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"Procédé de préparation de oétones ou d'alcools secondaires
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de la série du oyoopeaxiooyydopzhx
La demanderesse a trouvé qu'on peut préparer des cétones ou des alcools secondaires de la série du oyolopentanopolyhydro- phénanthrène, lorsqu'on traite les composés de formule :
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dans laquelle R représente un reste oontenant le squelette du cyclopentanopolyhydrophénanthrène, R1 un atome d'hydrogène ou un reste carbone monovalent tel qu'un groupe alcoyle, aralcoyle, ou aryle, substitué ou non substitué, un groupe acyle, un groupe carboxyle substitué, par exemple un groupe éthersel ou acide-amide, ou une fonction nitrile, R2 un atome d'halogène, un atome d'hydrogène ou un reste carboné monovalent et R3 un. atome d'halogène, ou R2 et R3 ensemble un groupe diazoïque, avec des agents réducteurs susceptibles de remplaoer les atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales par de l'hydrogène.
Les produits initiaux qu'on emploiera pour le procédé de la présente intention comprennent donc n'importe quel composé de la série du oyclopentanopolyhydrophénanthrène qui pos- sède dans une chaîne latérale un groupement -mono- ou [alpha]-di- halogène=cétone ou diazocétone, dont le groupe cétonique est placé du côté du squelette cyclique
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I. II. III.
Dans ces formules Rp R1 et R2 ont la signification donnée plue haute Les groupes cétoniques portant les chaînes latérales peuvent être fixés directement au squelette cyclique, par exemple en position 17 ou 3, ou aussi en être séparés par exemple par un ou plusieurs atomes de carbone. On peut obtenir les diazocétones de ce genre par exemple en faisant réagir les ha- génures des acides correspondante avec des composés diazoïques
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aliphatiques.
En faisant agir des acides halogènehydriques ou des halogènes sur ces diazocétones, on obtient les -mono- ou [alpha]-dihalogènecétones, les doubles liaisons nucléaires pou- vaut être saturées et les groupes hydroxyles fixés au noyau @ pouvant le cas échéant âtre transformés en groupes cétoniques en même temps ou après coup. Etant donné que les composés de ce dernier type sont la plupart très facilement décomposables, on ne les isole en général pas, maie on les réduit à l'état brut, le cas échéant dans des dissolvants ou des diluants.
Par composés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène, on entend par exemple les composés du type de l'étio-cholane, ,du prégnane, de l'oestroneb de l'hydro-oestrone ou leurs stéréo- isomères* Ces produits initiaux peuvent être soit saturés soit une ou plusieurs fois non saturés.
A côté des groupements des chaînes latérales précités ils peuvent naturellement contenir encore d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyles, carbinoliques, aminogènes. carboxyliques, hydrocarbonés sub- stitués ou non substitués, puis des atomes d'halogène, par ex- emple en particulier deux atomes d'halogène fixés à deux atomes de carbone voisins, ainsi que des groupes cétoniques nucléaires ou leurs dérivés énoliques tels que les éthers-sels ou les éther-oxydes des groupes énoliques. Dans ci dernier cas on peut retransformer les groupements énoliques en groupes cétoni- ques après la réduction.
Parmi les produite initiaux on peut mentionner en particulier les 3-oxy- ou 3-céto-21-halogène- prégnanones-(20) saturées ou non saturées, par exemple les
21-halogène-progésterones, les éthers-sels des acides 3-ozy- ou 3-céto-21-halogène-prégnane-20-one-21-carboxyliques, puis
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les 3-oxy- ou 3-céto-21-dihalogène-prégnanones-(20), les 3-
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dlhaiogéneaeétyl-étlo-allo-eholanols-(17) ou -.allo-oholanones-(17), les roxy- ou 3-céto-2l-diazo- régnanones-(20) telles que la 21diazo-progestérone, les 3-oxy- ou les 3-céto-21-diazo-21-acé- tyl-prégnanone-(20) ou leurs stéréoisomères et leurs dérivés,
en particulier les dérivés énoliques et les produits de substitution dihalogénés dont les atomes d'halogène sont fixés sur des atomes de carbone voisine tels que les composés 5.6-dibromés ou -dichlorés.
