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PROCEDE DE PREPARATION D'OXYCETONES DE LA SERIE DU PREGNANE ET PRODUITS
CONFORMES A CEUX OBTENUS PAR CE PROCEDE La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation
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de 17 20morcétones saturées ou non saturées, de la série du prégnane, ayant un groupe oxy éthérifié ou estérifié en position 21o De telles oxycétones de la série du prégnane ont une très grande importancela cortisone qui est
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le L3118Ctrioétol ldioy-prégnéne9 la substance S qui est le.1 4- 392Qdzeétoli21d3oprêgnéneg par exemple, sont des 17,20-oxycétones.
Suivant un procédé bien connu., ces composés sont obtenus par traitement de produits de substitution appropriés du 1a0pmoyano 2.a.cyloxypx égnéne avec du tétroxyde d'osmium et déonposition ultérieure des composés d'osmium obtenus avec du sulfite de sodium. Ce procédé est très onéreux du fait de ' l'emploi du tétroxyde d'osmium.
Suivant la présente invention, des oxycétones de la série du prégnane sont obtenues d'une façon simple,, en traitant un composé du
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a 17 Omcyano=prégnéne qui contient en position 21, un groupe oxy es= térifié ou éthérifié, avec un permanganate en milieu organique neutre ou faiblement alcalino Des composés formés, on scinde simultanément ou ulté= rieurement, de l'acide cyanhydriqueo
Les matières de départ peuvent, en plus des substituants en po=
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sition 21, comporter aussi des substituants, par exemple en position 58 69 79 12 et, en particulier, en position 3 et 11, par exemple des groupes oxo ou oxy libres ou des dérivés fonctionnels de ces groupes,, par exemple des grou-
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pes acyloxy, aeétoxy,
px p.nylor9 benoyly9 tsyloya des groupes alcoxy tels que les groupes méthocye éthoxy ou tét ahyd opyranyZor9 des groupes oxo acétalisés ou énolisés ou enfin des groupes époxy,\! par exemple en position 3,9 ou des atomes d9halogène. Le groupe oxy estérifié ou éthérifié,\! en po= sition 21 ., est, par exemple, un groupe acyloxy, par exemple un groupe acétoxy, triméthylaeétcxy, propionyloxy;, suoinnyley9 benoyioy;, tosyloxy ou un ato- me d'halogène- ou bien un groupe alcoxy, par exemple un groupe méthoxy éthoxy
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ou propyloxyo Les composés indiqués peuvent en outre présenter par exemple aussi des doubles liaisons en positions 4,5,9 et/ou en position 11.
Dans les cas où c'est nécessaire, de telles double-liaisons,
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par exemple dans les composés 4-3-cétoniques, sont protégéesintermédiai- rement, de manière connueo Une protection des composés d 5-3-acyloxy n'est cependant pas nécessaire, ce qui est surprenant. Ceci présente un grand a- vantage par rapport à l'oxydation bien connue avec le tétroxyde d'osmium décrite ci-dessus, procédé dans lequel on ne peut partir que de composés dont le noyau est saturée
Le traitement avec le permanganate, en particulier avec le per- manganate de potassium, a lieu avantageusement en milieu organique contenant de l'eau, par exemple dans de l'acétone, de.l'alcool isopropylique, ou de l'alcool isobutylique aqueuxo On peut cependant aussi l'effectuer en milieu organique anhydre On peut travailler en solution faiblement alcaline,
par exemple en présence de pyridine, ou. d'autre part en milieu neutre.
La scission d'acide cyanhydrique de ces composés a lieu habituel- lement déjà pendant le traitement avec le permanganate ou lors du traitement habituel ultérieuro
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La mise en oeuvre de l'invention est illustrée par les exemples j n.;. ci-dessous. Les parties en poids et les parties en volume sont dans le même rapport que les grammes et les centimètres cubeso Les températures sont in- diquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
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A une solution de 2,1 parties en poids de â 5j17,20¯.3,21-diacétoxy- 20-cyanoprégnadiène (préparé par traitement du # 5-3,21-diacétoxy-20-cétopré- gnène avec de l'acide cyanhydrique et élimination ultérieure d'eau au moyen d'oxychlorure de phosphore et de pyridine) dans 20 parties en volume d'acéto- ne et $ parties en volume d'eau, on ajoute en agitant 1,2 partie en poids de permanganate de potassium finement pulvériséo Au bout de peu de temps il se sépare du bioxyde de manganèse et la solution réactionnelle doit être re- froidie pour empêcher une élévation trop forte de la température, Quand la réaction est terminée, on dilue-avec 20 parties en volume d'acide sulfurique dilué, détruit le bioxyde de manganèse au¯moyen d'eau oxygénée et extrait le produit de réaction avec de l'éther.
