lendemain. Il est alors filtré à travers un accessoire de filtre et les solides lavés avec du benzène chaud (600 ml).
Le filtrat et les produits de lavage combinés sont lavés à leur tour avec de l'acide chlorhydrique dilué, du carbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis ils sont séchés et on les fait passer dans une courte colonne d'alumineo L'élution avec de l'éther donne
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la 6-méth.rl-prégnan,e-5,:6-diol-3:20-diones qui se2ristallise à partir d'acétone/ hexane en aiguilles, pt. fus. 247 à 249 C, (a) D + 69 (c, 0,39 dans le chloroforme).
Le composé précédent (300 mg) dans du méthanol (50 ml) contenant deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 30 minutes.
Le mélange est versé dans un relativement grand volume d'eau et les solides pré- cipités sont recueillis, lavés et séchés. La cristallisation à partir d'hexane
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donne la 6-méthylprégna-416-àiène-3:20-àione, plaques, ptofuso 152 à 15q. Ci [ 1 2 + 1760 (c, 0,56 dans le chloroforme ), max 288,5 mx (logo±.= 4,37). @
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EXEMPLE 3
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6:17a diméthl-17(3-hydrogyandx osta-q.:6-dièn-3-one (VII)o
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EMI5.3
De la 3 (3-acé$gy-5a:
17(3-dihydroxy-17a-mét3ylandrostan-6-one(pt. fus. 207 à 208 Cy La] D - 98 dans le chloroforme) (6,5 gr) dans de l'éther (300 ml) est ajoutée à un réactif de Grignard préparé à partir de magnésium (6,5 gr) et d'iodure méthylique (42 gr) dans un mélange d'éther (300 ml) et de benzène (200 ml)o Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 1/2 heures, refroidi, traité avec du chlorure d'ammonium aqueux, et le produit solide est recueilli et lavé. Il est saponifié par chauffage au reflux pendant 1 heure avec du carbonate de potassium (4 gr) dans du méthanol (180 ml) et de l'eau (20 ml)o Les solvants sont retirés et le résidu extrait avec de l'écatone chaude.
L'addition d'hexane
EMI5.4
donne le 6:17 o-diméthylandrostane-3 p :5 ct:6 : 17P-tétrol, aiguilles, pt. fus 233 à 234 C, [ce] 20 - 24 (c, 0,55 dans l'éthanol).
Le tétrol précédent (1,8 gr) dans de la pyridine (18 ml) est ajouté à une solution de trioxyde de chrome (1,8 gr) dans de la pyridine (18 ml) et le mélange est laissé à reposer jusqu'au lendemain. Le produit, isolé avec du benzène, est cristallisé à partir d'acétone/hexane, en donnant la 6:17 d-diméthy-
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lanàrostane-5a:6:17fi-triol-3-one, aiguilles, pt.fus. 223 à 224 C a D - 25 (ce 0, 53 dans le chloroforme).
Le composé précédent (1,85 gr) dans du méthanol (20 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (0,3 ml) est chauffé au reflux pendant 1 heu- re. Le produit, isolé avec de l'éther, est purifié à partir d'acétone/hexane
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pour obtenir la 6:1a-diméthyl-17 3-hydroxyandrostan-4:6-dîên-3-one, pto fuso 157 à 158 C, La] D3 + 38 (c, 0,52 dans le chloroforme), \ max 290 mu (loge = 4,37). "
EXEMPLE 4
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6-méthylandrosta-4:6-diëne-3:17-dione (VIII)
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De la 3 P :17P'-diacétoxy-5a-hydroxyandrostan-6-one (4 gr) dans du benzène (250 ml) est ajouté à un réactif de Grignard préparé à partir de magné- sium (4 gr).et d'iodure méthylique (25 ml) dans de l'éther (50 ml)o Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi et traité avec du chlorure d'am- monium aqueux.