Pour remplacer par de l'hydrogène les atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales, un grand nombre d'agents réducteurs peuvent être employés, par exemple les métaux tels que le zinc, le cuivre, le magnésium ou leurs alliages, en présence des dissolvants les plus divers tels que les alcools, les alcools aqueux, l'aoide acétique, des mélanges d'acide acétique avec un acide halogênehydrique, les alcalis.
En outre on peut souvent effectuer les réductions de ce genre
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par voie électrolytique ou avec de l'hydrogène activé.catalyti- quement par exemple au moyen de nickel, de palladium ou de pla- tine. Enfin il est aussi possible de réduire ces oomposés avec des amalgames, par exemple l'amalgame d'aluminium ou de sodium, @ avec un alliage zinc-palladium, aveo un.alcalin et de 1 acide acétique glacial, avec du sodium et un alcool, avec des anili- nes disubstituées ou avec plusieurs de ces agents réducteurs.
En réduisant les diazocétones on obtient souvent en outre des hydrazones, La réduction a lieu particulièrement aisément pour les produits iodés en position 21 dont l'iode se sépare déjà
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lorsqu'on les abandonne à eux-mêmejpendant un temps prolongé, ou lorsqu'on les chauffe par exemple avec des dissolvants orga-
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niques. L'acide iodhydrique et les sels de cet acide peuvent par conséquent agir comme agents réducteurs sur les autres cé- tones,opntenant d'autres atomes d'halogène que l'iode en position 21. Par exemple lorsqu'on fait agir de l'acide iodhydri- que ou des sels de cet acide en présence d'autres acides sur les diazooétones, on'peut donc remplacer le groupe diazoïque directement par de l'hydrogène.
En même temps qu'on élimine par réduction les atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales, on peut aussi réduire d'autres groupements atomiques, par exemple remplacer par de l'hydrogène des atomes d'halogène fixés au noyau, réduire des groupes oétoniques en groupes aloooli- ques secondaires, réduire des cétones non saturées en position [alpha].ss en cétones ou en alcools saturés, ainsi qu'en particulier éliminer des halogènes fixés sur des atomes de carbone voisins (en régénérant les doubles liaisons initiales). Les doubles liaisons dans le noyau ainsi formées peuvent être déplacées pendant ou après la réduction, par traitement aveo des acides ou des alcalis.
Lorsque le groupe cétonique de la chaîne laté- rale a été réduit en groupe alcoolique.secondaire, on peut scinder ensuite le groupe hydroxyle estérifié ou libre se trouvant en position ce par rapport au groupe alcoolique secondaire formé en faisant agir des agents susceptibles de scinder de l'eau ou un acide, et transformer ainsi le glycol obtenu, en passant par un composé énolique instable, en une cétone, suivait le schéma :
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(R4 = hydrogène ou reste acide).
A cet effet on peut employer par exemple soit des acides miné- raux, de l'oxychlorure de phosphore, des bisulfates, de l'acide formique, de l'acide oxalique, des anhydrides d'acides, ou. des catalyseurs tels que l'iode, soit des agents basiques tels que les métaux alcalins et alcalino-terreux ou leurs hydroxydes et leurs carbonates, les amines tertiaires ou des sole d'acides carboxyliques. On arrive au même résultat si au lieu d'opérer avec les agents indiquée, ou en combinaison avec ces agents on opère dans des conditions appropriées, par exemple à température élevée, en particulier en présence de gaz indifférents ou sous pression réduite.
Lorsque les produits de réduction contiennent encore des groupes carboxyliques substitués ou non substitués au aussi des groupe CN, ces groupes peuvent être ensuite saponifiés et le cas échéant scindés.
Les produite de la présente invention peuvent être isolés et purifiés par recristallisation, par sublimation dans le vidé, par adsorption sélective ou aussi en passant par leurs dérivés, par exemple par leurs esters,par leurs produits de condensation avec des agents réagissant avec les cétones ou par combinaison de ces méthodes. Ces sont aamme tels des composés de grande valeur au point de vue thérapeutique ou ils peuvent être transformés en produits de ce genre.
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Les exemples suivants illustrent la présente intention sans toutefois la limiter. Les quantités indiquées s'entendent en poids.
Exemple 1
On dissout 1 partie d'acétate de #5-21-chloro-prégnène- 3-ol-20-one, fondant à 157-158 ,dans 6 parties d'acide acétique glacial, ajoute 1 partie d'eau, puis, en secouant, 1 partie de poudre de zinc; il se produit un léger échauffement. Au bout de 10 minutes on chauffe encore en secouant.pendant environ 20 minutes à 100 , concentre un peu dans le vide, ajoute de l'éther, filtre, lave la solution éthérée avec .de l'eau et du carbonate de sodium, sèche cette solution et chasse l'éther par évaporation. On purifie le résidu de manière connue et obtient ainsi l'acétate de #5-prégnène-3-ol-20-one connu (cf.
