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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES
STEROIDES..
La présente invention est relative à des perfectionnement à la préparation de nouvelles substances stéroides de formule générale :
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dans laquelle R désigne un groupe.hydroxyle estérifié et X du chlore ou du brome.
Ces composés sont précieux dans les recherches relatives à la synthèse de la cortisone et de substances apparentées, entre autres pour la raison suivante : de formule :On sait que le 3 ss -acétoxy-7:11-dicéto-8:9-oxydoergostène,
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est une substance utile dans la synthèse de la cortisone et sa préparation
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à partir de 3 -ae étox y-7 11 C( -dihydrox9ergosta-$(9):22-diène a été décrite par Heusser et autres (Helv. Chim.Acta, 1951, 34, 2106). Le ren- dement n'atteignait, toutefois, que 30-35%.
On a trouvé à présent que les nouveaux composés présentant la formule générale I.susindiquée conviennent mieux pour être utilisés dans la synthèse de la cortisone que ceux présentant la formule II susindiquée, d'une part, parce qu'ils peuvent être obtenus plus aisément et avec de meilleurs rendements et sont plus-facilement isolés que les composés mention- nés en dernier lieu et, d'autre part, parce qu'ils peuvent être facilement transformés par déshalogénation en composés de formule générale :
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dans laquelle R représente un groupe hydroxy estérifié, et qui sont connus comme constituant des intermédiaires importants dans la synthèse de cortiso- ne à partir d'ergostérol.
En outre, ces nouveaux composés se préparent par un procédé en deux stades, différent de celui décrit par Heusser et autres
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loCL e c.4t .
La présente invention couvre, entre autres, le second stade de ce procédé en deux stades, dont le premier stade est décrit dans la demande de brevet belge n 401.156 déposée le 19 juillet 1952.
L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, ceux présentant la formule I donnée plus haut.
L'invention concerne, en outre, de manière spécifique, à titre de nouveaux composés, ceux présentant la formule générale I, dans laquelle R désigne un groupe acétoxy ou benzyloxy et X du brome.
Pour les besoins de l'identification, les constantes physiques
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des deux nouveaux esters mentionnés en dernier lieu sont données ici
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3 r' -acétoxy-22:23-dibromo-7:11-dicéto-g:9-o , doer,ostane. point de fusion : 208-210clic 1..lD - - 4g , (chloroforme) - -"------.-- 3 ! -acét9Xv-22:¯23-dichloro-7:ll-dicéto-8:9-oXYdoeriostane. point de fusion : z C L J F3 - - 54 C - 1,0 chloroforme) ¯ ¯ ¯ ¯...¯ ¯.¯ 3 I -benzoyloxy-22 :23-dibromo=:11-dicéto-8:9-oxydoerostane. point de fusion : 228-230 C
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D = - 37 (chloroforme)
Il est entendu que ces constantes ont été déterminées pour les matières les plus pures que la demanderesse a été à même d'obtenir et que les cons.tantes peuvent varier selon la pureté des échantillons particuliers des composés.
Suivant une particularité de l'invention, des composés de for- mule générale :
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dans laquelle R est un groupe hydroxyle estérifié et X du chlore ou du bro- me, et qui peuvent être préparés de la manière décrite dans la demande de
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brevet belge n Jp1.156 déposée le 19 juillet 1952, sont oxydés, suivant l'in- vention, de manière à former les 7:11-dicéto-8:9-oxydes, par emploi de trio- xyde de chrome ou de bichromate de potassium dans l'acide acétique, soit a- vec soit sans addition d'eau, ou un acide minéral, tel que, par exemple, 1' acide sulfurique. On a trouvé qu'une solution à 0,5 - 10% de trioxyde de chro- me ou de bichromate de potassium est satisfaisante. L'acétone, le chlorofor- me, le tétrachlorure de carbone ou d'autres solvants organiques inertes peu- vent être employés pour rendre le milieu réactionnel homogène.
La réaction peut être exécutée à des températures comprises entre 0 et 100 C, bien que la demanderesse préfère opérer à environ 20 C Spring et autres (Che- mistry and Industry, 24,Il.51, 1035) ont décrit un procédé pour introduire une fonction 11-oxygène dans le noyau stéroide, en partant d'ergostérol et
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en passant par le dibromure 22:23-dibrcHnoergosta 7:9(il)-diéne-3¯ j -yl acétate, qui était oxydé et débromé, de manière à donner la 3 -acétoxy -9 4 :11 0( -époxyergost-22-ène-7-one.
On verra que les composés préparés selon la présente invention diffèrent du composé mentionné en dernier lieu notamment par la présence d'un pont oxydo dans la position 8:9 au lieu de la position 9 :11.
