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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CETONES NON-SATUREES DE LA SERIE DES STEROIDES
ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS. La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la
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préparation de 11-céto-stéroîdes non-saturées, en particulier de A 7,8-ncéto-stéroides et de L1 8>9-11-cétostéroides.
Ce procédé consiste à traiter des a 7'-,11époxystéroides par un agent électrophile, en présence d'un éther et à faire agir éventuellement un agent acide sur les L 7s11céto=stéroides obtenuso Suivant ce procédé, à partir de A 7, 8=11=céto=14-stéro!des de configuration normale à la position 7./. (dénommés par la suite a 7v-11céto-14-(normal)-stéroïdes), c'est-à-dire de stéroides avec une liaison trans des anneaux C et D, tels qu'ils sont présents dans les hormones naturelles, on obtient des s9-y7.mcéto1l,m(normal)-stéroideso Cela est d'autant plus surprenant qu'il est connu que les A gs9m11=céto1L,.-(normal) stéroides se transposent avec une grande facilité en Q 99-11céto-L/.épistéroïdes.
Il est également connu que les a '-9,11époxystéroides peuvent être transposés directement en g99-ll-cétone3en solution benzé- nique, sous l'influence de trifluorure de bore ou de chlorure ferrique.
Lorsqu'on effectue cette transposition, il est souvent difficile d'isoler les produits finaux à l'état pur, à partir du mélange formé. La transposition qui, suivant la présente invention, a lieu dans la première phase de la réaction, en cétones non-saturées en position;3 , # est, par suite, très surprenante et, contrairement à la transposition directe connue des # 7,8-
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9,11-époxy-stéroides en 11-cétones non-saturées en position o,/g , elle se produit de façon unitaire et avec des rendements pratiquement quantitatifs.
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La transposition des L1 79 g-9, Z..époxY stéx cides en 7¯,8
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11-céto-stéroldes peut être effectuée en présence d'un éther quelconque, à chaîne ouverte ou fermée, par exemple de l'éther diéthylique, du tétrahydro- furanne ou du dioxanneo Comme agents électrophiles les substances qui conviennent sont celles qui peuvent recevoir une paire d'électrons,, surtout le trifluorure de bore, mais aussi le chlorure de ferrique ou le chlorure de zinc anhydre.
Les cétones obtenues, non-saturées en ss#, se laissent trans-
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poser en A ?9-ll-oétones par des acides, comme les acides minéraux, les acides sufoniques ou carboxyliques organiques,, par exemple l'acide acétique, avec ou sans addition de sels ou de métaux comme le zinc, en milieu aqueux ou anhydre, par exemple dans des alcools, des éthers ou des hydrocarbures halogènes;, ou aussi par des sels acides en présence d'agents de dilution appropriés, par exemple par le trifluorure de bore ou le chlorure ferrique dans le benzène.
Des acides particulièrement appropriés sont ceux qui ont peu de tendance à s'additionner à des liaisons doubles, comme l'acide sul- furique ou l'acide para-toluène-sulfonique anhydre, de préférence dans un
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solvant oxygénée comme l?. éther ou le dioxanne.
Les /\ -9,11-époxy-stéroldes utilisés comme substances de départ appartiennent à la série du cyclô-pentano-polyhydrophénanthrène ou du cyclopentano-polyhydrocbrysène Une importance particulière échoit aux dérivés de l'ergostanep du cholestane, du coprostane, du sitostane, du stigmastane, du spirostane de l'allospirostane, du chÓlane de l'allocholane, du prégnane, de l'alloprégnane, de l'androstane et du testaneo Au surplus, les substances de départ peuvent être substituées dans le
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noyau ou dans les chaînes latérales, par exemple en position 39596217520 et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement mo- difiés:
, comme les groupes acyloxy, par exemples les groupes acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy ou tosyloxy par des groupes alcoxy, par exemples par des groupes méthoxy ou éthoxy, par des groupes oxo acétalisés, ou encore par des groupes carboxyliques, libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes nitriles ou les groupes carboxyliques estérifiés, ou par un groupe lactone., par exemple par le groupe buténolide. Les substances de départ peuvent présenter n'.importe quelle configuration et peuvent aussi renfermer des doubles liaisons, par exemple en position 5,6 ou 22,23.