Butenandt, Westphal, Cobler, Ber.Deutsch.Chem.Ges. 67, page 1611 et en particulier page 1616, année 1934). Il est plus simple de saponifier directement le produit brut en prégnène-ol-one libre de formule-.,
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qu'on peut mieux purifier et qui cristallise très facilement par exemple dans l'éther ou le toluène. Elle fond à 193 .
On peut également obtenir cet acétate en ohauffant la chlorocétones acétylée au bain-marié pendant 2 heures, avec 4 parties d'un iodure alcalin, dans de l'acide acétique glacial.
Puis on décolore avec la quantité tout juste nécessaire d'une solution de bisulfite et opère comme il a été indiqué ci-dessus.
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Exemple 2
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On dissout 1 partie de à 5-2I-chloxo-prégnne-3-o1-20-one dans 6 parties de dioxane puis ajoute 1 partie de poudre de zinc, un peu d'eau et 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré,, La masse réactionnelle s'échauffe. Lorsque la réaction commence à ralentir on ajoute encore un peu d'eau et chauffe une demir heure à environ 90 . Puis on chasse la majeure partie du dioxane dans le vide, reprend par de l'éther, filtre, lave soigneusement aveo de l'éther, secoue la solution éthérée avec de l'eau et une solution de carbonate de sodium et l'évapore.
La
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5-Prégnène-3-01-20-one cristalline qui reste est purifiée comme il a été indiqué à l'exemple 1.
Exempts 3
On chauffe pendant 1/2 heure, en secouant, à 90 , 1 par-
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tie de /)-21-dibromo"pregnénol-(3)-cne-(20) dans une solution à 5% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, avec 2 parties d'un alliage de zinc et de cuivre. Puis on filtre, coule la solution dans de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, et on la sèche et l'évapore. Le résidu donne par recristallisation dans de l'acétone dilué la #5-pré- gnénol-(3)-one-(20) fondant à 193 , obtenue également d'après les indications des exemples1 et 2.
Au lieu d'employer la dibromo-prégnénolone libre comme point de départ, on peut aussi employer les dérivés estérifiés ou éthérifiés, par exemple son acétate ou son éther tritylique.
On obtient alors les esters ou les éthers de prégnénolones oorrespondants ou après saponification la prégnénolone libre.
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Lorsqu'au lieu de réduire avec du zinc,de l'acide bromhydrique et de l'acide acétique, on réduit avec de l'hydrogène activé oatalytiqaement, par exemple au moyen de nickel ou de platine, en milieu neutre, on peut obtenir un mélange de deux
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j,prégnéned.ols-(3.20) dont l'isomérie est due à la position spatiale du groupe hydroxyle fixé à l'atome de carbone en position 20. Par oxydation subséquente en protégeant temporairement la double liaison,ces 2 isomères donnent la même progestérone. Lorsqu'on part de composés contenant en outre un groupe hydroxyle à l'atome de carbone en position 17, on obtient ainsi
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des 17.20-glycols, dans ce cas les 4301?.20-prégn snetriols.
On peut scinder une molécule d'eau de ces produits,par exemple en les chauffant avec du bisulfate de potassium,du pentoxyde de phosphore dans d.u toluène ou avec de l'acide sulfurique et ob-
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tenir ainsi également la l'prégnénol(3)ane(20)
Exemple
On dissout 1 partie de 21-chloro-prégnane-3.20-dione dans 10 parties d'acide acétique glacial, ajoute un peu d'eau et 1 partie de poudre de zinc; en secouant il se produit un léger échauffement.
Au bout de 15 minutes on chauffe au bainmarie bouillant et maintient environ 1/4 heure au bain-marie, puis on chasse la plus grande partie de l'acide acétique glacial par distillation dans le vide, reprend le résidu par de l'éther, filtre la solution, la lave avec de l'eau et du carbonate de sodium, puis la sèche et l'évaporé. On purifie le résidu de manière connue en sublimant dans le vide ou en cristallisant ou par ces deux opérations et on obtient ainsi la prégnane-3.20- dione connue de formule :
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qui fond à environ 122 .
