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La présente invention est relative à des procédés et à des nouveaux composés intéressants dans la synthèse de composés stéroïdes de la
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série du cyolopentanodinéthylpolyhydrophénanthrène. En particulier, la présente invention est relative à des procédés et à de nouveaux composés intéressants dans la préparation d'une 17-formyl-cyclopent-.6-éno-.C?,3-dz.métt.- - '-dodée,ahydropkénanthréne-3 ,ll-d3,one de la formule structurelle:
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La succession des phases ou la série de réactions menant à une
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17-fortl-cyelopent-.6-éno-10,1,3-dithyl- Q 4 -dodécahydrophénanthrên- 3,11-dione de la formule structurelle donnée ci-avant, pour les buts de la présente invention, sont décrites schématiquement au diagramme ci-après,
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en partant d'un dérivé d'une 16,17-dihydroxycyolohexsno-10 ,13-diméthylla 4,,9(11)¯décahydrophénanthrèn-3-cne de la formule structurelle:
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Par dérivé de ce 16,1'7-glycol, on désire comprendre des esters qui peuvent être représentés de manière structurelle par :
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formule dans laquelle A est un radical acylique dérivant d'un acide monocarboxylique, tel que de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'a- cide butyrique, de l'acide isobutyrique, de l'acide valérique, de l'acide caproïque, de l'acide pelargonique, de l'acide myristique, de l'acide stéa-
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rique, de l'acide phénylacétique, de l'acide hydro cinn amique , de l'acide gamma-phényl butyrique, de l'acide benzol que ,de l'acide to lui que, etc.., ainsi que des acétals cycliques qui peuvent etre représentés par la formule structurelle :
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dans laquelle R est un résidu hydrocarboné dérivant d'une aldéhyde ou d'une cétone hydrocarbonée.
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Il sera évident aux spécialistes en ce domaine que les nouveaux composés de la présente invention existent théoriquement en 2n isomères op- tiquement actifs, n étant le nombre d'atomes de carbone asymétriques dans la molécule, et il doit être entendu que toutes ces formes sont visées. La notation "Ó " ou " ss ", telle qu'utilisée dans la description, indique la configuration spatiale des substituants aux positions 16 et 17 respectivement, dans les formules de structure.
Il doit être entendu que, lorsqu'il n'y a pas de notation avec le nom du composé, ce nom doit être interprêté dans son sens générique, c'est-à-dire, comme représentant les isomères optiquement actifs individuels, sous forme séparée, aussi bien que leurs mélanges racémiques, ou le mélange total non dédoublé des isomères, ou toute autre combinaison de ceux-ci.
Le corps réagissant de départ du procédé de la présente inven-
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tion (Composé I) dérivé d'une 16,17-dihydroxy-cyclohexmo-10 ,13-diméthylA 4,9(lJ..)- décahydrophénanthrèn 2-one, en faisant réagir cette dernière avec, soit un agent formateur d'acétal cyclique en présence d'un catalyseur de déshydratation, soit un agent acétylant avec ou sans catalyseur de condensation. Les acétals cycliques préférés du procédé de la présente invention sont ceux obtenus des cétones symétriques, telles que de l'acétone, de la
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diéthylcétone, de la cyclohexanone, de la p-méthyleyalohexanone, etc... Les esters préférés du procédé de la présente invention sont ceux obtenus en partant des acides gras et spécialement des acides gras contenant de 2 à 4 atomes de carbone.
La présente invention sera décrite en détail pour ce qui concerne sa forme de réalisation préférée, c'est-à-dire, la préparation de
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3,11-dicéto-17-formyl- e 4 '16-androstadiènee en partant d'un ester ou acétal d'un 3-céto-16,17-dihydroxy- A 4'9 (ff)-D- homo andro stadiène , mais il doit être compris que cela ne constitue pas une limitation de la présente invention.
La première phase du procédé de la présente invention consiste à introduire un substituant halogéné dans la position 9, et un groupe hy-
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droxylique dans la position 11 d'un dérivé d'une 16,17-dihydroxy-cyclohexano- 1 '9 (11)¯décahydrophénanthrèn-.3-one (Composé I) pour produire la 9halo-11,16,1'7-trihydroxy-cyclohexano 0 4-dodécahydrophénanthrèn 3-one (Composé II) du schéma ci-avant, dans lequel x est un atome d'halogène. Cette réaction d'addition peut être amenée en mélangeant un acide hypohalogéné, de préférence l'acide hypobromeux, avec une solution d'un acétal cyclique
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ou ester dérivant d'une L6,1'-dihydroxy-cyclohexano- A 4,9(1l)-décahydro- phénanthrèn-3-one (Composé I) à une température de l'ordre d'environ 0 à 25 C.
Les substituants 9-halogéné et 11-hydroxylique des nouveaux esters et acétals cycliques présentent une relation trans l'un par rapport à l'autre, c'est-à-dire que l'un occupe le plan au-dessus du cycle C, tandis que l'autre occupe le plan en dessous du cycle C. Bien que théoriquement le substituant hydroxylique occupe le plan au-dessus du cycle C, il doit être entendu que le produit halohydrine (Composé II) ainsi produit n'est pas limité à une supposition quelconque en ce qui concerne sa structure chimique mais se rapporte, d'une façon générale, au produit d'addition 9-halo-ll-hydroxylique d'un acide hypohalogéné et de l'acétal cyclique ou ester dérivant
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d'une 16,17-dihydroxycyclohexano- à ' -décahydrophénmthrèn-3-One (Composé I).
Divers solvants qui sont inertes sous les conditions de la réaction d'addition peuvent être utilisésdans la préparation du produit d' addition 9-halo-ll-hydroxylique (Composé II), par exemple, de l'acétone, de la méthyléthylcétone, de l'acétate de méthyle, de l'acétate d'éthyle, du butanol tertiaire, etc...
Dans la première phase du procédé de la présente invention, il
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est préférable que l'acide hypohalogéné employé soit de l'acide hypobromeux qui peut être préparé de diverses matières, par exemple en mélangeant de l'oxyde mercurique avec du brome et de l'eau et en enlevant par filtration le bromure mercurique ainsi formé, ou en mélangeant du N-bromo-acétamide avec de l'eau et du butanol tertiaire,ou, de préférence, en langeant une solution de N-bromo-succinimide.
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dans un solvant organique inerte convenable, par exemple, de l'acétone, du butanol tertiaire, avec de l'eau et une petite quantité d'acide sulfurique.
Lorsqu'on le désire, la solution d'acide hypobromeux peut être préparée d'abord et ensuite mélangée avec de l'ester ou acétal cyclique réagissant c'est-à-dire, le composé I) ou, de préférence, l'acide hypobromeux est pré- paré en présence de l'ester ou acétal cyclique réagissant (Composé I) , de sorte que les éléments d'acide hypobromeux s'ajoutent à la double liaison 9-11, dès qu'ils sont formés.
Comme illustration de la première phase du procédé de la pré- sente invention, utilisant de l'acide hypobromeux, on a les exemples sui- vants.
EXEMPLE I
A une solution soumise à agitation, contenant sensiblement 63 parties en poids de diacétate de dl-e-céto-16 ss ,17 ss -dihydroxy ¯ 4.9(11)-D- homoandrostadiène, sensiblement 2800 parties en poids d'a- cétone, et sensiblement 1200 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 0 -5 C, environ 50 parties en poids d'acide sulfurique IN. A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement une solution contenant sensiblement 35 parties en poids de N-bromo-succinimide dans environ 360 parties en poids d'acétone. A la fin de l'addition de N-bromo-succinimide, le mélange est agité pendant environ 5 heures à environ 0 -5 C, la bromhy- drine se cristallisant à partir de la solution durant l'agitation.