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L'invention' eoncerne, dès, lors, un procédé de préparation de composés de formule générale I, dans lequel des composes de formule généra- le IV sont oxydés par traitement avec 0,5 à 10% d'une solution de trioxy- de de chrome ou de bichromate de potassium dans un,acide monocarboxylique aliphatique liquide, de préférence l'acide acétique, soit avec, 'soit sans addition d'eau ou d'un acide minéral, la réaction étant exécutée à une tem- pérature comprise entre 0 et 100 C et,-de préférence, de 20 C environ.
Suivant une autre particularité de l'invention, applicable-au procédé mentionné en dernier lieu, de préparation des composés de formule-gé- nérale I, de l'acétone et/ou du chloroforme et/ou du tétrachlorure de car- bone et/ou un ou plusieurs autres solvants inertes peuvent être ajoutés au mélange réactionnel en vue de rendre celui-ci homogène.
Les nouveaux composés peuvent également être obtenus en oxydant directement les # 7 - µ:11-oxydes correspondants par'de l'acide chronique, en présence d'un acide minéral. Comme un tel procédé implique un réarrange- ment suivi d'une oxydation, il est généralement souhaitable d'introduire 1' acide minéral avant l'acide chromique. Les # 7 -9:11 oxydes peuvent .être préparés de la manière décrite dans la demande de brevet belge n 401.158 dé- posée le 19 juillet 1952.
Afin de faciliter une meilleure compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés uniquement à titre d'illustration..
EXEMPLE 1
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Procédé-au départ de composés de-formule Iii.
5,1 gr de 3 ss -acétoxy-22:23-dibromo-7 - : 11 [alpha] -dibydroxy- 8:9-oxydoergostane sont dissous dans-150 ce d'une solution d'acide chromi- que (préparée; à partir de 5,0 gr de CrO3 dans 6,0 cc d'eau, le volume étant porté à 250 cc avec de l'acide acétique glacial). Après quelques minutes, des aiguilles soyeuses commencent à se séparer. Après repos à température ambiante pendant 1 heure, on ajoute 20 ce..de méthanol aqueux à 50 % et après 15 minutes supplémentaires, le mélange est versé dans de l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est bien lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de magné- sium, le solvant est évaporé sous vide.
Le résidusolide est lavé avec 10 cc d'acétone et la matière solide est séparée par filtration. On obtient 5,0 gr d'un produit fondant à 205-208 C et présentant un indice [oU D = - 47 (chloroforme). Le rendement est pratiquement quantitatif.
Après cristallisation dans des mélanges d'acétone et de métha-
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nol,, on obtient du 3 -acétoxy-22:23-dibromo-7:11;àicéto-8:9-oxydoergos- tàne, sous forme de fines aiguilles ,fondant à 208-210 C et présentant un indice [[alpha]] D= - 49 (chloroforme)... '
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Calcul : C'-c 56,21 , H, 6,6; Br, 24,66. G30H4405Br2 requiert : C,' S,9 ; H, 6,88; Br. 24,8%.
EXEMPLE 2...
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3 -* -benaylox¯y-2z:23-dibrc,o=7:11-dicéto-8: oxydoerostane. ,
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0,5 gx' de 3 / -'benzoyloxy-22:23-libromo-7 ; 11 oi -dihydro- xy-8.:9-o.ydoergostaiae eet dissous dans 60 en d'une solution d'acide chrcmi- '.que (cette solution a été préparée par dissolution de 1,25 gr' d'acide chro- -mique dans 60 gouttes d'eau,et dilution jusqu'à un volume de 250 cc avec de
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l'acide.acétique glaciçài).¯4piès- quelqués minutes, une matière solide'cris- talline commence à se séparer de -la- solution et après 1 heure de séjour à température ambiante, le mélange est versé dans de l'eau et extrait au chlo- roforme. L'extrait organique est lavé avec une solution de bicarbonate de
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sodium et avec de l'eau.
Après évaporation du solvant et cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,3 gr du produit désiré fondant à 228-230 C et présentant un indice [[alpha]] D = - 37 . Rendement = 60%.
EXEMPLE 3
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Procède au-dé ârtde A - 9:11-oxyde.
20 gr de dibrcmure d'ergostérol D acétate époxyde sont mis en suspension dans 100 cc d'acétone et traités avec 6 cc d'acide sulfuriqùe 2N.
