<Desc/Clms Page number 1>
"Procédé de fabrication de composés tétracycliques"
La demanderesse a.fait l'observation surprenante qu'on ob- tient.des composés tétracycliques précieux avec agrandissement d'un noyau, lorsqu'on traite les dérivés, substitués de n'im- porte quelle manière de la série des stéroïdes, des cyclo- homo- ou des cyclo-nor-stéroïdes qui possèdent au minimum un noyau hydro-aromatique portant une chaîne latérale avec un substituant monovalent, susceptible de réagir et fixé à l'atome de carbone rattaché au n)yau, de façon à scinder ce substituant.
(En ce qui concerne la nomenclature voir les
EMI1.1
"HELVLTICA CIIII;IICA ACTA" 23, 366 /Ï94-P7). alors Il semble se former"intermédiairement9 par fixation d'un atome de carbone du noyau à l'atome de carbone de la chaîne latérale rattaché au :noyau, un composé ayant le caractère
<Desc/Clms Page number 2>
d'un radical,, qui se stabilise, le cas échéant avec partiels pation du dissolvant et aveo formation d'un groupe cétonique, d'un groupe hydroxyle libre ou substitué ou d'une double liaison.
Les produits initiaux peuvent contenir une ou plusieurs chaînes latérales possédant des substituante monovalents, susceptibles de réagir, à n'importe quelle position de leurs noyaux hydrparomatiques, par exemple aux positions 2, 3, 6, 7, 12,16 cu 17. Parmi les substituants monovalents,sus- ceptibles de réagir, on peut mentionner les groupes hydroxy- les, thiols ou aminogènes libres ou substitués de n'importe quelle manière. L'atome de carbone cyclique portant la chaîne latérale peut porter à côté de cette chaîne, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, thiol ou aminogène, libre ou substitué.
Les produits initiaux peuvent en outre possé- der d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyles libres ou substitués, des groupes cétoniques libres ou soue forme des dérivés énoliques correspondant$, des atomes d'halogène, des groupes aminogènes libres ou substitués, des groupes carboxyles libres ou estérifiés, etc..
Les produits initiaux sont des dérivés de la série des stéroides, c'est-à-dire des composés eyelopentano-polyhydro- phénanthréniques, ou des composés qui peuvent dériver des composés précités par agrandissement (composés cycle-homo) ou par resserrement (composés cyclo-nor) d'un ou de plusieurs des 4 noyaux, Les amines qu'on peut employer oomme produits initiaux peuvent être préparées par exemple à partir des nitriles saturés ou non saturés tels que les cyanhydrines de cétones cycliques de la série des stéroïdes, des cyclo- homo- et des cyclo-nor-stéroïdes par hydrogénation ou par scission d'eau et hydrogénation subséquente.
Mais on peut
<Desc/Clms Page number 3>
aussi les obtenir par réduction des oximes de composée oarbo- nyliques correspondants ou par dégradation de dérivée de l'acide acétique des composes des séries précitées., On ob- tient d'autre part des dérivés minée ou halogénés appropriés, par exemple par l'ouverture de coupes époxy de composée semicycliques des séries précote es qui en contiennent, aveo de l'ammoniaque, des amines ou des acides halognehydriques.
Ces derniers produits initiaux peuvent aussi Atre obtenus à partir des dérivés oxyméthyliques, en remplaçant le groupe hydroxyle par un atome d'halogène.
Pour scinder les substituant:) monovalents susceptibles de réagir, on peut employer toutes les méthodes connues et dé- crites dans la littérature,propres à cet effet (of. par ex- emple Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 6e édition, pages 661 et suivantes, ainsi que Tiffeneau, Bl.Soc.Chim.[5] 3, pages 1942 et suivantes). A:
.nai par exemple pour scinder un atome d'halogène ou un groupe ' thiol, on peut employer des métaux, leurs oxydes ou leurs sols, par exemple l'argent, le plomb, le cuivre, le aine, l'oxyde de mercure, les sels d'argent tels que le nitrate d'argent, etc.. La scission d'un groupe hydroxyle peut être effectuée par exemple en chauffant, le cas échéant en présence de substances à action catalytique* au moyen d'agents acides tels que les acides inorganiques ou organiques, ou avec des anhydrides ou des halogénures d'acides.
