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MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION "PROCEDE DE PREPARATION DE CETONES DE LA SERIE DUCYOELOPENTANO-
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POLYHYDROPHENANTHRENEo' " La demanderesse a trouvé qu'on obtient des oétones de la
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série du oyolopen1ïanopolyhydrophénanthrlme, lorsqu'on fait réagir les acides oarboxyliques de cette série ou leurs dérivés avec des composes organo-métalliques.
Comme produits initiaux on peut employer d'une façon générale les composés saturés ou une ou plusieurs fois non saturés de
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la série du oyclopentanopolyhydrophénanthrène qui possèdent dans les chaînes latérales des groupes carboxyliques ou des groupements qui dérivent de ces groupes par exemple des groupes amidiques substitués ou non substitués, puis des fonctions nitriles, ou les halogénures, les anhydrides, les éthers-sels ou les sels correspondants; on emploiera donc par exemple les dérivés corres-
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pondant de l'étio-oholane, du prégnane, de l'oestrane, de l'hydro- oestrane ou leurs stéréoisomères, leurs homologues et leurs pro- duits de déshydrogénation partielle.
Les restes carboxyliques peuvent être fixés directement au squelette cyclique, par exeiple en position 17 ou 3, ou aussi en être séparés par exemple par un ou plusieurs atomes de carbone. Les composés oarboxyliques de ce genre peuvent être obtenus par example par dégradation partiel- le ou complète des si,érines, des acides biliaires, des génines de glucosides cardiotoniques, ou par synthèse partir de cétones cycliques etc. A côté des restes carboxyliques,ces composés peuvent naturellement contenir encore d'autres substituante par exemple des groupes hydroxyles, carbinoliques, aminogènes, ou hydrocarbonés, substitués ou non substitués, puis des atomes d'halogène,
des groupes cétoniques nucléaires et en particulier aussi des groupes énoliques substitués,par exemple des groupes éthers-sels ou éthers-oxydes énoliques. Dans ces derniers cas on peut retranaformer les groupement énoliques en groupes cétoniques après la réactiono On part notamment aussi de composés qui por- tent au même atome de carbone cyclique, un groupe carboxylique ou un groupement qui en dérive, ainsi qu'un groupe hydroxyle, acyl- ou alcoylhydroxyle.
Parmi les produits initiaux, on peut mention- ner en particulier par exemple les halogénures, les nitriles, les amides (ainsi que les amides substitués), les anhydrides ou les éthers-sels saturés ou non raturés des acides étio- cholaniques, tels que les acides 3-oxy-, 3-oéto- et le cas échéant -17-oxy-étio-cholaniques, des acides 3.11-dicéto- ou 3-céto-11- oxy- et le cas échéant -17-oxyétio-cholanique, puis les composés correspondants de la série des acides bisnor-cholanique, cholane-
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17-acétique, nor-oholanique, 3-oarboxy-étiooholanique, les acides carboxylique analogues de la série de l'oestrone ou de l'hydrooestrone, ou leurs dérivés,
par exemple leurs éthers-sels et leurs éthers-oxydes ou les éthers-sels ou les éthers-oxydes énoliques correspondants, ainsi que leurs stéréoisomres, en particulier les composés qui diffèrent 'de ces corps par un changement de configuration aux atomes de carbone 3,5,9,11,17 et le cas échéant 20.
par composés organo-métalliques, nous comprenons les composés organiques saturés ou non saturés de métaux tels que les métaux alcalins, le magnésium, le zinc, le cadmium, le mercure, le cuivre, l'aluminium ou l'étain, avec des restes alcooliques, cycloalcooliques, araloooliques ou aryliques, substitués ou non substitués, par exemple les composés hydrocarbonés métalliques tels que le lithium-méthyle, le sodium-benzyle, le potassiumphényle, le potassiumacétylène, les composés zinc-, magnésium- et meroure- dialcoyles, aluminium-trialcoyles, étain-di- et tétraalooyles, puis les composés organo-halogéno-métalliques par exemple du oalcium, du mercure,
de l'étain et du plomba et en particulier aussi du magnésium et du zinc tels que les composés halogéno-magnésiens ou zinciques de méthyle, d'éthyle, d'allyle, de vinyle, d'aoéty- 1ène, de l'éther méthylique, de oyolohexyle, de phényle ou de benzyle,ou leurs composants. Enfin on peut aussi employer les dérivés métalliques de composés possédant un groupe méthyléhique actif tels que les dérivés des acides ss-dicarboxyliques, les dérivés des acides ss-cétocarboxyliques ou les ss-dicétones, de même que par exemple les dérivés monosubstitués au groupe méthy- 1ène actif.