A la fin de la période d'agitation, du sulfite de sodium aqueux est ajouté pour détruire l'excès de N-bromo-succinimide,at ensuite le mélange est neutra- lisé avec du bicarbonate de sodium. Le mélange est alors filtré, et le ré- sidu lavé d'abord avec de l'eau, ensuite avec de l'acétone, puis séché. Le produit ainsi obtenu est du diacétate de dl-3-céto-9-bromo-11, 16 ,17 ss -trinhydroxy- ¯ 4 -D-homoandrostène.
Bien que le diacétate de dl-3-céto-9-chloro-11,16 ss ,17 /3 - trihydroxy- ¯ 4-D-homoandrostène puisse être préparé d'une manière simi- laire en employant des corps réagissants qui procurent une source d'acide hypochloreux, il est préférable qu'il soit préparé indirectement. Par exem- ple, en mélangeant la bromhydrine (c'est-à-dire, le produit de l'exemple I) avec une petite quantité d'acétate de, potassium et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool pour réaliser la formation du dérivé 9,11-oxyde, le composé oxydo ainsi obtenu, lors de la réaction avec de l'acide chlorhy- drique dans du chloroforme à environ 0 -5 C produit du diacétate de dl-3- céto-9-chloro-ll,16 ss, 17 ss -trihydroxy 4-D-homoandrosténe.
D'une fa- gon similaire,le diacétate de dl-3-céto-9-iodo-11,16 ss, 17 ss -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène est obtenu en utilisant de l'acide iodhydrique au lieu d'acide chlorhydrique.
EXEMPLE Il
En utilisant le processus de l'exemple I mais en remplaçant le
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diacétate de dl-3-aéto-16 fi 17 dihydroxy- à 4,9 (11) -D-homoandrostadiène par une quantité équimoléculaire d'acétonide de dl j-céto-l6 0( ,170(.dihydroxy- Di 4,9(11)-D-horooandrostadiène, on obtient un excellent rendement d'une matière cristalline blanche identifiée comme étant de l'acétonide de d 3-céto--bromo11916 o ,17 oC -trihydroxy- Ô. 4 D-homoandro- stène. EXEMPLE III
En utilisant le processus de l'exemple I, mais en remplaçant
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le diacétate de dl-3-aéto-16 h ,17 13 -dihydroxy- A "' (11)-D-homoandrostadiène par une quantité équimoléculaire de diacétate de dl-3-céto-16 a± , 17 Cl -dihydroxy- ''9(11)-Dhomoandrostadiène, on obtient du diacétate de dl 3-céto--bromo-11,16 oC 17 o -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels, tels que la modification naturelle de diacétate et d'acétonide de
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3-céto-9-bromo-11,16 aC , 17c -trihydroxy-.Ó 4-D-hoIIk:>androstène, sont ob- tenus en partant des isomères optiquement actifs correspondants respectivement de diacétate de d'acétonide de 3-céto-16 Ó, 17 Ó -dihydroxy-
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A 4 >9 (11) -D-homoandro stadi ène, Le diacétate de d1 céto-9-chloro-11,16 01. , 17 01. -trihydroxy- A 4 -D-homoandrostène est obtenu en mélangeant du diacétate de dl-3céto-9-bromo-11,16 o 17 oC -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène avec une petite quantité d'acétate de potassium, en faisant bouillir le mélange dans l'alcool pour amener la formation du dérivé 9,11-oxydo, et en faisant réagir ensuite le composé oxydo avec de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme à environ 0 C.
EXEMPLE IV.
A une solution soumise à agitation;, contenant sensiblement 63
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parties en poids de diacétate de dl 3céto-16, <=<,17 -dihydroxy- 0'' (11)- D-homoandrostadiène, sensiblement 2800 parties en poids d'acétone et sensiblement 1100 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 0 -5 C, environ 50 partiesen poids d'acide sulfurique 1 N . A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement une solution contenant sensiblement 35 parties en poids de N-bromo-succinimide dans environ 360 parties en poids d'acétone. A la fin de l'addition de N-bromo-succinimide, le mélange est agité pendant environ 5 heures à environ 0 -5 C, la bromhydrine se cristallisant à partir de la solution durant l'agitation.
A la fin de la période d'agitation, on ajoute du sulfite de sodium pour détruire l'excès de N-
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bromo-succinimide, et ensuite le mélange est neutralisé avec du bicarbona- te de sodium. Le mélange est alors filtré, et le résidu lavé d'abord avec de l'eau, ensuite avec de l'acétone, puis séché.
Le produit ainsi obtenu
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est du diacétate de .91-3-céto-9-broroo-l1,16 0(.. , 17 fi -trihydroxy- A -Dhomoandrostène, Le diacétate de dl 3céto¯9-chloro¯11,16 ot, 17 e -trihydroxy- 4Y 4-D-homoandrostène est obtenu en mélangeant la bromhydrine de l'exemple IV, avec une petite quantité d'acétate de potassium et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool pour amener la formation du dérivé 9,11-oxyde, et en faisant réagir ensuite le composé oxydo ainsi formé avec de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme à environ 0 C.
EXEMPLE V.
En employant le processus de l'exemple IV mais en remplaçant
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le diacétate de dl-3-céto-16 0( , 17 fi -dihydroxy..- 4 4,9 (11) -D-homoandrostadiène par une quantité quimoléculaire de dipropionate de dl-3-céto-16 oC ,17 -dihydroxy- Ô 4,9(11)-D-homoandrostadiène, on obtient le dipropionate de dl-3-aéto-9-brom-11,16 01... , 17 fi -trihydroxy- D-homoan- drostène. EXEMPLE VI.
En utilisant le processus de l'exemple IV, mais en remplaçant
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le diacétate de dl 3-céto-16 p(. , 17 ÎJ -dihydroxy- 4,9(11) -D-homoandrostadiène par une quantité équimoléculaire de la modification naturelle de diacétate de 3-céto-1604 , 17 fi -dihydroxy- Ll '9 {ff ) D-hoznoanârostadiè.eT on obtient la modification naturelle de diacétate de 3-céto-9-bromo-U16e, 17 li -trihydroxy- A 4 D homoandrostène.
La modification naturelle de diacétate de 3-céto-g-ohloro-11516 oc ,l? i3 -trihydroxy- 4-D-hom?androstène est obtenue en mélangeant la bromhydrine de l'exemple VI avec une petite quantité d'acétate de potassium, et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool, pour amener la formation du dérivé 9,11-oxydo, et en faisant réagir ensuite le composé oxydo ainsi formé avec de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme à environ 0 c. De mené, en replaçant l'acide chlorhydrique par de l'acide iodhydrique, la modification naturelle de diacétate de 3-céto-11,16 Ó ,17 -trihydroxy-9-
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iodo- A 4 -D-hom?androstène est obtenue.
La phase suivant du procédé de la présente invention est l'oxydation du substituant 11-hydroxylique du Composé II du schéma donné pré-
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cédemment, pour produire l'ester ou acétal de 3,11-dicéto-9-halo-16,17-dihydroxy- 4-D-hom?androstène (Composé III).
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formule dans laquelle x est un atome d'halogène, tel que du brome, du chlore et de l'iode. Cette phase d'oxydation est réalisée dans un système anhydre en mélangeant un complexe d'oxyde de chrome et d'une amine tertiaire, telle que de la pyridine ou les diverses picolines, etc, avec le composé 9-halo-11-hydroxylique (Composé II). Comme illustration de cette phase du procédé de la présente invention, on donne les exemples suivant.
EXEMPLE VII
A un complexe, soumis à agitation, d'anhydride chromique et de pyridine, préparé à froid en mélangeant 50 parties en poids d'anhydride chromique avec 500 parties en poids de pyridine, on ajoute sensiblement 50
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parties en poids de diacétate de dl-3-céto-9-bromo-ll,16 0( , 17 0( -trihydroxy- d 4 D-homoandrostène dans environ 800 parties en poids de pyri- dine, pendant qu'on maintient la température à environ 10 c. Le mélange ainsi obtenu est laissé au repos à la tempérture ambiante pendant environ 16 heures avec une agitation , occasionnelle. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé avec de la pyridine.
