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"Procédé de préparation de produits d'oxydation de stérines ou d'acides biliaires saturés ou non saturés"
On sait qu'on peut obtenir des cétones cycliques, poly- nucléaires, substituées, saturées ou non.saturées, lorsqu'on traite avec des agents oxydants soit les stérines ou les acides biliaires, soit leurs dérivés et leurs produits de dégradation saturés ou non saturés dans le noyau, dont les groupes oxhydriles fixés à leurs noyaux sont soustraits à l'action des oxydants par
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substitution et dont les doubles liaisons de leurs noyaux éventuellement présentes sont temporairement soustraites à l'action des oxydants, qu'on sépare les cétones cycliques polynucléaires contenues dans les produits d'oxydation neu- tres, non volatils,
et qu'on retransforme les fonctions éthers- sels éventuellement présentes ou les fonctions analogues en groupes oxhydriles.
On a déjà oxydé des stérines ou des acides biliaires dont les groupes oxhydriles ne sont pas protégés, mais on n'a pas isolé des produits d'oxydation des composés dont le sque- lette cyclique initial est inchangé et dont la chaîne latérale est partiellement ou complètement scindée.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des pro- duits d'oxydation de stérine ou d'acides biliaires saturés ou non saturés à chaîne latérale partiellement ou complètement scindée, lorsqu'on fait agir des agents oxydants paxemple de l'acide chromique, du permanganate, des peroxydes, du tétra- acétate de plomb, etc., soit sur les stérines ou les acides biliaires, soit sur leurs dérives, leurs produits de dégrada- tion ou leurs produits de transformation qui contiennent des groupes carbinoliques ou carbonyliques libres dans leurs noyaux, le cas échéant en protégeant temporairement les doubles liaisons nucléaires éventuellement présentes, ou qu'on effectue lbxydation par voie catalytique, le cas échéant en présence d'oxygène ou de composés susceptibles de céder de l'oxygène tel que le peroxyde de plomb,
et qu'on sépare du mélange d'oxy- dation les produits d'oxydation non volatils, formés par scis- sion complète ou partielle de la chaine latérale. La protec- tion temporaire des doubles liaisons éventuellement présentes dans les noyaux peut avoir lieu par exemple par addition d'halo-
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gènes ou d'acides halogènehydriques. Pour régénérer les doubles liaisons lorsque l'oxydation a eu lieu, on fait agir sur les produits d'oxydation dans n'importe quelle phase de la purification, des agents susceptibles de détacher les halo- gènes ou les acides halogènehydriques, par exemple d'une part de la poudre de zinc et de l'acide acétique, de la poudre de zinc et du méthanol, des iodures alcalins ou de l'hydrogène activé catalytiquement et d'autre part des bases tertiaires telles que la pyridine, la diméthylaniline ou des alcalis.
Du mélange des produits d'oxydation on' retire les aci- des carboxyliques contenant des groupes carbonyliques dans leurs noyaux, dont le groupe carboxylique se 'trouve dans la chaîne latérale ou à la place de celle-ci, formés par scission oxydante partielle des stérines ou des acides biliaires, par exemple au moyen de substances alcalines, sous forme de leurs sels, et on purifie les acides mis en liberté par exemple en passant de nouveau par leurs sels, par recristallisation, par préparation d'éthers-sels, d'amides, de dérivés avec des ré- actifs cétoniques, par sublimation fractionnée, ou par des opé- rations analogues en les combinant éventuellement les unes avec les autres.
De ces mélanges on sépare les composés polycarbonyliques neutres, non volatils, formés par scission partielle ou complè- te de la chaîne latérale des stérines ou des acides biliaires, par exemple les polycétones, les cétones-aldéhydes, etc., les uns des autres Qu des composés monocarbonyliques éventuellement présents, par exemple après élimination des composants acides et facilement volatils, par des méthodes de séparation physique ou chimique ou par ces deux genres de méthodes, par exemple au
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moyen de réactifs cétoniques, ou en extrayant les composés polycarbonyliques avec des solutions concentrées d'agents aci- des, par cristallisation fractionnée, par sublimation sous vi- de élevé, etc..