On peut mentionner par exemple les dérivés métalliques dérivant des éthers=sels maloniques, du nitrile malonique, de
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l'amide malonique, de dérivés analogues de l'acide cyanacétique et de l'acide acétylacétique, de l'acétyl-acétone ainsi que de leurs produits de substitution et de leurs homologues, contenant par exemple des métaux alcalins, du cuivre, de l'aluminium, etc..
Etant donné que le pouvoir réactionnel des différents oomposés organo-métalliques ainsi que des acides carboxyliques ou de leurs différents dérivés varie beaucoup, pour obtenir sûrement des cétones il faut chaque fois opérer dans des conditions bien déterminées ooncernant les composés réactionnels et les conditions opératoires, ce qui est du reste bien connu (cf. par exemple Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 2ème édition, volo4, page 777 et suivantes et 897 et suivantes). Ainsi par exemple en faisant réagir des nitriles ou des amides avec les composés de Grignard, on obtient sans autre des cétones en bon rendement. On obtient aussi des cétones lorsqu'on opère de façon appropriée à partir d'anhydrides d'acides et de sels alcalins des acides carboxyliques.
Lorsqu'on opère avec des halogénures d'acides il est avantageux de ne pas employer une quantité beaucoup plus grande des composés magnésiens que la quantité calculée, ou alors d'employer les composés zinoiques réagissant un peu plus difficilement, pour maintenir la réaction au stade cétonique. On peut aussi employer dans ce cas par exemple des composés alcoyles, aralooyles ou aryles des métaux alcalins, substitués ou non substituée.
Enfin on peut aussi faire réagir les halogénures d'acides avec les dérivés métalliques de composés possédant un groupe méthylénique actif et le cas échéant scinder et décarboxyler les produits de condensation obtenus de manière connue c'est-à-dire par exemple les saponifier, les soumettre au dédoublement avec
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formation soit de cétones, soit d'acides, etc..
Au lieu de faire agir les composés organe-métalliques déjà formes il est avantageux de faire agir leurs composants sur les acides carboxyliques ou sur leurs dérivés fonctionnels, ceci en particulier lorsque les composés organe-métalliques sont difficiles à préparer ou lorsqu'ils sont inconnus comme tels, par exemple lorsqu'on opère avec l'éther chlorométhylique, le bromure de vinyle et les composés de ce genreo
La séparation des produits formés du mélange réaotionnel a lieu par les méthodes connues. Ainsi par exemple lorsqu'on emploie les composés magnésiens ou zinoiques,on décompose avec des aoides dilués les composés d'addition métalliques qui se forment en général tout d'abord.
Lorsqu'on est parti d'oxydes de nitriles, les cétoximes obtenues peuvent être également transformées en cétones en faisant agir des acides un peu plus énergiquement.
Enfin lorsqu'on a effectué la réaction avec des acides 17-oxy-,
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17-acyloxy ou 17-alcoyloxy-carboxyliques ou avec leurs dérivés au groupe acide, on peut le cas échéant faire agir sur les produits obtenus, directement ou après avoir effeotué d'autres réactions, des agents susceptibles de soinder de l'eau, un acide carboxylique ou un alcool, et le cas échéant hydrogéner les doubles liaisons formées. Une hydrogénation subséquente de ce genre peut naturellement aussi avoir lieu par exemple lorsqu'on est parti de composés non saturés en position 16.17.
