CH625519A5

CH625519A5 -

Info

Publication number: CH625519A5
Application number: CH1271377A
Authority: CH
Inventors: Donald Ernest Kuhla; Harry Austin Jun Watson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-10-20
Filing date: 1977-10-18
Publication date: 1981-09-30
Also published as: IN146954B; YU243877A; DK159314C; PT67171A; BG32852A3; GB1542004A; SE437828B; SE7710759L; FR2368485B1; PT67171B; NL172062C; IL53056A; FI773073A; MY8100275A; ES463343A1; PL201585A1; CS192494B2; US4107430A; AT360025B; FR2368485A1

Description

L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Sauf spécification contraire, tous les rapports des isomères cis/trans ont été déterminés par l'analyse chromatographi-que en phase liquide sous haute pression. Le nom chimique thiothixène désigne naturellement le N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propylidène]thioxanthène-2-sulfamide sous la forme de la base libre.

Exemple 1:

On agite au reflux pendant 72 h sous atmosphère d'azote une solution de 222 mg (0,50 mmol) de transthiothixène (5% de l'isomère eis) et de 2-hexanoate de sodium (environ 430 mg, 3,5 mmol) dans 15 ml d'éther de diisopropyle. L'analyse de la solution réactionnelle fait apparaître un rapport de 48% de l'isomère eis et 52% de l'isomère trans.

Exemple 2:

Une solution de 222 mg (0,50 mmol) de transthiothixène (5% de l'isomère eis) et d'environ 380 mg (3,5 mmol) de tertiopentanoate de sodium dans 15 ml d'acétonitrile est agitée pendant environ 16 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. L'analyse de la solution réactionnelle révèle un rapport de 46% de l'isomère eis et 54% de l'isomère trans.

Exemple 3:

Une solution de 2 g (18 mmol) de tertiobutylate de potassium dans 16,5 ml d'alcool tertiobutylique est ajoutée, sous agitation à —9°C, à 100 ml d'un mélange contenant 3,47 g (7,8 mmol) de cisthiothixène, 16,2 g (36,5 mmol) de transthiothixène et d'acétonitrile. Le mélange est ensuite maintenu pendant environ 16 h à —7°C. L'analyse du mélange transformé révèle un rapport de 79% de l'isomère eis et 21 % de l'isomère trans.

Exemple 4:

On ajoute, en agitant, environ 2 g (21 mmol de tertiobutylate de sodium, à la température ambiante sous atmosphère d'azote, à une suspension de 30 g (68 mmol) de transthiothixène (6% d'isomère eis) dans 60 ml d'acétone, et on agite le mélange pendant 3,5 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute encore environ 2 g de tertiobutylate de sodium et on agite le mélange pendant environ 16 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 30 ml d'eau et on agite brièvement le mélange réactionnel à la température ambiante. La matière solide d'un blanc sale, consistant en cisthiothixène, est ensuite filtrée, lavée avec un mélange d'acétone et d'eau (à 1:1), lavée à l'eau et séchée (10,5 g, rendement 35%, 5% d'isomère trans, P.F. 145-147°C).

Exemple 5:

On ajoute en agitant environ 1,2 g (12,5 mmol) de tertiobutylate de sodium, à la température ambiante sous atmosphère d'azote, à une suspension de 20 g (45 mmol) de transthiothixène (6%

d'isomère eis) dans 40 ml d'acétate d'éthyle, et on agite le mélange pendant 3,5 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite un supplément d'environ 1,2 g de tertiobutylate de sodium, et on agite le mélange pendant environ 16 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. L'analyse du mélange réactionnel, qui contient la substance solide, donne une proportion de 84% d'isomère eis et 16% d'isomère trans. On ajoute ensuite 15 ml d'eau, on agite brièvement le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on verse les phases liquides par décantation. Le cisthiothixène solide d'un blanc sale est trituré avec 70 ml d'eau, filtré, lavé à l'eau et séché (15,3 g, rendement 76,5%, 5% d'isomère trans, P.F. 143-145° C).

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Exemple 6:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on prépare le cisthiothixène sous la forme d'une substance solide d'un blanc sale (rendement 81 %, 5% d'isomère trans, P.F. 143-145°C) en utilisant le tertiobutylate de potassium comme base et l'acétate d'éthyle 5

comme solvant. Le rapport des isomères dans le mélange réactionnel qui contient la matière solide est de 83% d'isomère eis et 17% d'isomère trans.