La scission d'un groupe aminogène peut titre effectuée par scission directe d'ammoniaque ou par voie indirecte, en passant par une phase intermédiaire qu'on peut isoler ou qu'on ne peut pas isoler. Par exemple les sels des amines primaires, ou les amènes tertiaires ou secondaires qu'on peut facilement obtenir à partir des aminés primaires par les méthodes connues, peuvent être soumises à une ddoom-
<Desc/Clms Page number 4>
position thermique, le cas échéant sous pression réduite.
Dans le premier cas l'élimination du groupe aminogène a lieu avec scission d'ammoniaque, dans les deux autres cas avec scission d'une amine primaire ou secondaire. On peut ce- pendant aussi transformer les amines précitées en bases ammoniums quaternaires correspondantes et scinder ces bases de manière connue. En outre les amines primaires peuvent être diazotées au moyen de l'acide azoteux ou de ses dérivés.
Les composés diazoïques formes comme produits intermédiaires ne sont pas stables et se déocmposent facilement aveo déga- gement d'azote. La scission d'acides organiques, d'alcools ou de phénols peut aussi être effectuée par des procédés en eux-mêmes connus.
la scission du groupa susceptible de réagir a lieu de manière prépondérante avec modification du squelette tétra- cyelique et ceci avec agrandissement d'un noyau, l'atome de carbone de la chaîne latérale rattaohé au squelette cy- clique étant alors incorpora ua système cyclique. Lorsqu'on part par exemple de composés cyolopentanopolyhydrophénan- thréniques et que la chaîne latérale portant le groupe sus- ceptible de réagir est fixé au noyau D, le produit formé possède alors un noyau D agrandi en un noyau à six chaînons* On obtient ainsi des dérivés de la série du polyhydro- chryoèneo Lorsque la chaîne latérale est fixée à l'un des noyaux A,
B ou C du squelette cyclopentanoployhyorophénarthréni- que, les produits formés possèdent alors un noyau à sept chainons. Des agrandissement: de noyaux analogues se pro- duisont ausai lorsqu'on opère à partir des cyclo-homo- ou oyelo-nor-stéroïdes. Des chaînes latérales ayant un groupe susceptible de réagir fixé à 'atome de oarpone voisin du noyau peuvent aussi être liée. à plusieurs noyaux du sque-
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
lette tétracyol1q/18 de ces composés. Dans Je cas plusieurs noyaux sont agrandie s1mnltantSment.
Suivent le genre de l'agent réactionnel employé et de l'autre substituant
EMI5.2
l'atome de carbone cyclique portant la chaîne latérale,
EMI5.3
les noyaux agrandis des produits obtezw) suivant le prooédé da la présente invention possèdent un nouveau groupe ceto- niqua, un groupe hydl.*02;fle libre ou et"bat1 ou a#s:L une double liaison. On 1)eu'i aiasi obtenix, par eaemple des o- tonea . noyau agrandi lorsque le substituant précité est un groupe hydroxyle, thiol ou Sl.II1nono libre ou. Dubst1 tu'. et des alcools seoonda:1:ree. libres on sttbstituAs, à noyau agrandi, ou leurs pT0dtd%s de déshydratations lorsqu'il s'agit d'un atome d'hy<o6éna. Savant le genre de la mode. fioatim qui a eu lieu, :il peut naturellement se former des produits de structures i1fférentes et de stro.soa6r.oe différentes.
Les oomponés :torm6a qui possèdent de nouvelle! liaisons doubles peuvent &t:'e traneformôa ensuite de maniè- re connue, en cétones, par introduction d'oxygène, par exemple en passant par les oxydes et/ou. les gllOo1s oorres-
EMI5.4
pondants. Les cétones ainsi formées ou obtenues de cette Manière peuvent être transformées en alcools secondaires
EMI5.5
par les méthodes de réduotion employdes habituellement a
EMI5.6
cet effet.
Enfin ces derniers produite peuvent être trana-
EMI5.7
form48 par des agents eutérifiantia en leurs éthere-sels, par exemple en acétates, propionatea, butyrates, benzoateop carbonates substituée, phosphates, phtalatea on 8uoc1nates ou par des agents 4thér1tiants en leurs dthère-oxydeti par
EMI5.8
EMI5.9
exemple en ethers-oaydes méthyliqus, étbylïques benzylique, tr1817lmdtblique Lorsque les nouveaux composes oontien- nent des groupes oétoniquesi, le cas échéant à côté de grouper hvdroJ!:;!rles en les faisant ré!2.p-.;Ü:.' %veo !les >,Pnts
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
estérifiants ou éthérifiants, on obtient aussi des dérivés énoliques, les éthers-sels et les éthers-oxydes énoliques.