La pyridine de lavage et le filtrat original sont combinés, et la solution ainsi formée est versée
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dans5 foisson poids d'eau, et le composé est extrait au chloroforme. Les extraits sont combinés et refroidis jusqu'à environ 0 C. La solution refroidie est alors lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, et ensuite avec de l'eau. La couche organique est récupérée, séchée, et soumise à éva-
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poration sous le vide. Un bon rendement de diacétate de dl 3,11-dicéto-9bromo-16 0(. , 17 0( -dihydroxy- A . D-homoandrostène solide blanc est ob- tenu.
En utilisant le procédé de l'exemple VII, mais en remplaçant le diacétate réagissant par une quantité équimolaire d'acétonide de dl-3-céto-
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9-bromo-11,16 cl ,170( -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène, un bon rendement d'acétonide de dl 3,11-dicéto-9-bromo-16 oC ,170( -dihydroxy- A 4-D-homoandrostene solide blanc est obtenu.
En remplaçant le diacétate de dl 3-céto--bromo-11,16 oC , 17< trihydroxy- 4 -D homoandrostène, dans l'exemple VII, par un poids égal de diacétate de dl-,3-céto-9-brozno-11,16 ( ,17 -trihydroxy- 6. ' D-homo- androstène, et en soumettant celui-ci à la série de phases développées à
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l'exemple VII , un excellent rendement de diacétate de dl- ,11-dicéto-9bromo-16 ,17 fi -dihydroxy- A 4-D-homoandrostène est obtenu. D'une façon similaire, la modification naturelle respectivement du diacétate de 3,11dicéto-9-bromo-16 , 17 fi -dihydroxy- lÀ 4 -D-homoandrostène, et du diacétate de 3 ,11-di cé to-9-bromo-16 oC ,17 c1- -dihydroxy- lu 4 -D-homoandrostène est obtenue par l'oxydation de la bromhydrine correspondante.
Les isomères solides blancs dl et optiquement actifs individuellement du diacétate de
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3,11-dicéto 9-ehloro-16 , 17 -dihydroxy- A 4-D-homoandrostène, et ceux du diacétate de 3 ,ll-dicéto-9-ohloro-l6 aÉ , 17 0( -dihydroxy- A 4- D-homoandrostène sont obtenus en partant de l'oxydation de la chlorhydrine correspondante (Composé Il).
EXEMPLE VIII
A un complexe, soumis à agitation, d'anhydride chromique et de pyridine, préparé à froid en mélangeant 25 parties en poids d'anhydride chromique avec 250 parties en poids de pyridine, on ajoute sensiblement
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25 parties en poids de diacétate de dl-3-aéto-9-brom-11,16 ot, 17 fi tnhydroxy- 4à 4-D-homoandrostène dans environ 400 parties en poids de py- ridine,pendant qu'on maintient la température à environ 10 C. Le mélange ainsi obtenu est laissé au repos à la température ambiante pendant environ 16 heures avec agitation occasionnelle. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé avec de la pyridine. La pyridine de lavage et le filtrat original sont combinés, et la solution ainsi formée est versée dans 5 fois son poids d'eau, et le composé est extrait au chloroforme.
Les extraits sont combinés et refroidis jusqu'à environ 0 C. La solution refroidie est alors lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, et ensuite avec de l'eau.
La couche organique est récupérée, séchée, et soumise à évaporation sous le vide. Un bon rendement d'une matière cristalline identifiée comme étant
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du diacétate de dI-3 , ll-dicéto-9-bromo-16 eX. ,17 -dihydroxy à 4 e antrostène est obtenu. D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels de diacétate de 3,11-dicéto-9-bromo-16 Ó, ,17 ss -dihydro-
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xy- A 4 -D-homoandrostène sont obtenus par l'oxydation de la bromhydrine correspondante, Les isomères optiquement actifs individuels de diacétate de 3 ,11-dicéto-9-chloro-16 oC ,17 -dihydroxy- 3 4-D-hoooandrostène sont ob- tenus en partant de l'oxydation de la chlorhydrine correspondante (Composé Il).
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La phase suivante du procédé de la présente invention est la
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préparation de l'ester ou acétal de 3 ,
1l-dicéto-16 ,17-dihydroxy- Â 4-D- homoandrosténe (Composé IV) par enlèvement de l'atome d'halogène à la position 9 de l'halo-cétone (Composé III ) , c'est-à-dire l'ester ou acétal de
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3 ,11-dicéto-9-halo-16,17-dihydroxy A 4-D-h01OOandrostène. Le substituant 9-halogéné peut être enlevé en utilisant un agent réducteur métallique, tel que du nickel, du zinc, etc... Ci-après des exemples donnés à titre d'illustration.
EXEMPLE IX.
A une solution, soumise à agitation, contenant sensiblement 40
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parties en poids de diacétate de d14j ,11-diaéto-9-brozo-16 , l7oC -dihydroxy- 4-D-homaandrostêne, environ 3000 parties en poids d'acide acétique glacial et environ 1000 parties en poids d'eau, on ajoute environ 70 parties en poids de poussière de zinc. Le mélange ainsi obtenu est agité à environ 15 C pendant environ 10 minutes. Le mélange est alors filtré, et le filtrat est mélangé avec un volume égal d'eau, et le mélange ainsi obtenu est extrait avec plusieurs portions d'éther diéthylique. Les extraits à l'éther sont combinés, lavés avec de l'eau, puis par un lavage au carbonate de sodium, et finalement avec de l'eau. La solution organique est alors séchée et évaporée.
Un bon rendement de diacétate de dl-3 ,11-dicéto-16 Ó, 17Ódihydroxy- ¯ 4-D-homoandrostène solide blanc est obtenu.
De même, en débutant avec l'acétonide au lieu du diacétate, on
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obtient un bon rendement d'acétonide de dl-3 ,11-dicéto-160C , 17 oC -dihydro- xy- # 4-D-homoandrostène solide blanc.
En utilisant le même processus qu'à l'exemple IX, mais en remplaçant le diacétate de dl-3 ,11-dicéto-9-bromo-16 Ó, 17 Ó -dihydroxy- Ô. 4- D-homoandrostène par une quantité équimolaire de diacétate (ou acétonide)
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de dl-j ,11-dicéto-9-bromo-16 ft ,17 P -dihydroxy- A 4 -D-h01OOandrostène, on obtient un excellent rendement de diacétate (ou acétonide ) de d1-3 ,11dioéto-16 ft ,17 /3 -dihydroxy- l D-homoandrostêne.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels de diacétate (ou acétonide) de 3 ,11-dicéto-16 c4 ,17 0( -dihydroxy- ù ' D-homoandrostène et les isomères optiquement actifs individuels de diacétate (ou acétonide) de 3,11- .icé to-lô /3 ,17 /3 -dihydroxy- A D.-homoandrostène sont obtenus en par- tant de la bromocétone optiquement active correspondante (Composé III) EXEMPLE X.
A une solution, soumis à agitation, contenant sensiblement 40
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parties en poids de diacétate de c. 3,11-dicéto 9-bromr-16 , ,17 -dihydroxy- 4 4-D-homoandrostène, environ 2900 parties en poids d'acide acéti- que glacial et environ 1000 parties en poids d'eau , on ajoute environ 72 parties en poids de poussière de zinc. Le mélange ainsi obtenu est agité à environ 15 C pendant environ 10 minutes. Ce mélange est alors filtré, et le filtrat est mélangé avec un volume égal d'eau, et le mélange ainsi obtenu est extrait avec plusieurs portions d'éther diéthylique. Les extraits à l'éther sont combinés, lavés avec de l'eau, puis avec un lavage de carbonate de sodium, et finalement avec de l'eau. La solution organique est alors séchée et évaporée.