Exemple 7: io

On ajoute en agitant de l'hydroxyde de potassium en poudre (environ 0,3 g, 5,3 mmol, à 0°C sous atmosphère d'azote, à une solution de 20,67 g (47 mmol) de transthiothixène (environ 16% d'isomère eis) dans 42,7 ml de N,N-diméthylacétamide, et on agite le mélange pendant 90 mn à 0°C sous atmosphère d'azote. On ls effectue une deuxième addition d'environ 0,3 g d'hydroxyde de potassium pendant la période d'agitation (60 mn) et une troisième addition de 0,3 g à la fin de cette période. On maintient ensuite le mélange pendant environ 16 h à 3°C sous atmosphère d'azote. La matière solide qui précipite est séparée du mélange réactionnel par 20 filtration, lavée avec la moitié du filtrat et lavée au N,N-diméthylacétamide. L'analyse du filtrat donne une proportion d'environ 50% d'isomère eis et 50% d'isomère trans. La matière solide est ensuite triturée avec 250 ml d'eau et une récolte de cisthiothixène d'un blanc sale est filtrée et séchée (9,02 g, rendement 44%, 25

8% d'isomère trans, P.F. 138-144°C).

Exemple 8:

On fait refluer sous agitation pendant 4,5 h une solution de 25 g (56,35 mmol) de transthiothixène (10% d'isomère eis) et de 250 mg (4,46 mmol) d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'isopropanol. L'analyse de la solution réactionnelle donne un rapport de 44% d'isomère eis et 56% d'isomère trans. On traite ensuite la solution au charbon activé Darco G-60 (Atlas Chemical Industries, Inc., Wilmington, Del.), on agite brièvement au reflux le mélange de solution et de carbone, puis on filtre le carbone à chaud sur Super-Cel (Johns-Mansville Corp., Lompoc. Calif.). On lave le résidu du filtre avec 75 ml d'isopropanol chaud, et on laisse refroidir le filtrat total à la température ambiante, on y introduit un germe de cisthiothixène pur, puis on l'agite pendant environ 16 h à la température ambiante. Le cisthiothixène solide d'un blanc sale qui précipite est filtré, lavé à l'isopropanol et séché (9,5 g, rendement 38,0%, 19% d'isomère trans, P.F. 141-143,5°C).

Les filtrats rassemblés provenant de la filtration et du lavage de la première récolte sont évaporés sous vide à un volume de 300 ml, puis traités de la même manière que dans le paragraphe précédent. On poursuit cette opération jusqu'à ce qu'on ait obtenu un total de 5 récoltes. La charge d'hydroxyde de potassium de chacun des cycles 2 à 5 est d'environ 1 mg/ml de filtrats rassemblés provenant du cycle précédent (après évaporation éventuelle desdits filtrats combinés). Le rapport des isomères dans la solution réactionnelle reste stable à environ 40-45% d'isomère eis et 55-60% d'isomère trans pendant toute la durée de 4 cycles additionnels.

No du cycle

Charge de filtrats rassemblés (ml)

Rapport cis/trans dans la charge

Volume de cristallisation (ml)a

Récolte (g)

Rendement (%)

P.F.

(°C)

Isomère trans dans la récolte, %

2

300b

21,5/78,5

250

6,8

27,2

142-144

17,5

3

250e

26/74

150

1,95

7,8

143-145

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O

o

31,5/68,5

100

1,43

5,7

142-145

17

5d o O

o

27/73

75

0,92

3,7

143,5-

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® Filtrat total venant de la filtration et du lavage du résidu de carbone et de Super-Cel, évaporé sous vide avant la précipitation des matières solides.

Après évaporation sous vide.

c On n'effectue pas d'évaporation des filtrats rassemblés.

d La charge alcalinisée est chauffée au réflux pendant 16 h.

Le rendement total en cis-thiothixène brut d'un blanc sale est de 38,0% +27,2% + 7,8% + 5,7% +3,7% = 82,4%.

Les récoltes brutes rassemblées des premier et deuxième cycles 45 sont triturées dans 200 ml d'eau, filtrées et lavées à l'eau. Le résidu humide est ensuite recristallisé dans l'acétonitrile (rendement de recristallisation= 72,4%, environ 1 % d'isomère trans d'après la Chromatographie sur papier, P.F. = 145-148°C, spectre de résonance magnétique nucléaire et spectre infrarouge superposables à ceux d'échantillons analytiques.

Analyse:

Calculé: C 62,27 H 6,59 N9,47%

Trouvé: C 62,46 H 6,63 N9,35%

Les récoltes brutes rassemblées venant des troisième et quatrième cycles sont recristallisées de la même manière (rendement de recristallisation 64%, environ 1 % d'isomère trans d'après la Chromatographie sur papier et la Chromatographie en phase liquide sous pression élevée, P.F. 146-149°C).