Exemple
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 20 minutes , en remuant énergiuement, 1 partie d'acétate 3-énolique de 21-chloro-progestérone (préparé par exemple en faisant réagir
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le chlorure de l'acide j3,4- .-5'6-3-acétoxy-étio--ohIadine avec le diazométhane, puis en faisant agir de l'acide chlorhydrique sur le composé formé), avec 2 parties de zinc et 15 parties d'acide acétique glacial. Puis on filtre par aspiration, précipite le filtrat avec de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et l'évapore.
Par recristallisation du résidu dans du méthanol dilué ou dans de l'acétone, on obtient l'acétate 3-énolique de la progestérone fondant à 135-136,5 répondant probablement à la formule :
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qu'on peut saponifier aveo une solution alcoolique à 2% d'hydro-
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xyde de potassium en progestérone libre L14'5-prëgnénediane- (3.20)]. Ce produit cristallise sous deux formes fondant l'une à 120 , l'autre à 129 .
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Lorsqu'on opère à partir de composés bromés ou iodés au lieu de chlorés ep position 21, on obtient de manière tout, fait analogue les mêmes produits réactionnels.
Lorsqu'on emploie comme produit initial un ester 3-énolique
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de l'ester d'un ,acide 21-halogéneprogestérone-21-carboxylique, on obtient par le procédé de la présente invention l'ester énolique d'un ester de l'acide progestérone-21-carboxylique qu'on peut tansformer ensuite en progestérone par saponification et décarboxylation
Exemple
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On mélange 1 partie d'acétate de , -1-diazoprégnéne-- ol-20-one aveo 10 parties d'alcool, ajoute 4 parties d'iodure de sodium et 1 partie d'acide chlorhydrique concentré et lorsque la réaction initiale énergique commence à ralentir, on chauf- fe encore 2 heures à l'ébullition au réfrigérant à reflux; il se produit une saponification en même temps qu'une réduction.
Âpres décoloration avec la quantité tout juste nécessaire d'une solution de bisulfite ou de thiosulfate de sodium, on traite ultérieurement commé il a été indiqué à l'exemple 1. On ob-
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tient ici aussi la A *-prégnène-3"'ol-20-one cristallisée.
Exemple On réduit 1 partie de 3-épi-oxy-21-diazo-allo-prégnanone- (20) en solution alcoolique, en présence de palladium, avec de l'hydrogène. Après avoir éliminé le catalyseur en filtrant, on précipite le filtrat en ajoutant de l'eau,.extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et 1''évapore. On recristallise le résidu dans de
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l'alcool dilué et obtient ainsi 1épia.lo -prégnanol-()one(2p) de formule :
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qui fond à 172 .
Au lieu d'opérer à partir du composé 3-oxy-diazoïque libre, on peut aussi employer ses esters ou ses éthers, par exemple l'acé- tate ou l'éther tritylique.
Exemple 8
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On dissout Og22 partie de A -'21-ohloro-prégnène-3-ol-20- one dans 2 parties de chloroforme et ajoute à 0 la solution de 0,108 partie de brome dans un peu de chloroforme. Au bout de quelques minutes on évapore à sec dans le vide à basse température, dissout le résidu sans chauffer dans un peu d'acide acétique glacial pur et ajoute la solution de 0,2 partie de trioxyde de chrome dans 5 parties d'acide acétique glacial. Après avoir abandonné le tout pendant 14 heures à température ordinaire, on dilue avec beaucoup d'eau, extrait la dicétone trihalogénée formée trois fois avec de l'éther pur, lave les solutions éthérées réunies avec un peu d'eau et sèche rapidement, On ajoute alors 0,5 partie de poudre de zinc et évapore au bain marie à 60 en secouant.
Puis on chauffeencore le résidu contenant une forte proportion d'acide acétique pendant 10 minutes au bain-marie bouillant, dilue avec beaucoup d'éther acétique, filtre,lave avec de l'eau et du carbonate de sodium, sèche et évapore. Pour compléter le déplace-
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ment de la double liaison on peut chauffer encore une fois le résidu pendant 5 minutes à l'ébullition avec de l'acide acétique glacial et isoler ensuite le produit réactionnel comme on l'a indiqué ci-dessus ou par simple évaporation dans le vide.. On sublime le résidu sous un vide élevé, on dissout le produit ainsi purifie dans un peu d'éther et amorce la cristallisation de cette solution.