On obtient un bon rendement de diacétate de dl-3 ,11dicéto-16 ss ,17 -dihydroxy- ¯ -D-homoandrostène.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels, tels que, par exemple, la modification naturelle de diacétate de
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3 ,11-dicéto-16 ,17 f3 -dihydr#ty- il 4-D-hozoandro sténe , sont obtenus
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de la bromo-cétone optiquement active correspondante (Composé III).
La phase suivante du procédé de la présente invention est la préparation du glycol libre (Composé V) par voie d'hydrolyse. L'ester est hydrolysé avec un alcali dilué, tel que de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, etc..., en le glycol correspondant, tandis que l'acétal cyclique est hydrolysé avec un acide minéral dilué. Les exemples suivants illustrent cette phaseo EXEMPLE XI
Sensiblement 50 parties en poids de diacétate de dl-3,11-dicéto-
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-l6oC , 17 0 -dihydroxy- A 4-D-homo an dro st ène sont dissoutes dans du di ox a- ne chaud. Ensuite, on ajoute,pendant agitation, environ 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium à 5%, et la solution est laissée à refroidir. L'agitation est arrêtée et la solution est mise sur un bain de glace. Le mélange ainsi refroidi est filtré, lavé avec de l'eau, et séché.
On obtient un rende-
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ment pratiquement 'quantitatif de dl 3 ,11dicéto-16 cv(, ,17 oC -dihydroxy- ¯ -D-homoandrostène cristallin blanc..
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De même, du dl 3 ,11-dicéto-16 17 -dihydroxy- A 4 -D-holOOandrostène solide blanc est obtenu par l'hydrolyse alcaline de diacétate de dl-3 ,11-di céto-16 µ ,17 /ô -dihydroxy- A 4-D-holOOarldrostèneo Les isomères optiquement actifs individuels, par exemple, la modification naturelle de 3 ,11-dicéto-16 0E ,17 0( -dihydroxy- A 4-D-homoanostène et de 3 ,11-dicéto-16 ,17 -dihydroxy- z, -D-homoandrostène respectivement sont obte- nus également par l'hydrolyse alcaline de l'ester optiquement actif corres- pondant (Composé IV).
EXEMPLE XII Sensiblement 50 parties en poids de diacétate de dl-3, 11-dicéto-16 ,17 fi -dihydroxy- ¯ -D-homoandrosténe sont dissoutes dans du dioxane chaud. On ajoute alors, tout en agitant, environ 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium à 5%, et la solution est laissée à refroidir. L'agita- tion est arrêtée et la solution est mise sur un bain de glace. Le mélange ainsi refroidi est filtré, lavé avec de l'eau et séché. Un rendementprati-
EMI9.4
quement quantitatif de .il,;-3 ,11-dicéto-16 OC ,17 <% -dihydroxy- -D-homo- andro stène solide blanc est obtenu.
-De même,les isomères optiquement actifs individuels 3 ,11-dicé-
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to-16 oi, 17 -dihydroxy- 4-D-holOOandrostène sont obtenus par l'hydro- lyse alcaline de l'ester correspondant (Composé IV).
@ EXEMPLE XIII
EMI9.6
Sensiblement 50 parties en poids d'a;eétonide de dl-3 ,11-dicéto- 16 0± ,17 oC -dihydroxy- à 4-D-holOOandrostène sont dissoutes dans du dioxa- ne chaud. On ajoute alors, tout en agitant, environ 10 parties en poids d'acide chlorhydrique à 5%, et la solution est laissée à refroidir. L'agitation est arrêtée et la solution est mise sur un bain de glace. Le mélange ainsi refroidi est filtré, lavé avec de l'e,au et séché.
On obtient un rendement pratiquement quantitatif d'un produit cristallin blanc identifié
EMI9.7
comme étant du dol 3 ;11-dicéto-16 06 ,17 o -dihydroxy' 4l 4 -D-homoandrostène.. ' De même, du dl-3 ,11-dicéto-16 (3 ,17, -dihydroxy- à -D- homoandrostène cristallin blanc est obtenu par l'hydrolyse acide d'acétonide de d1 3 ,11-dicéto-16 ,17 fi -dihydroxy- A -D homodrostène.
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Dans la phase suivante, le glycol (Composé V) est oxydé pour former la dialdéhyde (Composé VI) , qui n'est, de préférence, pas récupérée
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mais convertie directement en 3911-dicéto-1?-formyl z16- androsta- diène (Composé VII) par traitement avec de l'acétate d'ammonium ou une amine acétate en présence d'un solvant organique inerte, tel que du benzène, du toluène, du xylène, etc. Comme illustration de cette phase, on donne les exemples suivants.
EXEMPLE XIV
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4 45 parties en poids de d13,11-dicéto-16 ot 1?OL -dihydroxy- ¯ 4-D-homo an drosténe sont dissoutes dans 2000 parties en poids de dioxane.
On ajoute ensuite une solution de 45 parties en poids de dihydrate d'acide périodique dans 800 parties en poids d'eau. Le mélange ainsi obtenu est agité à 0 C sous une atmosphère d'azote pendant 14 heures. Ensuite, le dioxane est enlevé par distillation sous pression réduite, et le résidu est repris avec de l'eau. La phase aqueuse est alors extraite avec plusieurs portions de 100 parties en poids d'éther. Les extraits à l'éther sont combinés et lavés avec une solution de carbonate de sodium aqueuse à 5%. La couche organique est alors séchée sur du sulfate de magnésium, et filtrée. Lors de l'enlèvement de l'éther hors du filtrat ainsi obtenu, le résidu est dissous dans 2500 parties en poids de benzène.
A la solution ainsi obtenue, on ajoute 20 parties en poids d'acide acétique et 10 parties en poids de pipéridine, et le mélange ainsi obtenu est chauffé à 60 C pendant une heure dans une atoosphère d'azote. Le mélange résultant est refroidi et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5%, du carbonate de sodium aqueux à 5%, et finalement avec de l'eau. La couche de benzène est alors séchée sur du sulfate du magnésium, et filtrée. La solution est évaporée jusqu'à siccité et lors d'une recristallisation du résidu provenant du benzène, on obtient 28
EMI10.3
parties en poids de .d-3,ll-dicéto-17-formyl- 4,16 - androstadiène cristallin blanc.
Le d13,11 dicéto-1?-formyl- ( 4,16-androstadiène ci-avant est obtenu respectivement en partant de dl 3,11-dicéto-16 ,37 /% - dihydroxy- 4 D-homoandrostène et de dl-3,11-dicéto-16 0<. ,17/3 - dihydroxyA 4-D-hoooandrostène par oxydation du 16,1?-glycol en la dialdéhyde (Com- posé VI) et en cyclisant avec de l'acétate de pipéridine. D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs, tels que la modification naturelle
EMI10.4
de,3>11-di oëto-17-formyl- A 4,16-androstadiène, sont obtenus en partant de l'isomère correspondant de 3 ,11 cU.céto-16 el. ,17 oC -, ou 3 ,11-dicéto-16 , 17 -, ou 3 ,11-dieéto-16 ,17 fi -dihydroxy- A 4-D-homoandrostène.