La récolte brute du cinquième cycle est recristallisée de la même façon (P.F. 146-148,5°C).

Analyse:

Calculé: C 62,27 H 6,59 N9,47%

Trouvé: C 62,55 H 6,52 N9,54%

Le thiothixène reste en quantités supplémentaires appréciables dans le précipité brut de la cinquième récolte et les trois filtrats de recristallisation.

Exemple 9:

On ajoute de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 5N à une suspension de 63,96 g (100 mmol) de thiothixène-2H3P04 (environ 85% d'isomère trans et 15% d'isomère eis) dans un mélange de 750 ml d'eau et 750 ml de chlorure de méthylène jusqu'à ce que la phase aqueuse soit fortement basique. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec une portion supplémentaire de 200 ml de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés sous vide en donnant une huile de couleur brun clair (environ 45 g, rendement d'environ 100%,

environ 85% d'isomère trans et 15% d'isomère eis). L'huile est dissoute dans 100 ml d'acétonitrile chaud et la solution est refroidie à la température ambiante. Un peu de matière solide, vraisemblablement du transthiothixène, se forme pendant le refroidissement. On ajoute 1,1 g (9,8 mmol) de tertiobutylate de potassium et on agite le mélange pendant environ 16 h à la température ambiante. L'analyse du mélange réactionnel, qui contient de la matière solide, donne une proportion d'environ 85% d'isomère eis et 15% d'isomère trans. On ajoute ensuite 10 ml d'eau et on agite brièvement le mélange réactionnel à la température ambiante. Le cisthiothixène solide de couleur tan est ensuite filtré, lavé à l'acéonitrile et séché (35,0 g, rendement 78,9%, 5% d'isomère trans, P.F. 143-145°C).

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Les filtrats rassemblés venant de la filtration et du lavage de la première récolte sont évaporés à sec sous vide et dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène; la solution résultante est extraite avec deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique 3N. Les extraits aqueux rassemblés sont lavés au chlorure de méthylène (100 ml), puis alcalinisés par addition d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 5N. Il se forme par alcalinisation une huile brune que l'on sépare et que l'on dissout dans 500 ml de chlorure de méthylène. La solution résultante est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide en donnant une mousse de couleur brune. L'analyse de cette mousse montre qu'elle contient 58% d'isomère eis et 42% d'isomère trans. On dissout la mousse dans 30 ml d'acétonitrile anhydre et on introduit dans la solution un germe de cisthiothixène, puis on agite cette solution à la température ambiante pendant une période de 30 mn, au terme de laquelle la précipitation des matières solides commence. On ajoute ensuite 400 mg (3,6 mmol) de tertiobutylate de potassium et on agite le mélange pendant environ 16 h à la température ambiante. L'analyse du mélange réactionnel, qui renferme de la matière solide, montre qu'il contient 61 % d'isomère eis et 39% d'isomère trans. On ajoute ensuite 1 ml d'eau et on agite brièvement le mélange réactionnel à la température ambiante. Le cisthiothixène solide de couleur brun foncé est ensuite filtré et séché (4,0 g, rendement 9,0%, 5% d'isomère trans, p. F. 142-144,5° C). Le rendement total en cisthiothixène solide brut est de 87,9%.

La première récolte de cisthiothixène brut (35,0 g, 79,9 mmol) est triturée avec 200 ml d'eau pour éliminer tout résidu de base, puis elle est filtrée, lavée à l'eau et séchée à l'air pendant 30 mn. Pendant qu'elle est encore légèrement humide, elle est dissoute dans 250 ml d'acétonitrile et, après traitement au charbon de bois, le produit est recristallisé (25,7 g, rendement 57,9%, moins de 1 % d'isomère trans, P.F. 146-147,5° C, spectre de résonance magnétique nucléaire et spectre infrarouge superposables à ceux de témoins analytiques.

Analyse:

Calculé: C 62,27 H 6,59 N 9,47%

Trouvé: C 62,3/ H 6,65 N9,51%

Une seconde récolte de cisthiothixène recristallisé est précipitée par évaporation du filtrat d'acétonitrile de recristallisation de la première récolte, sous vide à un volume d'environ 75 ml (5,9 g, rendement 13,3%, 1-2% d'isomère trans, P.F. 145-147 C).