Parmi les agents acides on emploie en parti- culier les acides forts tels que l'acide chlorhydrique, l'aci- de bromhydrique, les acides perhalogéniques (acide perchlorique), l'acide sulfurique, les acides alcoylsulfuriques, l'acide phos- phorique, l'acide formique, et les composés analogues. Au moyen de ces agents on arrive à séparer les produits initiaux et les produits accessoires des produits finaux qui possèdent un groupe cétonique et d'autre part au minimum un autre groupe contenant de l'oxygène, étant donné que seuls ces derniers com- posés se dissolvent dans les agents acides définis ci-dessus.
On peut les retirer de ces solutions à l'état pur sous for- me concentrée, en diluant les solutions avec de l'eau et en ex- trayant ces corps avec des dissolvants organiques non miscibles à l'eau tels que l'éther, l'éther isopropylique, le benzène, l'héxane, l'éther de pétrole ou les dissolvants analogues. Comme réactif cétonique on emploie avantageusement l'hydrazine, l'hy- droxylamine ou leurs dérivés, par exemple la sémicarbazide, la thiosémicarbazide, l'aminoguanidine, la phénylhydrazine, les acylhydrazides substituées neutres ou basiques, par exemple le chlorhydrate de la triméthylamino-acétylhydrazide, puis les bisulfites alcalins, etc.. On peut naturellement aussi combi- ner ces méthodes de séparation les unes avec les autres.
Les produits initiaux propres à. la dégradation oxydante du procédé de la présente invention sont par exemple le chole- sténone, le sitosténone, le cinchone, le stigmasta-diène-one, le cholestanone, le coprostanone, la cholestérine, l'allo-cho- lestérine, la sitostérine, la stigmastérine, le cinchol, la
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dihydro-cholestérine, la coprostérine, la dibromo- ou la di- chloro-cholestérine, le dibromo- ou le dichloro-cholesténone, le chloro- ou le bromo-cholestanone, les acides 3-oxy- ou 3-céto-choléniques, l'acide lithocholique, l'acide désoxycho- lique ou apocholique. En outre on peut aussi employer les dé- rivés ou les produits de transformation des acides biliaires tels que leurs éthers-sels ou leurs amides, ou les composés dont le groupe carboxylique est remplacé par un groupe carbi- nolique.
A la place des composés 3-cétoniques précités on, peut aussi employer leurs éthers-sels énoliques correspondants.
Il est évident qu'on peut aussi employer des mélanges des dif- férentes stérines ou des différents acides biliaires qui con- tiennent des groupes carbinoliques ou carbonyliques dans leurs noyaux, pour autant que la structure de leur squelette nucléai- re est la même, puis les produits de dégradation des stérines et des acides biliaires tels qu'ils sont obtenus par le procédé de la présente invention par une scission seulement partielle des chaînes latérales.
Lorsqu'on opère à partir de composés saturés tels que la cholestanone, la dihydrocholestérine ou la dihydrositosté- rine on obtient des produits saturés tels que l'androstandione, l'alloprégnandione, le nor-cholestandione-(3,25), l'acide 3-céto- allo-cholanique ou l'acide 3-céto-allo-étiocholanique. Par contre lorsqu'on part de composés non saturés tels que le cho- lesténone, la cholestérine ou la stigmastérine, on obtient des produits non-saturés par exemple les androstènediones, les prégnènediones, les nor-cholestènediones-(3,25), les 3-céto- bisnorcholènealdehydes, les acides 3-cétocholéniques ou 3-céto- étiocholéniques.
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf indications spéciales, les parties indiquées s'entendent en poids.