Lorsqu'on opère selon le procédé de la présente invention,
EMI6.2
par exemple en diazotant le 50 17-àioxy-3-RmOEométhyl-andrOs- tane qu'on obtient Ini-méme par hydrogénation de la 3-oé%o- androstane-17-ol-ayanhydrine , 11 se forme un noyau à 7 ohal-
EMI6.3
nons par agrandissement du noyau A et on obtient une nouvelle
EMI6.4
oxycetone, 2JI3202' dont le groupe adtoxr3.que est dans le
EMI6.5
noyau à 7 chaînons et dont le groupe hydroxyle est fixé au
EMI6.6
noyau à 5 chaînons.
En opê2r, partir de la 3.1T-dioay- 17-e,minom-thyl-andxootane, formée par réduction de-la oyan- hydrine de la 3-oxy-anàrostékne-17-one, ou aussi par hydro- génation catalytique de la oyanhyàrins de la A5¯3-oxy- androstène17"""one, on obtient ie manière analogue une oxy- cétone, 20H.;202' de la série perhydro-ohrysénique, dont le groupe c6tonioue est dans le Boyau D agrandi en un noyau à 6 chaînons. A partir de 1 Ean.droetdrone-eyanhydrane, on
EMI6.7
peut préparer une oxyoétone épimère, en passant par le
EMI6.8
3épi,17-d1oxy-17-Qminaméthjr.1-ndrostane.
Lorsqu'on opère à partir du 3co'o-17-amïnor,dtoyl-androetane, on obtient également, par desamination avala de l'acide azoteux, une oxycétone, (J2oIS20Z' de la éléxie perhydro-ehrysénique, dont le groupe c.âtonique est cependant dane le noyau A et dont -
EMI6.9
le groupe hydroxyle est fixé au noyau agrandi D. De manière analogue on peut préparer des -alcools de la série polyhydro-
EMI6.10
chrysénique ov leurs éthers-scla et leurs éthera-oxydea à partir de dérivés non saturée iu 17-aminométhyl-androstane ou-osstrane9 par agramdisseraent du noyau à 5 chaînons en un noyau à 6 oha1nons..
A partir des composes 17-oxymétbylig,ues correspondants on peut obtenir par scission d'eau, des pro-
<Desc/Clms Page number 7>
duits à ncyau agrandi, possédant une double liaison dans ce noyau-,
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple On dissout 100 mg d'aoétate de 3.17-dioxy-17-aminométhyl- androstane dans 2 cem d'eau en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique glacial, puis on introduit une solution aqueuse de 50 mg de nitrite de sodium. Il se produit an dégagement d'azote. On abandonne le mélange réactionnel pendant lE naît à température ordinaire, puis on filtre le produit réactionnel. Après l'avoir lavé avec de l'eau., on, le recristallise plusieurs fois dans un mélange dialcool méthylique et d'eau.
On obtient des lamelles brillentes, fondant à 193-195 . ayant la composition d'une oxycétone C20H32O2 de la série perhydro-chrysénique, dont la formule
EMI7.1
est probablement : OR 311 0 /.\ 3(Y\J 110/"')"/ L'acétate préparé par aoétylation avec de l'anhydride acé- tique dans la pyridine, fond à 124-126 . après recristallisa tion dans un mélange d'éther et de pentane. La. sémi-carbazone obtenue de manière connue à partir de l'oxycétone, fond à 252-254 , après recristallisation dans le méthanol.
On peut aussi préparer de manière connue les éthers-oxydes de cette oxycétone, par exemple les éthers-oxydes triarylmé- thyliques. benzyliques ou alcooliques.
<Desc/Clms Page number 8>
A partir de oétones de la série polyhydro-ohryaénique préparées de cette manière ou d'une autre, par exemple par synthèse totale, on peut obterir, après avoir introduit des chaînes latérales substituées de manière oonvenable, par le nouvel agrandissement d'un noyau, des composés tétracycliques possédant 3 noyaux à six chainons et 1 noyau à sept chat- nonso
Pour obtenir le produit initial employé dans cet exemple, on opère de la façon suivante :
On dissout à chaud 800 mg de ¯5-3.17-dioxy-androstène- l7-nitrile, fondant à 206 , dans 100 oom d'acide aoétique racial et hydrogène à 70 en ajoutant 400 mg d'un oataly- seur à l'oxyde de platine.