A côté des groupes carboxyliques et de leurs dérivés, d'autres substituants peuvent naturellement aussi réagir avec les composés organe-métalliques.. Les composés de Grignard réagissent par exemple aussi avec les groupes hydroxyles, aminogènes, acyl-
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hydroxyles, cétoniques, aldéhydiques, et plus difficilement aussi avec les ataanes d'halogène. Dans les premiers oas, par décomposition des produits d'addition magnésiens, on régénère sans autre les substituants inchangés ou qui ne sont que saponifiés. Les groupes oétoniques présents peuvent être protégés en les transformant intermédiairement en leurs dérivés énoliques, par exemple en éthers-sels ou éthers-oxydes énoliques, lorsqu'on ne tient pas à ce qu'ils réagissent.
Les cétones de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène obtenues par le prooédé de la présente invention sont des composés thérapeutiques de grande valeur ou des produits intermédiaires permettant de préparer des produits thérapeutiques' de grande valeur.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On met en suspension 4,8 parties d'acide #5.6-3-acétoxy- 17-benzoxy-étio-cholénique dans 7 parties de benzène absolu et ajoute 50 parties de chlorure de thionyle- On chauffe au bainmarie jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, puis on évapore la solution à sec dans le vide et dissout le chlorure d'acide obtenu de cette manière dans du toluène anhydre. Puis on ajoute en refroidissant une solution de 2,1 parties d'iodure de zinc-méthyle dans du toluène.préparée de manière usuelle et abandonne ce mélange à lui-même pendant peu de temps, 5, température ordinaire.
On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique dilué, froid, et lave la couche de toluène, après l'avoir diluée avec de l'éther, avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau. Après l'avoir
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séchée sur du sulfate de sodium, on évapore à sec dans le vide la solution toluène-éther et sublime le résidu sous un vide élevé à environ 180 ; il se produit une scission d'acide benzolque. On dissout le sublimât dans l'éther, lave la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau et l'évapore à sec.
L'acétate brut de la #5.6- #16.17- prégnanediène-ol-(3)-one-(20) ainsi obtenu peut être hydrogéné partiellement sans autre purification, en présence d'un catalyseur au nickel préparé suivant Raney en l'acétate de la #5.6- prégnénol-(3)-one-(20). A cet effet on dissout cet acétate brut dans 80 parties d'alcool éthylique à 95%, on ajoute à température ordinaire 1,5 partie du catalyseur au nickel préparé suivant Raney, puis on traite avec de l'hydrogène, à température ordi- naire, jusqu'à absorption de 1 molécule d'hydrogène. On filtre ensuite la solution, on l'évapore à sec et recristallise le résidu dans de l'abool dilué.
On obtient ainsi l'acétate de la #5.6-prégnénol-(3)-one-(20) qui cristallise sous forme d'aiguilles, et fond à 1470 ; en saponifiant ce produit il se forme la #5.6-prénénol-(3)-one-(20) de formule :
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qui fond à 193 .
Au lieu d'employer l'iodure de zinc-méthyle, on peut aussi effectuer la réaction avec le zinc-diméthyle. Lorsqu'on emploie l'iodure de zinc-éthyle, le zinc-dipropyle, et les produits analogues, on obtient des composes homologues de la prégnénolonso
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La réduction de la double liaison en position 16.17 peut aussi avoir lieu avec d'autres catalyseurs, ou par exemple aveo du zinc et de l'acide acétique glacial.
A la place du chlorured'acide,on peut aussi employer d'autres halogénures, ou par exemple aussi l'amide, l'anhydride ou les sels de l'acide. Lorsqu'à la place de
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l'acide acétoxybenzoxy-étio-cholénique on emploie l'acétate 3-ênolique de l'acide 4 5-3-céto-étio-ehalén3.que, on obtient directement la '' 50pré;nnedione(320 en faisant réagir ses halogénures d'acide par exemple avec le zinc-diméthyle, et en saponifiant.
Exemple 2
A une solution de 1 partie de zinc-diméthyle dans 2 parties de benzène, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, dans une atmosphère d'azote, une solution de 10 parties de chlorure de
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"aciàe f 5 6-3o17-diacétoxy-étiochol.énique dans 50 parties de benzène. A chaque goutte introduite on observe une réaction énergique. On agite un certain temps, puis ajoute tout d'abord prudemment, environ 500 parties d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther. On lave la solution éthérée soigneusement avec une solution normale d'hydroxyde de sodium, sèche et évapore à sec.
