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"Procédé de fabrication de composés tétracycliques"
La demanderesse a.fait l'observation surprenante qu'on ob- tient.des composés tétracycliques précieux avec agrandissement d'un noyau, lorsqu'on traite les dérivés, substitués de n'im- porte quelle manière de la série des stéroïdes, des cyclo- homo- ou des cyclo-nor-stéroïdes qui possèdent au minimum un noyau hydro-aromatique portant une chaîne latérale avec un substituant monovalent, susceptible de réagir et fixé à l'atome de carbone rattaché au n)yau, de façon à scinder ce substituant.
(En ce qui concerne la nomenclature voir les
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"HELVLTICA CIIII;IICA ACTA" 23, 366 /Ï94-P7). alors Il semble se former"intermédiairement9 par fixation d'un atome de carbone du noyau à l'atome de carbone de la chaîne latérale rattaché au :noyau, un composé ayant le caractère
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d'un radical,, qui se stabilise, le cas échéant avec partiels pation du dissolvant et aveo formation d'un groupe cétonique, d'un groupe hydroxyle libre ou substitué ou d'une double liaison.
Les produits initiaux peuvent contenir une ou plusieurs chaînes latérales possédant des substituante monovalents, susceptibles de réagir, à n'importe quelle position de leurs noyaux hydrparomatiques, par exemple aux positions 2, 3, 6, 7, 12,16 cu 17. Parmi les substituants monovalents,sus- ceptibles de réagir, on peut mentionner les groupes hydroxy- les, thiols ou aminogènes libres ou substitués de n'importe quelle manière. L'atome de carbone cyclique portant la chaîne latérale peut porter à côté de cette chaîne, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, thiol ou aminogène, libre ou substitué.
Les produits initiaux peuvent en outre possé- der d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyles libres ou substitués, des groupes cétoniques libres ou soue forme des dérivés énoliques correspondant$, des atomes d'halogène, des groupes aminogènes libres ou substitués, des groupes carboxyles libres ou estérifiés, etc..
Les produits initiaux sont des dérivés de la série des stéroides, c'est-à-dire des composés eyelopentano-polyhydro- phénanthréniques, ou des composés qui peuvent dériver des composés précités par agrandissement (composés cycle-homo) ou par resserrement (composés cyclo-nor) d'un ou de plusieurs des 4 noyaux, Les amines qu'on peut employer oomme produits initiaux peuvent être préparées par exemple à partir des nitriles saturés ou non saturés tels que les cyanhydrines de cétones cycliques de la série des stéroïdes, des cyclo- homo- et des cyclo-nor-stéroïdes par hydrogénation ou par scission d'eau et hydrogénation subséquente.
Mais on peut
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aussi les obtenir par réduction des oximes de composée oarbo- nyliques correspondants ou par dégradation de dérivée de l'acide acétique des composes des séries précitées., On ob- tient d'autre part des dérivés minée ou halogénés appropriés, par exemple par l'ouverture de coupes époxy de composée semicycliques des séries précote es qui en contiennent, aveo de l'ammoniaque, des amines ou des acides halognehydriques.
Ces derniers produits initiaux peuvent aussi Atre obtenus à partir des dérivés oxyméthyliques, en remplaçant le groupe hydroxyle par un atome d'halogène.
Pour scinder les substituant:) monovalents susceptibles de réagir, on peut employer toutes les méthodes connues et dé- crites dans la littérature,propres à cet effet (of. par ex- emple Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 6e édition, pages 661 et suivantes, ainsi que Tiffeneau, Bl.Soc.Chim.[5] 3, pages 1942 et suivantes). A:
.nai par exemple pour scinder un atome d'halogène ou un groupe ' thiol, on peut employer des métaux, leurs oxydes ou leurs sols, par exemple l'argent, le plomb, le cuivre, le aine, l'oxyde de mercure, les sels d'argent tels que le nitrate d'argent, etc.. La scission d'un groupe hydroxyle peut être effectuée par exemple en chauffant, le cas échéant en présence de substances à action catalytique* au moyen d'agents acides tels que les acides inorganiques ou organiques, ou avec des anhydrides ou des halogénures d'acides.
La scission d'un groupe aminogène peut titre effectuée par scission directe d'ammoniaque ou par voie indirecte, en passant par une phase intermédiaire qu'on peut isoler ou qu'on ne peut pas isoler. Par exemple les sels des amines primaires, ou les amènes tertiaires ou secondaires qu'on peut facilement obtenir à partir des aminés primaires par les méthodes connues, peuvent être soumises à une ddoom-
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position thermique, le cas échéant sous pression réduite.
Dans le premier cas l'élimination du groupe aminogène a lieu avec scission d'ammoniaque, dans les deux autres cas avec scission d'une amine primaire ou secondaire. On peut ce- pendant aussi transformer les amines précitées en bases ammoniums quaternaires correspondantes et scinder ces bases de manière connue. En outre les amines primaires peuvent être diazotées au moyen de l'acide azoteux ou de ses dérivés.
Les composés diazoïques formes comme produits intermédiaires ne sont pas stables et se déocmposent facilement aveo déga- gement d'azote. La scission d'acides organiques, d'alcools ou de phénols peut aussi être effectuée par des procédés en eux-mêmes connus.
la scission du groupa susceptible de réagir a lieu de manière prépondérante avec modification du squelette tétra- cyelique et ceci avec agrandissement d'un noyau, l'atome de carbone de la chaîne latérale rattaohé au squelette cy- clique étant alors incorpora ua système cyclique. Lorsqu'on part par exemple de composés cyolopentanopolyhydrophénan- thréniques et que la chaîne latérale portant le groupe sus- ceptible de réagir est fixé au noyau D, le produit formé possède alors un noyau D agrandi en un noyau à six chaînons* On obtient ainsi des dérivés de la série du polyhydro- chryoèneo Lorsque la chaîne latérale est fixée à l'un des noyaux A,
B ou C du squelette cyclopentanoployhyorophénarthréni- que, les produits formés possèdent alors un noyau à sept chainons. Des agrandissement: de noyaux analogues se pro- duisont ausai lorsqu'on opère à partir des cyclo-homo- ou oyelo-nor-stéroïdes. Des chaînes latérales ayant un groupe susceptible de réagir fixé à 'atome de oarpone voisin du noyau peuvent aussi être liée. à plusieurs noyaux du sque-
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lette tétracyol1q/18 de ces composés. Dans Je cas plusieurs noyaux sont agrandie s1mnltantSment.
