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Nouveaux 9, loe -steriëdes, leurs provédés de préparation, les produits pharmaceutiques contenant de tels stéroîdes et les proche ! de préparation de ces produits.
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L'1nvent1on concerne de nouveaux 9p, 10u -stdroldes r'- pendant à la formule générale
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dans laquelle R, est un groupe 3-cèto-4-d4hydroo ,-céto-4,6-b1sdéhydro, 3-oéto-l,4-bisdéhydro, 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro, ou 3-acylôxy-3,5-bisdéhydro, R6 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore,ou de brome ou bien un groupe méthyle, , R21, un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy ou acyloxy,, X1, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aral- coyle, ou hétérocyclique, X2 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle,, aralcoyle,
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ou htrocya..que à l'exception de la combinaison dans laquelle 1, est un groupe acyloxy-3e5-bisdêhydrolîque et R est du fluor, . du chlore ou du brome.
Lorsque R représente un groupe -alcoxy-,5 bisdéhydro- lique, le groupe alcoyle est, de préférence, un groupe alcoxy ali- phatîque ou aliphatique aromatique mixte ou alicyclique comptant
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1-10 atomes de carbonee par 'exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, ternaire butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy', ou benzyloxy,,
Lorsque R3 est un groupe acyloxy, ce groupe est, de pré- férence, le groupe acyloxy d'un acide aliphatique monocarboxyclique comptant 1 - 6 atomes de carbone, par exemple'diacide formique, d'acide acétique, d'acide propionique ou d'acide butyrique.
Dans le cas où R21 représente un groupe acyloxy, ce grou- pe est de préférence un groupe acyloxy d'un acide aliphatique mono-,
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di- ou'td-carbaJcoruptant 1 - 20 atomes de carbone ou le groupe aay.. oxy d'un acide carboxylé aliphatique-aromatique mixte, A titre d'exem ple de ces groupes acyloxy, il y a lieu de mentionner des groupes formoxy, acétoxy, propionoxy, butyroxy et acyloxy diacide malonique, d'acide succinique, diacide citrique, d'acide stéarique et d'acide palmitique.
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Il y a lieu de noter que la configuration stéréochimique du squelette stéroïde des composés conformes à l'invention aux atomes de carbone 8,9, 10, 13 et 14 est la même que celle du dihydroisolu- mistérone, Castells (Proc. Chem, Soc. 1958, p.7), a montré que ce
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dernier composé présente la configuration 8, 9(s, 10a, 13, i.a Les composes conformes à l'invention sont indiqués par 9ss, 10c- stéroïdes pour indiquer les atomes de carbone (9 et 10) auxquels la configuration stéréo diffère de celle des stéroides normaux et dans quel sens (9p, 10u contrairement à la configuration 9u, 10ss des stéroides normaux).
Les composés conformes à l'invention exercent un ei'fet pharmacologique, en particulier un effet hormonal. Les composés sont en général progestatifs. En particulier le 16a, 17a, iso-
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propylidène-dîoxy-9p, l.Qa--pregn-.-êne-3,0-dione administré orale- ment ou parentéralement est progestat;., non andro6ène non oestro- gène, à induction de déciduomata, conservant la grossesse en par-
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ticulier lors de 1'a&,,inistration simultanée d'un composé à acti- vité oestrogène et freinant l'ovulation. Le composé 10a, 17a-iso- propylidène dioxy-9p, l0a-pregna-4-diène-3,20-dione présente quali- tativement les mêmes propriétés que le composé précédent.
De plus, tant la 9,.Oa prgna 4,-diène ,^,-diore loe,7a.d 2'a plny- 2'p-mé%hyl-1',3'-diôXa1àno que le 16o,,'it ( w ( urylj thy.ènw dioy) -9, .Oa pregna., d-diène , 24-diore sont oralement et paren- talement progestatifs.
A titre d'exemple de composés conformes à l'invention il y a lieu de mentionner;
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16ap .a-stipropylâ,dirndioxy-9%,10c-pegn-4nâ,20dion .rxy 17'ia-isopropylidènedioxy.$,.rpregna-4r-diéne-,.do6r ctlo,-pena 46-diéne-3,20-dion- 16,7u 2>a-phény-2'a- mthr,..'t3'-d,oxo.ane 16,17(r-",fuyl.)wcthylnedioxy) p,o-prgna-b.. d,è31w3 "dione
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6aeméthyl-16upl7a-lsopropylidènedioxy-9pelOa-pregn-4-ène-3,20-
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dione
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6,méthyl-16a,1'la-3sapropylidèned3oxy-9p,10a-pregn..t-ène-3,20-
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dione
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3-acétoxy-16a,1?a.-isapropy7dènedioxy-9,10a-pregna-3,-diêne-
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20-one
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6-ohloro-16a,17a-isopropylidènedioxy-9elOa-pregna-le4-6-triène..
3,20-clone 6-fluaro-16a, l'a-. s opropylidènedi oxy-9p,10a--pregna-4, 6-di ène-.
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320-dione
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lbc,3.a-isopropylidênedioxy-g,l0a-nregna-1,.,6-triène-3r20-diane 6-chloro-16a,17ù-isopropyiiàènedioxy-9p,10a-pregna-@,6-àiène-
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3,20-dione
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21-acétoxy-16a,17ù-isopropylldenedioxy-9,10a-pregna-<4.6-diëne-
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3,20-dione
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21-acétoxy-16a,17ù-isopropyliâènedioxy-9p,10a-pregn-@-ène- .
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. 3,20-dione
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6-îluoro-16a'17a-isopropylidènedioxy.-9,10a-pregna-.,1-diène-
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3,20-dione
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6 -méthyl-16a,17a-isopropyliàèneàioxy-9p,10a-pregna-@,6-diène-
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3,20-dione
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16a,'c7uisopropylidènedioxy-9, l0a-progna-l,4-d,ène-3,20-dione 6=Chlaro-16a, Z7a-,sopropyl3dèned,oacy-, .Ou-pregria-.,.-d.ène.
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3,20-dione
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6 (a et i-fltaro-.16w,.7a.sopropy.idèned,oxy9,10a-pregn--ène.