Lorsque le produit a absorbe 3 molécules d'hydrogène, on interrompt l'hydrogéation, élimine le catalyseur en filtrant et concentre la solution dans le vide à un petit volume. Puis on dilue avec de l'eau, élimine une faible quantité de produit insoluble en fil- tran.t, évapore dans le vide le solution aqueuse, claire et dissout le résidu dans le méthanol. Après avoir ajouté de l'éther à cette solution, l'acétate de la 3.17-dioy-17- aminométhyl-androstane cristallise sous forme de fines la- melles, fondant à environ 220 en se décomposant. Pour préparer l'amine libre, on dissout l'acétate dans du métha- nol et ajoute la quantité calculée d'une solution d'hydro- xyde de potassium dans un méla@ge d'eau et de méthanol.
Lorsqu'on dilue ensuite avec del'eau, le 3.17-dioxy-17- aminométhyl-androstane cristallise. Il peut être reoris- tallisé dans le méthanol et fond alors à 223-225 ; on ob- tient ainsi 680 mg = 85% de la théorie.
Par aoétylation avec de 1'anhydride acétique dans de la pyridine absolue, il se forme le dérivé triacétylé du 3.17-dioxy-17-amino-
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
métlylwandrostaneo Après reorlatallisat1on dans un mélange d'éther et de pentane, ce produit fond à 1660. A la place des groupes acétyles, on peut aussi introduire de manière analogue d'autres radicaux qu' m peut ensuite scinder par
EMI9.2
l'action d'agents hydrolysanta on pourra ainsi obtenir d'autres éthers-sels, par exemple des propionates, des butyrates, des benzoates ou au?si des éthers-oxydes, par
EMI9.3
exemple les éthers-oxydes tria,7ylméthyliques, benzyliques ou alcooliques.
Exemple 2
EMI9.4
On dissout 500 mg d'acétate de 3-acétoxy-17-OxY-17-amino- méthyl-androstane dans 0,5 com d'acide acétique glacial et 10 com d'eau. On ajoute une solution aqueuse de 250 mg de nitrite de sodium et abandonne le mélange pendant la nuit à température ordinaire. Le proluit réactionnel qui se forme avec dégagement d'azote est fitré,lavé avec de l'eau et séché. On dissout ce produit dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (20 : 80) et le filtre à travers une co- lonne contenant 16 g d'oxyde d'aluminium activée On élue @@ec le même mélange de dissolvants, puis on évapore les extraits réunis.
Le résidu est recristallisé dans un mélan- ge d'éther et de pentane; on obtient alors 250 mg d'acétoxy- oétone fondant à 124-126 ,décrit à 1''exemple 1.
Pour obtenir le produit initial? on peut par exemple opérer de la façon suivante
EMI9.5
On dissout 700 mg. de )--aoétoxy17-oxy-androstène-17= nitrile dans 40 com d'acide acétique glacial, ajoute 350 mg d'un catalyseur à l'oxyde deplatine et secoue le mélange avec de l'hydrogène à température ordinaire. La quantité d'hydrogène correspondant à 3 molécules est absorbée en 30 minutes. On élimine le catalyseur en filtrant, concentre
<Desc/Clms Page number 10>
la solution dans le vide, dilue avec de l'eau et élimine ce qui n'est pas en solution en filtrant.
On évapore à sec la solution aqueuse claire et recristallise l'acétate du 3-acétoxy-17-oxy-17-aminométhyl-androstane obtenu, dans un mélange de méthanol et d'éther. Il fond à environ 235 en se décomposant. Rendement 670 mg.
Lorsqu'au lieu de partir d'un 3-acétate on part d'un com- posé substitué en position 3 par un autre radical suscepti- ble d'être transformé en un groupe hydroxyle par l'action d'agents hydrolysants, on obtient de manière analogue les amines substituées correspondantes. Par l'action énergique d'agents estérifiants ou éthézifiants, on peut transformer ces composés en n'importe quels diéthers-sels ou éthers-sels- éthers-oxydes.
Exemple 3
On dissout 400 mg d'acétate de 3-épi,17-dioxy-17-amino- méthyl-androstane dans 8 com et eau en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique glacial, et ajoute une solution aqueuse de 200 mg de nitrite cesodium. On abandonne le. mélange pendant la nuit à température ordinaire et filtre ensuite le produit réaotionnel formé avec dégagement d'azote.