Le rendement total dans cet exemple est donc de 71,2% jusqu'à l'obtention du cisthiothixène solide blanc recristallisé une fois, plus un supplément de 9,0% de cisthiothixène brut de la seconde récolte. Des quantités supplémentaires appréciables de thiothixène restent dans les filtrats du précipité brut et de la recristallisation de la seconde récolte.

Exemple 10:

On ajoute en 15 mn, en agitant énergiquement sous atmosphère d'azote, 69 ml d'une solution de N-butyllithium 2,4M dans l'hexane à une suspension de 46,5 g (82,4 mmol) de bromhydrate de bromure de 3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-propyltriphénylphosphonium dans 250 ml de tétrahydrofuranne. La température de réaction exothermique est maintenue à 55DC pendant cette période par réglage de la vitesse d'addition du n-butyllithium. Le mélange est ensuite chauffé au reflux sous agitation (pendant environ 1,5 h) sous atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'on ait obtenu par dissolution totale une solution de couleur rouge.

Exemple II:

La solution réactionnelle venant de l'exemple 10 est refroidie à la température ambiante puis additionnée de 24 g (75 mmol) de N,N-diméthyl-9-oxothioxanthène-2-sulfamide en une période de 5 mn sous agitation et sous atmosphère d'azote. La solution résultante d'un brun rougeâtre est chauffée au reflux sous agitation pendant 16 h sous atmosphère d'azote, puis refroidie à la température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau et on agite brièvement le mélange réactionnel, puis on l'évaporé sous vide. Le mélange de deux phases résultant est agité à la température ambiante avec 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle, les phases liquides sont séparées et la phase aqueuse est extraite de nouveau avec deux fois 200 ml d'acétate éthylique frais. Les extraits organiques rassemblés sont agités à la température ambiante avec 500 ml d'eau, le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N, les phases liquides sont séparées et la phase aqueuse est lavée avec deux fois 200 ml d'acétate éthylique frais.

La phase aqueuse est ensuite agitée à la température ambiante avec 500 ml d'acétate éthylique frais, le pH de la phase aqueuse est ajusté à 11 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, les phases liquides sont séparées et la phase aqueuse est extraite de nouveau avec deux fois 200 ml d'acétate éthylique frais. Les phases rassemblées d'extraction à l'acétate d'éthyle sont agitées à la température ambiante en présence de sulfate de sodium et de charbon activé Darco g-60, le mélange est filtré sur Super-Cel, le résidu du filtre est lavé avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Le filtrat total est évaporé sous vide à environ 90 ml. On ajoute en agitant 2 g (18 mmol) de tertiobutylate de potassium à la température ambiante sous atmosphère d'azote au filtrat concentré, et on agite le mélange pendant 3,5 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite un supplément de 2 g de tertiobutylate de potassium, et on agite le mélange pendant encore 16 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. L'analyse du mélange réactionnel, qui contient la matière solide, révèle la présence de 87% de l'isomère eis et de 13% de l'isomère trans. On ajoute ensuite 22 ml d'eau, on agite brièvement le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on verse les phases liquides par décantation. Le cisthiothixène solide d'un blanc sale est trituré avec 100 ml d'eau, filtré, lavé à l'eau et séché (22 g, rendement 66%, 5% d'isomère trans, P.F. 142-144=C).

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Claims

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1. Procédé de préparation de l'isomère eis du N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propylidène]thioxanthène-2-sulfamide sous la forme isolée, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer l'isomère trans en contact avec une base forte en solution dans un solvant organique polaire inerte, dans lequel la solubilité de l'isomère trans à une température comprise entre —15 et +40°C est sensiblement plus grande que celle de l'isomère eis, et à précipiter et à séparer l'isomère eis dudit solvant à la température indiquée.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la base est choisie entre l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium et le solvant est choisi entre les alcanols ayant 1 à 5 atomes de carbone, l'isomère trans étant mis en contact avec la base en solution dans le solvant choisi, sous pression de l'ordre de la pression atmosphérique.