Après lavage de la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium, avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et avec de l'eau, on l'évapore et cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient
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ainsi le 5 3,21 diacétoxy l'7axym20mcétc-préghène, fondant à 1950 et re- présenté par la formule
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Éuùiz0i CH3 ;-C0CH20àd HTjC Exem le 2 \/\ JL
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Une solution de 2,19 parties en poids deà 5;17,20-3,21-diacétaxy- 20-cyano-prégnadiène dans 10 parties en volume d'alcool isopropylique et 10 parties en volume d'eau, est mélangée avec 1,2 partie en poids de permangana- te de potassium finement pulvérisé et agitée 1/2 heure en refroidissant.
Le traitement de la masse réactionnelle a lieu comme dans l'exem- ple 1 et donne également, avec de très bons rendements, le # 5-3,21-diacé-
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toxy l',b.oxym20eétomprégnéne fondant a 19500
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Exemple 3.
A une solution bien refroidie de 2,1 parties en poids de # 5;17,20
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m3,21mdiacétoxym20mcyanoprégnadiène dans 30 parties en volume d'acétone an- hydre, on ajoute 1,3 partie en poids de permanganate de potassium et agite 30 minuteso Le traitement a lieu ensuite comme dans l'exemple 1 et donne
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également le à 5m3821mdiacéttcyml' ory20=cétomprégnène fondant à Ig5 a Exemple An On ajoute 6,15 parties- en poids de a 1?,z03mcét5,6dibromom20- cyano-21=Y'?-carbométhoxy ) =propionyloxy=prégnène dans un mélange de 100 par- ties en volume d'acétone pure, 10 parties en volume d'eau, 0,1 partie en vo- lume de pyridine et 2,4 parties en poids de permanganate de potassium fine- ment pulvérisée On agite le mélange en refroidissant, pendant 20 à 30 minu- tes;
il se sépare un abondant dépôt de bioxyde de manganèseo- Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel de l'éther et de l'eau, élimine le. bioxyde de manganèse au moyen d'eau oxygénée et d'acide sulfurique dilué et évapore pru- dément, sous vide, la solution éthérée. On dissout ensuite immédiatement le résidu d'évaporation huileux dans 150 parties en volume d'acétone, ajoute 10 parties en poids d'iodure de sodium et remue pendant 1/2 heureo
La solution réactionnelle se colore en brun foncé avec séparation abondante d'iode., Finalement, on la verse dans beaucoup d'eau, on reprend le produit réactionnel dans l'éther et élimine l'iode en agitant avec une so- lution d'hydrosulfite de sodiumo Après lavage,
la solution éthérée est éva- porée à sec et le résidu est dissous dans 160 parties en volume d'une solu- tion à 5% de bicarbonate de potassium dans un mélange eau-méthanolo Après 12 heures de repos à la température ambiante, on acidifie la solution réac- tionnelle avec de l'acide acétique, on la concentre sous vide et on précipi-
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te le p l'ï$21dioxy3,20mdicétomprégnène brut par de l'eauo L'acétylation au moyen d'anhydre acétique dans la pyridine conduit aud 1 7 oxy 3,20dicém to-2l-acétoxy-prégnène fondant à 236- 238 C.
Pour préparer la matière de départe on traite 3,4 parties en poids
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deQ5a6a 1a20m3,21dioym20mcyanomprégnadiène dans 20 parties en volume de py- ridine,avec 1 partie en poids d'anhydre succinique et estérifie le succinate en 21 formé au moyen d'une.solution éthérée de. diazométhaneo 4,5 parties en
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poids du 21 oarbomêthoy)mpropionate ainsi obtenu sont mélangées dans 20 parties en volume d'acide acétique glacial, avec 10 parties en volume -d'une solution à 16% de brome dans l'acide acétique glacial et ensuite avec un mé- lange de 0,7 parties en poids d'anhydride chromique dans 5 par fies-en volume d'acide acétique glacial et 1 partie en volume d'eau.