On. obtient immédiatement des cristaux de pro-
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gestérone /" -prégnène-3020-àione? de formule :
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qui, après une recristallisation,fondent à 129 et peuvent être transformés de manière connue en la modification fondant à température inférieure.
On obtient le même produit lorsqu'au lieu de faire la réduction avec de la poudre de zinc, on l'effectue en chauffant pendant 2 heures au bain-marie avec 1 partie d'iodure de sodium en solution d'acide acétique glacial. Après avoir dilué la so- lution résultante avec de l'eau, on la décolore avec une solution de thiosulfate de sodium et isole le produit réactionnel comme on l'a indiqué ci-dessus.
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Au lieu de partir de la 5,6,21-.trii>alogène-prégnaàie-3,20diane on peut aussi employer comme produit initial la 5-.6.21.21ttxahaaneprna,nedionef,3oü On obtient celle-ci en fai- sant agir 4 atomes d'halogène,par exemple de brome sur la
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L1 '27.d.ia,zoprénéxe--âo1.20one, puis traitant la 5.6.21.21- ainsi obtenue avec un agent oxydant.
Revendications.
La présente invention a pour objet 1.) Un procédé de préparation de cétones ou d'alcools eecon-
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dairez de la série du çvclopenta-aopolyhvdrophénanthrêne, con- sistant à traiter les composés de formule
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dans laquelle R représente un reste contenant le squelette du
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cyclopentanopolyhydrophénanthrena, Rl un atome d'hydrogène ou un reste carbone monovalent, Rp un atome d'balogêne,d'hvdrogêne ou un reste carbone monovalent et R3 un atome d'halogène$ ou R2
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9t R3 ensemble un ga oupe d1aoïque,aveo des agents réducteurs susceptibles de remplacer lea atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales par des atomes d'hydrogène.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Process for the preparation of oetones or secondary alcohols
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from the oyoopeaxiooyydopzhx series
The Applicant has found that it is possible to prepare ketones or secondary alcohols of the oyolopentanopolyhydro-phenanthrene series, when the compounds of formula are treated:
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wherein R represents a residue ocontaining the backbone of cyclopentanopolyhydrophenanthrene, R1 a hydrogen atom or a monovalent carbon residue such as an alkyl, aralkyl, or aryl group, substituted or unsubstituted, an acyl group, a substituted carboxyl group, for example example an ethersalt or acid-amide group, or a nitrile function, R2 a halogen atom, a hydrogen atom or a monovalent carbon residue and R3 a. halogen atom, or R2 and R3 together a diazo group, with reducing agents capable of replacing the halogen atoms or the diazo groups of the side chains with hydrogen.
The initial products which will be employed for the process of the present intention therefore comprise any compound of the oyclopentanopolyhydrophenanthrene series which has in a side chain a -mono- or [alpha] -di- halogen = ketone or diazoketone, in which the ketone group is placed on the side of the cyclic skeleton
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I. II. III.
In these formulas Rp R1 and R2 have the meaning given higher The ketone groups carrying the side chains can be attached directly to the cyclic backbone, for example in position 17 or 3, or also be separated from it, for example by one or more carbon atoms . Diazoketones of this type can be obtained, for example, by reacting the halides of the corresponding acids with diazo compounds.
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aliphatic.
By causing hydrohalogen acids or halogens to act on these diazoketones, the -mono- or [alpha] -dihalogenecetones are obtained, the nuclear double bonds can be saturated and the hydroxyl groups attached to the ring @ can, if necessary, be transformed into ketone groups at the same time or after the fact. Since the compounds of the latter type are for the most part very easily decomposable, they are generally not isolated, but they are reduced in the crude state, if necessary in solvents or diluents.
By compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series is meant, for example, compounds of the etio-cholane type, of pregnan, of estroneb of hydro-estrone or their stereoisomers * These initial products can be either saturated either one or more times unsaturated.
Besides the groups of the aforementioned side chains, they may naturally contain still other substituents, for example hydroxyl, carbinolic or aminogenic groups. carboxylic, substituted or unsubstituted hydrocarbons, then halogen atoms, for example in particular two halogen atoms attached to two neighboring carbon atoms, as well as nuclear ketone groups or their enolic derivatives such as ethers -salts or ether oxides of enolic groups. In the latter case, the enolic groups can be converted back to keton groups after reduction.