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REVENDICATIONS

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solution dans le solvant organique dans les conditions de transformation, par exemple dans les conditions de précipitation sélective. L'ordre d'addition du thiothixène, de la base et du solvant organique n'est pas déterminant, mais ordinairement, on préfère réunir tout d'abord le thiothixène et le solvant, puis ajouter la base. La transformation doit être effectuée dans des conditions anhydres, lorsque cela est nécessaire, pour empêcher la décomposition de la base. A la fin de la transformation, de l'eau est avantageusement ajoutée pour diluer la base et interrompre la réaction. En général, on peut utiliser toute base forte pour catalyser la transformation du transthiothixène en cisthiothixène. De préférence, pour des raisons d'ordre pratique et de disponibilité, la base est choisie entre des alkylamines primaires, secondaires et tertiaires totalisant 3 à 12 atomes de carbone (par exemple tertiobutylamine, triéthylamine, diisopropyléthylamine), des cycloalkylamines primaires, secondaires et tertiaires totalisant 4 à 18 atomes de carbone (par exemple la dicyclohexalamine), les sels de lithium, sodium et potassium de ces alkylamines et cycloalkylamines, les hydroxydes, alcoolates en C! à C7 et cycloalcoolates en C4 à C10 de lithium, sodium et potassium et l'amidure de sodium. Un groupe de bases encore plus avantageux comprend les hydroxydes et alcoolates en Q à C7 de sodium et de potassium. On préfère notamment les bases telles que les alcoolates en Cj à C7 de sodium et potassium, notamment les éthylates, isopropylates, tertiobutylates, tertiopentaonates et 2-hexanoates de sodium et de potassium.

Le procédé nouveau et simplifié pour la production du cis-N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propylidène]thioxanthène-2-sulfamide sous la forme isolée réduit notablement le nombre d'opérations requises pour l'obtention d'un cisthiothixène brut en un rendement satisfaisant. La clé du procédé consiste à utiliser un solvant organique de transformation dans lequel le cisthiothixène peut être précipité directement et sélectivement sans précipitation sensible de l'isomère trans. La plage préférée de températures pour les étapes de précipitation et de séparation va d'environ —15 à +40°C parce que, d'une façon générale, des solubilités réduites dans cette plage donnent de meilleurs rendements. Par conséquent, le solvant organique doit être un solvant dans lequel la solubilité du transthiothixène est sensiblement supérieure et de préférence au moins environ 1,25 fois égale à la solubilité du cisthiothixène à une température d'environ —15 à +40°C. (L'invention couvre l'utilisation d'un solvant, qui ne satisfait au critère de solubilité défini ci-dessus que pour quelques-unes des températures comprises entre environ —15 et +40° C, à condition que les étapes de précipitation et de séparation soient conduites dans cette gamme réduite de températures.) De plus, le solvant doit être un solvant dans lequel une quantité catalytiquement efficace de base est soluble, attendu que la réaction de transformation a lieu en solution liquide, et il doit s'agir d'un solvant qui ne réagit pas dans une mesure excessive avec la base ou l'un ou l'autre des isomères du thiothixène. Enfin, le solvant organique de transformation doit être de nature polaire. Un groupe avantageux de solvants organiques polaires comprend les éthers, esters, cêtones, nitriles, amides, aminés, alcools, alkyl-sulfoxydes et composés alkyle nitrés, aromatiques et aliphatiques qui satisfont aux critères de solubilité et d'inertie définis ci-dessus. Un groupe très avantageux de solvants organiques polaires comprend les éthers, esters, cétones, nitriles, amides et alcools qui satisfont à ces critères de solubilité et d'inertie. Des solvants particulièrement avantageux sont l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le N,N-diméthylacétamide, l'acétone, l'isopropanol, l'éther diisopro-pylique, le 1,2-diméthoxyéthane et le tétrahydrofuranne. Les solvants les plus avantageux sont l'acétonitrile et l'acétate d'éthyle. L'utilisation d'hydrocarbures halogénés et d'aldéhydes n'est en général pas recommandable, à cause de la nette tendance de ces solvants à réagir avec des bases fortes. Il y a lieu de remarquer que certaines matières telles que la triéthylamine peuvent servir à la fois de solvant et de base. Il y a lieu de remarquer également que le solvant ou la base peut consister tant l'un que l'autre en un mélange de substances.

Des méthodes connues d'optimisation peuvent être utilisées pour déterminer les durées et les températures de réaction, et les concentrations en base qui sont requises pour obtenir une transformation importante en l'isomère eis. En général, la vitesse de transformation dans un système solvant/base donné augmente avec la température de transformation. La pression doit être suffisante pour maintenir le corps réactionnel à l'état liquide et elle peut être supérieure à la pression atmosphérique. Lorsque la base est choisie entre l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, et que le solvant organique polaire inerte vis-à-vis de la réaction est choisi entre des alcanols en Cx à C5 (de préférence l'isopropanol), la transformation est avantageusement conduite au reflux à une pression à peu près égale à la pression atmosphérique.