On recristallise le résidu dans de l'acétone, ou, lorsqu'on opère avec de grandes quantités,dans du
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méthe-nol, et obtient ainsi la 56¯3.17-diacétoxy-prégn6none- (20)de formule :
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Par saponification alcaline, ce produit donne la #5.6-17-oxy- prégnénol-(3)-one-(20) libre.
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A la place du zinc-diméthyle on peut aussi employer les halogénures de zinc-méthyle, ou on peut faire réagir l'halogénure d'acide avec les composés métalliques des éthers-sels maloniques ou aoétylacétiques, puis hydroliser et décarboxyler. Lorsqu'on emploie des composés organo-métalliques avec lesquels on introduit des restes hydrocarbonés plus élevés, par exemple avec le
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zîne-diêthyle, le bromure de benzyle-zinc, le composé de sodium de l'éther-sel éthylmalonique et les produits analogues, on obtient des homologues de l'oxy-prégnénolone.
Exemple 3
A une solution de 1,8 partie du composé de sodium de l'éther-sel éthylique de l'acide malonique dans de l'alcool ab- solue on ajoute, tout d'abord prudemment, une solution benzéni-
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que de 3,5 parties de chlorure de l'acide 4 5m3-oëto-étio- oholénique (préparé par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure de thionyle en solution benzénique et évaporation du dissolvant) Lorsque la réaction énergique du début est terminée, on chauffe encore quelques heures à l'ébullitioh en remuant, évapore la plus grande quantité de l'alcool dans le vide, ajoute de l'eau au résidu et extrait à l'éther* On lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau ,
on l'évaporé à sec et obtient comme résidu
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l'éther-sel brut de l'acide '53-eétoprégnénonem(20)21 dicarboxylique. On chauffe ce produit 1 heure avec une solution alcoolique à 2% d'hydroxyde de sodium pour le saponifier, acidule ensuite la solution, précipite avec de l'eau et extrait à l'éther.
On lave la. solution éthérée avec de l'eau, on sèche et évapore à sec 0 On sublime le résidu sous un vide élevé (0,0005 mm):, à environ 1150, et le cas échéant on le purifie en passant par
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la d.3IfiJ.26Cf:!.x'bazone difficilement aolubl.ep 9 ('je qui donne la
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el% 4.5-prégnêne-dione-(3e2O) pure de formule :
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qui cristallise sous 2 formes dont l'une fond à 120 et l'autre à 129 .
Au lieu de partir de l'acide 3-céto-étio-oholénique lui-même,on peut aussi employer ses dérivés énoliques tels que ses éthers-sels ou ses éthers-oxydes énoliques. Par contre lorsqu'on part des halogénares de l'acide 3-acyloxy-étio-cholénique, on obtient de manière analogue la #5.6-prégnénol- (3)-one-(20).
A la place du composé de sodium de l'éther malonique, on peut employer les composés alcalins du nitrile malonique, de l'amide malonique, des dérivés des acides cyanacétique et acétylacétique. Dans le dernier cas on soumet ensuite le produit de condensation au dédoublement acide, décarboxyle et obtient ainsi également la prégnène-dione. Par contre lorsqu'on effectue la scission cétonique, on obtient une tricétone non saturée de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène, possédant un groupement ss-dicétonique dans la chaîne latérale. On obtient des tétracétones lorsqu'on fait réagir des composés métalliques de l'acétylacétone ou de ses homologues avec l'halogénure d'acide.
On peut aussi obtenir de manière analogue des composés saturés, par exemple les composés de la série de la 3-épi-oxy-
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allo présnone=(20)
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DESCRIPTIVE MEMORY in support of an application for a PATENT OF INVENTION "PROCESS FOR PREPARING KETONES OF THE DUCYOELOPENTANO SERIES -
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POLYHYDROPHENANTHRENEo '"The Applicant has found that oetones are obtained from
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oyolopenlïanopolyhydrophenanthrene series, when the arboxylic acids of this series or their derivatives are reacted with organometallic compounds.