Among the initial products, there may be mentioned in particular 3-oxy- or 3-keto-21-halogen-pregnnanones- (20) saturated or unsaturated, for example
21-halogen-progesterones, the ethers-salts of 3-ozy- or 3-keto-21-halogen-pregnan-20-one-21-carboxylic acids, then
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3-oxy- or 3-keto-21-dihalogen-pregnanones- (20), 3-
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dlhaiogeneaeetyl-etlo-allo-eholanols- (17) or -.allo-oholanones- (17), roxy- or 3-keto-2l-diazo- regnanones- (20) such as 21diazo-progesterone, 3-oxy - or 3-keto-21-diazo-21-acetyl-prégnanone- (20) or their stereoisomers and their derivatives,
in particular enolic derivatives and dihalogenated substitution products in which the halogen atoms are attached to neighboring carbon atoms such as 5,6-dibromo or -dichloro compounds.
To replace the halogen atoms or the diazo groups of the side chains with hydrogen, a large number of reducing agents can be used, for example metals such as zinc, copper, magnesium or their alloys, in presence of the most diverse solvents such as alcohols, aqueous alcohols, acetic acid, mixtures of acetic acid with a hydrohalic acid, alkalis.
In addition, reductions of this kind can often be made
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electrolytically or with catalytically activated hydrogen, for example by means of nickel, palladium or platinum. Finally, it is also possible to reduce these compounds with amalgams, for example aluminum or sodium amalgam, @ with a zinc-palladium alloy, with an alkaline and 1 glacial acetic acid, with sodium and an alcohol , with disubstituted anili- es or with more than one of these reducing agents.
By reducing the diazoketones, hydrazones are often also obtained.The reduction takes place particularly easily for products iodized in position 21 from which the iodine is already separating.
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when they are left to themselves for a long time, or when they are heated, for example, with organic solvents.
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nics. Hydriodic acid and the salts of this acid can therefore act as reducing agents on other ketones, obtaining halogen atoms other than iodine in the 21 position. For example, when reacting with iodine. hydroiodic acid or salts of this acid in the presence of other acids on diazooetones, therefore the diazo group can be replaced directly by hydrogen.
At the same time as reducing halogen atoms or diazo groups from side chains by reduction, other atomic groups can also be reduced, for example replacing halogen atoms attached to the nucleus with hydrogen, reducing oetonic groups into secondary alooolic groups, reducing unsaturated ketones in the [alpha] .ss position to ketones or saturated alcohols, as well as in particular to eliminate halogens attached to neighboring carbon atoms (by regenerating double bonds initials). The double bonds in the ring thus formed can be displaced during or after reduction, by treatment with acids or alkalis.
When the ketone group of the side chain has been reduced to a secondary alcoholic group, the esterified or free hydroxyl group located in the ce position with respect to the secondary alcoholic group formed can then be cleaved by activating agents capable of splitting from the side chain. water or an acid, and thus transform the resulting glycol, passing through an unstable enolic compound, into a ketone, followed the scheme:
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(R4 = hydrogen or acid residue).
For this purpose, for example, either mineral acids, phosphorus oxychloride, bisulphates, formic acid, oxalic acid, acid anhydrides, or. catalysts such as iodine, or basic agents such as alkali and alkaline earth metals or their hydroxides and carbonates, tertiary amines or carboxylic acid soles. The same result is achieved if, instead of operating with the agents indicated, or in combination with these agents, the operation is carried out under appropriate conditions, for example at high temperature, in particular in the presence of indifferent gases or under reduced pressure.
When the reduction products still contain substituted or unsubstituted carboxylic groups as well as CN groups, these groups can then be saponified and optionally split.
The products of the present invention can be isolated and purified by recrystallization, by sublimation in the vacuum, by selective adsorption or also by passing through their derivatives, for example through their esters, through their condensation products with agents reacting with ketones or by combination of these methods. These are such compounds of great therapeutic value or they can be made into such products.
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The following examples illustrate the present intention without, however, limiting it. The quantities indicated are understood to be by weight.
Example 1
Dissolve 1 part of # 5-21-chloropregnene-3-ol-20-one acetate, melting at 157-158, in 6 parts of glacial acetic acid, add 1 part of water, then, in shaking, 1 part of zinc powder; there is a slight heating. After 10 minutes it is still heated by shaking. For about 20 minutes at 100, concentrate a little in vacuum, add ether, filter, wash the ethereal solution with water and sodium carbonate, dry this solution and remove the ether by evaporation. The residue is purified in a known manner and thus obtains the acetate of known # 5-pregnene-3-ol-20-one (cf.
