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"PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CETONES CYCLIQUES POLY-
NUCLEAIRES A PARTIR DE STERINES ET D'ACIDES GALLIQUES"
La demanderesse a trouvé que les stérines ou les acides galliques saturés ou leurs dérivés et leurs produits de dégradation partielle, dont le ou les groupes oxhydryles fixés sur leurs noyaux ont été protégés contre 11 action des oxydants soit par estérification, soit par remplacement des
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groupes oxhydryles par des halogènes, donnent d'une manière surprenante, à côté d'autres produits de dégradation, des cétones polynucléaires, lorsqu'on les traite par des agents oxydants tels que l'acide chromique; la formation de ces cétones est dûe à la scission de longues chaînes latérales des produits, initiaux.
Pour l'obtention des cétones cycliques de la présente invention à partir de la masse d'oxydation, les composants neutres de cette masse sont séparés de manière connue en chassant les parties volatiles par exemple par la vapeur d'eau ou en chauffant dans le vide. Puis on isole les cétones cycliques contenues dans les parties neutres non volatiles, après élimination du produit initial non transformé éven- tuellement présent par cristallisation, et le cas échéant après distillation dans le vide, au moyen d'agents suscep- tibles de réagir avec des cétones. On retransforme ensuite de manière usuelle les produits isolés en cétones primitives et. on transforme les groupes estérifiés ou les halogènes fixés aux noyaux en groupes oxhydryles.
Les agents d'oxydation appropriés sont par exemple l'acide chromique, le permanganate ou les agents analogues.
Parmi les agents susceptibles de réagir avec les cétones on peut employer la semicarbazide, l'hydroxylamine, la phényl- hydrazine, la diphénylhydrazine, la mono- ou la dinitro- phenylhydrazine, l'acide phénylhydrazinesulfonique, etc..
Avant l'oxydation on transforme de préférence le groupe carboxylique des acides galliques par exemple en groupe alcoolique. Il va de soi qu'on peut aussi employer pour le procédé de la présente invention les dérivés des stérines et des acides galliqueµ dont les longues chaînes latérales ont été déjà partiellement scindées.
On a déjà décrit à plusieurs reprises des réactions
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d'oxydation de stérines, àe stérinés hYdr0g/et d'aéidps galliques ainsi que de leurs dérivés, qui se distinguent toutes cependant très nettement du procédé de la présente invention. Dans les procédés d'oxydation connus, en effet, on part en général soit de stérines et d'acides galliques ou de leurs dérivés ayant des groupes oxhydryles libres, soit de dérivés de ces corps dans lesquels le ou les groupes oxhydryles ont été remplacés par des atomes d'hydrogène. On ne pouvait donc pas obtenir dans ces cas des oxycétones. La. formation d'oxycétones suivant le procédé de la présente invention est d'autant plus inattendue que Windaus et Rossfeld (cf.
Zeitschrift für physiologische Chemie, Vol. 145, /1925/ page 181) qui ont oxydé le chlorocholestane, indiquent formellement que la partie neutre obtenue n'est formée que du produit initial inchangé.
Les nouveaux composés obtenus sont voisins des hormones sexuelles.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
Dans une solution de 6 parties de chlorure de dihydro- cholestéryle dans 250 parties d'acide acétique glacial on laisse couler à 95-100 , tout en remuant, dans l'espace d'une demi-heure, une solution de 13 parties de trioxyde de chrome dans 50 parties d'acide acétique à 80%, puis,on maintient pendant 6 heures à cette température. On détruit l'acide chromique en excès en ajoutant de l'alcool méthylique puis concentre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau et extrait avec de l'éther. En secouant la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de potas-
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sium à 10% on élimine les parties acides, le sel de potassium de l'acide chlorocholanique, difficilement soluble, se pré- cipite.