Suivant les substances de départ, les cétones obtenues sont utilisables en thérapeutiqueou sont des produits intermédiaires importants dans la préparation de stéroïdes actifs, avec de l'oxygène en position 11,
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par exemple de la cortisone, du 1),. 4-3,11-,20-tricéto-17 c, 21-dihydroxy- prégnène ou d'autres produits précieux.
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L-vention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube.
Les températures sont indiquées en degrés centrigradeso
EXEMPLE 1.
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On dissout, 2y 0 parties en poids de ?9 9 3 acétom 9s11 époxymergostadzène9 fondant à 200-2010, dans 80 parties en volume d dioxanne absolu, et l'on ajoute 0,4 partie en volume du complexe de trifluorure de bore et d'éther fraîchement distillé.
On conserve la solution pendant 24 heures à la température ordinaire puis on la verse, en agitant, dans un mélange formé de 40 parties en volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 120 parties en volume d'eauo On essore le précipité formé faiblement jaunâtre, pulvérulant, le lave à l'eau, puis le dissout à l'état encore humide dans un mélange de 50 parties en volume d'acé- tone et de 30 parties en volume d'éthero On concentre la solution claire
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obtenue, jusqu'à commencement de cristallisation, puis on la conserve un certain temps à - 10 . On essore le cristallisat obtenu, le lave à l'acé- tone froide, puis concentre de nouveau la lessive-mère.
On obtient au to-
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tal 1;90 partie en poids de 6 7s9z2,23m, -acétoxyll=cétomerg.stadiène fondant à 145-147 . Ce composé présente un pouvoir rotatoire spécifique # = - 144 (dans le chloroforme) et, dans le spectre dans l'ultraviolet, à environ 295 #, un maximum typique pour le groupe cétonique isolé (log # = 2,07).
EXEMPLE 2.
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-C8It---'-'-eKI-8a:t¯-On met en suspension 1 partie en poids de .6 7, 8; 22, 2J- 3;3 - acétoxy-9,11 # -époxy-ergostadiène dans 50 parties en volume d'éther diétbylique, et l'on ajoute 0,2 partie en volume d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther. On conserve la solution réactionnelle pendant 24 heures à la température ordinaire, en agitant de temps à autre dans les premières heures. Après environ 3 heures, la substance est complètement dissoute.
Après que le temps de réaction s'ést écoulé, on dilue la solution incolore avec de l'éther, la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau,la sèche et l'évaporé. On obtient 1,0.partie en poids d'un résidu cristallisé incolore,fondant à 140-144 , qui 'est constitué par du # 7,8;
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22,23-3 µ/3 - acéto-il-céto-ergostadiène à peu près pur.
EXEMPLE 3.
@
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On met en suspension 1,87 partie en poids de ' ' ' -3/ -acétoxy-9,11 -époxy-ergostadiène, fondant à 203-2060 , dans 75 parties en volume d'éther fraîchement distillé sur du sodium. On ajoute 0,3 partie en volume d'un complexe distillé de trifluorure de bore et d'éther, et l'on maintient, bien bouché, pendant 4 heures à la température ordinaire. En agitant de temps en temps, pendant la première 1 1/2 heure, on amène la substance en solution. Après que le temps de réaction s'ést écoulé, on dilue la solution claire avec de l'éther, la lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, la sèche et l'évapore. On obtient 1,86 partie, en
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poids de Q,79g322923-3 -acétoxy11-céto-ergostadièna sous la forme d'un résidu blanc cristallin, fondant à 144-146 .
Pour la transposition en cétone non saturée en#.ss. on dissout le produit brut obtenu dans 100 parties en volume d'éther absolu, et ajoute une solution de 1,0 partie en volume d'acide sulfurique concentré, dans 25 parties en volume d'éther absolu. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ordinaire, dans l'obscurité.
On dilue alors la solution jaune-clair avec de l'éther, la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, le sèche et l'évaporé. On obtient un produit brut solide, faiblement coloré en jaune, dont le spectre
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dans l'ultraviolet présente un maximum à 253 m/(log f- = 3,88), ce qui correspond à,une teneur de 85% en cétone non-saturée en c(,/. 0 Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le Lu 99z29?33 /3 -acétoxy-11céto-ergostadiène pur, fondant à 131-131,5 [0(} p + 112 (dans le chloro- forme), dont le spectre dans l'ultraviolet présente un fort maximum d'absorption à 253 m -, (log #= 3,95).
Au lieu d'acide sulfurique concentré, on peut aussi utiliser une quantité équivalente d'acide para-toluène-sulfonique anhydre.