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3,20-dione,
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Les composés conformes à l'1nvent1on peuvent être pi' parés suivant des prooédés utilisés pour la préparation de compo-
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sés analogues, en particulier pour l'introduction de liaisons dou-
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bles aux places .2 et 6,7, pour l'introduction d'un groupe d'éther 3-bâsdéhydra.-;
thnolx respectivement un groupe d'éther ,5- bimdéhydro-3-enol, pour l'introduction du groupe 21-hydroxy, 21-
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acyloxy-16,17 cétalique et l'introduction d'un groupe 6-halo- ou
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djijfi g?9Upe 6-méthyle dans un 9,5.Oa-stéroide, on utilisera des
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procédés qui sont généralement utilisés aussi pour, l'introduction de ces groupes ou substituants aux places correspondantes dans les stéroîdes normaux.
En particulier, les composés conformes à l'invention peuvent être réalisés comme suit: a) un composé répondant à la formule
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6 dans laquelle R3, R6 et R21 ont la signification donnée dans le préambule, étant entendu que R3 ne peut être ni ungroupe 3-acyloxy, ni un groupe 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro, est traité avec un cétate ou un aldéhyde répondant à la formule X1-C11 .- X2 formule dans laquelle
5 X1, X2 sont un atome de carbone, un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle, ou éthérocyclique;
les groupes X1 et X2 poutant être identiques ou différents . b) un composé répondant à la formule générale
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dans laquelle R6, R21, X1 et X ont la signification déjà donnée, alors qu'en outre une liaison double peut exister entre les atomes
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de carbone 6,7, est traité avec du Se4z,¯2,3-dichloro-5,6-dicyano- benzoquinone pour l'introduction d'une liaison double entre les atomes de carbone 1 et 2.
c) un composé répondant à la formule générale
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formule dans'laquelle R, R211 Xl et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité avec unebenzoquinone dont 2 ou un plus grand nombre des atomes d'hydrogène sont substitués par du chlore ou par du chlore et un groupe cyanique, par exemple du 2,3-dichloro-5,6-
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dicyano-benzoquinone ou du 2,3-5,6-tétrachloro-benzoquinone (chloranflel pour l'introduction d'une liaison double entre les atomes de carbone 6,7.
d) Un composé répondant à la formulegénérale
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formate dans laquelle RO est un groupe alcoxy ou acyloxy, alors que R6, R21, X1 et X ont la signification déjà mentionnée, est traité, à l'aide d'un moyen d'oxydation tel que du manganèse, du
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2,3-dichloro-5,6-dicyano-banzoqui.none(D.D.Q), du chromate tertiaire de butyle, ce qui forme le composé 3-céto-%,6-bisdéhydro correspondant e) un composé répondant à la formule géhérale
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formule dans laquelle R, R21, X1 et X ont la signification déjà
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mentionnée;
est transformé en un composé 3-alaoxy-3,5-bisdhydro par réaction avec l'ester alcoyiique d'acide orthoformique en pré- sence d'un catalyseur tel que l'acide para-toluène sulfonique ou l'acide chlorhydrique ; f) un composé répondant à la formule générale
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formule dans laquelle R6, R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité à l'aide d'un dialcoxypropane en présence d'un catalyseur par exemple de l'acide p-toluène sulfonique pour la préparation du composé 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro correspondant:
g) un composé correspondant à la formule générale
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formule dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle alors que R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité à l'aide d'un moyen d'estérisation, tel qu'un anhydride acylique ou un isopropanylacétate, en présence d'un ca- talyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique pour préparer le
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,composé 3acyloy-3,5-bisdéhydro correspondant.
h) un composé répondant à la formule générale
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formule dans laquelle R - 0 représente un groupe alcoxy ou acyloxy, alors que R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionna, est halogéné avec du fluorure de perchloryle ou avec un N-halo-imide, par exemple du N-bromosuccinimide ou du N-chlorosuccinimide ou avec du chlore ou du brome afin de préparer le composé 3-céto-4-déhydro- 6-fluoro-(ou 6-chloro ou 6-bromo) correspondant.
j) un composé répondant à la formule générale
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formule dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, alors que n = 2 et que R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est hydrogéné à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal précieux sur un support, réaction au cours de laquelle le groupe 6-di R'-méthylénique est transformé en groupe 6-méthyle. k) un composé répondant à la formule générale
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dans laquelle R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée
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est isomérisé avec un acide tel que l'acide chlrhydrique dans un sd1#ân 6eganîque tel que l'acide acétique ou la dioXine pour prdu parer le composé 6) méthyle correspondant.
1) un composé répondant à la formule générale
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dans laquelle R, est un groupe 3-céto-4-àéhydro ou 3-cdto-4,6-bisdêhydro ou '3-Céto -l,,b-trisdéhydro, R6, un atome d'hydrogène ou ur.' groupe méthyle, alors 'que XI et X2 ont la signification déjà mentionnée, est soumis à une acylolyse par traitement à l'aide d'un acylate alcalin éventuellement suivi d'une saponification du groupe 21-acyloxy formé.
Les réactions peuvent s'effectuer d'une manière avec la- -quelle le praticien dans ce domaine de la chimie est familiarisé.
En général les réactions- s'effectuent en présence de solvant et @ des températures comprises entre -20 C et environ 100 C tandis qu'il, est recommandable de laisser s'effectuer de nombreuses réactions dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote.
Plusieurs des groupes précités de matières de départ n'ont pas encore été décrits dans la littérature. Voici un aperçu succinct de la manière dont ces composés peuvent être préparés¯(les lettres a à m se référant aux paragraphes indiqués de la même manière ci-dessus).
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a) les à,17-d.iydrocy7,,,,C..stérodes peuvent se préparer en hydroxylant par voie microbiologique un 2a.céto-,lCk-sté- roide, comportant à la place 17 un atome d'hydrogène o(et au carbone 16 deux atomes d'hydrogène, par exemple à l'aide de Sepedonium am-
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pullosporum Canon, Sepedonium ahrysosperua (Bull. Fr.
I3oudyn) ou Stagonosporâ oûri8ii (Bork et 0ke) Saoo, èn introduisant à l'atome de carbone 16 un groupe e(-hydroxy, en séparant ensuite l'eau du oom* posé ainsi obtehu, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium dilué
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pu à l'aide d'acide sulfurique, ce qui forme un 2..c to..3,-dhydro 9fi,ioe-s%érotde et en traitant un tel composé avec du tétraoxyde d'osmium et en séparant l'osroato formé 3,ntermédia.rement à l'aide d'hydrogène sulfureux ou en hyaroxylant un tel composé 16-déhydro à l'aide de permanganate de potassium dans un milieu neutre ou rendu
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légèremant acide par la présenced'acid' formique.