Exemple 1
A un mélange de 1 partie de cholesténone dans 30 par- ties d'acide acétique glacial on ajoute lentement, en 4 heures, en remuant énergiquement, à 20 , 1,4 partie de trioxyde de chrome dissous dans de l'acide acétique à 90%. On continue de remuer encore 24 heures à cette température, puis on détruit l'acide chromique en excès en ajoutant du méthanol et concen- tre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau et le soumet pendant 1 heure à une distillation à la vapeur d'eau dans le vide. On extrait ensuite complète- ment à l'éther et lave la solution éthérée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 10%, avec une solution normale d'hydro- xyde de sodium puis avec de l'eau.
En extrayant la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium on obtient les sels de sodium difficilement solubles à partir desquels on re- tire en acidulant puis extrayant plusieurs fois avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium ainsi que par recristallisation dans l'acide acétique ou l'acétone, l'acide ¯4-3-céto-cholénique, fondant à 186 , de formule I. Dans les eaux mères se trouvant des quantités plus faibles d'acide ¯4-3-céto-étiocholénique de formule II.
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Après avoir évaporé la solution éthérée on remue le ré- sidu avec de l'alcool méthylique et sépare ainsi la plus grande partie du produit initial inchangé. On concentre le filtrat al- coolique et traite le résidu avec de l'éther de pétrole. On extrait plusieurs fois la solution ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir séparé la solution acide, on la dilue avec une grande quantité d'eau et extrait cette so- lution diluée avec de l'éther isopropylique. On lave la solu- tion éthérée de manière connue, on la sèche et chasse complète- ment le dissolvant. Puis on fait réagir le résidu contenant les composés polycarbonyliques, directement ou après distillation dans le vide, en solution alcoolique, en ajoutant un peu d'acide acétique glacial, avec un sel de la triméthylamino-acétyl-hydra- zide.
Après avoir fortement dilué avec de l'eau on extrait avec de l'éther, ajoute une certaine quantité d'un acide minéral à la solution aqueuse, abandonne le tout quelque temps à lui-même, puis extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, l'évapore et opère une cristallisation fractionnée du résidu dans l'hexane ou l'alcool dilué en traitant la solution avec un peu de noir animal. On put séparer ainsi deux dicétones, en effectuant le cas échéant en outre une sublimation fraction- née sous un vide poussé, l'androstènedione de formule III, fon- dant à 173-174 , et le ¯4-prégnènedione-(3.20) de formule IV, fondant à 1290.
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Lorsqu'on examine l'androstènedione au point de vue de son activité sexuelle mâle dans le test de la croissance de la crête du chapon, on constate qu'elle est très active, tandis que le ¯4-prégnènedione-(3,20) est identique à l'hormone du corps jaune.
A la place d'un sel d'une acétylhydrazide à substituants basiques on peut employer aussi bien d'autres réactifs cétoni- ques, par exemple l'acétate de la sémicarbazide. On peut aussi employer une autre méthode de purification ou de séparation, par exemple la cristallisation ou la sublimation fractionnée.
L'oxydation décrite ci-dessus peut aussi avoir lieu après addition d'halogène à la cholesténone, par exemple de chlore ou de brome ; on obtient alors des rendements particulièrement bons.
On peut aussi effectuer de la même manière l'oxydation de la cholestérine, le cas échéant en protégeant la double liai- son. Dans ce cas il est avantageux d'effectuer l'oxydation par degré, le groupe 3-carbinolique étant oxydé dans la première phase en un groupe carbonylique.
Lorsqu'on oxyde de manière analogue par exemple la sito- sténone, la cinchone ou la stigmasta-diène-one, on obtient les même produits finaux.
Exemple 2
On chauffe à 25 , en remuant énergiquement, 1 partie de dibromocholestérine avec 32 parties d'acide acétique glacial, ajoute lentement, en 4 heures, 1,2 partie de trioxyde de chrome dans une solution d'acide acétique glacial, ou à l'état solide, et remue encore 16 heures cette température. On détruit l'excès d'acide chromique en ajoutant du méthanol et/concentre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau et on le soumet pendant 1 heure à une distillation à la vapeur d'eau dans le vide. Puis on extrait à fond à l'éther et lave
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la solution éthérée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 10%, avec une solution aqueuse, saturée, de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.