Après l'avoir séché, on le dissout dans un mélange de ben- zène et d'éther de pétrole (20 : 80) et le filtre à travers une colonne contenant 12 g d'oxyde d' aluminium activée On lave avec le même mélange de dissolvants et élue ensuite avec un mélange de benzène et d'éther (70 : 30).
On évaporé la solution de bensène et d'é@her à sec et recristallise le résidu dans de l'éther acétique et dans de l'alcool méthyli- que aqueux; on obtient (les lamelles fondant à 203-205 Il s'agit d'une oxycétone C20@32O2 répondant probablement à la formule suivante
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
L'acétate préparé avec de leall'aydride ace-tique dans de la pyridine absolue fond à 151-152 après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. On peut aussi obte- nir de manière analogue par exemple un benzoate.
La semi-
EMI11.3
oarbazone préparée de manière connue à partir de 1' oxycéto- ne peut &tre recristallia1ge dalla le méthanol et fond z 5100 en se décomposanto LOoxyo6tonot son aoëtate ou son benzoate peuvent être tranEiform6s'par exemple par t 7"o-l;:1on de sodium dans de l'al- cool propylique ou par i'actioi d'hydrogène en présence d8u;n catalyse=, en àiol ou en mono acétate on monobenz#..te coroeeo- p<mda;o.t. Ges produits de réduction peuvent être enoore estérifiés, de sorte qu'on port obtenir par exemple un diaoétate ou un acétate#benscso.
Pour obtenir le produit intitial on opérera par exemple de la façon suivante :
EMI11.4
On dissout 500 mg de 3-épi,t7d1oandrostane-17-n1trile dans 30 cos d'acide acétique glaoial et hydrogène à tempera- 'bure ordinaire après avoir ajouté 250 mg d'un catalyseur à l'oxyde de platine; 2 molécule d'hydrogène sont alors ab- sorbées. On élimine le catalyseur en filtrant et traite ensuite comme on l'a indiqué à l'alinéa 3 de 1'exemple 1.
EMI11.5
10aoêtate de obtenu fond à environ 2000 en se décomposant après avoir été 1'eo1"16= talllsé dans un mélange de méiflanol et d'éther* Rendement 420 mg.
<Desc/Clms Page number 12>
L'amine libre obtenue à par@ir de l'acétate avec la quan- tité calculée d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potas- sium dans du méthanol peut être recristallisée dans de l'al- cool méthylique aqueux et fond à 206.
Exemple .!-
On dissout 500 mg de 17 aminométhyl-androstane-3-one (préparée à partir de l'éther@@el méthylique de l'acide 3- acétoxy-allo-prégnane-21-carbo@ylique par saponification alcaline, dégradation de l'aciie libre d'après Curtius en protégeant intermGdiairement le groupe hydroxyle et oxyda- tion subséquente de ce groupe 'câpres Oppenauer) dans 0,5 com d'acide acétique glacial et 10 com d'eau.
Puis on ajoute une solution aqueuse de 250 mg de nitrite de sodium et abandonne la mélange pendans la nuit à température ordi- naire.. Le produit réactionnel précipité est repris dans de l'éther; on lave la solution é;hérée, la sèche et évapore l'éther Cn dissout le résidu dans un mélange de benzène et d'bexane (20 :80) et le filtre à travers une colonne conte- nant 20 g d'oxyde d'aluminium activé.
On lave avec le même dissolvant pui3 avec du benèn et enfin avec un mélange de benzène et d'éther (80 20) Le produit de l'élution obtenu avec un mélange de benzène et l'éther est recristallisé plu- sieurs fois da,is un mélange d'éther acétique et'd'hexane;
il fond alors à 187 189 Ce 1'1'0 lui est une oxycétone de la série perhydro-chrysénique, répondant probablement à la
EMI12.1
<Desc/Clms Page number 13>
Le benzoate préparé de manière usuelle avec le chlorure d
EMI13.1
benzoyle élans la pyridine fond à J.94=195()" Par l'ao-eion d'autres cge3,its estérifiants ou éthérifiantaj, l'oxycétone donne aussi d'autres monoéthers-sels ou monoéthoys-oxydes;, par exemple 1ID acétate, un propionste, un n-butyrate:, zà ohlorooarbonate ou un succinate.