Lorsque le produit final désiré comporte une liaison double 1-ène-6-déhydro, un atome 6-halogène ou un groupe 21-acyloxy ou 21-hydroxy, il est recommandable de procéder à la réaction de 16,
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17-cétalisation respectivement l'introduction précédente d'un groupe 16-hydroxy et d'un groupe 17-hydroxy, avant l'introduction des liai- sons doubles mentionnées et/ou de substituants' D'une façon générale, les 16, 17-cótales conformes à l'invention sont des composés assez stables, propriété dont on peut avantageusement tirer parti lorsque des substituants doivent encore être introduits dans ces composés.
La réaction de cétalisation même s'effectue de préférence en présence d'un catalyseur tel que l'acide chlorhydrique, le trio- fluorure de bore ou l'acide perchlorique. Comme aldéhyde ou cétone
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(Xi # g - X2)$ on utilise de préférence un composé pour lequel X, et X2 sont tous daux ou groupe alcoyle ou un atome d'hydrogène avec un atome de carbone, ou dans lequel l'un des deux est un atome d'hydro- gène et l'autre un groupe alcoyle comptant 1 - 6 atomes de carbone, par exemple un formaldéhyde, un acétaldéhyde ou de l'acétone.
En outre, on obtient encore de très bons résultats avec de l'acétophénone et de l'acértofurane.
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e) L'éthérisation de l'énol réussit particulièrement bien
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à l'aide d'estexalcoyliques d'acide orthoformique, dont la partie alcoylique est constituée par un groupe aliphatique comptant 1 - 6 atomes de carbone, par exemple du méthyle ou de l'éthyle. g) la réaction s'effectue de préférence à l'aide d'iso-
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prôpênßl acétate ou d'hydrure d'ooiàé ac't1q111.
Il y a lieu de noter que l'etrisation de l'énol d'un 6.h.lg&ne 9p,1-stéroIde ne conduit pas au résultat désiré avec les procédés utilisés. j) les matières de départ pour cette réaction forment deux
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gëµ différents,, à savoir les composés 6-dihalo-m4thyléniquex et- les composés ó-méthyléniques qui se préparent d'une manière diffé- rente.
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Pour la préparation des corr,oods â.-dihalamcthyl.éniques on peut partir d'un )-éthoxY-3,5-bisdêhydro-9P,1-stérotde qui, en présence d'unebase organique, par exemple de la collidine ou de la pyridine, est porté à réaction avec un tétrahalométhane par exemple
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du tétrabromométhane ou du trichlorc..onpbromométhane, au besoin en présence d'un peroxyde tel que le peroxyde de benzoyl, ou par irra- diation à la lumière ultraviolette. Pendant cette réaction, il se
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forme un composé 3-cétJ-S-àéhydro-6-trihalomàthylique. Ce composé est ensuite déhydrohalogéné de la manière usuelle à l'aide d'une base d'un alcool aliphatique jusqu'à obtention de la matière de dé-
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part .désirée (6-dihalo-méthylène)..
Les composés 6-méthyléniques peuvent être préparés suivant la réaction dite "Vilsmeyer". A cet effet, on laisse réagir par exem-
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ple du )-éthoxY-3,5-bis¯éhydro-91-stérode avec du diméthyl- formamide et du pnas:ne. Lors de l'hydrolyse du composé d'iminium intermédiairemant formé, on obtient-le 3thoxy-9, 5-'o3.sdéhydra-6- forrnyl-91d st'râde corresponaant.
Ce composé se laisse transformer par une' réduction catalf#ique ou par réduction d'1aiàe d'hyarure de àadllar,i jij d'hydrure de lithium et de bore, en composé 6-méthyl-3- ,;thoxy-3,5-bisdéhydra correspondant# En traitant le dernier composé
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mentionné à l'aide d'acide aqueux dilué il se produit une hydrolyse du groupe d'éther indique, alors qu'en .nême temps le groupe 6-hy- droxy-méthyle est déhydraté en formant un 3-céto-4-déhydro-6-méthylè- ne-9ss,10Ó-stéroïde. Cette dernière partie de la réaction s'effectue, de préférence, dans de l'acide acétique aqueux dilué ou dans de l'hydrogène chloré méthanclique ou éthanolique dilué ou de l'acide sulfurique dilué.
L'hydrogénisation du groupe 6-dihalométhylénique peut s'ef- fectuer avec un catalyseur au pladium précipité sur un carbonate de strontium en présence d'une base organique telle que l'amine tertiaire, par exemple latriéthylamine. L'hydrogénisation conduit en règle générale à la formation d'un produit qui comporte en excès le composé 6 -méthylique. Celui-ci peut être transformé, par une isomérisation acide, en composé 6ss-méthylique.
1) la préparation de 21-iode-20-céto-9ss,10Ó-stéroïde peut s'effectuer de la manière suivante. Un 9ss,10Ó-stéroïde présentant à l'atome de carbone 17 un groupe acétyle en position .S'est soumis à une réaction de condensation avec un ester dialcoylique d'acide oxalique, par exemple l'ester diméthylique ou l'ester diéthylique en présence d'unebase telle que l'hydrure de sodium ou le méthylate de sodium. En traitant le produit de condensation ainsi formé avec de l'iode, on obtient le 21-iode-20-céto-9ss,10Ó-stéroïde désiré comme ! matière de départ pour la réaction d'acylolisation.
Les composés conformes à l'invention peuvent être trans- formés en produits pharmaceutiques ou vétérinaires de la manière usuelle. Les substances à injecter sont préparées en faisant dis- soudre un composé conforme à l'invention dans le chlorure de Méthylène, en faisant dissoudre cette solution dans l'huile d'arachide et en vaporisant ensuite le chlorure de méthylène. Des suppositoires peu- vent être réalisés en mélangeant intimement un composé actif et de ltester d'un alcool aliphatique élevé et d'un acide carboxylique aliphatique élevé par exemple des cires carboxyliques ou'du beurre de caco ou un mélange de gélatine et de glycérol.
Les composés conformes
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à l'invention peuvent en outre être transformés en tablettez avec ' les excipients usuels tels que la fécule d'amidon ou des liants ou des moyens de glissement par exemple du stéarate de magnésium, de la carboxyméthyl cellulose et autres produits de ce genre.