Après avoir évaporé le dissolvant, on libère les parties neutres contenues dans la solution éthérée de la méthylheptanone formée pendant l'oxydation, par distilla- tion à la vapeur d'eau. On extrait avec de l'alcool à froid les produits débarrassés de l'eau, la plus grande partie du produit initial non transformé restant insoluble. On fait réagir les parties dissoutes dans l'alcool avec de la semi- carbazide soit directement, soit après une distillation fractionnée préalable, en recueillant séparément les frac- tions bouillant jusqu'à environ 230 sous 1 mm de pression.
La semicarbazone formée fond à 265-2660 après cristallisa- tion dans un mélange d'alcool et de benzène. On met en li- berté la chlorocétone en chauffant la semicarbazone peu de temps au bain-marie avec de l'acide chlorhydrique à 20%.
Le produit qui se sépare à l'état cristallin est extrait avec de l'éther et après avoir éliminé le dissolvant on recristallise dans le méthanol, ce qui donne de très beaux cristaux fondant à 128-129 . La chlorocétone obtenue a la constitution suivante :
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On peut remplacer l'atome dhalogène par un groupe oxhydryle ou par un groupe oxhydryle estérifié de manière connue.
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Exemple 2
A une solution de 84 parties d'acétate de dihydrocho- lestérine dans de l'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à 95 , en''remuant, une solution de 123 parties de trioxyde de chrome dans un mélange d'acide acétique gla- cial et d'eau (1:5). Après avoir chauffé plusieurs heures, on traite le mélange d'oxydation d'après la méthode décrite à l'exemple 1. En éliminant les corps acides de la solution des produits d'oxydation dans l'éther par traitement avec une solution d'hydroxyde de sodium, un sel de sodium diffi- cilement soluble se sépare. On libère les produits neutres, huileux, des composants volatils en chaffant à 100 à 12 mm de pression. Après avoir repris avec de l'alcool, 1''acétate de dihydrocholestérine inchangé se sépare à l'état cristal- lin.
On filtre, on évapore et chauffe alors le résidu avec une solution alcoolique de semicarbazide, on lave avec de l'éther le précipité qui s'est séparé à froid, puis on le traite avec de l'eau à l'ébullition. Après recristallisation dans l'alcool la semicarbazone fond à 261-262 . On obtient ainsi la semicarbazone C22H35O3N3 de l'acétate cétonique C21H32O. Après avoir chauffé la semicarbazone avec un mélange de parties égales d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique glacial ou avec une solution concentrée d'acide oxalique et après avoir saponifié le produit scindé en le traitant à l'ébullition avec une solution alcoolique de soude caustique, on reprend par de l'éther, on lave et chasse l'éther.
Par recristallisation dans.de l'alcool aqueux ou dans un mélange d'éther acétique et d'éther de pétrole, on obtient la nouvelle oxycétone C19H30O2 en très beaux cristaux fondant à 174-175 , [[alpha]]D = + 87 dans le méthanol. L'oxycétone répond à la formule suivante :
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L'acétate de cette oxycétone fond à 96-97 et loxime à 185-186 .
Exemple
On oxyde avec de l'acide chromique l'acétate d'épi- dihydrocholestérine d'après les procédés décrits aux exemples 1 et 2, puis on traite le produit réactionnel comme il a été indiqué dans ces exemples. La semicarbazone de l'a- cétate cétonique fond à 273 et l'oxycétone à 183 . L'acét- oxycétone elle-même fond à 164-165 et l'oxime de l'oxycéto- ne à 214-215 (clair à 218 ). La déviation de l'oxycétone dans l'alcool méthylique est de [[alpha]]D = + 103 , et dans l'alcool absolu de [[alpha]]D = + 94,6 .
Exemple 4
Dans les exemples 2 et 3 on peut remplacer l'acide chromique par le permanganate de potassium. Les quantités nécessaires de cet oxydant sont une fois et demi celles in- diquées pour l'acide chromique.