Le ,3 ,11-dicéto-l'-formyl A 4,16- androstadiène décrit ci- avant, tout en ayant une activité hormonale propre, est également intéressant dans la préparation d'autres composés ayant une activité hormonale, comme, par exemple, la 11-céto-progestérone. A titre d'illustration, on peut considérer ce qui suit:
la liaison 16,17-double est hydrogénée, et 11 4
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l'aldéhyde substituée ainsi formée, à savoir le 3,11-dïcéto-17-formyl- -androstène, est mise en réaction avec le réactif de Grignard (par exemple du méthyl bromure de magnésium, lequel produit d'addition est mis en réaction avec du glycol éthylénique en présence d'une trace d'acide et est ensuite soumis à oxydation pour former le dérivé 3-éthylène dioxylique de 11-céto progestérone, ce produit, lors d'une hydrolyse acide, donnant facilement de la 11-céto progestérone.
Il doit être entendu que les isomères optiquement actifs signalés ici sous l'expression t'modification naturelle" sont les isomères qui ont la même configuration autour de leurs centres asymétriques que les centres asymétriques des hormones corticales adrénales qui sont communes aux deux.
Il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux dé-
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tails exacts de traitement des composés signalés et décrits, car d'évidentes modifications et équivalents apparaîtront aux spécialistes en ce domaine.
REVENDICATIONS.
1. - Comme nouveaux composés, les esters d'acide 16, 17-dicarbo-
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xylique et les acétals cycliques hydrocarbonés d'une 16,17-dihydroxy-cyclohexano-10,]j-diméthyl-9-halo-ll-hydroxy- à 4¯00 dé cahydrophénan thrène-J -one de la formule structurelle:
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dans laquelle x est un atome d'halogène.
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2. - Un 16,17-diester d'acide gras de 3-céto-9-bromo-11,16,17trihydroxy- 4-D-horooandrostène.
3. - Un 16517-diacétate de ,-céto -bromo-11,1b,17-trihydroxyA 4 -D-homoandrostène.
4. - Un acétonide de 3-céto-9-brom-11,16 ,17-trihydroxy- Ô - homoandrosténe.
5. - Comme nouveaux composés, les esters d'acide 16,17-dicarbo-
EMI11.4
xylique et acétals cycliques hydroaarbonés d'une? ,17-dihydroxy-cyclohexano-10,7,j-diméthyl -halo- 4-dodécahydrophénanthrèn -3 ,11-dione de la formule structurelle:
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dans laquelle x est un atome d'halogène.
EMI11.6
6. - Un 16,17-diester d'acide gras de j,ll-dicéto-9-bromo-1(, 17-dihydroxy- 4-hozoandrostèneo 4 7. - Un 16,17-diacétate de j ,11-dicéto.-ß-brour-16,17-dihydrox,yA -D-homoandrostenet
8. - Un acétonide de 3,11-dicéto-9-bromo-16,17-dihydroxy- A 4 D-homoandrostène.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to methods and novel compounds of interest in the synthesis of steroid compounds of
EMI1.1
cyolopentanodinethylpolyhydrophenanthrene series. In particular, the present invention relates to processes and to novel compounds of interest in the preparation of a 17-formyl-cyclopent-.6-eno-.C?, 3-dz.métt.- - '-dodée, ahydropkenanthrene-3, ll-d3, one of the structural formula:
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The succession of phases or the series of reactions leading to a
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17-fortl-cyelopent-.6-eno-10,1,3-dithyl-Q 4 -dodecahydrophenanthrene-3,11-dione of the structural formula given above, for the purposes of the present invention, are described schematically in diagram below,
EMI1.4
starting from a derivative of a 16,17-dihydroxycyolohexsno-10, 13-dimethylla 4,, 9 (11) ¯decahydrophenanthren-3-cne of the structural formula:
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By derivative of this 16,1'7-glycol, it is desired to understand esters which can be structurally represented by:
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formula wherein A is an acyl radical derived from a monocarboxylic acid, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, caproic acid, pelargonic acid, myristic acid, stearic acid
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ric acid, phenylacetic acid, hydro cinn amic acid, gamma-phenyl butyric acid, benzol acid, to lui que acid, etc., as well as cyclic acetals which can be represented by the structural formula:
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wherein R is a hydrocarbon residue derived from an aldehyde or a hydrocarbon ketone.
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It will be evident to those skilled in the art that the novel compounds of the present invention theoretically exist as 2n optically active isomers, n being the number of asymmetric carbon atoms in the molecule, and it should be understood that all of these forms are. targeted. The notation "Ó" or "ss", as used in the specification, indicates the spatial configuration of substituents at positions 16 and 17, respectively, in structural formulas.
It is to be understood that, where there is no notation with the name of the compound, this name is to be interpreted in its generic sense, i.e., as representing the individual optically active isomers, in the form separated, as well as their racemic mixtures, or the whole unresolved mixture of isomers, or any other combination thereof.
The starting reactant of the process of the present invention
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tion (Compound I) derived from a 16,17-dihydroxy-cyclohexmo-10,13-dimethylA 4,9 (lJ ..) - decahydrophenanthren 2-one, by reacting the latter with either an acetal-forming agent cyclic in the presence of a dehydration catalyst, ie an acetylating agent with or without a condensation catalyst. The preferred cyclic acetals of the process of the present invention are those obtained from symmetrical ketones, such as acetone,
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diethyl ketone, cyclohexanone, p-methylyalohexanone, etc. The preferred esters of the process of the present invention are those obtained starting from fatty acids and especially fatty acids containing from 2 to 4 carbon atoms.
The present invention will be described in detail with respect to its preferred embodiment, i.e., the preparation of
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3,11-diketo-17-formyl- e 4'16 -androstadiene starting from an ester or acetal of a 3-keto-16,17-dihydroxy- A 4'9 (ff) -D- homo andro stadiene , but it should be understood that this is not a limitation of the present invention.
The first phase of the process of the present invention consists in introducing a halogenated substituent in the 9 position, and a hy- group.
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droxyl in position 11 of a derivative of a 16,17-dihydroxy-cyclohexano-1 '9 (11) ¯decahydrophenanthren-.3-one (Compound I) to produce 9halo-11,16,1'7- trihydroxy-cyclohexano 0 4-dodecahydrophenanthren 3-one (Compound II) of the above scheme, wherein x is a halogen atom. This addition reaction can be brought about by mixing a hypohalogenated acid, preferably hypobromous acid, with a solution of a cyclic acetal.
EMI3.5
or ester derived from an L6,1'-dihydroxy-cyclohexano- A 4.9 (1l) -decahydro-phenanthren-3-one (Compound I) at a temperature of the order of about 0 to 25 C.
The 9-halogen and 11-hydroxy substituents of the new cyclic esters and acetals exhibit a trans relationship to each other, i.e. one occupies the plane above the C ring, while the other occupies the plane below the C ring. Although theoretically the hydroxylic substituent occupies the plane above the C ring, it should be understood that the halohydrin product (Compound II) thus produced is not limited to any assumption as to its chemical structure but relates generally to the 9-halo-11-hydroxyl adduct of a hypohalogen acid and the cyclic acetal or ester derivative
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from 16,17-dihydroxycyclohexano- to '-decahydrophenmthren-3-One (Compound I).
Various solvents which are inert under the conditions of the addition reaction can be used in the preparation of the 9-halo-11-hydroxyl adduct (Compound II), for example, acetone, methyl ethyl ketone, 'methyl acetate, ethyl acetate, tertiary butanol, etc.
In the first phase of the process of the present invention, it
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It is preferable that the hypohalogenated acid employed is hypobromous acid which can be prepared from various materials, for example by mixing mercuric oxide with bromine and water and filtering off the mercuric bromide thus formed, or by mixing N-bromo-acetamide with water and tertiary butanol, or, preferably, by mixing a solution of N-bromo-succinimide.
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in a suitable inert organic solvent, for example, acetone, tertiary butanol, with water and a small amount of sulfuric acid.
When desired, the hypobromous acid solution can be prepared first and then mixed with reactive cyclic ester or acetal i.e., compound I) or, preferably, the acid. hypobromous is prepared in the presence of the reacting cyclic ester or acetal (Compound I), so that the elements of hypobromous acid are added to the 9-11 double bond as soon as they are formed.