Par réfaction de la cyanhydrine de cette oxyoétone, on
EMI13.2
obtient un nouveau composé 3-oXY-3-aminométhylique qui donne par diazotation une oxyoétone tétraoyolique analogue avoo un noyau à 7 et trois noyaux à 6 chaînons Exemple
EMI13.3
On dissout 200 mg de Ó4--17-am1nométbyl-androstèn<....ona (préparé à partir d'acide 5-3-oxy-prélène-21=o8XbOYlique par décomposition d'après Curtius en protégeait àh%r3tRÔài,:à$.- rement le groupe hydroxyle et par oxydation subséquente do ce groupe d'après Oppenauer) dans 4- Qom d'eau en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique glacial;, puis on introduit une solution aqueuse de 100 mg de nitrite de sodium.
Il se produit @@ dégagement d'azotée On abandonne le mélange réac tionnel pendant la nuit à température ordinaire, puis on filtre le produit précipité. Après l'avoir lavé avec de
EMI13.4
l'eau, on fractionne le produit par reoristallisation dans un mélang< d'hexane et d'acétone. On obtient ainsi une oX3r- oétone 2(U,002 de la série polyhydro-obrysénique, réponc dant probablement à la formule :
EMI13.5
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
.' .-; #:..> :. :'> ... <: -i i ..::i; ;< ;j :."... ... - .E ?;e.'; .-: <5: . : :.# *é, o ; -:: e.j1:él...tfi:!'}1.tS ou étMri- iL....iT.s'-...'..s :i : ; c. * :. j¯> <=; .5> : fionnn dfr'..;;j?joc':h.cfs'"':!elf':! ou des mono--- '''...':'.";c''..'.".'''.''"<.,-.?:. ]1, :>,;. ;= :jj ii: ?iq]1> 1 . >i' ' 1±.
Acétate; ?1J2, p 1?Q jp Ù, Qi'i,I.'ε fi un iF .. 1;: # .;. 1: ¯1., ;:. :#.. " . = ar. '-; :; ::#;". ;. z ...; =" . - >; q , ¯ à ..: z< # ; <; a#tl; ;. >zoeb,. ;s -m J u<... c 5¯=n>s..t .F ".; "léi iÎ :'"1: ±:,h.'i"3=- ±>1"l;f< 1 "±.il '""?"i 11:#y' '..'.a-.' hb;,)"1 ï. Q¯ ii. P±. => iJ 1?T;Z]"].I Q"1 < "B , aicco- ]i :; ;:. =.; /: ;.: -'.'"''-7' # . <' .< >:: t- 8. <,i :<i. ,i :,o i# i",j 5 j 1: ;> 'il a fn'sp avec ënolisa- ." F :.: ' ('.'r.'s F< : 1 ;' # 1 4. lF¯ ..# ; = =¯ . s':'lc. -.'.'.es s. li ' .µ .l:.
Ja ? >. z ... iJ? ; jr à, e s * à , e s ± -1 : iJ i;. i s . -. s ;: ]. s.. éT,;j'r'a.-';!:xy&es. ;=: :,> ,<. :''..':.;R.i".Dl-.' le -'.i.acë'hah'.''. ou lo dioroplonat, ,ô. ;¯i . ¯;J i: >¯ d'= trnsfoïr l.s .>; g# . >J <: p ;=: 5 = = :> é .";<;: .5, q¯i.o e n éthera-sels f'!.\ } i-:Y.;;:.G'--(J:1{JrÔ (f;\ r.ol'!.r.e, o:.:. peu", aussi '1 'rransfoi-mer ±>,n :.J,c6',Ú.s ou en uc,i>i:=,api;iÀ?x;j par exemple en un ou "1 :ù ia prupane-1. 2-"f.iio.'!.--3.céts.l.
:Él5*F & .