Les solides obtenus sont saponifiés avec du carbonate de potas-
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sium méthanolique afin de donner le 6-méthylandrostane-3p:5a:6:17P-tétrol, qui est cristallisé à partir d'acétone sous forme d'aiguilles, pt. fuso 195 à 205 C
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ramollit, (a) D 21 - 24 (c, 0,25 dans l'éthanol)
Le composé précédent (3,3 gr) dans de la pyridine (33 ml) est ajouté à une solution de trioxyde de chrome (6,6 gr) dans de la pyridine (66 ml) et le mélange est laissé à reposer jusqu'au lendemain. Le produit est isolé avec du benzène, purifié ohromatographiquement et cristallisé à partir d'acétone aqueuse.
La 5d:6-dihydraxy-6-méthylanrostane-3:17-dione forme des aiguilles, pt. fuse 242 à 244 C, [[alpha]]D 21 + 65 (c, 0,57 dans le chloroforme).
Le composé précédent (0,5 gr) dans du méthanol (20 ml) contenant deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 1 heureo Le solide obtenu par addition d'eau est lavé, séché et cristallisé à partir d'a- cétone/hexaneo La 6-méthymandrosta-4:6-diène-3: 17-dione se sépare sous forme d'aiguilles, pt. fus. 164 C, [[alpha]]D 21 + 139 (c, 0,51 dans le chloroforme), # max.
287 mu (log. # = 4,37).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to improvements relating to organic compounds and is particularly relating to the preparation of new
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6-methYl-3-oxo-4: 6-diene steroids. An object of the present invention is to provide novel 6-methyl-3-oxo-4: 6-diene steroids which are useful in their biological properties or as intermediates for the preparation of other 6-methyl compounds with useful biological properties, such as, for example, 6-methylandrostanoloneo
It has been surprisingly discovered that the 6-methyl-6-dehydro derivatives of 3-oxo-# 4-steroid hprmones may be more hormonically active than the 3-oxo-4 derivatives:
6-dienes of androstane and pregnane and even more active than the corresponding 3-oxo-4-steroid hormones o Thus, for example, it was discovered that the 6-methyl-6-dehydro derivative of ethisterone, when is administered orally, is approximately twice as effective as a progestational agent as ethisterone itself.
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The 6-methyl-3-oxo-4: 6-dienoues (I) derivatives of androstane and of pregnane obtained by the process of the invention can be considered as the 6-dehydro derivatives of 3-ogo-6- methyl-4-steroids produced into which they can be converted by hydrogenation. The derivatives 3-oxo-6-methyl- â 4-an-drostane and pregnane, as is well known to those skilled in the art, are important for their biological properties.
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The present invention provides 6-methyl-3-oxo-4: 6-diene steroids of the Androstane and Pregnane series which have the following general formula:
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The invention also provides the particular novel compounds:
6-
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methylandrosta-4: 6-diene-3s'67-a.iong which is the dehydro derivative of 6-methyl-androstenedione and which has value as an intermediate in the preparation, for example, of 6-methyl-6- dehydrotestosterone;
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17 P-hydroxy-6: 17 a, -â.ïmethyllandrosta- °: 6-dien-3-one9 which is the dehydro derivative of 6 a: 17 a-dimethyltestosterone and has anabolic properties;
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17 P-hydroxy-17c ethynyl-6-methylandrosta-4: 6-dien-3-one9 which is the dehydro derivative of 6α-methyl-ethisterone and is an effective progestational agent acting orally;
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6methylpregna-4: 6-dien-3: 20-dione 'which is a dehydro derivative of 6a-methylprogesterone, is a progestational agent and is a valuable starting material for the preparation of the extraordinarily effective 6-methyl derivatives
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dehydrohydrocortisone.