Lecis-N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propylidène]-thioxanthène-2-sulfamide sous la forme de la base libre peut être précipité par tout procédé connu en pratique, par exemple par refroidissement, évaporation du solvant, addition d'un non-solvant pour les deux isomères ou bien, lorsque cela est possible, en laissant simplement précipiter l'isomère eis dans la solution sursaturée. La précipitation peut être amorcée, pour améliorer la qualité du produit par l'addition d'une petite quantité d'isomère eis solide à l'état pur à la solution sursaturée. L'isomère eis précipité peut être séparé du solvant de transformation par tout procédé connu, par exemple par filtration, décantation ou centrifugation.

La précipitation directe de l'isomère eis dans le solvant de transformation offre la possibilité d'une transformation supplémentaire de l'isomère trans contenu dans la liqueur surnageante. Toutefois, la transformation et la précipitation n'ont pas nécessairement à s'effectuer en même temps. Dans une forme de réalisation de ce nouveau procédé (voir, entre autres, l'exemple 8), la transformation est conduite à une température relativement haute (par exemple au reflux), et le cisthiothixène formé comme produit est précipité par refroidissement subséquent à une température inférieure à la gamme, dans laquelle une transformation notable a lieu. Une transformation additionnelle est effectuée en séparant les matières solides, puis en chauffant de nouveau la liqueur mère alcalinisée, riche en l'isomère trans. Du fait que les récoltes de produit solide sont précipitées directement dans le mlieu de transformation, et qu'une transformation additionnelle est conduite dans la liqueur mère séparée, cette forme particulière de mise en œuvre offre des avantages considérables du point de vue de la simplicité des opérations, par rapport à l'art antérieur.

Il y a lieu de remarquer que le cadre du procédé de l'invention n'englobe jamais une simple recristaîlisation du cisthiothixène dans un mélange avec son isomère trans. Le procédé de l'invention doit toujours comporter les trois étapes: transformation, précipitation sélective et séparation.

Dans la forme préférée de mise en œuvre du procédé de production du cisthiothixène séparé, la base et le solvant organique sont choisis de manière à réaliser des conditions de transformation fortement basiques à des températures comprises entre environ —15 et +40°C, et le procédé est entièrement conduit à une température comprise entre environ —15 et +40°C. Le solvant est choisi dans le groupe comprenant l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile et le N,N-diméthylacétamide, et la base est choisie entre le tertiobutylate de sodium, le tertiobutyle de potassium et, en outre, lorsque le solvant est le N,N-diméthylacétamide, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. Le cisthiothixène précipite en continu directement dans le solvant organique et, pendant qu'il précipite, l'isomère trans est transformé en l'isomère ci's dans la liqueur surnageante à un degré de transformation supérieur à celui que l'on obtiendrait en l'absence d'une précipitation et d'une isomérisation simultanées. Une transformation additionnelle engendre une précipitation additionnelle, et vice versa. De préférence, la concentration totale en thiothixène doit être au moins égale à trois fois la solubilité de l'isomère eis dans le solvant organique à la température de transformation réellement utilisée. La charge totale de thiothixène traitée dans cette forme avantageuse de réalisation du procédé de l'invention peut consister en transthiothixène, en un

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3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est l'isopropanol.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base est choisie parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le tertiobutylate de sodium et le tertiobutylate de potassium, que le solvant est choisi parmi l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile et le N,N-diméthylacétamide, ce solvant étant le N,N-diméthylacétamide lorsqu'on utilise le NaOH ou le KOH comme base, on effectue la préparation à une température comprise entre

— 15 et + 40°, et l'isomère eis précipite directement du solvant au fur et à mesure de la conversion de l'isomère trans en l'isomère eis.

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est l'acétonitrile.

6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est l'acétate d'éthyle.

Le N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)propylidène]-thioxanthène-2-sulfamide (appelé thiothixène), ses sels d'addition d'acides non toxiques et des hydrates de ces sels offrent un intérêt considérable comme agents psychothérapeutiques dans la chimiothérapie de certaines maladies et de certains troubles mentaux, notamment le traitement des états d'excitation mentale. On attribue un intérêt particulier au chlorhydrate de thiothixène, c'est-à-dire le dihydrate du sel d'addition avec deux molécules d'acide chlorhydrique du thiothixène. Le stéréo-isomère eis du thiothixène (fondant à 145-147" C), dans lequel le groupe propylidène substitué est orienté vers le groupe N,N-diméthylsulfamide, est bien plus actif du point de vue pharmacologique que ne l'est l'isomère trans (P.F.= 123-125° C).