As an illustration of the first phase of the process of the present invention, using hypobromous acid, there are the following examples.
EXAMPLE I
To a stirred solution containing substantially 63 parts by weight of dl-e-keto-16 ss, 17 ss -dihydroxy ¯ 4.9 (11) -D- homoandrostadiene diacetate, substantially 2800 parts by weight of acetone, and substantially 1200 parts by weight of water, is added at about 0 -5 C, about 50 parts by weight of 1N sulfuric acid. To the solution thus cooled and acidified is slowly added a solution containing substantially 35 parts by weight of N-bromo-succinimide in about 360 parts by weight of acetone. At the end of the addition of N-bromo-succinimide, the mixture is stirred for about 5 hours at about 0 -5 ° C, the bromhydrin crystallizing from solution during stirring.
At the end of the stirring period, aqueous sodium sulfite is added to destroy excess N-bromo-succinimide, and then the mixture is neutralized with sodium bicarbonate. The mixture is then filtered, and the residue washed first with water, then with acetone, and then dried. The product thus obtained is dl-3-keto-9-bromo-11, 16, 17 ss -trinhydroxy- ¯ 4 -D-homoandrostene diacetate.
Although dl-3-keto-9-chloro-11.16 ss, 17/3 - trihydroxy- ¯ 4-D-homoandrostene diacetate can be prepared in a similar manner by employing reactants which provide a source of hypochlorous acid, it is preferable that it be prepared indirectly. For example, mixing the bromhydrin (i.e., the product of Example I) with a small amount of potassium acetate and boiling the mixture in alcohol to make the mixture. formation of the 9,11-oxide derivative, the oxido compound thus obtained, upon reaction with hydrochloric acid in chloroform at about 0 -5 C produces dl-3-keto-9-chloro diacetate 11, 16ff, 17s -trihydroxy 4-D-homoandrostene.
Similarly, dl-3-keto-9-iodo-11,16 ss, 17 ss -trihydroxy- A 4-D-homoandrostene diacetate is obtained using hydriodic acid instead of hydrochloric acid.
EXAMPLE II
Using the process of Example I but replacing the
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dl-3-aeto-16 fi 17 dihydroxy- 4.9 (11) -D-homoandrostadiene diacetate with an equimolecular amount of dl j-keto-16 0 acetonide (. 170 (.dihydroxy- Di 4.9 (11) -D-horooandrostadiene, an excellent yield of a white crystalline material identified as d 3-keto-bromo 11916 o, 17 ° C -trihydroxy-Ô.4 D-homoandrostene acetonide is obtained. EXAMPLE III
Using the process of Example I, but replacing
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dl-3-aeto-16 h, 17 13 -dihydroxy- A "'(11) -D-homoandrostadiene diacetate with an equimolecular amount of dl-3-keto-16 a ±, 17 Cl -dihydroxy-' '9 (11) -Dhomoandrostadiene, dl 3-keto-bromo-11.16 oC 17 o -trihydroxy-A 4-D-homoandrostene diacetate is obtained.
Similarly, individual optically active isomers, such as the natural modification of diacetate and acetonide from
EMI5.3
3-keto-9-bromo-11,16 aC, 17c -trihydroxy-.Ó 4-D-hoIIk:> androstene, are obtained starting from the corresponding optically active isomers respectively of 3-keto acetonide diacetate -16 Ó, 17 Ó -dihydroxy-
EMI5.4
A 4> 9 (11) -D-homoandro stadiene, d1 keto-9-chloro-11.16 01., 17 01. -trihydroxy- A 4 -D-homoandrostene diacetate is obtained by mixing dl diacetate -3keto-9-bromo-11.16 o 17 oC -trihydroxy- A 4-D-homoandrostene with a small amount of potassium acetate, boiling the mixture in alcohol to cause the formation of the derivative 9.11 -oxydo, and then reacting the oxido compound with hydrochloric acid in chloroform at about 0 C.
EXAMPLE IV.
To a stirred solution ;, containing substantially 63
EMI5.5
parts by weight of dl 3-keto-16 diacetate, <= <, 17 -dihydroxy- 0 '' (11) - D-homoandrostadiene, substantially 2800 parts by weight of acetone and substantially 1100 parts by weight of water, are added , at about 0 -5 C, about 50 parts by weight of 1N sulfuric acid. To the solution thus cooled and acidified is slowly added a solution containing substantially 35 parts by weight of N-bromo-succinimide in about 360 parts by weight of acetone. At the end of the addition of N-bromo-succinimide, the mixture is stirred for about 5 hours at about 0 -5 ° C, the bromhydrin crystallizing from solution during stirring.
At the end of the stirring period, sodium sulphite is added to destroy the excess N-
EMI5.6
bromo-succinimide, and then the mixture is neutralized with sodium bicarbonate. The mixture is then filtered, and the residue washed first with water, then with acetone, then dried.
The product thus obtained
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is .91-3-keto-9-broroo-11.16 0 (.., 17 fi -trihydroxy- A -Dhomoandrostene diacetate, dl 3cétō9-chlorō11,16 ot, 17 e - trihydroxy-4Y 4-D-homoandrostene is obtained by mixing the bromhydrin of Example IV with a small amount of potassium acetate and boiling the mixture in alcohol to cause the formation of the derivative 9,11- oxide, and then reacting the oxido compound thus formed with hydrochloric acid in chloroform at about 0 C.
EXAMPLE V.
Using the process of Example IV but replacing
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dl-3-keto-16 0 (, 17 fi -dihydroxy ..- 4 4.9 (11) -D-homoandrostadiene diacetate with a quimolecular amount of dl-3-keto-16 oC, 17 -dihydroxy dipropionate - Ô 4.9 (11) -D-homoandrostadiene, dl-3-aeto-9-brom-11.16 01 ...,17 -trihydroxy-D-homoandrostene dipropionate is obtained EXAMPLE VI.
Using the process of Example IV, but replacing
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dl 3-keto-16 p (.,17 ÎJ -dihydroxy- 4.9 (11) -D-homoandrostadiene diacetate by an equimolecular amount of the natural modification of 3-keto-1604, 17 fi -dihydroxy- diacetate. Ll '9 (ff) D-hoznoanârostadiè.eT is obtained the natural modification of 3-keto-9-bromo-U16e diacetate, 17 li -trihydroxy- A 4 D homoandrostene.
The natural modification of 3-keto-g-ohloro-11516 oc diacetate, l? i3 -trihydroxy- 4-D-hom? androstene is obtained by mixing the bromhydrin of Example VI with a small amount of potassium acetate, and boiling the mixture in alcohol, to bring about the formation of the derivative 9,11-oxydo, and then reacting the oxido compound thus formed with hydrochloric acid in chloroform at about 0 c. Therefore, replacing hydrochloric acid with hydriodic acid, the natural modification of 3-keto-11,16 Ó,17 -trihydroxy-9- diacetate
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iodo- A 4 -D-hom? androstene is obtained.
The next step in the process of the present invention is the oxidation of the 11-hydroxyl substituent of Compound II of the scheme given above.
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previously, to produce 3,11-diketo-9-halo-16,17-dihydroxy-4-D-hom? androstene ester or acetal (Compound III).
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formula where x is a halogen atom, such as bromine, chlorine and iodine. This oxidation phase is carried out in an anhydrous system by mixing a complex of chromium oxide and a tertiary amine, such as pyridine or the various picolines, etc., with the 9-halo-11-hydroxylic compound ( Compound II). As an illustration of this phase of the process of the present invention, the following examples are given.