Suivent le genre de l'agent réactionnel employé et de l'autre substituant
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l'atome de carbone cyclique portant la chaîne latérale,
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les noyaux agrandis des produits obtezw) suivant le prooédé da la présente invention possèdent un nouveau groupe ceto- niqua, un groupe hydl.*02;fle libre ou et"bat1 ou a#s:L une double liaison. On 1)eu'i aiasi obtenix, par eaemple des o- tonea . noyau agrandi lorsque le substituant précité est un groupe hydroxyle, thiol ou Sl.II1nono libre ou. Dubst1 tu'. et des alcools seoonda:1:ree. libres on sttbstituAs, à noyau agrandi, ou leurs pT0dtd%s de déshydratations lorsqu'il s'agit d'un atome d'hy<o6éna. Savant le genre de la mode. fioatim qui a eu lieu, :il peut naturellement se former des produits de structures i1fférentes et de stro.soa6r.oe différentes.
Les oomponés :torm6a qui possèdent de nouvelle! liaisons doubles peuvent &t:'e traneformôa ensuite de maniè- re connue, en cétones, par introduction d'oxygène, par exemple en passant par les oxydes et/ou. les gllOo1s oorres-
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pondants. Les cétones ainsi formées ou obtenues de cette Manière peuvent être transformées en alcools secondaires
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par les méthodes de réduotion employdes habituellement a
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cet effet.
Enfin ces derniers produite peuvent être trana-
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form48 par des agents eutérifiantia en leurs éthere-sels, par exemple en acétates, propionatea, butyrates, benzoateop carbonates substituée, phosphates, phtalatea on 8uoc1nates ou par des agents 4thér1tiants en leurs dthère-oxydeti par
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exemple en ethers-oaydes méthyliqus, étbylïques benzylique, tr1817lmdtblique Lorsque les nouveaux composes oontien- nent des groupes oétoniquesi, le cas échéant à côté de grouper hvdroJ!:;!rles en les faisant ré!2.p-.;Ü:.' %veo !les >,Pnts
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estérifiants ou éthérifiants, on obtient aussi des dérivés énoliques, les éthers-sels et les éthers-oxydes énoliques.
Lorsqu'on opère selon le procédé de la présente invention,
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par exemple en diazotant le 50 17-àioxy-3-RmOEométhyl-andrOs- tane qu'on obtient Ini-méme par hydrogénation de la 3-oé%o- androstane-17-ol-ayanhydrine , 11 se forme un noyau à 7 ohal-
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nons par agrandissement du noyau A et on obtient une nouvelle
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oxycetone, 2JI3202' dont le groupe adtoxr3.que est dans le
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noyau à 7 chaînons et dont le groupe hydroxyle est fixé au
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noyau à 5 chaînons.
En opê2r, partir de la 3.1T-dioay- 17-e,minom-thyl-andxootane, formée par réduction de-la oyan- hydrine de la 3-oxy-anàrostékne-17-one, ou aussi par hydro- génation catalytique de la oyanhyàrins de la A5¯3-oxy- androstène17"""one, on obtient ie manière analogue une oxy- cétone, 20H.;202' de la série perhydro-ohrysénique, dont le groupe c6tonioue est dans le Boyau D agrandi en un noyau à 6 chaînons. A partir de 1 Ean.droetdrone-eyanhydrane, on
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peut préparer une oxyoétone épimère, en passant par le
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3épi,17-d1oxy-17-Qminaméthjr.1-ndrostane.
Lorsqu'on opère à partir du 3co'o-17-amïnor,dtoyl-androetane, on obtient également, par desamination avala de l'acide azoteux, une oxycétone, (J2oIS20Z' de la éléxie perhydro-ehrysénique, dont le groupe c.âtonique est cependant dane le noyau A et dont -
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le groupe hydroxyle est fixé au noyau agrandi D. De manière analogue on peut préparer des -alcools de la série polyhydro-
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chrysénique ov leurs éthers-scla et leurs éthera-oxydea à partir de dérivés non saturée iu 17-aminométhyl-androstane ou-osstrane9 par agramdisseraent du noyau à 5 chaînons en un noyau à 6 oha1nons..
A partir des composes 17-oxymétbylig,ues correspondants on peut obtenir par scission d'eau, des pro-
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duits à ncyau agrandi, possédant une double liaison dans ce noyau-,
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple On dissout 100 mg d'aoétate de 3.17-dioxy-17-aminométhyl- androstane dans 2 cem d'eau en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique glacial, puis on introduit une solution aqueuse de 50 mg de nitrite de sodium. Il se produit an dégagement d'azote. On abandonne le mélange réactionnel pendant lE naît à température ordinaire, puis on filtre le produit réactionnel. Après l'avoir lavé avec de l'eau., on, le recristallise plusieurs fois dans un mélange dialcool méthylique et d'eau.
On obtient des lamelles brillentes, fondant à 193-195 . ayant la composition d'une oxycétone C20H32O2 de la série perhydro-chrysénique, dont la formule
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est probablement : OR 311 0 /.\ 3(Y\J 110/"')"/ L'acétate préparé par aoétylation avec de l'anhydride acé- tique dans la pyridine, fond à 124-126 . après recristallisa tion dans un mélange d'éther et de pentane. La. sémi-carbazone obtenue de manière connue à partir de l'oxycétone, fond à 252-254 , après recristallisation dans le méthanol.
On peut aussi préparer de manière connue les éthers-oxydes de cette oxycétone, par exemple les éthers-oxydes triarylmé- thyliques. benzyliques ou alcooliques.
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A partir de oétones de la série polyhydro-ohryaénique préparées de cette manière ou d'une autre, par exemple par synthèse totale, on peut obterir, après avoir introduit des chaînes latérales substituées de manière oonvenable, par le nouvel agrandissement d'un noyau, des composés tétracycliques possédant 3 noyaux à six chainons et 1 noyau à sept chat- nonso
Pour obtenir le produit initial employé dans cet exemple, on opère de la façon suivante :
On dissout à chaud 800 mg de ¯5-3.17-dioxy-androstène- l7-nitrile, fondant à 206 , dans 100 oom d'acide aoétique racial et hydrogène à 70 en ajoutant 400 mg d'un oataly- seur à l'oxyde de platine.