Après 10 - 12 heures
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de repos on précipite par addition d'eau le1163¯cét96âbromd2rzya nam21 carbonéthocy ) propionyloxyprégnène Exemple 5 o A 0,8 partie en poids de a 417,20 3mcêtoQ2lmacétoxy 20mcyanoprém gnadiène (obtenu par monoacétylation du,(5317a20a21dioxy 20mcyanoprégnam diène et oxydation au moyen d'une cétone et d'un alcoolate d'aluminium du monoacétate en 21 obtenu), dans un mélange de 5 parties en volume d'acétone, 0,5 partie en volume de pyridine et 0,5 partie en volume d'eau, on ajoute 0,2 partie en poids-de permanganate de potassium, puis on agite 20 minutes en refroidissant.
On décompose ensuite le bioxyde de manganèse formé avec de l'eau oxygénée et de l'acide sulfurique dilué et l'on reprend le produit d'oxy- dation par de l'éthero Après lavage avec une solution diluée de carbonate de s-odium et de l'eau, on évapore la solution éthérée, séchée- et l'on purifie le résidu par chromatographie et par recristallisation dans le méthanol. On obtient alors l'acétate de la substance S sous forme- de petites aiguilles fondant a 236 - 238 .
Exemple 6.
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A une solution de 15 parties en poids deL117m3,11dicéto21acé toxy-20-cyano-prégnène dans 20 parties en volume d'acétone, et 5 parties en volume d'eau, on ajoute en agitant 1 partie en poids de permanganate de po- tassium finement pulvérisé Au bout de peu de temps, du bioxyde- de manganè-
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se se sépare et la solution réactionnelle doit être refroidie pour empêcher une élévation trop forte de la températureo Lorsque la réaction est termi- née, on dilue avec 15 parties en volume d'acide sulfurique dilué, décompose le bioxyde de manganèse au moyen d'eau oxygénée et reprend le produit de la réaction dans l'éthero
Après lavage de la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium, une solution diluée d'acide chlorhydrique et de l'eau,
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on évapore et recristatlise-le résidu dans le méthanolo On obtient ainsi le 3,11,20-tricétol7oy=21a.cétoxy prégnane fondant à 221-223 qui, par brcmuration et scission ultérieure d'acide bromhydrique, peut être transfor- mé enp4-3,13,20tricétoml7 oxy-2lma.cétoxy-prégnène fondant va 235 - 238 0 D'une manière analogue, on obtient, à partir du jj,,17sz0-3-éé- to-lloy 2.ma.cétaxy 20mcyanoprégnène fondant à 171 - 172 , le 3,20-dicé- toml7,i,1'dioacy 21-acétoxyprégnane fondant â 216 - 218 qui, par bromura- tion et scission ultérieure d'acide bromhydrique,, peut être transformé en Q3,20-dicéto-17,1'!d3o.y 2lmacétoxy-prégnène fondant à 220 - 222 .
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PROCESS FOR PREPARING OXYKETONES FROM THE PREGNANE SERIES AND PRODUCTS
CONFORM TO THOSE OBTAINED BY THIS PROCESS The present invention relates to a novel process for the preparation
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of 17 20 saturated or unsaturated ketones, of the Pregnane series, having an etherified or esterified oxy group in the 21o position Such oxyketones of the Pregnane series are very important to the cortisone which is
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L3118Ctrioetol ldioy-pregnne9 substance S which is 14-392Qdzeetoli21d3oprêgnéneg for example, are 17,20-oxyketones.
According to a well-known process, these compounds are obtained by treating suitable substitution products of 1a0pmoyano 2.a.cyloxypx aegene with osmium tetroxide and subsequent deonposition of the osmium compounds obtained with sodium sulphite. This process is very expensive due to the use of osmium tetroxide.