The invention further provides a process for the preparation of 6-methyl-3-ogo-4: 6-diene steroids of the androstane and pregnane series, which correspond to the general formula I above, which process comprising the use of reaction of the corresponding 3 fi-hydroxy- or 3 @ -aayloxy-50E-hydroxy-6-oxo-sterode having the general formula:
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in which R = H or an acyl group, with a methylmagnesium halide
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in order to form a 6-methyl-3: 5a: & - trihydror-steroid having the general formula:
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EMI2.4
The oxidation of the corresponding 3a: 5a: b-trihydrogy-steroid to 5a: 6-dihydroxy-6-methyl-3-oxosteroid having the general formula:
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and dehydration of 5a.:6-dihydroxy-6-methyl-3-axa-steroid.
The 3 (3-acyloxy- or 3p-hydroxy-5 a-hydroxy-6-oxo-sterols which constitute the starting materials of the above process can be obtained by a variety of methods, for example by oxidation of the 3 ( 3-acylogy-5o: 6 (3-dihdroxy-steroids which in turn can be derived from 3p-acyloxy-5: 6-epoxysterides by hydrolytic fission of the epoxy ring. Such transformations are well known to those skilled in the art and have been extensively described in the literature.
During the implementation of the method according to the invention, the transfer
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formation of 3fi-aayloxy- or 3 {3-hydroxY-5a.-hydroxy-6-oxo-steroid (II) to 6-methyl-3 if: 5 a: 6-trihydroxy-steroid (III) is easily obtained by adding a solution of compound (II) (R = H or an acyl group) in a solvent such as butyl ether, or a mixture of benzene and ether, to an excess of halide
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preferably bromide or iodide, and heating the mixture to reflux or allowing it to stand at room temperature for several hours. Then, the complex formed is decomposed and the product sterol-
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from is extracted.
The 6-methyl-3fiisa-6-tnihydroxy-stenoide (III) thus obtained can be mixed with its 3 (3-aoyloxy derivative in amounts which are determined by the particular conditions and the time used for the Grignard reaction It is, for example, Therefore, it is advisable to saponify the total product of the reaction
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tion to convert the 3P-acyloxy-5o: 6-dihydroxy-6-methyl-steroid mixed into the required 6-methyl-3fi: 5a,: 6-tnihyanoxy-steroid (III).
The conversion of 6-methyl-3 fi 5 a: 6-trihydroy-steroid (III) to the corresponding 3-oxo-st: eroid (IV) can be carried out by the use of oxidants commonly used for the transformation. of a secondary alcohol in the corresponding ketone. Thus, chromium trioxide in acetic acid or in a pyridine solution are suitable reactants, the particular oxidant employed being, however, determined by the nature of the substituents.
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possibly present additionally in 6-methyl-3 (3: 5ü: 6-trihydroxy steroid (III).
Dehydration of the 3-oxo-steroid (IV) to the required 6-methyl-3-oxo-4: 6-diene derivative (I) can be carried out by treating the compound (IV) in a solvent with a source of hydrogen ions, which is usefully hydrochloric acid. The transformation can be obtained, for example, by passing hydrochloric acid in a solution of 3-oxo-steroid (IV) at temperatures in the region of 0 C.
Alternatively, for example ;, a solution of 3-oxo-steroid (IV) in a lower aliphatic alcohol ocontaining up to five carbon atoms, such as methanol or ethanol, to which a trace of hydrochloric acid. that, concentrate has been added, can be heated to the reflux temperature at which dehydration readily occurs.
The process of the invention can be applied to 3p-aoyloxy- or
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3i-hydroxy-5a-hydroxy-6-oxo-steroids belonging to the androstane and -ppregan classes. Thus, the process of the invention can be applied to the following products: 3fi-aayloxy-5a-hydroxyandrostan-6-one which can also be substituted at C17 by a hydroxyl with or without alkyl, alkenyl or alkynyl groups not containing more than five carbon atoms; 3 ss-aoyloxy-5 a-hydroxyprregnan-6-one which may further be substituted by an acyloxy or C20 hydroxy group, with or without an acyloxy or alkyl group containing not more than five C17 carbon atoms or Gel-
Various methods of carrying out the invention will be described below by way of nonlimiting examples.