L'agitation est poursuivie pendant 4 heures. La solution oxydante, consistant en 15,8 gr d'anhydride chromique dissous dans 11 cc d'eau et portée à un volume de 320 cc avec de l'acide acétique, est ajoutée à la suspension agi- tée,en l'espace de 5 minutes, le mélange étant maintenu à température am- biante au moyen d'un bain de refroidissement aqueux. L'agitation est pour- suivie pendant 1 heure, après quoi un mélange de 50 cc de méthanol et de 50 cc d'eau est ajouté. Après 15 minutes, le mélange est dilué avec 1,5 ce d'eau et extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à-l'eau, saturé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau et séché sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant sous vide donne 20 gr d' un produit solide brut.
Ce produit est extrait avec 300 cc de méthanol bouillant, après quoi la matière insoluble est séparée par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à un tiers de son volume. Par'refroidisse- ment, on obtient 2 grammes d'une matière solide blanche fondant à 205 C, présentant un indice [[alpha]]20D = - 25 (2% dans CHC13) et montrant seule- ment une absorption en U.V. générale.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF NEW SUBSTANCES
STEROIDS.
The present invention relates to improvements in the preparation of new steroid substances of general formula:
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in which R denotes an esterified hydroxyl group and X denotes chlorine or bromine.
These compounds are valuable in research relating to the synthesis of cortisone and related substances, among others for the following reason: of formula: It is known that 3 ss -acetoxy-7: 11-diketo-8: 9-oxydoergostene,
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is a substance useful in the synthesis of cortisone and its preparation
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from 3 -ae etox y-7 11 C (-dihydrox9ergosta - $ (9): 22-diene has been described by Heusser et al. (Helv. Chim.Acta, 1951, 34, 2106). 'reached, however, only 30-35%.
It has now been found that the new compounds having the general formula I above are more suitable for use in the synthesis of cortisone than those having the formula II above, on the one hand, because they can be obtained more easily and with better yields and are more easily isolated than the compounds mentioned last and, on the other hand, because they can be easily transformed by dehalogenation into compounds of general formula:
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wherein R represents an esterified hydroxy group, and which are known to constitute important intermediates in the synthesis of cortisone from ergosterol.
In addition, these new compounds are prepared by a two-step process, different from that described by Heusser et al.
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loCL e c.4t.
The present invention covers, among other things, the second stage of this two-stage process, the first stage of which is described in Belgian patent application No. 401,156 filed on July 19, 1952.
The invention therefore relates, as new compounds, to those having the formula I given above.
The invention further relates specifically, as novel compounds, to those having the general formula I, in which R denotes an acetoxy or benzyloxy group and X denotes bromine.
For the purposes of identification, the physical constants
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of the two new esters last mentioned are given here
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3 r '-acetoxy-22: 23-dibromo-7: 11-diketo-g: 9-o, doer, ostane. melting point: 208-210clic 1..lD - - 4g, (chloroform) - - "------.-- 3! -acet9Xv-22: ¯23-dichloro-7: ll-diketo-8: 9-oXYdoeriostane. Melting point: z CLJ F3 - - 54 C - 1.0 chloroform) ¯ ¯ ¯ ¯ ... ¯ ¯.¯ 3 I -benzoyloxy-22: 23-dibromo =: 11-diketo-8: 9-oxydoerostane, melting point: 228-230 C
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D = - 37 (chloroform)
It is understood that these constants have been determined for the purest materials that the Applicant has been able to obtain and that the constants may vary depending on the purity of the particular samples of the compounds.
According to a feature of the invention, compounds of the general formula:
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wherein R is an esterified hydroxyl group and X is chlorine or bromine, and which can be prepared as described in the application for
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Belgian patent no. Jp1.156 filed July 19, 1952, are oxidized, according to the invention, so as to form the 7: 11-diketo-8: 9-oxides, by the use of chromium trioxide or of dichromate potassium in acetic acid, either with or without the addition of water, or a mineral acid, such as, for example, sulfuric acid. A 0.5-10% solution of chromium trioxide or potassium dichromate has been found to be satisfactory. Acetone, chloroform, carbon tetrachloride or other inert organic solvents can be used to make the reaction medium homogeneous.
The reaction can be carried out at temperatures between 0 and 100 C, although the Applicant prefers to operate at about 20 C Spring et al. (Che- mistry and Industry, 24, Il.51, 1035) have described a process for introducing a 11-oxygen function in the steroid nucleus, starting from ergosterol and
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passing through the dibromide 22: 23-dibrcHnoergosta 7: 9 (il) -diene-3¯ j -yl acetate, which was oxidized and debrominated to give 3 -acetoxy -9 4: 11 0 (-epoxyergost- 22-en-7-one.
It will be seen that the compounds prepared according to the present invention differ from the compound mentioned last in particular by the presence of an oxido bridge in the 8: 9 position instead of the 9: 11 position.