Butenandt, Westphal, Cobler, Ber.Deutsch.Chem.Ges. 67, page 1611 and in particular page 1616, year 1934). It is simpler to saponify the crude product directly into free pregnen-ol-one of formula-.,
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which can be purified better and which crystallizes very easily, for example from ether or toluene. It melts at 193.
This acetate can also be obtained by heating the acetylated chloroketones in a water bath for 2 hours, with 4 parts of an alkali iodide, in glacial acetic acid.
Then the color is decolorized with the just necessary quantity of a bisulphite solution and the procedure is as indicated above.
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Example 2
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1 part of 5-2I-chloxo-pregnne-3-o1-20-one is dissolved in 6 parts of dioxane then 1 part of zinc powder, a little water and 2 drops of concentrated hydrochloric acid are added, The reaction mass heats up. When the reaction begins to slow down, add a little more water and heat for half an hour to about 90. Then most of the dioxane is removed in vacuo, taken up in ether, filtered, washed carefully with ether, the ethereal solution shaken with water and sodium carbonate solution and evaporated.
The
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Crystalline 5-Pregnene-3-01-20-one which remains is purified as indicated in Example 1.
Exempt 3
Heat for 1/2 hour, shaking, at 90.1 per
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tie of /) - 21-dibromo "pregnenol- (3) -cne- (20) in a 5% solution of hydrobromic acid in glacial acetic acid, with 2 parts of an alloy of zinc and copper Then it is filtered, the solution is poured into water, extracted with ether, the ethereal solution washed with a sodium bicarbonate solution and then with water, and it is dried and evaporated. by recrystallization from dilute acetone of # 5-pregnenol- (3) -one- (20) melting at 193, also obtained according to the indications of Examples 1 and 2.
Instead of using the free dibromopregnenolone as a starting point, it is also possible to use the esterified or etherified derivatives, for example its acetate or its trityl ether.
The corresponding esters or ethers of pregnenolones or, after saponification, the free pregnenolone are then obtained.
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When, instead of reducing with zinc, hydrobromic acid and acetic acid, it is reduced with activated hydrogen oatalytically, for example by means of nickel or platinum, in a neutral medium, it is possible to obtain a mix of two
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j, prégnéned.ols- (3.20) whose isomerism is due to the spatial position of the hydroxyl group attached to the carbon atom in position 20. By subsequent oxidation while temporarily protecting the double bond, these 2 isomers give the same progesterone . When starting from compounds additionally containing a hydroxyl group at the carbon atom in position 17, one thus obtains
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17.20-glycols, in this case 4301? .20-pregn snetriols.
One can split a water molecule from these products, for example by heating them with potassium bisulfate, phosphorus pentoxide in toluene or with sulfuric acid and ob-
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thus also hold the impregnenol (3) ass (20)
Example
1 part of 21-chloro-pregnan-3.20-dione is dissolved in 10 parts of glacial acetic acid, a little water and 1 part of zinc powder are added; when shaking, there is a slight heating.
After 15 minutes the mixture is heated in a boiling water bath and maintained for about 1/4 hour in a water bath, then most of the glacial acetic acid is removed by vacuum distillation, the residue is taken up in ether, filter the solution, wash it with water and sodium carbonate, then dry and evaporate. The residue is purified in a known manner by sublimating in a vacuum or by crystallizing or by these two operations and the known pregnan-3.20-dione of formula is thus obtained:
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which melts at around 122.
Example
Is heated in a boiling water bath for 20 minutes, while stirring vigorously, 1 part of 21-chloro-progesterone 3-enolic acetate (prepared for example by reacting
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3,4-.-5'6-3-acetoxy-etio-ohIadine acid chloride with diazomethane, then by causing hydrochloric acid to act on the compound formed), with 2 parts of zinc and 15 parts of glacial acetic acid. Then filtered by suction, the filtrate precipitated with water, extracted with ether, the ethereal solution washed with sodium bicarbonate solution and then with water and evaporated.
By recrystallization of the residue in dilute methanol or in acetone, the 3-enol acetate of progesterone is obtained, melting at 135-136.5, probably corresponding to the formula:
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which can be saponified with a 2% alcoholic solution of hydro-
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Potassium xide to free progesterone L14'5-prëgnenediane- (3.20)]. This product crystallizes in two forms, one melting at 120 and the other at 129.