Lorsque le produit a absorbe 3 molécules d'hydrogène, on interrompt l'hydrogéation, élimine le catalyseur en filtrant et concentre la solution dans le vide à un petit volume. Puis on dilue avec de l'eau, élimine une faible quantité de produit insoluble en fil- tran.t, évapore dans le vide le solution aqueuse, claire et dissout le résidu dans le méthanol. Après avoir ajouté de l'éther à cette solution, l'acétate de la 3.17-dioy-17- aminométhyl-androstane cristallise sous forme de fines la- melles, fondant à environ 220 en se décomposant. Pour préparer l'amine libre, on dissout l'acétate dans du métha- nol et ajoute la quantité calculée d'une solution d'hydro- xyde de potassium dans un méla@ge d'eau et de méthanol.
Lorsqu'on dilue ensuite avec del'eau, le 3.17-dioxy-17- aminométhyl-androstane cristallise. Il peut être reoris- tallisé dans le méthanol et fond alors à 223-225 ; on ob- tient ainsi 680 mg = 85% de la théorie.
Par aoétylation avec de 1'anhydride acétique dans de la pyridine absolue, il se forme le dérivé triacétylé du 3.17-dioxy-17-amino-
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métlylwandrostaneo Après reorlatallisat1on dans un mélange d'éther et de pentane, ce produit fond à 1660. A la place des groupes acétyles, on peut aussi introduire de manière analogue d'autres radicaux qu' m peut ensuite scinder par
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l'action d'agents hydrolysanta on pourra ainsi obtenir d'autres éthers-sels, par exemple des propionates, des butyrates, des benzoates ou au?si des éthers-oxydes, par
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exemple les éthers-oxydes tria,7ylméthyliques, benzyliques ou alcooliques.
Exemple 2
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On dissout 500 mg d'acétate de 3-acétoxy-17-OxY-17-amino- méthyl-androstane dans 0,5 com d'acide acétique glacial et 10 com d'eau. On ajoute une solution aqueuse de 250 mg de nitrite de sodium et abandonne le mélange pendant la nuit à température ordinaire. Le proluit réactionnel qui se forme avec dégagement d'azote est fitré,lavé avec de l'eau et séché. On dissout ce produit dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (20 : 80) et le filtre à travers une co- lonne contenant 16 g d'oxyde d'aluminium activée On élue @@ec le même mélange de dissolvants, puis on évapore les extraits réunis.
Le résidu est recristallisé dans un mélan- ge d'éther et de pentane; on obtient alors 250 mg d'acétoxy- oétone fondant à 124-126 ,décrit à 1''exemple 1.
Pour obtenir le produit initial? on peut par exemple opérer de la façon suivante
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On dissout 700 mg. de )--aoétoxy17-oxy-androstène-17= nitrile dans 40 com d'acide acétique glacial, ajoute 350 mg d'un catalyseur à l'oxyde deplatine et secoue le mélange avec de l'hydrogène à température ordinaire. La quantité d'hydrogène correspondant à 3 molécules est absorbée en 30 minutes. On élimine le catalyseur en filtrant, concentre
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la solution dans le vide, dilue avec de l'eau et élimine ce qui n'est pas en solution en filtrant.
On évapore à sec la solution aqueuse claire et recristallise l'acétate du 3-acétoxy-17-oxy-17-aminométhyl-androstane obtenu, dans un mélange de méthanol et d'éther. Il fond à environ 235 en se décomposant. Rendement 670 mg.
Lorsqu'au lieu de partir d'un 3-acétate on part d'un com- posé substitué en position 3 par un autre radical suscepti- ble d'être transformé en un groupe hydroxyle par l'action d'agents hydrolysants, on obtient de manière analogue les amines substituées correspondantes. Par l'action énergique d'agents estérifiants ou éthézifiants, on peut transformer ces composés en n'importe quels diéthers-sels ou éthers-sels- éthers-oxydes.
Exemple 3
On dissout 400 mg d'acétate de 3-épi,17-dioxy-17-amino- méthyl-androstane dans 8 com et eau en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique glacial, et ajoute une solution aqueuse de 200 mg de nitrite cesodium. On abandonne le. mélange pendant la nuit à température ordinaire et filtre ensuite le produit réaotionnel formé avec dégagement d'azote.
Après l'avoir séché, on le dissout dans un mélange de ben- zène et d'éther de pétrole (20 : 80) et le filtre à travers une colonne contenant 12 g d'oxyde d' aluminium activée On lave avec le même mélange de dissolvants et élue ensuite avec un mélange de benzène et d'éther (70 : 30).
On évaporé la solution de bensène et d'é@her à sec et recristallise le résidu dans de l'éther acétique et dans de l'alcool méthyli- que aqueux; on obtient (les lamelles fondant à 203-205 Il s'agit d'une oxycétone C20@32O2 répondant probablement à la formule suivante
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L'acétate préparé avec de leall'aydride ace-tique dans de la pyridine absolue fond à 151-152 après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. On peut aussi obte- nir de manière analogue par exemple un benzoate.
La semi-
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oarbazone préparée de manière connue à partir de 1' oxycéto- ne peut &tre recristallia1ge dalla le méthanol et fond z 5100 en se décomposanto LOoxyo6tonot son aoëtate ou son benzoate peuvent être tranEiform6s'par exemple par t 7"o-l;:1on de sodium dans de l'al- cool propylique ou par i'actioi d'hydrogène en présence d8u;n catalyse=, en àiol ou en mono acétate on monobenz#..te coroeeo- p<mda;o.t. Ges produits de réduction peuvent être enoore estérifiés, de sorte qu'on port obtenir par exemple un diaoétate ou un acétate#benscso.
Pour obtenir le produit intitial on opérera par exemple de la façon suivante :
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On dissout 500 mg de 3-épi,t7d1oandrostane-17-n1trile dans 30 cos d'acide acétique glaoial et hydrogène à tempera- 'bure ordinaire après avoir ajouté 250 mg d'un catalyseur à l'oxyde de platine; 2 molécule d'hydrogène sont alors ab- sorbées. On élimine le catalyseur en filtrant et traite ensuite comme on l'a indiqué à l'alinéa 3 de 1'exemple 1.