Exemple
On soumet à l'oxydation l'acétate de dihydro-sitostérine, comme il a été décrit aux exemples 1 et 2. La semicarbazone de l'acétoxy-cétone isolé du produit -réactionnel fond à 261 et son mélange avec le produit de l'exemple 2, fondant à la même température, ne donne pas de dépression du point de fusion.
Exemple 6
On oxyde avec de l'acide chromique l'acétate de copro- stérine comme il'a été-décrit titans les exemples 1 et 2, et traite le produit d'oxydation comme il a été indiqué dans
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les exemples précédents. La semiçarbazone de l'acétoxycétone fond à 245 . La saponification acide et-alcaline de bette dernière conduit à l'oxycétone correspondante fondant à 151-152 .
Exemple 7
On peut aussi oxyder l'acétate dtépi-coprostérine d'après les procédés décrits dans les exemples précédents.
La semicarbazone de l'acétoxycétone fond à 254-255 , l'oxy- cétone correspondante à 150-151 .
Exemple 8
A partir de l'ester de l'acide lithocholique, on pré- pare de manière connue, d'après le procédé de Bouveault, par l'action d'un grand excès de sodium dans une solution d'alcool absolu, le diol correspondant, fondant à 179-180 .
Par traitement de ce diol avec de l'anhydride acétique on obtient le composé diacétylé. On oxyde ensuite 15 parties de ce composé diacétylé, dissous dans 730 parties d'acide acétique glacial, d'après le procédé de l'exemple 1, avec 22 parties de trioxyde de chrome dans 270 parties d'acide acétique aqueux à 90%. La semicarbazone de l'acétate céto- nique fond à 254-255 ; les points de fusion de cette semi- carbazone et de l'oxycétone qui en dérive, ainsi que les points de fusion de mélange des corps correspondants, in- diquent que ces composés sont identiques avec les composés correspondants décrits dans l'exemple 7, préparés à partir de l'acétate d'épi-coprostérine.
Exemple 9
On oxyde l'acide acétyllithocholique ou son ester d'apres le procédé décrit à l'exemple 1, le résultat est le même que dans les exemples 7 et 8.
Exemple 10
Les produits d'oxydation neutres de l'acétate d'épi-
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traités avec d'autres agents susceptibles de réagir avec des cétones que celui mentionné clans cet exemple. Apres avoir séparé les produits initiaux, non transformés par cristallisation dans l'alcool, on fait bouillir par exemple
100 g de l'huile neutre, pendant quelques heures avec 20 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 40 g d'acétate de sodium dans 1 litre d'alcool à 95%. Après refroidissement, 1'oxime de l'acétoxycétone, difficilement soluble, se sépare de la solution alcoolique. En concentrant les eaux-mères de cette solution et en laissant reposer quelque temps, on peut re- tirer une nouvelle quantité de cet oxime qui fond à environ
2150, avec décomposition, après recristallisation dans l'al- cool méthylique.
En faisant bouillir cet oxime avec une so- lution alcoolique d'acide oxalique, on obtient l'oxycétone fondant à 183 .
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"PROCESS FOR THE PREPARATION OF CYCLIC KETONES POLY-
NUCLEAR FROM STERINS AND GALLIC ACIDS "
The Applicant has found that sterins or saturated gallic acids or their derivatives and their partial degradation products, of which the oxhydryl group (s) attached to their cores have been protected against the action of oxidants either by esterification or by replacement of the oxidants.
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oxhydryl groups by halogens surprisingly give, alongside other degradation products, polynuclear ketones, when treated with oxidizing agents such as chromic acid; the formation of these ketones is due to the scission of long side chains of the initial products.
To obtain the cyclic ketones of the present invention from the oxidation mass, the neutral components of this mass are separated in a known manner by expelling the volatile parts, for example with water vapor or by heating in a vacuum. . The cyclic ketones contained in the non-volatile neutral parts are then isolated, after removal of the initial, unconverted product possibly present by crystallization, and optionally after vacuum distillation, by means of agents capable of reacting with substances. ketones. The isolated products are then transformed back into primitive ketones and in the usual way. the esterified groups or the halogens attached to the rings are converted into oxhydryl groups.