Le N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)propylidène]-thioxanthène-2-sulfamide et d'autres procédés permettant de faire la synthèse sont décrits dans les brevets US Nos 3310553 et 3354155. En utilisant ces procédés, on obtient un mélange à peu près égal des isomères eis et trans qui, d'après l'enseignement de ces brevets, est transformé en l'isomère eis isolé par un procédé de cristallisation fractionnée, impliquant des isomérisations partielles répétées dans l'acide chlorhydrique de récoltes intermédiaires de l'isomère trans. Le procédé connu pour isoler le thiothixène sous la forme eis désirée présente certains inconvénients: le rendement est faible, il est nécessaire de conduire de nombreuses opérations coûteuses et répétées pour obtenir ce rendement, on doit précipiter tout d'abord le stéréo-isomère non désiré, puis le redissoudre en vue de sa transformation en le stéréo-isomère désiré et, finalement, le rapport à l'équilibre (environ 2:1 trans.-eis) de la stéréo-isomérisation du thiothixène en milieu acide aqueux est très défavorable. Il est évident qu'il s'impose de trouver un procédé d'isomérisation et de séparation qui apporterait un remède à ces inconvénients.

La transformation de l'un des stéréo-isomères d'un composé de formule:

(dans laquelle NRR1 peut être un noyau hétérocyclique et Y est un halogène ou un groupe alkyle, hydroxy, alkoxy, alkylthio. acyle, halogénalkyle ou amino) en l'autre stéréo-isomère par traitement avec une base forte dans un solvant organique polaire est décrite dans le brevet GB No 881488 et dans le brevet japonais N° 12708 (1965). Le brevet US No 3115502 généralise l'application à tous les composés géométriquement asymétriques du thioxanthène portant un substituant basique en position 9. Cette isomérisation basique donne un mélange à peu près équimolaire des deux stéréo-isomères à l'équilibre. Lorsqu'une portion de l'isomère désiré a été isolée par évaporation et cristallisation sélective, par exemple dans l'éther de pétrole, la matière restante contenant un excès de l'autre forme isomère peut être soumise une fois de plus à la réaction de transformation basique. Toutefois, de nombreux cycles d'isomérisation, d'êvaporation ainsi que de redilution de la liqueur mère seraient requis pour l'obtention d'un rendement appréciable à l'état isolé de l'isomère désiré.

Le cis-N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)propyl-idène]thioxanthène-2-sulfamide est préparé sous la forme isolée par un procédé nouveau et simplifié, qui consiste à faire entrer l'isomère trans en contact avec une base forte en solution dans un solvant organique polaire inerte, solvant dans lequel la solubilité de l'isomère trans à une température d'environ — 15 à + 40° C est au moins 1,25 fois celle de l'isomère eis, et à précipiter et à séparer cet isomère eis du solvant en question à la température indiquée. La précipitation directe de l'isomère eis dans le solvant favorise la transformation additionnelle de l'isomère trans en l'isomère eis dans la liqueur surnageante. La base est choisie entre des alkylamines ayant 3 à 12 atomes de carbone, des cycloalkylamines ayant 4 à 18 atomes de carbone, les hydroxydes de lithium, sodium et potassium, des alcoolates en Cj à C7 et cycloalcoolates en C4àCI0, des sels de lithium, sodium et potassium d'alkylamines en C3 à C12 et de cycloalkylamines en C4 à Cj 8, et l'amidure de sodium.

Dans une forme avantageuse de réalisation du procédé ci-dessus, le solvant est choisi entre l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle et le N,N-diméthylacétamide, la base est choisie entre le tertiobutylate de sodium, le tertiobutylate de potassium et, en outre, lorsque le solvant est le N,N-diméthylacétamide, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, le procédé entier est mis en œuvre à une température d'environ —15 à +40°C. L'isomère eis précipite sans interruption directement dans le solvant et, à mesure qu'il précipite, l'isomère trans est formé en l'isomère eis dans la liqueur surnageante à un degré de transformation supérieur à celui qui serait obtenu en l'absence d'une précipitation et d'une isomérisation simultanées. Ainsi, on peut obtenir un excellent rendement en l'isomère eis isolé à l'état brut, sans qu'il soit nécessaire de conduire les opérations répétées de séparation, chauffage, refroidissement et précipitation.

La transformation catalysée par une base de l'isomère trans en l'isomère eis du N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-propylidène]thioxanthène-2-sulfamide s'effectue de la manière d'une réaction réversible avec un rapport d'équilibre dans la solution d'environ 45% d'isomère eis et 55% d'isomère trans. La matière première peut être le transthiothixène pur ou un mélange des isomères eis et trans de thiothixène à prédominance de ce dernier. Un mélange des isomères eis et trans en quantités à peu près égales peut aussi être utilisé comme matière première, si des dispositions ont été prises pour éliminer sélectivement l'isomère eis de la

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mélange des isomères eis et trans à prédominance de l'isomère trans, ou en un mélange renfermant des quantités à peu près égales des deux isomères. Dans ce dernier cas, il peut être désirable de déclencher la précipitation de l'isomère eis, par exemple, par l'introduction d'un germe avant le début de la transformation.