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10aoêtate de obtenu fond à environ 2000 en se décomposant après avoir été 1'eo1"16= talllsé dans un mélange de méiflanol et d'éther* Rendement 420 mg.
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L'amine libre obtenue à par@ir de l'acétate avec la quan- tité calculée d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potas- sium dans du méthanol peut être recristallisée dans de l'al- cool méthylique aqueux et fond à 206.
Exemple .!-
On dissout 500 mg de 17 aminométhyl-androstane-3-one (préparée à partir de l'éther@@el méthylique de l'acide 3- acétoxy-allo-prégnane-21-carbo@ylique par saponification alcaline, dégradation de l'aciie libre d'après Curtius en protégeant intermGdiairement le groupe hydroxyle et oxyda- tion subséquente de ce groupe 'câpres Oppenauer) dans 0,5 com d'acide acétique glacial et 10 com d'eau.
Puis on ajoute une solution aqueuse de 250 mg de nitrite de sodium et abandonne la mélange pendans la nuit à température ordi- naire.. Le produit réactionnel précipité est repris dans de l'éther; on lave la solution é;hérée, la sèche et évapore l'éther Cn dissout le résidu dans un mélange de benzène et d'bexane (20 :80) et le filtre à travers une colonne conte- nant 20 g d'oxyde d'aluminium activé.
On lave avec le même dissolvant pui3 avec du benèn et enfin avec un mélange de benzène et d'éther (80 20) Le produit de l'élution obtenu avec un mélange de benzène et l'éther est recristallisé plu- sieurs fois da,is un mélange d'éther acétique et'd'hexane;
il fond alors à 187 189 Ce 1'1'0 lui est une oxycétone de la série perhydro-chrysénique, répondant probablement à la
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Le benzoate préparé de manière usuelle avec le chlorure d
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benzoyle élans la pyridine fond à J.94=195()" Par l'ao-eion d'autres cge3,its estérifiants ou éthérifiantaj, l'oxycétone donne aussi d'autres monoéthers-sels ou monoéthoys-oxydes;, par exemple 1ID acétate, un propionste, un n-butyrate:, zà ohlorooarbonate ou un succinate.
Par réfaction de la cyanhydrine de cette oxyoétone, on
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obtient un nouveau composé 3-oXY-3-aminométhylique qui donne par diazotation une oxyoétone tétraoyolique analogue avoo un noyau à 7 et trois noyaux à 6 chaînons Exemple
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On dissout 200 mg de Ó4--17-am1nométbyl-androstèn<....ona (préparé à partir d'acide 5-3-oxy-prélène-21=o8XbOYlique par décomposition d'après Curtius en protégeait àh%r3tRÔài,:à$.- rement le groupe hydroxyle et par oxydation subséquente do ce groupe d'après Oppenauer) dans 4- Qom d'eau en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique glacial;, puis on introduit une solution aqueuse de 100 mg de nitrite de sodium.
Il se produit @@ dégagement d'azotée On abandonne le mélange réac tionnel pendant la nuit à température ordinaire, puis on filtre le produit précipité. Après l'avoir lavé avec de
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l'eau, on fractionne le produit par reoristallisation dans un mélang< d'hexane et d'acétone. On obtient ainsi une oX3r- oétone 2(U,002 de la série polyhydro-obrysénique, réponc dant probablement à la formule :
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.Il#.:> fi?J.t .ià ;;; ± < j ¯< ¯ '500 -g de e t]" ' =-.1, 7.=sàg ii;om,é .thyi. =sn.kr o s-èiie =- -ç<3. i' i,ré ynsgir é à .ve :. t a, d'acide e> ,=± ;=3 - oxy--pré gn.éne -21 -c arb o- ;. ij-i, .> ;; ;i, ;:":',1' < jj :µ , j=q,à z>.E 5.. <;;.i. d'après .a c ngt. 5, us en protégeant inter- z,i <#¯ i *, a¯ :-. <z-ii e n- ## J< ; , groupe <> b,j;1. r ; > jq 1 e ]1 comme on lia décrit il l:--;si;;p3." << . *.#r=> de l'2,,;t<lp. azoteux" On obtient alors un dio"'. pQ-'' e 1& série polyhydro-ehryaénique, répondant -pz'c:bà>1,e:,er<t. à la formula :
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Les mono- etb. ers-sels ainsi obtenus paumant être transformés par acy-
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1a%ion ultérieUre en -d1é-çhere-3els qui peuvent contenir aussi différents groupes éthers-sels. On peut également ob- tenir de manière analogue des éthers-oxydes, par exemple
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des monoéthers-oxydes, des diéW1ers=oxydes, des éthers oxydes-éthers-sels, par exemple l'éther-oxyde triarylméthy- lique, l'éther-oxyde benzylique et les éthers-oxydes alcoo- liqueso
Exemple 7
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On distille dans le vide 500 mg de ,-17or.uthyl. androJ%éne-3-one avec de lpaci(le oxalique anhydre.
Par ohromatogr.aphio à travers une colonne d'oxyde d'aluminium, on peut séparer une cétone du produit réactionnel; cette
EMI15.4
cétone répond probablement à 1.. formule :
EMI15.5
Ce même produit peut aussi être obtenu par traitement du produit initial pendant 1/2 heur avec de l'acide formique ou par l'action d'oxychlorure de phosphore dans une amine ter-
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tiaireo On peut aussi l'obtenLr par traitement du t:>.4=17 he,logèneméthyl-aridro,stène-3-on3 avec des agents susceptibles de scinder des acides halogènelydriques.
On reprend la. oétone deux fois non satures dans de
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l'éther, ajoute un excès de 1.0 de tétroxyde èPosmitIDl dans de l'éther et abandonne le iam pendant 4 jours. On apora ensuite 1 éthe:' et chauffe le 'é sidu pendant 2 heures à l'ébullition avec 10 fois son poids de sulfite de sodium dans 100 fois la quantité d'ea@ et 50 fois la quantité d'al-
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cool. On filtre et extrait le filtrat c7veo du OhXOtDfrìù<
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La solution chloroformique donne une dioxy-cétone non saturée formée par hydroxylation de la double liaison dans le noyau D.