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When the operation is carried out from brominated or iodinated compounds instead of chlorinated ep position 21, the same reaction products are obtained in a completely analogous manner.
When a 3-enolic ester is used as the initial product
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of the ester of a, 21-halogen-progesterone-21-carboxylic acid, there is obtained by the process of the present invention the enolic ester of an ester of progesterone-21-carboxylic acid which can then be transformed into progesterone by saponification and decarboxylation
Example
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Mix 1 part of, -1-diazopregne-ol-20-one acetate with 10 parts of alcohol, add 4 parts of sodium iodide and 1 part of concentrated hydrochloric acid and when the initial vigorous reaction begins to slow down, the mixture is boiled for a further 2 hours in a reflux condenser; saponification occurs at the same time as reduction.
After decolourization with the just necessary amount of a bisulfite or sodium thiosulfate solution, the treatment is subsequently carried out as indicated in Example 1.
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here also contains crystallized A * -prregnene-3 "'ol-20-one.
Example 1 part of 3-epi-oxy-21-diazo-allo-pregnanone- (20) in alcoholic solution, in the presence of palladium, is reduced with hydrogen. After removing the catalyst by filtering, the filtrate is precipitated by adding water, the reaction mixture is extracted with ether, the ethereal solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from
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diluted alcohol and thus obtains 1épia.lo -prégnanol - () one (2p) of formula:
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which melts at 172.
Instead of operating from the free 3-oxy-diazo compound, it is also possible to use its esters or ethers, for example acetate or trityl ether.
Example 8
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Og22 part of A -'21-ohloro-pregnene-3-ol-20-one is dissolved in 2 parts of chloroform and the solution of 0.108 part of bromine in a little chloroform is added to 0. After a few minutes it is evaporated to dryness in vacuum at low temperature, the residue is dissolved without heating in a little pure glacial acetic acid and the solution of 0.2 part of chromium trioxide in 5 parts of acetic acid is added. glacial. After leaving the whole for 14 hours at room temperature, diluted with plenty of water, the trihalogenated diketone formed three times extracted with pure ether, the combined ethereal solutions washed with a little water and quickly dried. then add 0.5 part of zinc powder and evaporate in a water bath at 60 while shaking.
Then the residue containing a high proportion of acetic acid is still heated for 10 minutes in a boiling water bath, diluted with plenty of acetic ether, filtered, washed with water and sodium carbonate, dried and evaporated. To complete the move-
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After the double bond the residue can be heated again for 5 minutes at the boil with glacial acetic acid and then the reaction product isolated as indicated above or by simple evaporation in vacuo. The residue is sublimated under a high vacuum, the product thus purified is dissolved in a little ether and the crystallization of this solution is initiated.
We. immediately obtains crystals of pro-
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gestone / "-pregnene-3020-aione? of the formula:
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which, after recrystallization, melt at 129 and can be converted in a known manner into the modification which melts at a lower temperature.
The same product is obtained when, instead of carrying out the reduction with zinc powder, it is carried out by heating for 2 hours in a water bath with 1 part of sodium iodide in glacial acetic acid solution. After diluting the resulting solution with water, it is decolorized with sodium thiosulphate solution and the reaction product is isolated as indicated above.
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Instead of starting from 5,6,21-.trii> alogene-prégnaàie-3,20diane, it is also possible to use as initial product 5-.6.21.21ttxahaaneprna, nedionef, 3oü This is obtained by acting 4 halogen atoms, for example bromine on the
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L1 '27 .d.ia, zoprene - âo1.20one, then treating 5.6.21.21- thus obtained with an oxidizing agent.
Claims.
The present invention relates to 1.) A process for the preparation of ketones or alcohols eecon-
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dairez of the çvclopenta-aopolyhvdrophenanthrene series, consisting in treating the compounds of formula
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in which R represents a residue containing the skeleton of
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cyclopentanopolyhydrophenanthrena, Rl a hydrogen atom or a monovalent carbon residue, Rp a halogen atom, hvdrogen or a monovalent carbon residue and R3 a halogen atom $ or R2
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9t R3 together a d1aoic group, with reducing agents capable of replacing the halogen atoms or the diazo groups of the side chains by hydrogen atoms.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.