Exemple de réalisation:
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1. Préparation de 9 4 lOaG-pregna4,16-diène3,20-dione à partir de lbo.h dro. - 1 re n-4-éne- 20-dione.
On fait dissoudre 5 g de 16 -hydroxy-9/3,lco-pregn-4- ène-3,20-dione dans 500 ml de benzène. Après addition de 100 mg d'acide p-tol,iénesulfonique, '1a solution est traitée pendant une heure au réfrigérant à reflux. Ensuite la solution est distillée dans le vide et le résidu est absorbé dansdu chlorure de méthylène.
.Apres lavage au carbonate de sodium et à l'eau, et après séchage, on vaporise à sec et le résidu (4,9 g) est chromatographié à l'aide de silicagel. On obtient finalement 3,8 g d'une fraction pure qui, après cristallisation à l'aide de méthanol, fond à 165-166 C. Le spectre infrarouge comporte entre autres les banaes suivantes:
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1663, 1616, 1579; 1368; 1233, 947, 862 et 824 cm-1.
. max 240) " 25. 300.
2. Préparation de ,bo(, l'tx dïhrdroxy-9 l0atpregn-J-ëne..
3,2û.dione à partir de 9,Z04'r-pregna-4,7.6-diène-3,20-àiona, Solution A: On dissout 10 g de 9,10a=pregna-4,1b-diène3,20..dione dans 250 ml d'acétone et à cette solution on ajoute 23 ml d'acide formique (10%).
Solution B: On dissout 6,3 g de permanganate de potassium dans 90 ml d'eau et on -y ajoute 160 ml d'acétone. La solution A est versée dans un entonnoir calibré et la solution B dans un second entonnoir égale- ment calibré. Les deux entonnoirs sont reliés par de courts tronçons de tuyau en caoutchouc à deux spirales'en verre qui à leur tour sont reliées à une pièce en Y. Le troisième tube de la pièce en Y est
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également relié à une spirale de verre. L'ensemble des spirales de verre et de la pièce en Y est placé dans.un réservoir de sorte que le système de réaction peut être refroidi dans de l'acide carboni- que-acétone. Les deux solutions A et B sont réunies à une vitesse telle que le temps de contact total est d'unviron 8 sec.
La tempéra- ture de réaction est réglée à environ -5 C. On fait couler le mélange de réaction dans une solution agitée au bisulfite de sodium (40 ml,10% additionnée d'une petite quantité de sulfate de manganèse. Après
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filtrage du manganèse formé, qui est lavé cqnvenablement à l'acétone, l'acétone du filtrat est distillé dans le vide. Le cristallisât formé est ensuite aspiré, lavé à l'eau, et séché. Rendement 80% en 16Ó,17Ó-
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dihydroxy-9 10o-pre;n-1-éne-3,2J-dione presque pur. Un produit ana- lytiquement pur peuc présenter les constantes physiques suivantes: point de fusion: 209 - 27.2 C, t241,5 - lt, 60.
7 - -138 j spectre infrarouge à bande8 à 66J, 1231,1346,1415, 1615; 1661, 1693 cm-1.
3. Préparation de la,l'7p(-isopropylid'.nedioxy-9,1c1-pregn- .-ène-3, 2J-dionéà partir de 160,17C-dihydroxy-9, lAX- pregn-4-ène-3,20-dione.
13,u$ g de l6ot,17crc-dihydroxy-9p,lpc-pregn-l-ène-3,2J-dione sont mis en suspension dans 100 ml d'acétone. A la température ambiante normal(et sous une atmosphère d'azote on ajoute goutte à goutte 4 ml d'acide perchlorique (70%). Par transformation en 16,
17-cétal, le mélange de réaction devient limpide au bout de quelques minutes.Ensuite, onagite pendant 45 min. et on décante la solution dans 2 ml d'eau. Après extraction à l'aide d'éther et lavage de l'extrait, on enlève le solvant. La cristallisation à l'aide d'éther
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fournit du l6pC,17oC-isopropylidénedioxy-91 pregn-.-ène-3,20-dione avec un rendement de ë9, point de fusion 150 -171 C, 2t1 ^r'16.600; T.R. : $59, 1038; 1211, 1343, 1374, 1382, 1421, 1608$ 1666 et 1712 cm -1 4.
On fait dissoudre 5 g de l6oSl?X-isopropylidènedioxy- 9j.,lc'C-pregn-ène-3,2-dione dans du chloroforme et la solution est mélangée, d'une manière homogène, avec 185 g de lactose. Le mélange
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est séché pendant.une heure à 40 C. Le mélange est ensuite humecté avec une solution aqueuse à 10% de 1,5 g de gélatine, puis passé par un tamis à mailles 20. Le mélange est séché pendant 24 heures à 45 C puis à nouveau passé par un tamis à mailles 20. On pèse les grains. Ensuite on ajoute des quantités proportionnelles de fécule de pomme de terre, de talcumvenetum et de stéarate de magnésium en des quantités optimales de 33,5-8 et 2 g. Le mélange obtenu est homogénéisé et transformé en tablettes pesant chacune 235 mg.
5. On fait bouillir pendant 3 heures, sous distillation azéo<
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trope 0, 2 mol. gr de làK-hydroxy-9/$,lodç-pregna-Y,6;diéne-3,20-dione , dans du benzène additionné de 6 g d'acide p-toluène s'ilfonique. On obtient ainsi du 9,1 pregna-t,6,lb-triène-3,2C-dione qui, après cristallisation à l'aide d'un mélange de parties égales de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique présente un point de fu&ion de 132,5 - 133 C.
EMI16.2
-o<-755 . -y30 5 (dioxane) ¼(@max 237,5) - 12.000 ¼ # max 284) - 27.400 On fait dissoudre 18,15 g du composé ainsi obtenu dans 300 ml de benzène additionné de 37,5 g de pyridine et 15 g de tétraoxyde d'os- mium dans 500 ml de benzène. Le mélange est agité dans l'obscurité pendant 3 jours à la température ambiante normale ..Au prod uit de réaction on ajoute de l'acétate d'éthyle et ensuite le mélange est traité à -10 C avec de l'hydrogène sulfureux gazeux, opération'au cours de laquelle le produit de réaction du stéroïde avec le tétra- oxyde d'esmium se décompose. Le sulfure d'osmium obtenu est filtré
EMI16.3
et le mélange de 9A lOcK-stéroïde obtenu est chromatographié au sirli- cagel.