Cette dioxy-cétone peut être transformée par distillation dans le vide sur du bisulfate de potassium en une dicétone non saturée répondant probablement à la formule :
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Cette dicétone peut aussi être obtenue par l'action d'agents déshydratants sur la ¯4-17-oxyméthyl-17-oxy-androstène-3- one, qu'on obtient elle-même par réduction d'un éther-sel de l'acide ¯5-3.17-dioxy-étiocholénique avec du sodium dans de l'alcool et oxydation partielle subséquente en position 3 d'âpres Oppenauer,
Lorsqu'on chauffe cette di@@tone avec l'o-formiate d'éthyle en solution benzéique, on obtient son éther-oxyde 3-meno-énoléthylique.
On peut préparer de manière analogue d'autres éthers-oxydes 3-énoliques ou aussi les 3-acétals ou 3-mercaptals,dérivant par exemple d'alcools ou de thioal- cools bivalents.
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Manufacturing process for tetracyclic compounds"
The Applicant has made the surprising observation that valuable tetracyclic compounds with enlargement of a ring are obtained when the derivatives, substituted in any way from the steroid series, are treated. cyclo-homo- or cyclo-nor-steroids which have at least one hydro-aromatic nucleus carrying a side chain with a monovalent substituent, capable of reacting and attached to the carbon atom attached to n) yau, so as to split this substituent.
(Regarding the nomenclature see the
EMI1.1
"HELVLTICA CIIII; IICA ACTA" 23, 366/194-P7). then It seems to be formed "intermediately9 by attachment of a carbon atom of the nucleus to the carbon atom of the side chain attached to the: nucleus, a compound having the character
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of a radical, which stabilizes, where appropriate with partial pation of the solvent and aveo formation of a ketonic group, of a free or substituted hydroxyl group or of a double bond.
The initial products can contain one or more side chains having monovalent substituents, capable of reacting, at any position of their hydrparomatic rings, for example at positions 2, 3, 6, 7, 12,16 cu 17. Among the Monovalent, reactable substituents, there may be mentioned hydroxyl groups, thiols or aminogens free or substituted in any way. The cyclic carbon atom carrying the side chain can carry, next to this chain, a hydrogen atom or a hydroxyl, thiol or aminogen group, free or substituted.
The initial products may additionally have other substituents, for example free or substituted hydroxyl groups, free ketone groups or form corresponding enolic derivatives, halogen atoms, free or substituted aminogenic groups, free or esterified carboxyl groups, etc.
The initial products are derivatives of the steroid series, i.e. eyelopentano-polyhydro-phenanthrenic compounds, or compounds which can be derived from the above-mentioned compounds by enlargement (ring-homo compounds) or by constriction (cyclo compounds). -nor) of one or more of the 4 rings, The amines which can be used as initial products can be prepared for example from saturated or unsaturated nitriles such as the cyanohydrins of cyclic ketones of the steroid series, cyclo-homo- and cyclo-nor-steroids by hydrogenation or by water splitting and subsequent hydrogenation.
But we can
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They can also be obtained by reduction of the corresponding oximes of the corresponding carbonyl compounds or by degradation of the acetic acid derivative of the compounds of the aforementioned series., On the other hand, suitable mined or halogenated derivatives are obtained, for example by opening of epoxy sections of semicyclic compounds of the pre-rated series which contain them, with ammonia, amines or hydrohalic acids.
These latter initial products can also be obtained from oxymethyl derivatives, by replacing the hydroxyl group with a halogen atom.
All the methods known and described in the literature, suitable for this purpose (of. For example Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 6th edition, pages 661 and following, as well as Tiffeneau, Bl.Soc.Chim. [5] 3, pages 1942 and following). AT:
.nai for example to cleave a halogen atom or a group 'thiol, it is possible to use metals, their oxides or their sols, for example silver, lead, copper, groin, mercury oxide, silver salts such as silver nitrate, etc. The scission of a hydroxyl group can be carried out for example by heating, where appropriate in the presence of substances with catalytic action * by means of acidic agents such as inorganic or organic acids, or with anhydrides or acid halides.
The scission of an aminogenic group can be carried out by direct scission of ammonia or indirectly, passing through an intermediate phase which can be isolated or which cannot be isolated. For example the salts of the primary amines, or the tertiary or secondary amines which can easily be obtained from the primary amines by known methods, can be subjected to ddoom-
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thermal position, if necessary under reduced pressure.
In the first case, the elimination of the aminogenic group takes place with scission of ammonia, in the other two cases with scission of a primary or secondary amine. However, it is also possible to convert the aforementioned amines into the corresponding quaternary ammonium bases and to split these bases in a known manner. In addition, the primary amines can be diazotized by means of nitrogenous acid or its derivatives.
The disazo compounds formed as intermediates are not stable and readily degrade with the evolution of nitrogen. The cleavage of organic acids, alcohols or phenols can also be carried out by methods known per se.
the cleavage of the group capable of reacting takes place predominantly with modification of the tetracyclic backbone and this with enlargement of a nucleus, the carbon atom of the side chain attached to the cyclic backbone then being incorporated into the ring system. When, for example, one starts from cyolopentanopolyhydrophenanthrenic compounds and the side chain carrying the group capable of reacting is attached to the D ring, the product formed then has a D ring enlarged to a six-membered ring. derived from the polyhydro-chryoeneo series When the side chain is attached to one of the A rings,
B or C of the cyclopentanoployhyorophenarthréni- skeleton, the products formed then have a seven-membered nucleus. Magnifications of similar nuclei also occur when operating from cyclo-homo- or oyelo-nor-steroids. Side chains having a reactable group attached to the ring atom adjacent to the ring may also be linked. several nuclei of the sque-
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lette tetracyol1q / 18 of these compounds. In I case several cores are magnified simultaneously.
The kind of reaction agent used and the other substituent follow.
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the cyclic carbon atom carrying the side chain,
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the enlarged nuclei of the products obtained according to the method of the present invention have a novel ketonic group, a free hyd1 * O 2 group or and "bat1 or a # s: L a double bond. I aiasi obtained, for example, o- tonea. enlarged ring when the aforementioned substituent is a free hydroxyl, thiol or Sl.II1nono group or. Dubst1 tu '. and seoonda: 1: ree alcohols are sttbstituAs, with enlarged ring , or their dehydration pT0dtd% s in the case of a hy <o6ena atom. Knowing the kind of fashion. fioatim which has taken place,: it can naturally form products of different structures and different stro.soa6r.oe.