Dans la mise en œuvre de cette forme de réalisation avantageuse, il est désirable de faire précipiter le cisthiothixène dans la solution sursaturée, par agitation du mélange à transformer dans une plage étroite de températures de transformation (d'une largeur d'environ + 10 C), sans évaporation de solvant, sans addition de non-solvant, etc., jusqu'à ce qu'un équilibre évident ait été atteint. Le résultat est une précipitation réglée progressive du cisthiothixène, les inclusions de transthiothixène étant minimisées. Lorsqu'un équilibre manifeste a été atteint, on peut améliorer le rendement, par exemple, par évaporation du solvant ou par refroidissement.

Des résultats particulièrement surprenants et inattendus s'obtiennent lorsqu'on utilise l'acétate d'éthyle ou l'acétonitrile comme solvant organique, et lorsqu'on utilise le tertiobutylate de potassium ou le tertiobutylate de sodium comme base dans la forme préférée de mise en œuvre du procédé de l'invention pour la production du cis-N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-propylidène]thioxanthène-2-sulfamide isolé. Le transthiothixène peut être transformé en un rendement d'environ 75 à 80% en un cisthiothixène isolé, la première récolte brute ne contenant qu'environ 5% de l'isomère trans et pouvant être recristallisée en une seule fois en une matière contenant moins de 1 % de l'isomère trans. Le rapport correspondant de distribution des stéréo-isomères dans le mélange transformé, compte tenu de la couche épaisse de matières solides précipitées, est d'environ 80 à 85% d'isomère cis/15 à 20% d'isomère trans, c'est-à-dire un rapport extrêmement favorable. On peut obtenir une seconde récolte brute correspondant à un rendement d'environ 10% par traitement de la liqueur mère de la première récolte.

Cette forme de réalisation avantageuse peut être utilisée conjointement avec le procédé de synthèse du thiothixène décrit dans le brevet US No 3354155 précité. En particulier, le cis-N,N-diméthyl-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propylidène]thioxanthène-2-sulfamide est préparé sous la forme isolée par un procédé nouveau et simplifié qui consiste à:

a) faire entrer le N,N-diméthyl-9-oxothioxanthène-2-sulfamide en contact avec le 3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propylidènetriphényl-phosphorane dans un solvant organique pour obtenir ainsi un mélange des isomères eis et trans du thiothixène;

b) former une solution aqueuse du mélange d'isomères obtenu en a);

c) alcaliniser la solution aqueuse à un pH égal à environ 9 à 14, pour extraire le mélange d'isomères mentionné ci-dessus dans l'acétate d'éthyle;

d) traiter la phase d'extraction à l'acétate d'éthyle avec une base choisie entre le tertiobutyle de sodium et le tertiobutylate de potassium à une température d'environ —15 à +40° C, et e) séparer, à une température d'environ —15 à +40°C, l'isomère eis qui précipite dans ladite phase d'extraction à l'acétate d'éthyle. L'acétonitrile peut être utilisé à la place de l'acétate d'éthyle dans les étapes d) et e) ci-dessus, mais, dans ce cas, l'étape c) consiste à alcaliniser la solution aqueuse formée dans l'étape b) à un pH d'environ 9 à 14, pour extraire le mélange des isomères de thiothixène dans un solvant organique qui ne se dissout pas entièrement dans l'eau (par exemple le chlorure de méthylène), et ce solvant organique est ensuite chassé par évaporation et remplacé par de l'acétonitrile.

Le N,N-diméthyl-9-oxothioxanthène-9-sulfamide peut être transformé en un rendement d'environ 65 à 70% en une première récolte brute de cisthiothixène isolé ne contenant qu'environ 5% de l'isomère trans, et capable d'être recristallisé en une seule fois en une matière renfermant moins de 1 % d'isomère trans. Deux avantages de l'acétate d'éthyle résident dans sa solubilité relativement faible dans l'eau et par son faible pouvoir de dissolution de l'oxyde de triphénylphosphine, impureté formée comme sous-produit dans la réaction de l'étape a) (voir le brevet US No 3708498). Le rendement de réaction dans l'étape a) ci-dessus est habituellement d'environ 88 à 90%.