Après avoir évaporé la solution éthérée on reprend le résidu dans de l'acide acétique, abandonne quel- que temps la solution avec de la poudre de zinc pour scinder le brome, puis on la chauffe'en remuant énergiquement pendant 1/4 d'heure au bain-marie bouillant. On essore, dilue la solution dans l'acide acétique avec une grande quantité d'eau, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau et une so- lution normale d'hydroxyde de sodium ; sels sodiques diffici- lement solubles des acides carboxyliques décrits à l'exemple 1, de l'acide ¯4-3-céto-cholénique et de l'acide ¯4-3-céto-étio- cholénique se séparent.
On lave encore la solution éthérée avec beaucoup d'eau, on la concentre, on remue le résidu avec de l'alcool méthylique et sépare ainsi la plus grande partie de la cholesténone formée à partir du produit initial, dont la chaîne latérale n'a pas été transformée. On chasse le dissolvant du filtrat par distillation dans le vide et reprend l'huile rési- duelle dans du benzène. On extrait les composés polycarbonyli- ques de la solution dans le benzène, de préférence au moyen d'une solution concentrée d'un agent acide. Après avoir dilué la so- lution obtenue avec de l'eau, on l'extrait avec de l'éther et évapore la solution éthérée. Puis on fait réagir le résidu soit directement, soit après distillation sous un vide élevé avec une solution alcoolique d'acétate de semicarbazide.
On traite ensuite le précipité formé comme on l'a indi- qué à l'exemple 1 et obtient de nouveau les deux dicétones dé- crites dans cet exemple.
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Au lieu d'opérerpartir de dibromure de la cholestérine, on peut aussi partir de la cholestérine et effectuer la bromu- ration, l'oxydation et l'élimination du brome en une seule opé- ration.
On obtient aussi les mêmes produits finaux en partant de la dibromositostérine, de la dibromostigmastérine, du dibromu- re de cholesténone, du dibromure du sitosténone, etc..
Lorsqu'on scinde le brome non pas avec du zinc et de l'acide acétique glacial, mais en milieu neutre, par exemple avec du zinc et du benzène ou du méthanol, au lieu d'obtenir des com- posés non saturés en position ¯4, on obtient les composés non saturés en position ¯5
Exemple 3.
On oxyde la dihydrocholestérine comme on l'a indiqué à l'exemple 1 et obtient ainsi l'acide 3-céto-allo-cholanique et l'acide 3-céto-allo-étiocholanique de formules V et VI. On ob- tient de plus un mélange brut de sémicarbazones partir duquel on peut isoler l'androstandione étio-allo-cholane-dione-(3.17) de formule VII fondant à 133-134 , ainsi que l'allo-prégnandione- (3. 20) de formule VIII fondant à 204-204,5 .
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R é s u mé La présente invention a pour objet : 1.) Un procédé de préparation de produits de dégradation de stérines ou d'acides biliaires saturés ou non saturés, consi- stant faire agir des agents oxydants soit sur les stérines ou les acides biliaires soit sur leurs dérivés, leurs produits de dégradation et de transformation, qui contiennent des groupes carbinoliques ou carbonyliques libres dans leurs noyaux, le cas échéant en protégeant temporairement les doubles liaisons nuclé- aires éventuellement présentes, et à séparer du mélange d'oxy- dation les produits d'oxydation non volatils, formés par dégra- dation partielle ou complète de la chaîne latérale.
2. ) Un procédé suivant 1, consistant à retirer du mélange des produits d'oxydation les acides carboxyliques contenant des groupes carbonyliques dans leurs noyaux, dont le groupecarboxy- lique se trouve soit dans la chaîne latérale soit à la place de la chaîne latérale, et à les séparer les uns des autres par fractionnement.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Process for the preparation of oxidation products of sterins or of saturated or unsaturated bile acids"
It is known that cyclic, poly-nuclear, substituted, saturated or unsaturated ketones can be obtained when treating with oxidizing agents either sterins or bile acids, or their derivatives and their saturated or unsaturated degradation products. saturated in the nucleus, the oxhydril groups attached to their nuclei are removed from the action of oxidants by
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substitution and in which the double bonds of their nuclei, if present, are temporarily withdrawn from the action of oxidants, that the polynuclear cyclic ketones contained in the neutral, non-volatile oxidation products are separated,
and that the ether-salt functions optionally present or the analogous functions are converted back into oxhydril groups.