EXAMPLE VII
To a stirred complex of chromic anhydride and pyridine prepared cold by mixing 50 parts by weight of chromic anhydride with 500 parts by weight of pyridine is added substantially 50
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parts by weight of dl-3-keto-9-bromo-11,16 0 (.17 0 (-trihydroxy- d 4 D-homoandrostene in about 800 parts by weight of pyridine, while maintaining the temperature to about 10 ° C. The mixture thus obtained is left to stand at room temperature for about 16 hours with occasional stirring The mixture is then filtered, and the residue is washed with pyridine.
The washing pyridine and the original filtrate are combined, and the solution thus formed is poured out
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in 5 weight of water, and the compound is extracted with chloroform. The extracts are combined and cooled to about 0 ° C. The cooled solution is then washed with dilute hydrochloric acid, and then with water. The organic layer is recovered, dried, and subjected to eva-
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vacuum poration. A good yield of dl 3,11-diketo-9bromo-16O (.,170 (-dihydroxy-A. D-homoandrostene white solid is obtained.
Using the method of Example VII, but replacing the reacting diacetate with an equimolar amount of dl-3-keto-acetonide
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9-bromo-11.16 cl, 170 (-trihydroxy- A 4-D-homoandrostene, a good yield of dl 3,11-diketo-9-bromo-16 oC acetonide, 170 (-dihydroxy- A 4- White solid D-homoandrostene is obtained.
By replacing dl 3-keto - bromo-11.16 oC, 17 <trihydroxy- 4 -D homoandrostene diacetate, in Example VII, with an equal weight of dl-, 3-keto-9-brozno diacetate -11,16 (, 17 -trihydroxy- 6. 'D-homo-androstene, and subjecting this to the series of phases developed at
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Example VII, an excellent yield of dl-, 11-diketo-9bromo-16,17 fi -dihydroxy-A 4-D-homoandrostene diacetate is obtained. In a similar fashion, the natural modification of 3,11-diketo-9-bromo-16,17-dihydroxy-1,4-D-homoandrostene diacetate, and of 3,11-di-ce to-9-bromo diacetate, respectively. -16 oC, 17 c1- -dihydroxy- lu 4 -D-homoandrostene is obtained by the oxidation of the corresponding bromhydrin.
The individually optically active white solid isomers of diacetate
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3,11-Diketo 9-Ehloro-16,17 -dihydroxy- A 4-D-homoandrostene, and those of 3,11-diketo-9-ohloro-16 aE, 17 0 (-dihydroxy- A 4- D -homoandrostene are obtained starting from the oxidation of the corresponding chlorohydrin (Compound II).
EXAMPLE VIII
To a stirred complex of chromic anhydride and pyridine prepared cold by mixing 25 parts by weight of chromic anhydride with 250 parts by weight of pyridine is added substantially
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25 parts by weight of dl-3-aeto-9-brom-11.16 ot, 17 hydroxy-4 to 4-D-homoandrostene diacetate in about 400 parts by weight of pyridine, while maintaining the temperature at about 10 ° C. The mixture thus obtained is left to stand at room temperature for about 16 hours with occasional stirring. The mixture is then filtered, and the residue is washed with pyridine. The washing pyridine and the original filtrate are combined, and the solution thus formed is poured into 5 times its weight of water, and the compound is extracted with chloroform.
The extracts are combined and cooled to about 0 ° C. The cooled solution is then washed with dilute hydrochloric acid, and then with water.
The organic layer is collected, dried, and subjected to vacuum evaporation. A good yield of crystalline material identified as being
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dI-3, 11-diketo-9-bromo-16 eX diacetate. , 17 -dihydroxy to 4 th antrostene is obtained. Similarly, the individual optically active isomers of 3,11-diketo-9-bromo-16 Ó,, 17 ss -dihydro- diacetate
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xy- A 4 -D-homoandrostene are obtained by the oxidation of the corresponding bromhydrin, Individual optically active isomers of 3, 11-diketo-9-chloro-16 oC diacetate, 17 -dihydroxy- 3 4-D-hoooandrostene are obtained starting from the oxidation of the corresponding chlorohydrin (Compound II).
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The next phase of the process of the present invention is the
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preparation of the ester or acetal of 3,
11-Diketo-16,17-dihydroxy- Â 4-D- homoandrostene (Compound IV) by removing the halogen atom at the 9-position of the halo-ketone (Compound III), i.e. say the ester or acetal of
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3, 11-diketo-9-halo-16,17-dihydroxy A 4-D-h01OOandrostene. The 9-halogenated substituent can be removed using a metallic reducing agent, such as nickel, zinc, etc. Hereinafter are examples given by way of illustration.
EXAMPLE IX.
To a stirred solution containing substantially 40
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parts by weight of d14j, 11-diaeto-9-brozo-16,17oC -dihydroxy-4-D-homaandrostene diacetate, approximately 3000 parts by weight of glacial acetic acid and approximately 1000 parts by weight of water, are added about 70 parts by weight of zinc dust. The mixture thus obtained is stirred at approximately 15 ° C. for approximately 10 minutes. The mixture is then filtered, and the filtrate is mixed with an equal volume of water, and the resulting mixture is extracted with several portions of diethyl ether. The ether extracts are combined, washed with water, followed by washing with sodium carbonate, and finally with water. The organic solution is then dried and evaporated.
A good yield of white solid dl-3,11-diketo-16 Ó,17Ódihydroxy-¯ 4-D-homoandrostene diacetate is obtained.
Likewise, by starting with acetonide instead of diacetate, we
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obtains a good yield of white solid dl-3,11-diketo-160C, 17oC -dihydro-xy- # 4-D-homoandrostene acetonide.
Using the same procedure as in Example IX, but replacing dl-3, 11-diketo-9-bromo-16 Ó, 17 Ó -dihydroxy-diacetate. 4- D-homoandrostene by an equimolar amount of diacetate (or acetonide)
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of dl-j, 11-diketo-9-bromo-16 ft, 17 P -dihydroxy- A 4 -D-h01OOandrostene, an excellent yield of diacetate (or acetonide) of d1-3, 11dioeto-16 ft, 17 is obtained / 3 -dihydroxy- 1 D-homoandrostene.
Similarly, the individual optically active isomers of 3, 11-diketo-16 c4,17 0 (-dihydroxy- ù 'D-homoandrostene) diacetate (or acetonide) and the individual optically active isomers of diacetate (or acetonide) of 3,11- .icé to-10/3, 17/3 -dihydroxy- A D.-homoandrostene are obtained starting from the corresponding optically active bromoketone (Compound III) EXAMPLE X.
To a solution, stirred, containing substantially 40
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parts by weight of c. diacetate 3,11-diketo 9-bromr-16 ,, 17 -dihydroxy- 4 4-D-homoandrostene, about 2900 parts by weight of glacial acetic acid and about 1000 parts by weight of water, add about 72 parts by weight of zinc dust. The mixture thus obtained is stirred at approximately 15 ° C. for approximately 10 minutes. This mixture is then filtered, and the filtrate is mixed with an equal volume of water, and the mixture thus obtained is extracted with several portions of diethyl ether. The ether extracts are combined, washed with water, then with a sodium carbonate wash, and finally with water. The organic solution is then dried and evaporated.
A good yield of dl-3, 11diketo-16 ss, 17 -dihydroxy- ¯ -D-homoandrostene diacetate is obtained.
Similarly, individual optically active isomers, such as, for example, the natural modification of diacetate from
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3, 11-diketo-16, 17 f3 -dihydr # ty- il 4-D-hozoandro stene, are obtained
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the corresponding optically active bromo-ketone (Compound III).