De la fraction benzène-acétate éthylique (1:1) on isole du : 16 ,17c<-dihydroxy-9A-100(-Pre.-na-4,6-diène-3,20-dione. Point de fusion 210 - 215 C (apre.- cristallisation à l'aide de chlorure de méthylène et àe diisopropyléther).
EMI16.4
C25 ' -528 : 5; Ó D
EMI16.5
( ?v max 2$5) = 27.100.
<Desc/Clms Page number 17>
'Le composé ainsi obtenu est transformé, à l'aide d'acétone e
EMI17.1
et d'acide perchlorique à 70%, comme catalyseur, en l6xl7oC..isopropyidène-dioxy-9/;l0xe-;aregna-4,8-di8ne-3,20-.dione. La substance, cris-, tallisée à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diisopropylique a un point de fusion de 182-183 C.
EMI17.2
¯¯7,4 - -t52 = (dioxane) " É(K max 284) - 27.leu0.
6. Du 16 , l7aC-isopropylïdnedioxy-y3',10o-pregn-1-ène- , 20- dione est transformé, à l'aide d'isopropénylacétjte et d'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur dans du benzène, en 3-acétoxy- .
16;X,17pC-isopropylidènediox.y-9p,l0oç-regna-3,5-dïène-20-one. Le com- posé est cristallisé à l'aide d'éthanol additionné d'une trace de pyridine. Point de fusion: 108 - 112"C..( X max. 2)Y) * 18.200.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
New 9, loe -steriëdes, their preparations, pharmaceutical products containing such steroids and their relatives! preparation of these products.
1
EMI1.2
The invention relates to new 9p, 10u -stdroldes relating to the general formula
EMI1.3
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
where R, is 3-keto-4-d4hydroo, -keto-4,6-b1sdehydro, 3-oeto-1,4-bisdehydro, 3-alkoxy-3,5-bisdehydro, or 3-acyloxy-3 , 5-bisdehydro, R6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or else a methyl group,, R21, a hydrogen atom, or a hydroxy or acyloxy group, X1, an atom d 'hydrogen or an alkyl, aryl, aralkyl, or heterocyclic group, X2 a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl group,
EMI2.2
or htrocya..que with the exception of the combination in which 1, is an acyloxy-3e5-bisdehydrolic group and R is fluorine,. chlorine or bromine.
When R represents an -alkoxy-, bisdehydro- lic group, the alkyl group is preferably an alkoxy aliphatic or mixed aromatic or alicyclic group including
EMI2.3
1-10 carbon atoms for example methoxy, ethoxy, propoxy, ternary butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, or benzyloxy,
When R3 is an acyloxy group, that group is preferably the acyloxy group of a monocarboxyclic aliphatic acid having 1 - 6 carbon atoms, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or butyric acid.
In the case where R21 represents an acyloxy group, this group is preferably an acyloxy group of a mono-, aliphatic acid.
EMI2.4
di- ou'td-carbaJcorupting 1 - 20 carbon atoms or the aay .. oxy group of a mixed aliphatic-aromatic carboxylated acid. As an example of these acyloxy groups, there may be mentioned formoxy groups , acetoxy, propionoxy, butyroxy and acyloxy malonic acid, succinic acid, citric acid, stearic acid and palmitic acid.
<Desc / Clms Page number 3>
It should be noted that the stereochemical configuration of the steroid backbone of the compounds according to the invention with carbon atoms 8,9, 10, 13 and 14 is the same as that of dihydroisolumesterone, Castells (Proc. Chem, Soc. . 1958, p.7), showed that this
EMI3.1
last compound has the configuration 8, 9 (s, 10a, 13, ia The compounds according to the invention are indicated by 9ss, 10c- steroids to indicate the carbon atoms (9 and 10) to which the stereo configuration differs from that of normal steroids and in which direction (9p, 10u as opposed to the 9u, 10ss configuration of normal steroids).
The compounds in accordance with the invention exert a pharmacological ei'fet, in particular a hormonal effect. The compounds are generally progestins. In particular 16a, 17a, iso-
EMI3.2
propylidene-dioxy-9p, l.Qa - pregn -.- en-3,0-dione administered orally or parenterally is progestate;., non-andro6ene non-estrogen, by induction of deciduomata, preserving pregnancy by -
EMI3.3
This is particularly the case in the simultaneous administration of a compound having estrogenic activity and slowing down ovulation. The compound 10a, 17a-isopropylidene dioxy-9p, 10a-pregna-4-diene-3,20-dione qualitatively exhibits the same properties as the preceding compound.
In addition, both 9, .Oa prgna 4, -diene, ^, - diore loe, 7a.d 2'a plny- 2'p-me% hyl-1 ', 3'-diôXa1àno and 16o ,,' it (w (urylj thy.ènw dioy) -9, .Oa pregna., d-diene, 24-diore are orally and parentally progestogen.
By way of example of compounds in accordance with the invention, mention should be made of;
EMI3.4
16ap .a-stipropylâ, dirndioxy-9%, 10c-pegn-4nâ, 20dion .rxy 17'ia-isopropylidenedioxy. $ ,. rpregna-4r-diene - ,. do6r ctlo, -pena 46-diene-3,20- dion- 16.7u 2> a-pheny-2'a- mthr, .. 't3'-d, oxo.ane 16.17 (r - ", fuyl.) wcthylnedioxy) p, o-prgna-b .. d, è31w3 "dione
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
6aemethyl-16upl7a-lsopropylidenedioxy-9pelOa-pregn-4-ene-3,20-
EMI4.2
dione
EMI4.3
6, methyl-16a, 1'la-3sapropylidened3oxy-9p, 10a-pregn..t-en-3,20-
EMI4.4
dione
EMI4.5
3-acetoxy-16a, 1? A.-isapropy7denedioxy-9,10a-pregna-3, -diene-
EMI4.6
20-one
EMI4.7
6-ohloro-16a, 17a-isopropylidenedioxy-9elOa-pregna-le4-6-triene.
3,20-clone 6-fluaro-16a, a-. s opropylidenedi oxy-9p, 10a - pregna-4, 6-diene-.
EMI4.8
320-dione
EMI4.9
lbc, 3.a-isopropylidenedioxy-g, 10a-nregna-1,., 6-triene-3r20-diane 6-chloro-16a, 17ù-isopropyiiàenedioxy-9p, 10a-pregna - @, 6-àiene-
EMI4.10
3,20-dione
EMI4.11
21-acetoxy-16a, 17ù-isopropylldenedioxy-9,10a-pregna- <4.6-diene-
EMI4.12
3,20-dione
EMI4.13
21-acetoxy-16a, 17ù-isopropylienedioxy-9p, 10a-pregn - @ - ene-.