Suitable oxidizing agents are, for example, chromic acid, permanganate or the like.
Among the agents capable of reacting with ketones, it is possible to use semicarbazide, hydroxylamine, phenylhydrazine, diphenylhydrazine, mono- or dinitro-phenylhydrazine, phenylhydrazinesulfonic acid, etc.
Before the oxidation, the carboxylic group of gallic acids is preferably converted, for example, into an alcoholic group. It goes without saying that the derivatives of sterins and gallic acids, the long side chains of which have already been partially cleaved, can also be used for the process of the present invention.
We have already described reactions
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oxidation of sterins, sterinized hYdr0g / and gall aeidps as well as their derivatives, all of which are however very clearly distinguished from the process of the present invention. In the known oxidation processes, in fact, the starting point is generally either sterins and gallic acids or their derivatives having free oxhydryl groups, or derivatives of these bodies in which the oxhydryl group or groups have been replaced by hydrogen atoms. It was therefore not possible to obtain oxyketones in these cases. The formation of oxyketones according to the process of the present invention is all the more unexpected since Windaus and Rossfeld (cf.
Zeitschrift für physiologische Chemie, Vol. 145, / 1925 / page 181) which have oxidized the chlorocholestane, formally indicate that the neutral part obtained is formed only of the initial unchanged product.
The new compounds obtained are similar to sex hormones.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
In a solution of 6 parts of dihydro-cholesteryl chloride in 250 parts of glacial acetic acid is allowed to flow to 95-100, while stirring, in the space of half an hour, a solution of 13 parts of trioxide. of chromium in 50 parts of 80% acetic acid, then the mixture is maintained for 6 hours at this temperature. The excess chromic acid is destroyed by adding methyl alcohol and then the solution is strongly concentrated in vacuum. The residue is diluted with water and extracted with ether. By shaking the ethereal solution with a solution of potassium hydroxide
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If at 10% the acidic parts are removed, the potassium salt of chlorocholanic acid, which is hardly soluble, precipitates.
After evaporating the solvent, the neutral parts contained in the ethereal solution of methylheptanone formed during the oxidation are released by steam distillation. The products freed from water are extracted with cold alcohol, most of the unconverted initial product remaining insoluble. The parts dissolved in alcohol are reacted with semicarbazide either directly or after a preliminary fractional distillation, collecting separately the fractions boiling to about 230 under 1 mm pressure.
The semicarbazone formed melts at 265-2660 after crystallization from a mixture of alcohol and benzene. The chloroketone is set free by heating the semicarbazone for a short time in a water bath with 20% hydrochloric acid.
The product which separates in the crystalline state is extracted with ether and after having removed the solvent, it is recrystallized from methanol, which gives very beautiful crystals, melting at 128-129. The chloroketone obtained has the following constitution:
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The halogen atom can be replaced by an oxhydryl group or by an oxhydryl group esterified in known manner.
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Example 2
To a solution of 84 parts of dihydrocholesterin acetate in glacial acetic acid is added dropwise at 95, with stirring, a solution of 123 parts of chromium trioxide in a mixture of acid. glacial acetic and water (1: 5). After heating for several hours, the oxidation mixture is treated according to the method described in Example 1. By removing the acid bodies from the solution of the oxidation products in ether by treatment with a hydroxide solution. of sodium, a poorly soluble sodium salt separates out. The neutral, oily products are released from the volatile components by heating at 100 to 12 mm of pressure. After taking up with alcohol, the unchanged dihydrocholesterin acetate crystallized out.