The oomponés: torm6a which have new! double bonds can then be transformed in a known manner into ketones by introduction of oxygen, for example via the oxides and / or. the gllOo1s oorres-
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laying. The ketones thus formed or obtained in this way can be converted into secondary alcohols.
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by the methods of reduction usually employed in
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this effect.
Finally these latter produced can be trana-
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form48 by euterifying agents in their ether-salts, for example in acetates, propionatea, butyrates, substituted benzoateop carbonates, phosphates, phthalates on 8uoc1nates or by agents which release their dtheria-oxidants by
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EMI5.9
example in methylated ethers, benzylic ethyl esters, tr1817lmdtblique When the new compounds contain oetonic groupsi, where appropriate next to group hvdroJ!:;! rles by making them re! 2.p - .; Ü :. ' % veo! les>, Pnts
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esterifiers or etherifiers, one also obtains enolic derivatives, ether-salts and enolic ether-oxides.
When operating according to the process of the present invention,
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for example by diazotizing 50 17-ioxy-3-RmOEomethyl-andrOs- tane which is obtained ini-even by hydrogenation of 3-oé% o- androstane-17-ol-ayanhydrin, a 7 ohal ring is formed. -
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nons by enlarging the nucleus A and we obtain a new
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oxycetone, 2JI3202 'whose adtoxr3.que group is in the
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7-membered ring with the hydroxyl group attached to the
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5-membered nucleus.
In operation, starting from 3.1T-dioay-17-e, minom-thyl-andxootane, formed by reduction of the oyanhydrin of 3-oxy-anarostékne-17-one, or also by catalytic hydrogenation of The oyanhyarins of A5¯3-oxy-androstene17 "" "one, an oxy-ketone, 20H.; 202 'of the perhydro-ohrysenic series, the ketone group of which is in Gut D enlarged in a 6-membered nucleus. From 1 Ean.droetdrone-eyanhydrane, we
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can prepare an epimeric oxyoetone, passing through the
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3epi, 17-d1oxy-17-Qminamethjr. 1-ndrostane.
When operating from 3co'o-17-aminor, dtoyl-androetane, we also obtain, by desamination downstream of nitrogenous acid, an oxycetone (J2oIS20Z 'from perhydro-ehrysene elexy, including group c. atonic is however in the nucleus A and of which -
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the hydroxyl group is attached to the enlarged ring D. Analogously, alcohols of the polyhydro series can be prepared.
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chrysenic ov their ethers-scla and ethera-oxides from derivatives of unsaturated 17-aminomethyl-androstane or -osstrane9 by aggregating the 5-membered ring into a 6-membered ring.
From the 17-oxymétbylig compounds, corresponding ues can be obtained by splitting water, products
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Ducts with enlarged ncyau, having a double bond in this nucleus,
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 100 mg of 3.17-dioxy-17-aminomethyl-androstane aoetate are dissolved in 2 cem of water by adding a few drops of glacial acetic acid, then an aqueous solution of 50 mg of sodium nitrite is introduced. Nitrogen is released. The reaction mixture is left to rise at room temperature, then the reaction product is filtered. After washing it with water, it is recrystallized several times from a mixture of methyl alcohol and water.
Shiny lamellae are obtained, melting at 193-195. having the composition of an oxyketone C20H32O2 of the perhydro-chrysene series, of which the formula
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is probably: OR 311 0 /. \ 3 (Y \ J 110 / "')" / The acetate prepared by aoetylation with acetic anhydride in pyridine, melts at 124-126. after recrystallization from a mixture of ether and pentane. The semi-carbazone obtained in a known manner from oxyketone, melts at 252-254, after recrystallization from methanol.
The ethers-oxides of this oxycetone can also be prepared in a known manner, for example triarylmethyl ether-oxides. benzylic or alcoholic.
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From oetones of the polyhydro-ohryaenic series prepared in this way or another, for example by total synthesis, it is possible to obtain, after having introduced suitably substituted side chains, by the further enlargement of a nucleus, tetracyclic compounds having 3 six-membered rings and 1 seven-chain ring
To obtain the initial product used in this example, we operate as follows:
800 mg of ¯5-3.17-dioxy-androstene-17-nitrile, melting at 206, are dissolved in 100 μm of racial aoetic acid and 70% hydrogen by adding 400 mg of an oxide oatalyzer. platinum.
When the product has absorbed 3 molecules of hydrogen, the hydrogenation is stopped, the catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuum to a small volume. The mixture is then diluted with water, a small quantity of insoluble product is removed by filtration, the clear aqueous solution is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in methanol. After adding ether to this solution, 3.17-dioy-17-aminomethyl-androstane acetate crystallized out as fine lamellae, melting at about 220 on decomposition. To prepare the free amine, the acetate is dissolved in methanol and the calculated amount of a solution of potassium hydroxide in a mixture of water and methanol is added.
When then diluted with water, 3.17-dioxy-17-aminomethyl-androstane crystallizes. It can be re-crystallized in methanol and then melts at 223-225; 680 mg = 85% of theory is thus obtained.
On aoetylation with acetic anhydride in pyridine absolute, the triacetyl derivative of 3.17-dioxy-17-amino- is formed.
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métlylwandrostaneo After reorlatallization in a mixture of ether and pentane, this product melts at 1660. Instead of the acetyl groups, it is also possible to introduce in a similar manner other radicals which can then be cleaved by
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the action of hydrolyzing agents can thus obtain other ethers-salts, for example propionates, butyrates, benzoates or? if ethers-oxides, for example
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example tria, 7ylmethyl, benzyl or alcohol ethers-oxides.
Example 2
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500 mg of 3-acetoxy-17-OxY-17-amino-methyl-androstane acetate are dissolved in 0.5 μm of glacial acetic acid and 10 μm of water. Add an aqueous solution of 250 mg of sodium nitrite and leave the mixture overnight at room temperature. The reaction product which forms with the evolution of nitrogen is filtered, washed with water and dried. This product is dissolved in a mixture of benzene and petroleum ether (20:80) and filtered through a column containing 16 g of activated aluminum oxide. The same mixture of solvents is eluted. then the combined extracts are evaporated.