According to the present invention, oxyketones of the Pregnane series are obtained in a simple manner, by treating a compound of the
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a 17 Omcyano = pregnene which contains in position 21, an oxy group = terified or etherified, with a permanganate in a neutral or weakly alkaline organic medium From the compounds formed, hydrocyanic acid is cleaved simultaneously or subsequently
The starting materials can, in addition to the substituents in po =
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position 21, also contain substituents, for example in position 58 69 79 12 and, in particular, in position 3 and 11, for example free oxo or oxy groups or functional derivatives of these groups, for example groups
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pes acyloxy, aeetoxy,
px p.nylor9 benoyly9 tsyloya alkoxy groups such as methocye ethoxy or tet ahyd opyranyZor9 groups acetalized or enolized oxo groups or finally epoxy groups, \! for example at the 3.9 position or halogen atoms. The esterified or etherified oxy group, \! in position 21., is, for example, an acyloxy group, for example an acetoxy, trimethylaeétcxy, propionyloxy ;, suoinnyley9 benoyioy ;, tosyloxy or a halogen atom - or an alkoxy group, for example an alkoxy group, for example a methoxy ethoxy group
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or propyloxyo The compounds indicated may furthermore, for example, also have double bonds in positions 4,5,9 and / or in position 11.
In cases where it is necessary, such double bonds,
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For example, in 4-3-ketone compounds, are protected intermediately, in a known manner. Surprisingly, however, protection of the 5-3-acyloxy compounds is not necessary. This has a great advantage over the well-known oxidation with osmium tetroxide described above, a process in which only compounds whose nucleus is saturated can be started.
The treatment with the permanganate, in particular with potassium permanganate, advantageously takes place in an organic medium containing water, for example in acetone, isopropyl alcohol, or aqueous isobutyl alcohol. However, it can also be carried out in an anhydrous organic medium. It is possible to work in a weakly alkaline solution,
for example in the presence of pyridine, or. on the other hand in a neutral environment.
The hydrocyanic acid cleavage of these compounds usually takes place already during the treatment with permanganate or during the usual subsequent treatment.
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The implementation of the invention is illustrated by the examples j n.;. below. Parts by weight and parts by volume are in the same ratio as grams and cubic centimeters. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
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Has a solution of 2.1 parts by weight of â 5j17,20¯.3,21-diacetoxy-20-cyanopregnadiene (prepared by treating # 5-3,21-diacetoxy-20-ketopregnene with acid hydrocyanic acid and subsequent removal of water by means of phosphorus oxychloride and pyridine) in 20 parts by volume of acetone and $ parts by volume of water, 1.2 parts by weight of permanganate are added with stirring. finely pulverized potassium After a short time it separates from the manganese dioxide and the reaction solution must be cooled to prevent an excessively high rise in temperature. When the reaction is complete, dilute with 20 parts by volume of dilute sulfuric acid, destroys manganese dioxide in hydrogen peroxide and extracts the reaction product with ether.
After washing the ethereal solution with a dilute solution of sodium carbonate, with a dilute solution of hydrochloric acid and with water, it is evaporated and the residue crystallized from methanol. We obtain
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thus 5 3.21 diacetoxy 7axym20mcétc-preghene, melting at 1950 and represented by the formula
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Éuùiz0i CH3; -C0CH20àd HTjC Exem on 2 \ / \ JL
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A solution of 2.19 parts by weight of 5; 17,20-3,21-diacetaxy-20-cyano-pregnadiene in 10 parts by volume of isopropyl alcohol and 10 parts by volume of water is mixed with 1, 2 part by weight of finely pulverized potassium permangana- te and stirred for 1/2 hour while cooling.
The treatment of the reaction mass takes place as in Example 1 and also gives, in very good yields, # 5-3,21-diacean.
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toxy l ', b.oxym20eetomprégne melting at 19500
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Example 3.
Has a well-cooled solution of 2.1 parts by weight of # 5; 17.20
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m3.21mdiacétoxym20mcyanopregnadiene in 30 parts by volume of anhydrous acetone, 1.3 parts by weight of potassium permanganate are added and stirred for 30 minutes. The treatment then takes place as in Example 1 and gives
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also the 5m3821mdiacéttcyml 'ory20 = ketomprregnene melting at Ig5 a Example An 6.15 parts- by weight of a 1 ?, z03mcét5,6dibromom20- cyano-21 = Y'? - carbomethoxy) = propionyloxy = pregnene in a mixture of 100 parts by volume of pure acetone, 10 parts by volume of water, 0.1 part by volume of pyridine and 2.4 parts by weight of finely powdered potassium permanganate The mixture is stirred while cooling. , for 20 to 30 minutes;
an abundant deposit of manganese dioxide separates. Then, ether and water are added to the reaction mixture, and the. Manganese dioxide using hydrogen peroxide and dilute sulfuric acid and carefully evaporates the ethereal solution under vacuum. The oily evaporation residue is then immediately dissolved in 150 parts by volume of acetone, 10 parts by weight of sodium iodide are added and stirred for 1/2 hour.