EXAMPLE 1
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17 a-ethynyl-17 (3-hydroxy-6-methylandrosta-4s6-diene-3-one (V)
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EMI3.6
3i-acetoxy-17a-ethynylandrostane-5a: 17a-diol-6-one (ptofusm 245 to 2470 'gas 1 - 1030 in chloroform) (10.5 gr) in a mixture of tetrahydrofurane (100 ml) ) and ether is added to a Grignard reagent.
prepared from magnesium (5.4 gr), methyl iodide (15 ml) and ether (190 ml) o The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then left to stand for 18 hours againo After treatment with dilute sulfuric acid, the organic layer is washed until it is neutral, it is dried and the solvents are removed. o The residue heated under reflux for 30
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minutes with methanolic potassium hydroxide (100 ml at 2%) o The product obtained by adding water is crystallized from aqueous methanol to give 17a-ethynyl6-methyl-anarostane-3fi: 50E16 : 17fi-tetrol, needles, pt.fuso 254-255 C, [otJ D -5 (1.01 in ethanol).
The above tetrol (4 g) in pyridine (40 ml) is added to a solution of chromium trioxide (4 g) in pyridine (40 ml) and the mixture is left to stand overnight. . The product is isolated with ether and
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crystallized from aqueous ethanol 17cc-ethynrl-6-methgandrostane-5a: 6: 173-triol-3-one forms needles, ptofus. 246-248 C, (a) 22-36 (c, 1.02 in ethanol).
The preceding compound (1 g) in ethanol (25 ml) containing two drops of concentrated hydrochloric acid is heated under reflux for 30 minutes. The product is isolated with ether and crystallized from aqueous methanol.
EMI4.3
17ü-ethynyl-173-hydroxy 6 $ ethylandrosta-4: 6-diene-3-one forms needles, pt. of fus. 200 to 201 Cra D - 58 (c, 1.03 in chloroform), At max 290 mu (log # = 4.36).
EXAMPLE 2 6-Methylpregna-4: 6-diene-3: 20-dione (VI)
EMI4.4
EMI4.5
3p: 20-diaoetoxypregnan-5a-ol-6-one (pto fuso 224-22500 [ai - 480 in chloroform) (q., 3 g) in benzene (200 ml) is added in stirring to a solution of methyl-magnesium iodide prepared from magnesium (4.3 gr) and methyl iodide (12 ml) in dry ether (100 ml) o The mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled and treated with ice-cold aqueous ammonium chloride.
The solids obtained are crystallized from
EMI4.6
acetone / hexane, giving 6-rthylpregnane-3i: 5oc0 24: 6: 20-tetrol, needles, pt.fus. 220 to 224 C, (a) D - 17 (c, in chloroform) o
The above tetrol (1.5 gr) in pyridine (15 ml) is added to chromium trioxide (3 gr) in pyridine (30 ml) and the mixture is - left to stand overnight . It is then filtered through a filter accessory and the solids washed with hot benzene (600 mL).
The filtrate and the combined washings are washed in turn with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium carbonate and water, then they are dried and passed through a short column of alumina. elution with ether gives
EMI4.7
6-meth.rl-prégnan, e-5,: 6-diol-3: 20-diones which crystallizes from acetone / hexane in needles, pt. fus. 247 to 249 C, (a) D + 69 (c, 0.39 in chloroform).
The preceding compound (300 mg) in methanol (50 ml) containing two drops of concentrated hydrochloric acid is heated under reflux for 30 minutes.