As initial products, it is generally possible to use compounds which are saturated or one or more times unsaturated with
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the oyclopentanopolyhydrophenanthrene series which have in the side chains carboxylic groups or groups which derive from these groups, for example substituted or unsubstituted amidic groups, then nitrile functions, or halides, anhydrides, salt ethers or salts correspondents; we will therefore use for example the corresponding derivatives
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laying down etio-oholan, pregnan, oestrane, hydro-oestrane or their stereoisomers, their homologues and their partial dehydrogenation products.
The carboxylic residues can be attached directly to the cyclic backbone, for example in position 17 or 3, or also be separated therefrom, for example by one or more carbon atoms. Such arboxylic compounds can be obtained, for example, by partial or complete degradation of si, erins, bile acids, cardiac glycoside genins, or by synthesis from cyclic ketones etc. Besides the carboxylic residues, these compounds can naturally contain still other substituents, for example hydroxyl, carbinolic, aminogenic or hydrocarbon groups, substituted or unsubstituted, then halogen atoms,
nuclear ketone groups and in particular also substituted enolic groups, for example ether-salt groups or enolic ether-oxides. In these latter cases, it is possible to retransform the enolic groups into ketonic groups after the reaction. In particular, compounds which bear on the same cyclic carbon atom, a carboxylic group or a group derived therefrom, as well as a hydroxyl group, acyl- or alkylhydroxyl.
Among the initial products, there may be mentioned in particular, for example, the halides, the nitriles, the amides (as well as the substituted amides), the anhydrides or the saturated or unsaturated ethers-salts of etiocholanic acids, such as 3-oxy-, 3-oeto- and optionally -17-oxy-etio-cholanic acids, 3.11-diketo- or 3-keto-11-oxy- and optionally -17-oxyétio-cholanic acids, then the corresponding compounds of the bisnor-cholanic, cholane-
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17-acetic, nor-oholanic, 3-oarboxy-etiooholanic, analogous carboxylic acids of the estrone or hydrooestrone series, or their derivatives,
for example their ethers-salts and their ethers-oxides or the corresponding enolic ethers-salts or ethers-oxides, as well as their stereoisomers, in particular compounds which differ from these bodies by a change of configuration at the 3 carbon atoms, 5,9,11,17 and where appropriate 20.
by organometallic compounds, we understand organic compounds saturated or unsaturated with metals such as alkali metals, magnesium, zinc, cadmium, mercury, copper, aluminum or tin, with alcoholic residues , cycloalcoholic, aralooolic or arylic, substituted or unsubstituted, for example metallic hydrocarbon compounds such as lithium-methyl, sodium-benzyl, potassiumphenyl, potassiumacetylene, zinc-, magnesium- and meroure-dialkyl compounds, aluminum- trialkyls, tin-di- and tetraalooyles, then organo-halo-metallic compounds, for example oalcium, mercury,
tin and lead and in particular also magnesium and zinc such as halo-magnesian or zinc compounds of methyl, ethyl, allyl, vinyl, aoethylene, methyl ether , oyolohexyl, phenyl or benzyl, or their components. Finally, it is also possible to use the metal derivatives of compounds having an active methyl group, such as derivatives of ss-dicarboxylic acids, derivatives of ss-ketocarboxylic acids or ss-diketones, as well as, for example, derivatives monosubstituted with the methyl group. 1ene active.
Mention may be made, for example, of metal derivatives derived from ethers = malonic salts, malonic nitrile,
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malonic amide, analogous derivatives of cyanacetic acid and acetylacetic acid, acetylacetone as well as their substitutes and homologues, for example containing alkali metals, copper, 'aluminum, etc.
Since the reaction power of the various organo-metallic compounds as well as of the carboxylic acids or of their various derivatives varies a great deal, in order to obtain ketones reliably it is necessary each time to operate under well-defined conditions concerning the reaction compounds and the operating conditions, this which is moreover well known (cf. for example Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 2nd edition, volo4, page 777 and following and 897 and following). Thus, for example, by reacting nitriles or amides with Grignard compounds, ketones are obtained without other in good yield. Ketones are also obtained when properly operated from anhydrides of acids and alkali salts of carboxylic acids.