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The invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of general formula I, in which compounds of general formula IV are oxidized by treatment with 0.5 to 10% of a trioxy solution. of chromium or of potassium dichromate in a liquid aliphatic monocarboxylic acid, preferably acetic acid, either with or without the addition of water or of a mineral acid, the reaction being carried out at a temperature between 0 and 100 C and, preferably, about 20 C.
According to another feature of the invention, applicable to the process last mentioned, for the preparation of the compounds of general formula I, acetone and / or chloroform and / or carbon tetrachloride and / or one or more other inert solvents can be added to the reaction mixture in order to make it homogeneous.
The new compounds can also be obtained by directly oxidizing the corresponding # 7 - µ: 11-oxides with chronic acid, in the presence of a mineral acid. Since such a process involves rearrangement followed by oxidation, it is generally desirable to introduce the mineral acid before the chromic acid. The # 7-9: 11 oxides can be prepared as described in Belgian Patent Application No. 401.158 filed July 19, 1952.
In order to facilitate a better understanding of the invention, the following examples are given only by way of illustration.
EXAMPLE 1
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Process starting from compounds of formula Iii.
5.1 gr of 3 ss -acetoxy-22: 23-dibromo-7 -: 11 [alpha] -dibydroxy-8: 9-oxydoergostane are dissolved in 150 cc of a solution of chromic acid (prepared; from 5.0 g of CrO3 in 6.0 cc of water, the volume being increased to 250 cc with glacial acetic acid). After a few minutes, silky needles begin to separate. After standing at room temperature for 1 hour, 20 cc of 50% aqueous methanol is added and after a further 15 minutes the mixture is poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed well with sodium bicarbonate solution and with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off in vacuo.
The solid residue is washed with 10 cc of acetone and the solid is separated by filtration. 5.0 g of a product, melting at 205-208 ° C. and exhibiting an index [oU D = - 47 (chloroform), are obtained. The yield is practically quantitative.
After crystallization from mixtures of acetone and metha-
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nol ,, we obtain 3-acetoxy-22: 23-dibromo-7: 11; αketo-8: 9-oxydoergostane, in the form of fine needles, melting at 208-210 C and exhibiting an index [[alpha] ] D = - 49 (chloroform) ... '
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Calculation: C'-c 56.21, H, 6.6; Br, 24.66. G30H4405Br2 requires: C, 'S, 9; H, 6.88; Br. 24.8%.
EXAMPLE 2 ...
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:: - J2.i-E !! ¯¯fÌ !! ¯ !!:.
3 - * -benaylox¯y-2z: 23-dibrc, o = 7: 11-diketo-8: oxydoerostane. ,
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0.5 gx 'of 3 / -'benzoyloxy-22: 23-libromo-7; 11 oi -dihydro- xy-8.:9-o.ydoergostaiae and dissolved in 60 in of a solution of chromic acid (this solution was prepared by dissolving 1.25 gr 'of chromic acid - -mic in 60 drops of water, and dilution to a volume of 250 cc with
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glacial acetic acid) .¯4pieces- a few minutes, a crystalline solid begins to separate from -the- solution and after 1 hour of residence at room temperature, the mixture is poured into water and extract with chloroform. The organic extract is washed with a bicarbonate solution of
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sodium and with water.
After evaporation of the solvent and crystallization of the residue from ethyl acetate, 0.3 g of the desired product is obtained, melting at 228-230 ° C. and having an index [[alpha]] D = - 37. Yield = 60%.
EXAMPLE 3
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Proceed to A - 9: 11-oxide.
20 g of ergosterol D acetate epoxide dibrcmure are suspended in 100 cc of acetone and treated with 6 cc of 2N sulfuric acid.
Stirring is continued for 4 hours. The oxidizing solution, consisting of 15.8 g of chromic anhydride dissolved in 11 cc of water and brought to a volume of 320 cc with acetic acid, is added to the stirred suspension over a period of 5 minutes, the mixture being maintained at room temperature by means of an aqueous cooling bath. Stirring is continued for 1 hour, after which a mixture of 50 cc of methanol and 50 cc of water is added. After 15 minutes, the mixture is diluted with 1.5 cc of water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, saturated with a solution of sodium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gives 20 g of a crude solid product.
This product is extracted with 300 cc of boiling methanol, after which the insoluble material is filtered off and the filtrate is concentrated to one third of its volume. On cooling, 2 grams of a white solid are obtained, melting at 205 ° C., exhibiting an index [[alpha]] 20D = - 25 (2% in CHCl3) and showing only general U.V. absorption.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.