EMI4.14
. 3,20-dione
EMI4.15
6-Fluoro-16a'17a-isopropylidenedioxy.-9,10a-pregna -., 1-diene-
EMI4.16
3,20-dione
EMI4.17
6 -methyl-16a, 17a-isopropylien toioxy-9p, 10a-pregna - @, 6-diene-
EMI4.18
3,20-dione
EMI4.19
16a, 'c7uisopropylidenedioxy-9, 10a-progna-1,4-d, ene-3,20-dione 6 = Chlaro-16a, Z7a-, sopropyl3dened, oacy-, .Ou-pregria -., .- d.ene .
EMI4.20
3,20-dione
EMI4.21
6 (a and i-fltaro-.16w, .7a.sopropy.idened, oxy9,10a-pregn - ene.
EMI4.22
3,20-dione,
EMI4.23
The compounds according to the invention can be prepared according to the procedures used for the preparation of compounds.
EMI4.24
analogues, in particular for the introduction of double bonds
EMI4.25
bles in places .2 and 6,7, for the introduction of a group of ether 3-basdehydra.-;
thnolx respectively an ether group, 5- bimdehydro-3-enol, for the introduction of the 21-hydroxy group, 21-
EMI4.26
acyloxy-16,17 ketalique and the introduction of a 6-halo- or
EMI4.27
djijfi g? 9Upe 6-methyl in a 9.5.Oa-steroid, we will use
<Desc / Clms Page number 5>
processes which are also generally used for the introduction of these groups or substituents at the corresponding places in normal steroids.
In particular, the compounds in accordance with the invention can be produced as follows: a) a compound corresponding to the formula
EMI5.1
6 in which R3, R6 and R21 have the meaning given in the preamble, it being understood that R3 can neither be a 3-acyloxy group, nor a 3-alkoxy-3,5-bisdehyde group, is treated with a ketate or an aldehyde corresponding to the formula X1-C11 .- X2 formula in which
X1, X2 are a carbon atom, an alkyl, aryl, aralkyl, or etherocyclic group;
the groups X1 and X2 can be identical or different. b) a compound corresponding to the general formula
EMI5.2
<Desc / Clms Page number 6>
in which R6, R21, X1 and X have the meaning already given, while in addition a double bond may exist between the atoms
EMI6.1
of carbon 6.7, is treated with Se4z, ¯2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone for the introduction of a double bond between carbon atoms 1 and 2.
c) a compound corresponding to the general formula
EMI6.2
EMI6.3
formula in which R, R211, Xl and X2 have the meaning already mentioned, is treated with a benzoquinone of which 2 or more of the hydrogen atoms are substituted by chlorine or by chlorine and a cyanic group, for example of 2 , 3-dichloro-5,6-
EMI6.4
dicyano-benzoquinone or 2,3-5,6-tetrachloro-benzoquinone (chloranflel for the introduction of a double bond between carbon atoms 6,7.
d) A compound corresponding to the general formula
EMI6.5
<Desc / Clms Page number 7>
formate in which RO is an alkoxy or acyloxy group, while R6, R21, X1 and X have the meaning already mentioned, is treated, using an oxidation means such as manganese, of
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2,3-dichloro-5,6-dicyano-banzoqui.none (D.D.Q), tertiary butyl chromate, which forms the compound 3-keto -%, 6-bisdehydro corresponding e) a compound corresponding to the general formula
EMI7.2
formula in which R, R21, X1 and X have the meaning already
EMI7.3
mentioned;
is converted into a 3-alaoxy-3,5-bisdhydro compound by reaction with the alkyl ester of orthoformic acid in the presence of a catalyst such as para-toluenesulphonic acid or hydrochloric acid; f) a compound corresponding to the general formula
EMI7.4
<Desc / Clms Page number 8>
formula in which R6, R21, X1 and X2 have the meaning already mentioned, is treated with the aid of a dialkoxypropane in the presence of a catalyst, for example p-toluene sulfonic acid for the preparation of the 3-alkoxy compound -3,5-bisdehydro corresponding:
g) a compound corresponding to the general formula
EMI8.1
formula in which R6 is a hydrogen atom or a methyl group while R21, X1 and X2 have the meanings already mentioned, is treated with the aid of an esterization means, such as an acylic anhydride or an isopropanylacetate , in the presence of a catalyst such as p-toluenesulfonic acid to prepare the
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, corresponding 3acyloy-3,5-bisdehydro compound.
h) a compound corresponding to the general formula
EMI8.3
<Desc / Clms Page number 9>
formula in which R - 0 represents an alkoxy or acyloxy group, while R21, X1 and X2 have the meaning already mentioned, is halogenated with perchloryl fluoride or with an N-halo-imide, for example N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide or with chlorine or bromine to prepare the corresponding 3-keto-4-dehydro-6-fluoro- (or 6-chloro or 6-bromo) compound.
j) a compound corresponding to the general formula
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formula in which R 'is a hydrogen, chlorine or bromine atom, while n = 2 and R21, X1 and X2 have the meanings already mentioned, is hydrogenated with the aid of hydrogen in the presence of a precious metal catalyst on a support, reaction in which the 6-di R'-methylene group is transformed into a 6-methyl group. k) a compound corresponding to the general formula
EMI9.2
<Desc / Clms Page number 10>
in which R21, X1 and X2 have the meaning already mentioned
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isomerized with an acid such as hydrochloric acid in an organic salt such as acetic acid or dioXin to prepare the corresponding compound 6) methyl.
1) a compound corresponding to the general formula
EMI10.2
EMI10.3
wherein R 1 is 3-keto-4-tohydro or 3-cdto-4,6-bisdehydro or '3-Keto -l ,, b-trisdehydro, R6, hydrogen or ur.' methyl group, while XI and X2 have the meaning already mentioned, is subjected to acylolysis by treatment with an alkaline acylate optionally followed by saponification of the 21-acyloxy group formed.
The reactions can be carried out in a manner with which the practitioner in this field of chemistry is familiar.
In general, the reactions are carried out in the presence of solvent and at temperatures between -20 C and about 100 C while it is advisable to allow many reactions to take place in an atmosphere of an inert gas, for example. example of nitrogen.