When working with acid halides, it is advantageous not to use a much larger quantity of the magnesium compounds than the calculated quantity, or else to use the zino compounds which react a little more difficult, to keep the reaction at the stage ketone. In this case, for example, substituted or unsubstituted alkyl, aralooyl or aryl compounds of the alkali metals can also be used.
Finally, it is also possible to react the acid halides with the metal derivatives of compounds possessing an active methylene group and, where appropriate, split and decarboxylate the condensation products obtained in a known manner, that is to say for example, saponify them, subject to duplication with
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formation of either ketones or acids, etc.
Instead of making the organ-metallic compounds already formed act, it is advantageous to make their components act on the carboxylic acids or on their functional derivatives, this in particular when the organ-metallic compounds are difficult to prepare or when they are unknown as such, for example when operating with chloromethyl ether, vinyl bromide and compounds of this kind.
The separation of the products formed from the reaction mixture takes place by known methods. Thus, for example, when magnesium or zinoic compounds are employed, the metal addition compounds which are generally formed first are decomposed with dilute aoids.
When starting from nitrile oxides, the ketoximes obtained can also be transformed into ketones by making the acids act a little more vigorously.
Finally, when the reaction has been carried out with 17-oxy- acids,
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17-acyloxy or 17-alkyloxy-carboxyliques or with their derivatives with the acid group, it is possible if necessary to act on the products obtained, directly or after having carried out other reactions, agents capable of soaking water, a carboxylic acid or an alcohol, and optionally hydrogenating the double bonds formed. A subsequent hydrogenation of this kind can naturally also take place, for example when starting from unsaturated compounds in position 16.17.
Besides carboxylic groups and their derivatives, other substituents can naturally also react with organ-metal compounds. Grignard compounds also react, for example, with hydroxyl, aminogenic and acyl groups.
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hydroxyls, ketones, aldehydes, and more difficult also with halogen ataanes. In the first stages, by decomposition of the magnesium adducts, the substituents which are unchanged or which are only saponified are regenerated without further action. The oetonic groups present can be protected by transforming them intermediately into their enolic derivatives, for example into ethers-salts or enolic ethers-oxides, when it is not wanted their reaction.
The cyclopentanopolyhydrophenanthrene series ketones obtained by the process of the present invention are valuable therapeutic compounds or intermediates for preparing high value therapeutics.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
4.8 parts of # 5.6-3-acetoxy-17-benzoxy-etio-cholenic acid are suspended in 7 parts of absolute benzene and 50 parts of thionyl chloride are added. The mixture is heated in a water bath until the Gas evolution has ceased, then the solution is evaporated to dryness in vacuo and the acid chloride obtained in this way dissolved in anhydrous toluene. Then a solution of 2.1 parts of zinc-methyl iodide in toluene prepared in the usual manner is added with cooling, and this mixture is left on its own for a short time, at room temperature.
Cold dilute hydrochloric acid is then added and the toluene layer washed, after diluting it with ether, with dilute hydrochloric acid, with dilute sodium carbonate solution and with water. 'water. After having it
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dried over sodium sulfate, the toluene-ether solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue sublimated under a high vacuum at about 180; there is a split of benzol acid. The sublimate is dissolved in ether, the ethereal solution is washed with dilute sodium carbonate solution and with water and evaporated to dryness.
The crude acetate of # 5.6- # 16.17- pregnanedi-ol- (3) -one- (20) thus obtained can be partially hydrogenated without further purification, in the presence of a nickel catalyst prepared according to Raney in the acetate. of # 5.6- pregnenol- (3) -one- (20). For this purpose, this crude acetate is dissolved in 80 parts of 95% ethyl alcohol, 1.5 parts of the nickel catalyst prepared according to Raney are added at room temperature, then treated with hydrogen at room temperature. , until 1 molecule of hydrogen has been absorbed. The solution is then filtered, evaporated to dryness and the residue recrystallized from dilute abool.
This gives the acetate of # 5.6-pregnenol- (3) -one- (20) which crystallizes in the form of needles and melts at 1470; by saponifying this product, # 5.6-prenenol- (3) -one- (20) of formula is formed:
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which melts at 193.
Instead of using zinc-methyl iodide, the reaction can also be carried out with zinc-dimethyl. When zinc-ethyl iodide, zinc-dipropyl, and the like are used, homologous compounds of pregnenolonso are obtained.