The next phase of the process of the present invention is the preparation of the free glycol (Compound V) by hydrolysis. The ester is hydrolyzed with dilute alkali, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., to the corresponding glycol, while the cyclic acetal is hydrolyzed with dilute mineral acid. The following examples illustrate this phase EXAMPLE XI
Substantially 50 parts by weight of dl-3,11-diketo-diacetate
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-16oC, 17 0 -dihydroxy- A 4-D-homo an dro st ene are dissolved in hot dioxide. Then, about 10 parts by weight of 5% sodium hydroxide is added with stirring, and the solution is allowed to cool. Stirring is stopped and the solution is put on an ice bath. The thus cooled mixture is filtered, washed with water, and dried.
We get a return
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practically in quantity of dl 3, 11diketo-16 cv (,, 17 oC -dihydroxy- ¯ -D-homoandrostene white crystalline.
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Likewise, white solid dl 3, 11-diketo-16 17 -dihydroxy- A 4 -D-holOOandrostene is obtained by the alkaline hydrolysis of dl-3,11-di-keto-16 µ, 17 / ô - dihydroxy- A 4-D-holOOarldrosteneo Individual optically active isomers, for example, the natural modification of 3, 11-diketo-16 0E, 17 0 (-dihydroxy- A 4-D-homoanostene and of 3, 11-diketo- 16, 17 -dihydroxy-z, -D-homoandrostene respectively are also obtained by the alkaline hydrolysis of the corresponding optically active ester (Compound IV).
EXAMPLE XII Substantially 50 parts by weight of dl-3,11-diketo-16,17 -dihydroxy- ¯ -D-homoandrostene diacetate are dissolved in hot dioxane. About 10 parts by weight of 5% sodium hydroxide are then added with stirring, and the solution is allowed to cool. Stirring is stopped and the solution is placed on an ice bath. The thus cooled mixture is filtered, washed with water and dried. A practical return
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A quantitative quent of .il,; - 3, 11-diketo-16 OC, 17 <% -dihydroxy- -D-homo-andro stene white solid is obtained.
-Likewise, the individual optically active isomers 3, 11-dic-
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to-16,17 -dihydroxy-4-D-holOOandrostene are obtained by alkaline hydrolysis of the corresponding ester (Compound IV).
@ EXAMPLE XIII
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Substantially 50 parts by weight of dl-3, 11-diketo-16 0 ±, 17 ° C -dihydroxy- to 4-D-holOOandrostene αetonide are dissolved in hot dioxane. About 10 parts by weight of 5% hydrochloric acid are then added with stirring, and the solution is allowed to cool. Stirring is stopped and the solution is put on an ice bath. The thus cooled mixture is filtered, washed with e, au and dried.
A practically quantitative yield is obtained of a white crystalline product identified.
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as being dol 3; 11-diketo-16 06,17 o -dihydroxy '4l 4 -D-homoandrostene. Similarly, dl-3, 11-diketo-16 (3, 17, -dihydroxy- à - White crystalline D-homoandrostene is obtained by the acid hydrolysis of acetonide of d1 3, 11-diketo-16, 17 fi -dihydroxy- A -D homodrostene.
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In the next phase, the glycol (Compound V) is oxidized to form the dialdehyde (Compound VI), which is preferably not recovered.
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but converted directly to 3911-diketo-1? -formyl z16- androstadiene (Compound VII) by treatment with ammonium acetate or an amine acetate in the presence of an inert organic solvent, such as benzene, toluene, xylene, etc. As an illustration of this phase, the following examples are given.
EXAMPLE XIV
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445 parts by weight of d13,11-diketo-16 ot 1? OL -dihydroxy- ¯ 4-D-homo an drostene are dissolved in 2000 parts by weight of dioxane.
A solution of 45 parts by weight of periodic acid dihydrate in 800 parts by weight of water is then added. The mixture thus obtained is stirred at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere for 14 hours. Then, the dioxane is removed by distillation under reduced pressure, and the residue is taken up with water. The aqueous phase is then extracted with several portions of 100 parts by weight of ether. The ether extracts are combined and washed with 5% aqueous sodium carbonate solution. The organic layer is then dried over magnesium sulfate, and filtered. When removing the ether from the filtrate thus obtained, the residue is dissolved in 2500 parts by weight of benzene.
To the solution thus obtained, 20 parts by weight of acetic acid and 10 parts by weight of piperidine are added, and the mixture thus obtained is heated at 60 ° C. for one hour in a nitrogen atoosphere. The resulting mixture is cooled and washed successively with 5% hydrochloric acid, 5% aqueous sodium carbonate, and finally with water. The benzene layer is then dried over magnesium sulfate, and filtered. The solution is evaporated to dryness and upon recrystallization of the residue from benzene, 28 is obtained.
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parts by weight of white crystalline d-3,11-diketo-17-formyl-4,16-androstadiene.
The d13,11 diketo-1? -Formyl- (4,16-androstadiene above is obtained respectively starting from dl 3,11-diketo-16, 37 /% - dihydroxy-4 D-homoandrostene and from dl-3 , 11-diketo-16 0 <., 17/3 - dihydroxyA 4-D-hoooandrostene by oxidation of 16.1? -Glycol to dialdehyde (Compound VI) and cyclizing with piperidine acetate. 'similarly, optically active isomers, such as the natural modification
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of, 3> 11-di oeto-17-formyl-A 4,16-androstadiene, are obtained starting from the corresponding isomer of 3, 11 cU.ceto-16 el. , 17 oC -, or 3, 11-diketo-16, 17 -, or 3, 11-dieeto-16, 17 fi -dihydroxy- A 4-D-homoandrostene.
The, 3, 11-diketo-l'-formyl A 4,16-androstadiene described above, while having its own hormonal activity, is also useful in the preparation of other compounds having a hormonal activity, such as, for example , 11-keto-progesterone. By way of illustration, we can consider the following:
the 16,17-double bond is hydrogenated, and 11 4
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the substituted aldehyde thus formed, namely 3,11-keto-17-formyl- -androstene, is reacted with the Grignard reagent (eg methyl magnesium bromide, which adduct is reacted with with ethylenic glycol in the presence of a trace of acid and is then subjected to oxidation to form the 3-ethylene dioxyl derivative of 11-keto progesterone, this product, upon acid hydrolysis, readily yielding 11-keto progesterone.
It should be understood that the optically active isomers referred to herein as "naturally occurring modification" are those isomers which have the same configuration around their asymmetric centers as the asymmetric centers of the adrenal cortical hormones which are common to both.
It should be understood that the invention is not limited to the challenges
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Precise details of treatment of the compounds pointed out and described, since obvious modifications and equivalents will be apparent to those skilled in the art.
CLAIMS.
1. - As new compounds, the acid esters 16, 17-dicarbo-
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xyl and cyclic hydrocarbon acetals of a 16,17-dihydroxy-cyclohexano-10,] j-dimethyl-9-halo-11-hydroxy- to 4¯00 de cahydrophenan threne-J -one of the structural formula:
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wherein x is a halogen atom.
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2. - A fatty acid 16,17-diester of 3-keto-9-bromo-11,16,17trihydroxy-4-D-horooandrostene.
3. - A 16517-diacetate of, -keto -bromo-11,1b, 17-trihydroxyA 4 -D-homoandrostene.
4. - A 3-keto-9-brom-11,16,17-trihydroxy-Ô-homoandrostene acetonide.
5. - As new compounds, the 16,17-dicarbo- acid esters
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xyl and hydroaarbonated cyclic acetals of a? , 17-dihydroxy-cyclohexano-10,7, j-dimethyl -halo- 4-dodecahydrophenanthren -3, 11-dione of the structural formula:
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wherein x is a halogen atom.
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6. - A 16,17-diester of j, 11-diketo-9-bromo-1 (, 17-dihydroxy-4-hozoandrosteneo 4 7. - A 16,17-diacetate of j, 11-diketo .-ß-brour-16,17-dihydrox, yA -D-homoandrostenet
8. - An acetonide of 3,11-diketo-9-bromo-16,17-dihydroxy-A 4 D-homoandrostene.
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