Sterins or bile acids in which the oxhydril groups are not protected have already been oxidized, but compounds of which the initial ring skeleton is unchanged and whose side chain is partially or partially have not been isolated from the oxidation products. completely split.
The Applicant has found that oxidation products of sterin or of saturated or unsaturated bile acids with a partially or completely split side chain can be obtained when oxidizing agents are used, for example chromic acid, permanganate, peroxides, lead tetraacetate, etc., either on sterins or bile acids, or on their derivatives, their degradation products or their transformation products which contain free carbinolic or carbonyl groups in their nuclei, where appropriate by temporarily protecting any nuclear double bonds that may be present, or that the oxidation is carried out by the catalytic route, where appropriate in the presence of oxygen or of compounds liable to yield oxygen such as lead peroxide ,
and separating from the oxidation mixture the non-volatile oxidation products formed by complete or partial cleavage of the side chain. The temporary protection of the double bonds possibly present in the rings can take place, for example, by addition of halo-.
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genes or hydrohalogen acids. In order to regenerate the double bonds when the oxidation has taken place, agents capable of detaching the halogens or the hydrogen halogen acids, for example of hydrogen, are made to act on the oxidation products in any phase of the purification. on the one hand zinc powder and acetic acid, zinc powder and methanol, alkali metal iodides or catalytically activated hydrogen and on the other hand tertiary bases such as pyridine, dimethylaniline or alkalis.
From the mixture of the oxidation products, carboxylic acids containing carbonyl groups in their rings are removed, the carboxylic group of which is found in the side chain or instead thereof, formed by partial oxidative cleavage of sterins. or bile acids, for example by means of alkaline substances, in the form of their salts, and the released acids are purified, for example, by passing again through their salts, by recrystallization, by preparation of ether-salts, of amides, derivatives with ketone reagents, by fractional sublimation, or by analogous operations, possibly combining them with each other.
From these mixtures, the neutral, non-volatile polycarbonyl compounds formed by partial or complete cleavage of the side chain of sterins or bile acids, for example polyketones, ketone-aldehydes, etc., are separated from each other. monocarbonyl compounds which may be present, for example after removal of the acidic and easily volatile components, by physical or chemical separation methods or by these two types of methods, for example by
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by means of ketone reagents, or by extracting the polycarbonyl compounds with concentrated solutions of acidic agents, by fractional crystallization, by sublimation under high pressure, etc.
Among the acidic agents, strong acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, perhalogenic acids (perchloric acid), sulfuric acid, alkylsulfuric acids, phosphoric acid are used in particular. , formic acid, and the like. By means of these agents it is possible to separate the initial products and the accessory products from the final products which have a ketone group and on the other hand at least another group containing oxygen, since only these latter compounds are obtained. dissolve in the acidic agents defined above.
They can be removed from these solutions in the pure state in concentrated form by diluting the solutions with water and extracting these bodies with water-immiscible organic solvents such as ether. isopropyl ether, benzene, hexane, petroleum ether or the like. Hydrazine, hydroxylamine or their derivatives, for example semicarbazide, thiosemicarbazide, aminoguanidine, phenylhydrazine, substituted neutral or basic acylhydrazides, for example trimethylaminoacetylhydrazide hydrochloride, are advantageously used as ketone reagent. , followed by alkali bisulphites, etc. These separation methods can of course also be combined with each other.