It is filtered, evaporated and the residue then heated with an alcoholic solution of semicarbazide, the precipitate which has separated out in the cold is washed with ether, then it is treated with boiling water. After recrystallization from alcohol, the semicarbazone melts at 261-262. This gives the semicarbazone C22H35O3N3 of the ketone acetate C21H32O. After heating the semicarbazone with a mixture of equal parts of concentrated hydrochloric acid and glacial acetic acid or with a concentrated solution of oxalic acid and after saponifying the split product by treating it to the boil with an alcoholic solution of caustic soda, taken up in ether, washed and the ether removed.
By recrystallization from aqueous alcohol or from a mixture of acetic ether and petroleum ether, the new oxyketone C19H30O2 is obtained in very beautiful crystals melting at 174-175, [[alpha]] D = + 87 in methanol. Oxyketone has the following formula:
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The acetate of this oxyketone melts at 96-97 and loxime at 185-186.
Example
The epi-dihydrocholesterin acetate is oxidized with chromic acid according to the methods described in Examples 1 and 2, then the reaction product is worked up as indicated in these Examples. Ketone acetate semicarbazone melts at 273 and oxyketone at 183. The acetoxyketone itself melts at 164-165 and the oxyketone oxime at 214-215 (clear at 218). The deviation of oxyketone in methyl alcohol is [[alpha]] D = + 103, and in absolute alcohol [[alpha]] D = + 94.6.
Example 4
In Examples 2 and 3, the chromic acid can be replaced by potassium permanganate. The required amounts of this oxidant are one and a half times those indicated for chromic acid.
Example
Dihydro-sitosterine acetate is subjected to oxidation, as described in Examples 1 and 2. The acetoxy-ketone semicarbazone isolated from the reaction product melts at 261 and its mixture with the product of the reaction product. Example 2, melting at the same temperature, does not give a depression of the melting point.
Example 6
The copro-sterin acetate is oxidized with chromic acid as described in Examples 1 and 2, and the oxidation product is treated as indicated in
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the previous examples. The acetoxyketone semicarbazon melts at 245. The acid-alkaline saponification of chard last leads to the corresponding oxyketone melting at 151-152.
Example 7
Epi-coprosterin acetate can also be oxidized according to the methods described in the preceding examples.
The semicarbazone of acetoxyketone melts at 254-255, the corresponding oxy-ketone at 150-151.
Example 8
From the lithocholic acid ester, the corresponding diol is prepared in a known manner, according to the Bouveault process, by the action of a large excess of sodium in a solution of absolute alcohol. , melting at 179-180.
By treating this diol with acetic anhydride, the diacetyl compound is obtained. 15 parts of this diacetyl compound, dissolved in 730 parts of glacial acetic acid, are then oxidized, according to the process of Example 1, with 22 parts of chromium trioxide in 270 parts of 90% aqueous acetic acid. Ketoacetate semicarbazone melts at 254-255; the melting points of this semi-carbazone and of the oxyketone derived from it, as well as the melting points of mixing of the corresponding bodies, indicate that these compounds are identical with the corresponding compounds described in Example 7, prepared from epi-coprosterin acetate.
Example 9
Acetyllithocholic acid or its ester is oxidized according to the process described in Example 1, the result is the same as in Examples 7 and 8.
Example 10
The neutral oxidation products of epi- acetate
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treated with other agents capable of reacting with ketones than that mentioned in this example. After having separated the initial products, not transformed by crystallization in alcohol, it is boiled for example
100 g of neutral oil, for a few hours with 20 g of hydroxylamine hydrochloride and 40 g of sodium acetate in 1 liter of 95% alcohol. After cooling, the sparingly soluble acetoxyketone oxime separates from the alcoholic solution. By concentrating the mother liquors of this solution and leaving it to stand for some time, a new quantity of this oxime can be removed, which melts at about
2150, with decomposition, after recrystallization from methyl alcohol.
By boiling this oxime with an alcoholic solution of oxalic acid, the oxyketone, melting point 183, is obtained.