The residue is recrystallized from a mixture of ether and pentane; 250 mg of acetoxyoetone, melting point 124-126, are then obtained, described in Example 1.
To get the initial product? we can for example operate as follows
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700 mg are dissolved. de) - aoetoxy17-oxy-androstene-17 = nitrile in 40 cm of glacial acetic acid, add 350 mg of platinum oxide catalyst and shake the mixture with hydrogen at room temperature. The quantity of hydrogen corresponding to 3 molecules is absorbed in 30 minutes. The catalyst is removed by filtering, concentrating
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the solution in vacuum, dilute with water and filter out what is not in solution.
The clear aqueous solution is evaporated to dryness and the acetate of the 3-acetoxy-17-oxy-17-aminomethyl-androstane obtained is recrystallized in a mixture of methanol and ether. It melts at around 235 as it decomposes. Yield 670 mg.
When, instead of starting from a 3-acetate, one starts with a compound substituted in position 3 by another radical capable of being transformed into a hydroxyl group by the action of hydrolysing agents, one obtains analogously the corresponding substituted amines. By the vigorous action of esterifying or etherifying agents, these compounds can be converted into any diethers-salts or ethers-salts-ethers-oxides.
Example 3
400 mg of 3-epi, 17-dioxy-17-amino-methyl-androstane acetate are dissolved in 8 com and water by adding a few drops of glacial acetic acid, and an aqueous solution of 200 mg of cesodium nitrite is added. We abandon it. mixture overnight at room temperature and then filter the reaction product formed with evolution of nitrogen.
After drying it is dissolved in a mixture of benzene and petroleum ether (20:80) and filtered through a column containing 12 g of activated aluminum oxide. Washed with the same mixture. of solvents and then eluted with a mixture of benzene and ether (70:30).
The bensene-ether solution was evaporated to dryness and the residue recrystallized from acetic ether and aqueous methyl alcohol; we obtain (the lamellae melting at 203-205 This is a C20 @ 32O2 oxyketone probably corresponding to the following formula
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The acetate prepared with ace-tick leall'aydride in absolute pyridine melts at 151-152 after recrystallization from a mixture of ether and pentane. A benzoate can also be obtained analogously, for example.
The semi
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oarbazone prepared in a known manner from oxycetone can be recrystallized from methanol and melts at 5100 by decomposing the oxyotate or its benzoate can be processed, for example with 7 "ol; propyl alcohol or by the actioi of hydrogen in the presence of d8u; n catalysis =, in alcohol or in mono acetate or monobenz # .. te coroeeo- p <mda; ot Ges reduction products can be further esterified, so that one port obtain for example a diaoetate or an acetate # benscso.
To obtain the initial product, we will operate for example as follows:
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500 mg of 3-epi, t7d10androstan-17-n1trile are dissolved in 30 cos of glaoial acetic acid and hydrogen at room temperature after adding 250 mg of a platinum oxide catalyst; 2 molecules of hydrogen are then absorbed. The catalyst is removed by filtration and then treated as indicated in paragraph 3 of Example 1.
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10oetaetate obtained melts at about 2000, decomposing after being tallized in a mixture of meiflanol and ether. Yield 420 mg.
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The free amine obtained from acetate with the calculated amount of an aqueous solution of potassium hydroxide in methanol can be recrystallized from aqueous methyl alcohol and melts at 206. .
Example.! -
500 mg of 17-aminomethyl-androstan-3-one (prepared from 3-acetoxy-allo-pregnan-21-carboylic acid methyl ether e1) were dissolved by alkaline saponification, degradation of free steel according to Curtius, intermediately protecting the hydroxyl group and subsequent oxidation of this group (Oppenauer capers) in 0.5 cm of glacial acetic acid and 10 cm of water.
Then an aqueous solution of 250 mg of sodium nitrite is added and the mixture is left overnight at room temperature. The precipitated reaction product is taken up in ether; the ethereal solution is washed, dried and the ether evaporated off, the residue dissolved in a mixture of benzene and bexane (20:80) and filtered through a column containing 20 g of oxides. activated aluminum.
Washed with the same solvent then with benèn and finally with a mixture of benzene and ether (80 20). The product of the elution obtained with a mixture of benzene and the ether is recrystallized several times from the mixture. a mixture of acetic ether and hexane;
it then melts at 187 189 Ce 1'1'0 is an oxyketone of the perhydro-chrysene series, probably responding to the
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The benzoate prepared in the usual manner with the chloride of
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benzoyl elans pyridine melts at J.94 = 195 () "By the ao-eion of other cge3, its esterifying or etherifyingaj, oxyketone also gives other monoethers-salts or monoethoys-oxides ;, for example 1ID acetate, a propionist, an n-butyrate :, zà ohlorooarbonate or a succinate.
By reducing the cyanohydrin of this oxyoetone, we
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obtains a novel 3-oXY-3-aminomethyl compound which gives by diazotization a tetraoyolic oxyoetone analogous to a 7 ring and three 6-membered rings Example
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200 mg of Ó4--17-am1nometbyl-androsten <.... ona (prepared from 5-3-oxy-prene-21 = o8XbOYlic acid = o8XbOYlic acid) are dissolved by decomposition according to Curtius protected ath% r3tRÔài: to $ .- first the hydroxyl group and by subsequent oxidation of this group according to Oppenauer) in 4- Qom of water by adding a few drops of glacial acetic acid ;, then an aqueous solution of 100 mg of nitrite of sodium.
Nitrogen evolution occurs. The reaction mixture is left overnight at room temperature, then the precipitated product is filtered. After washing it with
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water, the product is fractionated by reoristallization in a mixture of hexane and acetone. This gives an oX3r-oetone 2 (U, 002 of the polyhydro-obrysene series, probably corresponding to the formula:
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. ' .-; #: ..>:. : '> ... <: -i i .. :: i; ; <; j:. "... ... - .E?; e. '; .-: <5:.::. # * é, o; - :: e.j1: el ... tfi :! '} 1.tS or étMri- iL .... iT.s' -... '.. s: i:; c. *:. J¯> <=; .5>: fionnn dfr'. . ;; j? joc ': h.cfs' "':! elf' :! or mono --- '' '...': '. "; c' '..'.". '' '.' '"<., -.?:.] 1,:>,;. ; =: jj ii:? iq] 1> 1.> i '' 1 ±.