The initial products specific to. oxidative degradation of the process of the present invention are for example cholesterin, sitostenone, cinchone, stigmasta-diene-one, cholestanone, coprostanone, cholesterin, allo-cholesterin, sitosterine, stigmasterin, cinchol,
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dihydro-cholesterine, coprosterine, dibromo- or dichloro-cholesterine, dibromo- or dichloro-cholestenone, chloro- or bromo-cholestanone, 3-oxy- or 3-keto-cholenic acids, l lithocholic acid, deoxycholic or apocholic acid. In addition, it is also possible to use derivatives or transformation products of bile acids, such as their salt ethers or their amides, or compounds in which the carboxylic group is replaced by a carbinol group.
Instead of the aforementioned 3-ketone compounds, their corresponding enolic ethers-salts can also be used.
It is evident that mixtures of the different sterins or of the different bile acids which contain carbinolic or carbonyl groups in their nuclei can also be used, provided that the structure of their nuclear skeleton is the same, then degradation products of sterins and bile acids as obtained by the process of the present invention by only partial cleavage of the side chains.
When operating from saturated compounds such as cholestanone, dihydrocholesterine or dihydrositosterine, saturated products such as androstandione, allopregnandione, nor-cholestandione- (3,25), acid are obtained. 3-keto-allo-cholanic or 3-keto-allo-etiocholanic acid. On the other hand, when we start from unsaturated compounds such as cholestenone, cholesterin or stigmasterin, we obtain unsaturated products, for example androstenediones, pregnenediones, nor-cholestenediones- (3,25), 3-keto-bisnorcholenealdehydes, 3-ketocholenic or 3-keto-etiocholenic acids.
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The following examples illustrate the present invention without however limiting it. Unless otherwise specified, the parts indicated are by weight.
Example 1
To a mixture of 1 part of cholestenone in 30 parts of glacial acetic acid is slowly added over 4 hours, with vigorous stirring, to 20, 1.4 parts of chromium trioxide dissolved in 90 acetic acid. %. Stirring is continued for another 24 hours at this temperature, then the excess chromic acid is destroyed by adding methanol and the solution strongly concentrated in vacuo. The residue is diluted with water and subjected for 1 hour to steam distillation in vacuo. It is then extracted completely with ether and the ethereal solution washed several times with 10% sulfuric acid, with normal sodium hydroxide solution and then with water.
By extracting the ethereal solution with a sodium hydroxide solution, the sparingly soluble sodium salts are obtained, which are removed by acidulating and then extracting several times with a solution of sodium hydroxide as well as by recrystallization from l. 'acetic acid or acetone, ¯4-3-keto-cholenic acid, melting at 186, of formula I. In the mother liquors, there are lower amounts of ¯4-3-keto-etiocholenic acid of formula II.
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After evaporating the ethereal solution, the residue is stirred with methyl alcohol and thus most of the initial product is separated off unchanged. The alcoholic filtrate is concentrated and the residue treated with petroleum ether. The solution thus obtained is extracted several times with concentrated hydrochloric acid. After separating the acidic solution, it is diluted with a large quantity of water and this diluted solution extracted with isopropyl ether. The ethereal solution is washed in a known manner, dried and the solvent removed completely. Then the residue containing the polycarbonyl compounds is reacted, directly or after vacuum distillation, in alcoholic solution, adding a little glacial acetic acid, with a salt of the trimethylamino-acetyl-hydrazide.
After having strongly diluted with water one extracts with ether, adds a certain quantity of a mineral acid to the aqueous solution, leaves the whole for some time to itself, then extracts with ether, washing the ethereal solution with water, evaporates it and carries out a fractional crystallization of the residue in hexane or diluted alcohol by treating the solution with a little animal charcoal. It was thus possible to separate two diketones, by additionally carrying out fractional sublimation under a high vacuum, if necessary, the androstenedione of formula III, melting at 173-174, and the ¯4-pregnenedione- (3.20) of formula IV, melting at 1290.
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When we examine androstenedione for its male sexual activity in the capon crest growth test, it is found to be very active, while ¯4-pregnenedione- (3,20) is identical to the hormone of the corpus luteum.