The mixture is poured into a relatively large volume of water and the precipitated solids are collected, washed and dried. Crystallization from hexane
EMI4.8
gives 6-methylpregna-416-enien-3: 20-aione, plates, ptofuso 152 to 15q. Ci [1 2 + 1760 (c, 0.56 in chloroform), max 288.5 mx (logo ±. = 4.37). @
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE 3
EMI5.1
6: 17a dimethl-17 (3-hydrogyandx osta-q.:6-dien-3-one (VII) o
EMI5.2
EMI5.3
From the 3 (3-acé $ gy-5a:
17 (3-dihydroxy-17a-met3ylandrostan-6-one (pt. Fus. 207 to 208 Cy La] D - 98 in chloroform) (6.5 gr) in ether (300 ml) is added to a Grignard reagent prepared from magnesium (6.5 gr) and methyl iodide (42 gr) in a mixture of ether (300 ml) and benzene (200 ml) o The mixture is heated under reflux for 3 1 / 2 hours, cooled, treated with aqueous ammonium chloride, and the solid product is collected and washed. It is saponified by heating under reflux for 1 hour with potassium carbonate (4 g) in methanol (180 ml) and water (20 ml) o The solvents are removed and the residue extracted with hot ecatone.
Addition of hexane
EMI5.4
gives 6:17 o-dimethylandrostane-3 p: 5 ct: 6:17 p-tetrol, needles, pt. fus 233-234 C, [cc] 20 - 24 (c, 0.55 in ethanol).
The above tetrol (1.8 gr) in pyridine (18 ml) is added to a solution of chromium trioxide (1.8 gr) in pyridine (18 ml) and the mixture is left to stand until next day. The product, isolated with benzene, is crystallized from acetone / hexane, giving 6:17 d-dimethyl-
EMI5.5
Lanarostane-5a: 6: 17fi-triol-3-one, needles, pt.fus. 223 to 224 C a D - 25 (ce 0.53 in chloroform).
The preceding compound (1.85 g) in methanol (20 ml) containing concentrated hydrochloric acid (0.3 ml) is heated under reflux for 1 hour. The product, isolated with ether, is purified from acetone / hexane
EMI5.6
to obtain 6: 1a-dimethyl-17 3-hydroxyandrostan-4: 6-din-3-one, pto fuso 157 at 158 C, La] D3 + 38 (c, 0.52 in chloroform), \ max 290 mu (loge = 4.37). "
EXAMPLE 4
EMI5.7
6-methylandrosta-4: 6-diene-3: 17-dione (VIII)
EMI5.8
EMI5.9
3 P: 17P'-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-6-one (4 g) in benzene (250 ml) is added to a Grignard reagent prepared from magnesium (4 g). Methyl iodide (25 ml) in ether (50 ml) The mixture is heated under reflux for 2 hours, cooled and treated with aqueous ammonium chloride.
The solids obtained are saponified with potassium carbonate
EMI5.10
methanolic sium to give 6-methylandrostane-3p: 5a: 6: 17P-tetrol, which is crystallized from acetone in the form of needles, pt. fuso 195 to 205 C
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softens, (a) D 21 - 24 (c, 0.25 in ethanol)
The preceding compound (3.3 g) in pyridine (33 ml) is added to a solution of chromium trioxide (6.6 g) in pyridine (66 ml) and the mixture is left to stand until next day. The product is isolated with benzene, ohromatographically purified and crystallized from aqueous acetone.
5d: 6-dihydraxy-6-methylanrostane-3: 17-dione forms needles, pt. fuse 242 to 244 C, [[alpha]] D 21 + 65 (c, 0.57 in chloroform).
The preceding compound (0.5 g) in methanol (20 ml) containing two drops of concentrated hydrochloric acid is heated under reflux for 1 hour o The solid obtained by adding water is washed, dried and crystallized from a - ketone / hexaneo 6-methymandrosta-4: 6-diene-3: 17-dione separates in the form of needles, pt. fus. 164 C, [[alpha]] D 21 + 139 (c, 0.51 in chloroform), # max.
287 mu (log. # = 4.37).
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.