.Il#.:> fi?J.t .ià ;;; ± < j ¯< ¯ '500 -g de e t]" ' =-.1, 7.=sàg ii;om,é .thyi. =sn.kr o s-èiie =- -ç<3. i' i,ré ynsgir é à .ve :. t a, d'acide e> ,=± ;=3 - oxy--pré gn.éne -21 -c arb o- ;. ij-i, .> ;; ;i, ;:":',1' < jj :µ , j=q,à z>.E 5.. <;;.i. d'après .a c ngt. 5, us en protégeant inter- z,i <#¯ i *, a¯ :-. <z-ii e n- ## J< ; , groupe <> b,j;1. r ; > jq 1 e ]1 comme on lia décrit il l:--;si;;p3." << . *.#r=> de l'2,,;t<lp. azoteux" On obtient alors un dio"'. pQ-'' e 1& série polyhydro-ehryaénique, répondant -pz'c:bà>1,e:,er<t. à la formula :
EMI14.2
EMI14.3
.1' , :.: .5 1;::.."i ::. ;,;:.-> ::'.-;-:c- dus cgent.s é3 s: .,# ;.jrJ, aJitz ; c produit peut être . ; .. <.< .fi #.> : .'#. :.E: .; i;. #l J 4 1: 1 . #.n.:..= i.: =..i qui :i, >:;;n.:;.i> p[3J' saponification par"-" i: 1 =:.;
i ':,!:':;...:.;.n':;''!he.r-scl po&sr'aiit un groupe J.,,#1¯3=àiroJcjl.à> 1;1 ..1#..: i''.'"-'-" ¯>..;..±¯p:n.;. ç#x> ">¯;;5 ITo:Dl1t,h.ers...='se.ls e.:9'e(: le res1;l? '''y'""' t: .. :::: à::< c ##: j. " i, ;.r> ,. en ops;;;e CiV3.ntageu8'-'illent déjà à partir des él:1 -i?--'::!.mi.noNiéthyl-3-ac!ylcxy-@.ïidrostènes.
Les mono- etb. ers-sels ainsi obtenus paumant être transformés par acy-
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
1a%ion ultérieUre en -d1é-çhere-3els qui peuvent contenir aussi différents groupes éthers-sels. On peut également ob- tenir de manière analogue des éthers-oxydes, par exemple
EMI15.2
des monoéthers-oxydes, des diéW1ers=oxydes, des éthers oxydes-éthers-sels, par exemple l'éther-oxyde triarylméthy- lique, l'éther-oxyde benzylique et les éthers-oxydes alcoo- liqueso
Exemple 7
EMI15.3
On distille dans le vide 500 mg de ,-17or.uthyl. androJ%éne-3-one avec de lpaci(le oxalique anhydre.
Par ohromatogr.aphio à travers une colonne d'oxyde d'aluminium, on peut séparer une cétone du produit réactionnel; cette
EMI15.4
cétone répond probablement à 1.. formule :
EMI15.5
Ce même produit peut aussi être obtenu par traitement du produit initial pendant 1/2 heur avec de l'acide formique ou par l'action d'oxychlorure de phosphore dans une amine ter-
EMI15.6
tiaireo On peut aussi l'obtenLr par traitement du t:>.4=17 he,logèneméthyl-aridro,stène-3-on3 avec des agents susceptibles de scinder des acides halogènelydriques.
On reprend la. oétone deux fois non satures dans de
EMI15.7
l'éther, ajoute un excès de 1.0 de tétroxyde èPosmitIDl dans de l'éther et abandonne le iam pendant 4 jours. On apora ensuite 1 éthe:' et chauffe le 'é sidu pendant 2 heures à l'ébullition avec 10 fois son poids de sulfite de sodium dans 100 fois la quantité d'ea@ et 50 fois la quantité d'al-
EMI15.8
cool. On filtre et extrait le filtrat c7veo du OhXOtDfrìù<
<Desc/Clms Page number 16>
La solution chloroformique donne une dioxy-cétone non saturée formée par hydroxylation de la double liaison dans le noyau D.
Cette dioxy-cétone peut être transformée par distillation dans le vide sur du bisulfate de potassium en une dicétone non saturée répondant probablement à la formule :
EMI16.1
Cette dicétone peut aussi être obtenue par l'action d'agents déshydratants sur la ¯4-17-oxyméthyl-17-oxy-androstène-3- one, qu'on obtient elle-même par réduction d'un éther-sel de l'acide ¯5-3.17-dioxy-étiocholénique avec du sodium dans de l'alcool et oxydation partielle subséquente en position 3 d'âpres Oppenauer,
Lorsqu'on chauffe cette di@@tone avec l'o-formiate d'éthyle en solution benzéique, on obtient son éther-oxyde 3-meno-énoléthylique.
On peut préparer de manière analogue d'autres éthers-oxydes 3-énoliques ou aussi les 3-acétals ou 3-mercaptals,dérivant par exemple d'alcools ou de thioal- cools bivalents.
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.