Instead of a salt of a basic substituted acetylhydrazide, other ketonic reactants can also be employed, for example semicarbazide acetate. Another method of purification or separation can also be employed, for example crystallization or fractional sublimation.
The oxidation described above can also take place after addition of halogen to cholestenone, for example chlorine or bromine; particularly good yields are then obtained.
The oxidation of cholesterin can also be carried out in the same way, if necessary by protecting the double bond. In this case it is advantageous to carry out the oxidation by degree, the 3-carbinolic group being oxidized in the first phase to a carbonyl group.
When, for example, sitostenone, cinchone or stigmastadiene-one is oxidized in an analogous manner, the same end products are obtained.
Example 2
Was heated to 25, while stirring vigorously, 1 part of dibromocholesterin with 32 parts of glacial acetic acid, slowly added, over 4 hours, 1.2 part of chromium trioxide in a solution of glacial acetic acid, or to the solid state, and stir another 16 hours at this temperature. The excess chromic acid is destroyed by adding methanol and the solution is strongly concentrated in vacuum. The residue is diluted with water and subjected for 1 hour to steam distillation in vacuo. Then extract thoroughly with ether and wash
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the ethereal solution several times with 10% sulfuric acid, with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and with water.
After evaporating the ethereal solution, the residue is taken up in acetic acid, the solution is left for some time with zinc powder to split the bromine, then it is heated, stirring vigorously for 1/4 hour. in a boiling bain-marie. The solution is filtered off, diluted in acetic acid with a large quantity of water, extracted with ether and the ethereal solution washed with water and a normal solution of sodium hydroxide; Difficultly soluble sodium salts of the carboxylic acids described in Example 1, ¯4-3-keto-cholenic acid and ¯4-3-keto-etio-cholenic acid separate.
The ethereal solution is further washed with plenty of water, concentrated, the residue stirred with methyl alcohol and thus separates most of the cholestenone formed from the initial product, the side chain of which has no not been transformed. The solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation and the residual oil is taken up in benzene. The polycarbonyl compounds are extracted from the benzene solution, preferably with a concentrated solution of an acidic agent. After diluting the resulting solution with water, it is extracted with ether and the ethereal solution evaporated. The residue is then reacted either directly or after distillation under high vacuum with an alcoholic solution of semicarbazide acetate.
The precipitate formed is then treated as indicated in Example 1 and again obtained the two diketones described in this example.
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Instead of operating from cholesterin dibromide, it is also possible to start from cholesterin and perform bromination, oxidation and bromine removal in one operation.
The same end products are also obtained starting from dibromositosterin, dibromostigmasterin, cholestenone dibromide, sitostenone dibromide, etc.
When bromine is split not with zinc and glacial acetic acid, but in a neutral medium, for example with zinc and benzene or methanol, instead of obtaining unsaturated compounds in the ¯ position 4, we obtain the unsaturated compounds in position ¯5
Example 3.
The dihydrocholesterine is oxidized as indicated in Example 1 and thus obtained 3-keto-allo-cholanic acid and 3-keto-allo-etiocholanic acid of formulas V and VI. A crude mixture of semicarbazones is also obtained from which the androstandione etio-allo-cholane-dione- (3.17) of formula VII melting at 133-134, as well as allo-pregnandione- (3. 20) of formula VIII melting at 204-204.5.
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SUMMARY The present invention relates to: 1.) A process for the preparation of degradation products of sterins or of saturated or unsaturated bile acids, consisting of causing oxidizing agents to act either on sterins or on bile acids. either on their derivatives, their degradation and transformation products, which contain free carbinolic or carbonyl groups in their rings, where appropriate by temporarily protecting any nuclear double bonds which may be present, and to be separated from the oxidation mixture non-volatile oxidation products formed by partial or complete degradation of the side chain.
2.) A process according to 1, consisting in removing from the mixture of the oxidation products the carboxylic acids containing carbonyl groups in their rings, the carboxylic group of which is either in the side chain or in place of the side chain, and to separate them from each other by fractionation.
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