EXEMPLE 4.
Dans 100 parties en volume de dioxanne fraîchement distillé,
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on dissout 1,35 partie en poids L19322W33 acétoxy11-éto-ergosta- diène brut préparé d'après les indications fournies à l'exemple 2, ajoute une solution de 1,0 partie en volume d'acide sulfurique concentré dans 10 parties en volume de dioxanne absolu et mélange bien le tout. On conserve la solution pendant 4 heures à la température ordinaire, la verse alors
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dans une solution de 4,0 parties en poids de bicarbonate de sodium dans 200 parties en volume d'eau et laisse reposer pendant 2 heures à 0 On essore le précipité blanc granulé formée le lave à 12 eau,? le reprend dans le benzène, sèche la solution puis évapore dans le vide.
On obtient 1,35 partie en poids d'un résidu solide, jaunâtre, qui d'après le spectre dans
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l'ultraviolet présente environ 8C% de , s 922s 3 3/-acétoxy-ll-céto- ergostadiène (log # = 3,86 à 253 m#). On dissout le produit brut dans 27 parties en volume d'éthanol chaude puis laisse reposer 14 heures à la température ordinaireo On élimine par filtration les traces d'un produit secondaire difficilement soluble, puis évapore davantage'.le filtrat. A
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partir de ce dernier, on obtient le 9922923- 3 -acétoxy-11-cétoergostadiène pur, en aiguilles bien formées, fondant à 131 I31, 5 9 JD = + 112 , (dans le chloroforme).
EXEMPLE 5.
Dans 20 parties en volume d'éther absolu, on dissout 0,5 par-
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tie en poids de 7, 8- 3, 17/<3 md..acétoxy 9,11 Cmépoxy androstène, fondant à 146-150 , ajoute 0,1 partie en volume d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther,puis laisse reposer pendant 24 heures à la température ordinaireo On dilue alors le mélange réactionnel avec de l'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium,puis à l'eau, sèche et évaporeo On obtient 0,5 partie en poids d'un résidu cristallin fondant à 129-140 . Après recristallisation dans de l'acétone aqueuse et dans de
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l'éther , le 1 , -3/3, 17/3 -diacétoxy-ll-céto-androstène pur fond à 146- 149 .
En chauffant lentement, il se produit déjà, pendant la fusion, une transformation en une substance à point de fusion plus élevé. La substance pure, fondant à 146-1490, accuse à 295 m#, un maximum d'absorption typique
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pour le groupe cétonique isolé (10g i.. = 1,9)9 présente un pouvoir rotatoire spécifique Lo(-4 = - 175 (dans le chlorofbrme) et donne, avec le A ' -3/, 1? -diacétoxy-9,11 06-époxy-androstène pur, fondant à 152-153,5 , un abaissement net du point de fusion.
Pour la transposition, on dissout 0,25 partie en poids de 6 7,8
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-3/? , 17/ -diacétoxy-11 céto-androstène dans 10 parties en volume d'é- ther absolu, et ajoute à la température ordinaire, 2 parties en volume d'une solution de 1,0 partie en volume d'acide sulfurique concentré dans 25 parties en volume d'éther. Après 5 heures, on dilue avec de l'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche la solution éthérée et l'évaporeo On obtient 0,25 partie en poids d'un résidu blanc cristallin.
Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le # 8,9
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3 q 17 -dia cétoxy-11-céto-andro stène pur, fondant à 177,5-179 , qui présente un fort maximum d'absorption à 252 mya (log t. = 3y96)j/'7 = +93 (dans le chloroforme).
EXEMPLE 6
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Dans 20 parties en volume d'éther fraîchement distillé sur du sodium, on dissout 0,5 partie en poids de 6. 7,8 3 acétoxy 9,llm époxy-cholestène fondant à 131-133 , ajoute à la température ordinaire 0,08 partie en volume d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther fraîchement distilléo Après 4 heures, on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 5.