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The reduction of the double bond at position 16.17 can also take place with other catalysts, for example with zinc and glacial acetic acid.
Instead of the acid chloride, it is also possible to use other halides, or for example also the amide, the anhydride or the salts of the acid. When instead of
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acetoxybenzoxy-etio-cholenic acid is used 3-enolic acetate of 4 5-3-keto-etio-ehalén3.que, one obtains directly the '' 50pré; nnedione (320 by reacting its halides of acid for example with zinc-dimethyl, and saponifying.
Example 2
To a solution of 1 part of zinc-dimethyl in 2 parts of benzene is added dropwise, while cooling, in a nitrogen atmosphere, a solution of 10 parts of sodium chloride.
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6-3o17-diacetoxy-etiochol.enic acid in 50 parts of benzene. A vigorous reaction is observed for each drop introduced. Stirred for a while, then first of all carefully added, approximately 500 parts of water. acidified with hydrochloric acid and extracted with ether The ethereal solution is washed thoroughly with normal sodium hydroxide solution, dried and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from acetone, or, when working with large quantities, from
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methe-nol, and thus obtains 56¯3.17-diacetoxy-pregn6none- (20) of formula:
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On alkaline saponification, this product gives free # 5.6-17-oxy-pregnenol- (3) -one- (20).
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Instead of zinc-dimethyl, zinc-methyl halides can also be used, or the acid halide can be reacted with the metal compounds of the malonic or aoetylacetic ethers-salts, followed by hydrolysis and decarboxylation. When using organo-metallic compounds with which higher hydrocarbon residues are introduced, for example with
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zine-diethyl, benzyl-zinc bromide, sodium compound of ethylmalonic ether-salt and the like, homologues of oxy-pregnenolone are obtained.
Example 3
To a solution of 1.8 parts of the sodium compound of ether-ethyl salt of malonic acid in absolute alcohol is added, first cautiously, a benzene solution.
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than 3.5 parts of 4 5m3-oëto-etio-oholenic acid chloride (prepared for example by reaction of the free acid with thionyl chloride in benzene solution and evaporation of the solvent) When the vigorous reaction from the start is completed, heated for a few more hours at boiling point while stirring, evaporate the largest quantity of alcohol in vacuo, add water to the residue and extract with ether * The ethereal solution is washed with a solution sodium bicarbonate and with water,
it is evaporated to dryness and obtained as residue
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'53 -eetopregnenonem (20) 21 dicarboxylic acid crude ether-salt. This product is heated for 1 hour with a 2% alcoholic solution of sodium hydroxide to saponify it, the solution then acidified, precipitated with water and extracted with ether.
We wash it. ethereal solution with water, dried and evaporated to dryness 0 The residue is sublimated under a high vacuum (0.0005 mm) :, to approximately 1150, and if necessary, it is purified by passing through
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la d.3IfiJ.26Cf:!. x'bazone hardly aolubl.ep 9 ('I who gives the
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el% 4.5-pregnene-dione- (3e2O) pure of formula:
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which crystallizes in 2 forms, one of which melts at 120 and the other at 129.
Instead of starting from 3-keto-etio-oholenic acid itself, it is also possible to use its enolic derivatives such as its ethers-salts or its enolic ethers-oxides. On the other hand, when starting from the halogenares of 3-acyloxy-etio-cholenic acid, the # 5.6-pregnenol- (3) -one- (20) is obtained in an analogous manner.
Instead of the sodium compound of malonic ether, the alkaline compounds of malonic nitrile, malonic amide, derivatives of cyanacetic and acetylacetic acids can be employed. In the latter case, the condensation product is then subjected to the acid resolution, decarboxylated and thus also obtains the pregnene-dione. On the other hand, when the ketone scission is carried out, an unsaturated triketone of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series is obtained, having an ss-diketone group in the side chain. Tetracetones are obtained when metal compounds of acetylacetone or its homologues are reacted with the acid halide.
Saturated compounds can also be obtained in an analogous manner, for example compounds of the 3-epi-oxy- series.
EMI10.3
hello presnone = (20)