The reaction solution turns dark brown with copious separation of iodine. Finally, it is poured into plenty of water, the reaction product is taken up in ether and the iodine is removed by stirring with a solution of. sodium hydrosulphite o After washing,
the ethereal solution is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 160 parts by volume of a 5% solution of potassium bicarbonate in a water-methanol mixture After standing for 12 hours at room temperature, the mixture is acidified the reaction solution with acetic acid, concentrated in vacuo and precipitated.
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te le p l'ï $ 21dioxy3,20mdiketomprégnene crude by watero Acetylation by means of acetic anhydride in pyridine leads to 1 7 oxy 3,20dicem to-2l-acetoxy-pregnene melting at 236-238 C.
To prepare the starting material, 3.4 parts by weight are treated.
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of Q5a6a 1a20m3,21dioym20mcyanomprégnadiene in 20 parts by volume of pyridine, with 1 part by weight of succinic anhydrous and esterifies the succinate at 21 formed by means of an ethereal solution of. diazomethaneo 4.5 parts in
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weight of the 21 arbomethoy) mpropionate thus obtained are mixed in 20 parts by volume of glacial acetic acid, with 10 parts by volume of a 16% solution of bromine in glacial acetic acid and then with a mixture of 0.7 parts by weight of chromic anhydride in 5 by volume of glacial acetic acid and 1 part by volume of water.
After 10 - 12 hours
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of rest is precipitated by the addition of water the1163¯cét96âbromd2rzya nam21 carbonethocy) propionyloxypregnene Example 5 o A 0.8 part by weight of a 417.20 3mcêtoQ2lmacetoxy 20mcyanoprém gnadiene (obtained by monoacetylation of, (5317a20a21dioxy oxidation by 20mnamene a ketone and an aluminum alcoholate of the monoacetate in 21 obtained), in a mixture of 5 parts by volume of acetone, 0.5 part by volume of pyridine and 0.5 part by volume of water, is added 0.2 part by weight of potassium permanganate, then stirred for 20 minutes while cooling.
The manganese dioxide formed is then decomposed with hydrogen peroxide and dilute sulfuric acid and the oxidation product is taken up in ethero After washing with a dilute solution of sodium carbonate and water, the ethereal solution is evaporated off, dried and the residue is purified by chromatography and by recrystallization from methanol. The acetate of substance S is then obtained in the form of small needles melting at 236 - 238.
Example 6.
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To a solution of 15 parts by weight of L117m3,11diketo21aceous toxy-20-cyano-pregnene in 20 parts by volume of acetone, and 5 parts by volume of water, is added with stirring 1 part by weight of potassium permanganate. finely pulverized After a short time, manganese dioxide-
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separates and the reaction solution must be cooled to prevent the temperature from rising too high. When the reaction is complete, dilute with 15 parts by volume of dilute sulfuric acid, decompose the manganese dioxide with water oxygenated and takes up the reaction product in ether
After washing the ethereal solution with a dilute solution of sodium carbonate, a dilute solution of hydrochloric acid and water,
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the residue is evaporated off and recrystatized in methanol.This gives 3,11,20-tricetol7oy = 21a.cetoxy pregnane, melting at 221-223 which, by brcmuration and subsequent splitting of hydrobromic acid, can be converted into p4- 3,13,20tricetoml7 oxy-2lma.cetoxy-pregnene melting ranges 235 - 238 0 In an analogous manner, one obtains, from dd ,, 17sz0-3-eto-lloy 2.ma.cetaxy 20mcyanopregnene melting at 171 - 172, 3,20-diketoml7, i, 1'dioacy 21-acetoxypregnane melting at 216 - 218 which, by bromination and subsequent cleavage of hydrobromic acid, can be converted into Q3,20-diketo -17.1 '! D3o.y 2lmacetoxy-pregnene melting at 220-222.