Après évaporation de la solution éthérée, il reste
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0,51 partie en poids de 7,8/* -acétoxy-ll-céto=cholestène brut, cris- talliséo Par recristallisation dans l'acétone et dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient la substance pure, cristallisant en fines aiguilles et fondant à 111-113 # 1330 (dans le chloroforme) Elle présente à 295 m #un maximum caractéristique du groupe cétonique isolé (log # = 2,1)
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Dans 10 parties en volume d'éther absolu, on dissout 0,2 par-
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tie en poids de da 7,8¯3 113 -acétoxy7ll-céto-cholestènee ajoute 2 parties en volume d'une solution de 1 partie en volume d'acide sulfurique concentré dans 25 parties en volume d'éther absolu,
puis conserve le tout pendant 6 heures à la température ordinaire, dans l'obscurité. On dilue alors le mélange réactionnel avec de 1'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, puis sèche et évapore la solution éthérée. Le
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résidu est constitué par du 2à 7,8-3 /-acétoxy-11-céto-cholestène prati- quement pur. Après recristallisation dans le méthanol, ce produit fond à 104-106 ; # = + 1260 (dans le chloroforme). Elle accuse à 252 m# un fort maximum d'absorption (log # 3,92).
. EXEMPLE 7.
Dans 5 parties en volume de benzène absolu, on dissout 0,20
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partie en poids de r2z23-3 -acétoxy-11-céto-ergostadiène, ajoute 0,06 partie en volume d'un complexe.',distille*' de trifluorure de bore et d'éther, et conserve le tout 40 heures à la température ordinaire, à l'abri de l'humidité. On dilue alors la solution brune avec 50 parties en volume d'éther, le lave avec une solution.de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et l'évapore. On obtient. 0,'20 partie en poids d'un résidu semisolide. Après recristallisation dans le méthanol, on isole, avec un bon rendement, des cristaux fondant à 108-113 et qui d'après le spectre dans
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l'ultraviolet, contiennent environ 60% de Li 8,922,23-/- acétoxy-11-céto- ergostadiène.
EXEMPLE 8.
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Dans 5 parties en volume de chloroforme, on dissout 0,100
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partie en poids de 7ag2zW3,3 -acétoxy-11-céto-ergostadiène, ajoure 5 parties en volume de la solution.froide obtenue en saturant du chloroforme, à - 10 , par de l'acide chlorhydrique et l'on conserve le tout pendant 2 heures à 25 . On verse alors la solution réactionnelle incolore dans une solution de bicarbonate de sodium, dilue avec de l'éther et après avoir éliminé la couche aqueuse, lave à l'eau; sèche et évapore.
On fait recristalliser le résidu semi-solide, faiblement jaunâtre, dans le méthanol, et obtient'avec un bon rendement des cristaux fondant à 104-107 . qui, d'après le spectre dans l'ultraviolet, contiennent
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61% de A g99293-3-acétoxy-11céto-ergostadiènee EXEMPLE 9.
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A une suspension de 0,5 partie en poids de G1 7,;22,23 -3 acétoxy-11-céto-srgostadiène dans 20,parties en volume d'acide acétique glacial, on ajoute 1 partie en poids de poudre de zinc et fait bouillir à reflux pendant 2 heures, en ajoutant encore 0,5 partie en poids de poudre de zinc après que la moitié du temps..de réaction s'est écoulée.
Après refroidissement, on décante de la poudre de zinc, dilue avec de l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et encore avec de l'eau, la sèche et l'évaporé. On obtient un résidu cristallin, qui, d'après le spectre dans l'ultraviolet, contient 76% de cétone non-saturée en #ss (log - 3,83 pour 255 m# Après séparation d'une petite quantité d'un produit secondaire à point de fusion élevé, dif-
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ficilement soluble, on obtient dans' l' éthanol le 0 8?923-3/? -acétoxy- 11-céto-ergostadiène fondant à 13l..;11,5 0 -ac'toxy- EXEMPLE L0.
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On cauffe pendant 3 heures à 100 , 0,5 parties en poids de A 7,8;22,23-3 -acétoxy-11-céo-ergostadiène dans 20 parties en volume d'acide acétique glacial. On refroidit la solution jaune d'or produite, la verse dans 100 parties en volume- d'eau, essore le précipité solide, jaune, et le sèche dans le vide sur du chlorure de calcium. Le produit
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brut obtenu contient, d'après le spectre dans l'ultraviolet, environ 70%
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de Li 8,9; 2223 3 macétoxy011=céto-ergostadiène (10 g f - 3,79 à 255 m#).
On peut aussi effectuer la réaction, d'une manière analogue, en ajoutant de l'acétate de zinc, On obtient un produit brut dont toutes les proposés sont les mêmes que celles du produit ci-dessus.
REVENDICATIONS.
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