Several of the above groups of starting materials have not yet been described in the literature. Here is a brief overview of how these compounds can be prepared (the letters a through m referring to the paragraphs indicated in the same way above).
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
a) α, 17-d.iydrocy7 ,,,, C ... sterodes can be prepared by microbiologically hydroxylating a 2a.ceto, lCk-steroid, having instead 17 a hydrogen atom o ( and at carbon 16 two hydrogen atoms, for example using Sepedonium am-
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Canon pullosporum, Sepedonium ahrysosperua (Bull. Fr.
I3oudyn) or Stagonosporâ oûri8ii (Bork and 0ke) Saoo, èn introducing to the carbon atom 16 an e (-hydroxy group, then separating the water from the oom * thus obtained, for example using hydroxide diluted sodium
EMI11.3
pu using sulfuric acid, which forms a 2..c to..3, -dhydro 9fi, ioe-s% erotde and treating such a compound with osmium tetraoxide and separating the osroato formed 3, intermedia.rement using hydrogen sulphide or by hyaroxylating such a 16-dehydro compound using potassium permanganate in a neutral medium or rendered
EMI11.4
slightly acidic by the presence of formic acid.
When the desired final product has a 1-ene-6-dehydro double bond, a 6-halogen atom or a 21-acyloxy or 21-hydroxy group, it is advisable to carry out the reaction of 16,
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17-ketalization respectively the previous introduction of a 16-hydroxy group and of a 17-hydroxy group, before the introduction of the mentioned double bonds and / or of substituents. In general, the 16, 17 -cótales in accordance with the invention are fairly stable compounds, a property which can be advantageously taken advantage of when substituents must still be introduced into these compounds.
The ketalization reaction itself is preferably carried out in the presence of a catalyst such as hydrochloric acid, boron triofluoride or perchloric acid. As aldehyde or ketone
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(Xi # g - X2) $ is preferably used a compound for which X, and X2 are all daux or an alkyl group or a hydrogen atom with a carbon atom, or in which one of the two is a d atom. 'hydrogen and the other an alkyl group having 1 - 6 carbon atoms, for example formaldehyde, acetaldehyde or acetone.
In addition, very good results are still obtained with acetophenone and acetofuran.
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e) Etherization of enol is particularly successful
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using orthoformic acid estexalkyls, the alkyl part of which consists of an aliphatic group having 1 - 6 carbon atoms, for example methyl or ethyl. g) the reaction is preferably carried out using iso-
EMI12.2
propênßl acetate or ooiàé hydride ac't1q111.
It should be noted that the enol estrangement of a 6.h.lg & ne 9p, 1-steroid does not lead to the desired result with the methods used. j) the starting materials for this reaction form two
EMI12.3
different gëµ, namely the 6-dihalo-methylenic compounds and - the ó-methylenic compounds which are prepared in a different way.
EMI12.4
For the preparation of the â.-dihalamcthyl.éniques corr, oods it is possible to start from a) -ethoxY-3,5-bisdehydro-9P, 1-sterotde which, in the presence of an organic base, for example collidine or of pyridine, is reacted with a tetrahalomethane for example
EMI12.5
tetrabromomethane or trichlorc..onpbromomethane, if necessary in the presence of a peroxide such as benzoyl peroxide, or by irradiation with ultraviolet light. During this reaction, he
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forms a 3-ketJ-S-hydro-6-trihalomethyl compound. This compound is then dehydrohalogenated in the usual manner with the aid of a base of an aliphatic alcohol until the dehydro-halogenated material is obtained.
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desired part (6-dihalo-methylene) ..
The 6-methylenic compounds can be prepared according to the so-called "Vilsmeyer" reaction. To this end, one allows to react for example
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ple of) -ethoxY-3,5-bis¯hydro-91-sterode with dimethylformamide and pnas: ne. Upon hydrolysis of the intermediate iminium compound formed, the corresponding 3thoxy-9, 5-'03.sdehydra-6-forrnyl-91d st'râde is obtained.
This compound can be converted by catalf # ic reduction or by reduction of alai hyaride of adllar, i jij of lithium boron hydride, into the compound 6-methyl-3-,; thoxy-3,5 -bisdehydra corresponding # By processing the last compound
<Desc / Clms Page number 13>
mentioned using dilute aqueous acid hydrolysis of the ether group occurs, while at the same time the 6-hydroxy-methyl group is dehydrated forming a 3-keto-4-dehydro -6-methylene-9ss, 10Ó-steroid. This latter part of the reaction is preferably carried out in dilute aqueous acetic acid or in dilute chlorinated methanclic or ethanolic hydrogen or dilute sulfuric acid.
The hydrogenization of the 6-dihalomethylene group can be carried out with a pladium catalyst precipitated on strontium carbonate in the presence of an organic base such as tertiary amine, for example triethylamine. The hydrogenization generally leads to the formation of a product which contains the 6-methyl compound in excess. This can be converted, by an acid isomerization, into a 6ss-methyl compound.
1) Preparation of 21-iodine-20-keto-9ss, 10O-steroid can be carried out as follows. A 9ss, 10O-steroid having an acetyl group in the 17-carbon atom has been subjected to a condensation reaction with a dialkyl ester of oxalic acid, for example the dimethyl ester or the diethyl ester in position. presence of a base such as sodium hydride or sodium methoxide. By treating the condensation product thus formed with iodine, the desired 21-iodine-20-keto-9ss,10O-steroid is obtained as! starting material for the acylolization reaction.
The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical or veterinary products in the usual manner. The substances to be injected are prepared by dissolving a compound according to the invention in methylene chloride, dissolving this solution in peanut oil and then vaporizing the methylene chloride. Suppositories can be made by intimately mixing an active compound and the ester of a high aliphatic alcohol and a high aliphatic carboxylic acid, for example carboxylic waxes or cocoa butter or a mixture of gelatin and glycerol.
Compliant compounds
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to the invention can also be made into tablets with 'the usual excipients such as starch or binders or sliding means, for example magnesium stearate, carboxymethyl cellulose and other products of this kind.
Example of realization:
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1. Preparation of 9410aG-pregna4,16-diene3,20-dione from lbo.h dro. - 1 st n-4-ene-20-dione.
5 g of 16-hydroxy-9/3, lco-pregn-4-ene-3,20-dione are dissolved in 500 ml of benzene. After addition of 100 mg of p-tol, ienesulfonic acid, the solution is treated for one hour in a reflux condenser. Then the solution is distilled in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride.