Acetate; ? 1J2, p 1? Q jp Ù, Qi'i, I.'ε fi un iF .. 1 ;: #.;. 1: ¯1.,;:. : # .. ". = ar. '-;:; :: #;". ;. z ...; = ". ->; q, ¯ to ..: z <#; <; a # tl;;.> zoeb ,.; s -m J u <... c 5¯ = n> s..t. F ".; "lei iÎ: '" 1: ±:, h.'i "3 = - ±> 1" l; f <1 "± .il'" "?" i 11: #y '' .. '. . ' hb;,) "1 ï. Q¯ ii. P ±. => iJ 1? T; Z]"]. I Q "1 <" B, aicco-] i:; ;:. = .; /:;.: - '.' "'' - 7 '#. <'. <> :: t- 8. <, i: <i., I:, oi # i", j 5 j 1:; > 'it has fn'sp with ënolisa-. "F:.:' ('.'r.'s F <: 1;' # 1 4. lF¯ .. #; = = ¯. s ':' lc . -. '.'. es s. li '.µ .l :.
Ja? >. z ... iJ? ; jr to, e s * to, e s ± -1: iJ i ;. i s. -. s;:]. s .. éT,; j'r'a .- ';!: xy &es.; =::,>, <. : '' .. ':.; R.i ".Dl-.' le - '. i.acë'hah'. ''. or lo dioroplonat,, ô.; ¯i. ¯; J i:> ¯ d '= trnsfoïr ls.>; g #.> J <: p; =: 5 = =:> é. "; <;: .5, q¯io in ethera-salts f '!. \} I-: Y. ;;:. G' - (J: 1 {JrÔ (f; \ r.ol '!. re, o:.:. little ", also' 1 'rransfoi-mer ±>, n: .J, c6', Ú.s or in uc, i> i: =, api; iÀ? x; j for example in one or "1: ù ia prupane-1. 2-" f.iio. '! .-- 3.céts.l.
: El5 * F &.
.Il # .:> fi? J.t .ià ;;; ± <j ¯ <¯ '500 -g de et] "' = -. 1, 7. = sàg ii; om, é .thyi. = Sn.kr o s-èiie = - -ç <3. I 'i , responded to .ve:. ta, acid e>, = ±; = 3 - oxy - pre gn.ene -21 -c arb o-;. ij-i,.> ;;; i, ;: ": ', 1' <jj: µ, j = q, to z> .E 5 .. <;;. I. according to .a c ngt. 5, us by protecting inter- z, i <# ¯ i *, à: -. <z-ii e n- ## J <; , group <> b, j; 1. r; > jq 1 e] 1 as we described it l: -; si ;; p3. "<<. *. # r => of the 2 ,,; t <lp. nitrogenous" We then obtain a dio " '. pQ-' 'e 1 & polyhydro-ehryaenic series, responding -pz'c: bà> 1, e:, er <t. to the formula:
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.1 ',:.: .5 1; :: .. "i ::.;,;: .-> ::' .-; -: c- dus cgent.s é3 s:., #; .JrJ , aJitz; c product can be.; .. <. <.fi #.>:. '#.: .E:.; i ;. #l J 4 1: 1. # .n.: .. = i .: = .. i which: i,>: ;; n.:;. i> p [3J 'saponification by "-" i: 1 =:.;
i ':,!:':; ...:.;. n ':;' '! he.r-scl po & sr'aiit a group J. ,, # 1¯3 = àiroJcjl. to> 1; 1. .1 # ..: i ''. '"-'-" ¯> ..; .. ± ¯p: n.;. ç # x> "> ¯ ;; 5 ITo: Dl1t, h.ers ... = 'se.ls e.:9'e (: le res1; l?' '' y '" "' t: .. :::: to :: <c ##: j. "i,; .r>,. in ops ;;; e CiV3.ntageu8 '-' already from el: 1 -i? - ': :!. mi.noNiethyl-3-ac! ylcxy - @ .idrostenes.
Mono- etb. ers-salts thus obtained paumant to be transformed by acy-
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1a% later ion in -d1é-çhere-3els which may also contain different ether-salt groups. It is also possible to obtain ethers-oxides in an analogous manner, for example
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monoethers-oxides, dielers = oxides, ethers-oxides-ethers-salts, for example triarylmethyl ether-oxide, benzyl ether-oxide and alcohol-ethers-oxides
Example 7
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500 mg of, -17or.uthyl are distilled off in vacuo. androJ% ene-3-one with lpaci (the anhydrous oxalic.
By ohromatogr.aphio through an aluminum oxide column, a ketone can be separated from the reaction product; this
EMI15.4
ketone probably responds to 1 .. formula:
EMI15.5
This same product can also be obtained by treating the initial product for 1/2 hour with formic acid or by the action of phosphorus oxychloride in a ter-
EMI15.6
tiaireo It can also be obtained by treating t:>. 4 = 17 he, logenemethyl-aridro, stene-3-on3 with agents capable of cleaving halogenelydric acids.
We take it back. twice unsaturated oetone in
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ether, add a 1.0 excess of èPosmitID1 tetroxide in ether and leave the iam for 4 days. One then apora 1 ethe: 'and heat the' sidu for 2 hours at the boiling point with 10 times its weight of sodium sulphite in 100 times the amount of water and 50 times the amount of al-
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cool. The c7veo filtrate is filtered and extracted from the OhXOtDfrìù <
<Desc / Clms Page number 16>
The chloroform solution gives an unsaturated dioxy-ketone formed by hydroxylation of the double bond in the D ring.
This dioxy-ketone can be converted by vacuum distillation over potassium bisulfate into an unsaturated diketone probably corresponding to the formula:
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This diketone can also be obtained by the action of dehydrating agents on ¯4-17-oxymethyl-17-oxy-androstene-3-one, which is itself obtained by reduction of an ether-salt of '¯5-3.17-dioxy-etiocholenic acid with sodium in alcohol and subsequent partial oxidation in position 3 of harsh Oppenauer,
When this di @@ tone is heated with ethyl o-formate in benzene solution, its 3-meno-enolethyl ether-oxide is obtained.
Other 3-enol ethers or also 3-acetals or 3-mercaptals, derived for example from alcohols or bivalent thioalcohols, can be prepared in an analogous manner.
Claims.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.