After washing with sodium carbonate and water, and after drying, the mixture is vaporized to dryness and the residue (4.9 g) is chromatographed using silica gel. Finally, 3.8 g of a pure fraction are obtained which, after crystallization using methanol, melts at 165-166 C. The infrared spectrum comprises, among others, the following banners:
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1663, 1616, 1579; 1368; 1233, 947, 862 and 824 cm-1.
. max 240) "25. 300.
2. Preparation of, bo (, l'tx dïhrdroxy-9 l0atpregn-J-en.
3,2û.dione from 9, Z04'r-pregna-4,7.6-diene-3,20-aiona, Solution A: 10 g of 9,10a = pregna-4,1b-diene3,20 are dissolved. .dione in 250 ml of acetone and to this solution is added 23 ml of formic acid (10%).
Solution B: 6.3 g of potassium permanganate are dissolved in 90 ml of water and 160 ml of acetone are added thereto. Solution A is poured into a calibrated funnel and solution B into a second equally calibrated funnel. The two funnels are connected by short stretches of rubber hose with two glass spirals which in turn are connected to a Y-piece. The third tube of the Y-piece is
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also connected to a glass spiral. The set of glass coils and the Y-piece are placed in a tank so that the reaction system can be cooled in carbonic acid-acetone. The two solutions A and B are combined at a rate such that the total contact time is about 8 sec.
The reaction temperature is set to about -5 ° C. The reaction mixture is poured into a stirred sodium bisulfite solution (40 ml, 10% plus a small amount of manganese sulfate.
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filtering the manganese formed, which is washed cqnvenablement with acetone, the acetone of the filtrate is distilled off in vacuo. The crystallizate formed is then sucked up, washed with water, and dried. Efficiency 80% in 16Ó, 17Ó-
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almost pure 9-dihydroxy-pre; n-1-en-3,2J-dione. An analytically pure product can exhibit the following physical constants: melting point: 209 - 27.2 C, t241.5 - lt, 60.
7 - -138j band infrared spectrum 8 to 66J, 1231,1346,1415, 1615; 1661, 1693 cm-1.
3. Preparation of la, l'7p (-isopropylid'.nedioxy-9,1c1-pregn-.-Ene-3, 2J-dioné from 160,17C-dihydroxy-9, lAX-pregn-4-en-3 , 20-dione.
13, u $ g of l6ot, 17crc-dihydroxy-9p, lpc-pregn-l-en-3,2J-dione are suspended in 100 ml of acetone. At normal room temperature (and under a nitrogen atmosphere, 4 ml of perchloric acid (70%) are added dropwise. By conversion to 16,
17-ketal, the reaction mixture becomes clear after a few minutes, then stirred for 45 min. and the solution is decanted into 2 ml of water. After extraction with ether and washing of the extract, the solvent is removed. Crystallization using ether
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provides 16pC, 17oC-isopropylidenedioxy-91 pregn -.- ene-3,20-dione in a yield of ë9, melting point 150 -171 C, 2t1 r'16,600; T.R .: $ 59,1038; 1211, 1343, 1374, 1382, 1421, 1608 $ 1666 and 1712 cm -1 4.
5 g of 16Sl-X-isopropylidenedioxy-9j., 1c-C-pregn-en-3,2-dione is dissolved in chloroform and the solution is mixed homogeneously with 185 g of lactose. The mixture
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is dried for one hour at 40 C. The mixture is then moistened with a 10% aqueous solution of 1.5 g of gelatin, then passed through a 20 mesh sieve. The mixture is dried for 24 hours at 45 C. then again passed through a 20 mesh sieve. The grains are weighed. Then proportional amounts of potato starch, talcumvenetum and magnesium stearate are added in optimal amounts of 33.5-8 and 2 g. The mixture obtained is homogenized and transformed into tablets each weighing 235 mg.
5. Boil for 3 hours, under azeo distillation <
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0.2 mol trope. gr of 1K-hydroxy-9 / $, lodc-pregna-Y, 6; diene-3,20-dione, in benzene supplemented with 6 g of p-toluene sifonic acid. In this way, 9,1 pregna-t, 6, lb-triene-3,2C-dione is obtained which, after crystallization using a mixture of equal parts of methylene chloride and diethyl ether, has a fu & ion of 132.5 - 133 C.
EMI16.2
-o <-755. -y30 5 (dioxane) ¼ (@max 237.5) - 12,000 ¼ # max 284) - 27,400 18.15 g of the compound thus obtained are dissolved in 300 ml of benzene added to 37.5 g of pyridine and 15 g of osmium tetraoxide in 500 ml of benzene. The mixture is stirred in the dark for 3 days at normal room temperature. To the reaction product is added ethyl acetate and then the mixture is treated at -10 C with hydrogen sulphide gas, an operation in which the reaction product of the steroid with esmium tetraoxide decomposes. The osmium sulphide obtained is filtered
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and the obtained 9A 10cK-steroid mixture is chromatographed with sirlacagel.
From the benzene-ethyl acetate fraction (1: 1) is isolated: 16, 17c <-dihydroxy-9A-100 (-Pre.-na-4,6-diene-3,20-dione. Melting point 210 - 215 C (after - crystallization using methylene chloride and diisopropyl ether).
EMI16.4
C25 '-528: 5; Ó D
EMI16.5
(? v max 2 $ 5) = 27,100.
<Desc / Clms Page number 17>
'The compound thus obtained is converted, using acetone and
EMI17.1
and 70% perchloric acid, as catalyst, in 16x17oC..isopropyidene-dioxy-9 /; 10xe-; aregna-4,8-di8ne-3,20-.dione. The substance, crystallized from a mixture of methylene chloride and diisopropyl ether has a melting point of 182-183 C.
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¯¯7.4 - -t52 = (dioxane) "É (K max 284) - 27.leu0.
6. 16,17aC-isopropylidioxy-y3 ', 10o-pregn-1-ene-, 20-dione is converted, using isopropenylacetite and p-toluenesulfonic acid as catalyst in benzene, to 3- acetoxy-.
16; X, 17pC-isopropylidenediox.y-9p, 10c-regna-3,5-dien-20-one. The compound is crystallized using ethanol added with a trace of pyridine. Melting point: 108 - 112 "C .. (X max. 2) Y) * 18.200.