Pages 1, 2, 7 : La formule I doit se lire comme suit :
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**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des aniles d'aminoglycosiaopurine et de leurs dérivés peptides et dipeptides, qui sont des composés organiques nouveaux.
Les composés préparés par la présente invention peuvent être re- présentés par la formule générale suivante :
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dans laquelle A représente le radical glycosido-purinyle, à savoir 1-(6-
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diméthylamino-9-purinyl)-3-(bêta-D-ribo-furanosyle); x représente un nombre entier de 0 à 1; y représente un nombre entier de 0 à 1, R1 et R2 sont ohoi- sis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène,et les radicaux benzyle et p-méthoxybenzyle, R dans la formule générale ci-dessus peut re- présenter une large variété de substituants aromatiques et hétérocycliques*
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comme par exemple les radicaux monohydroxyaryle mononucléaires à substi- tution alcoxy inférieur, tels que le 3-méthoxy-4-hydroxyphényle, et le 2- hydroxy-3-méthoxyphényle;
les radicaux monohydroxyaryle mononucléaires tels que le 4-hydroxyphényle et le 2-hydroxyphényle ; radicaux alkylène-dio- xyaryle mononucléaire, tels que le 1,3-benzodioxolyle, les radicaux aryle mononucléaires à substitution alkylamino inférieur, tesl que le 4-dimétbyla-
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minophényleot'je 4-diéthylaminophényle; les radicaux aryle binucléaires tels que le naphtyle; les radicaux aryle.mononucléaire à double substitution al- coxy inférieur, tels que le 2,3-méthoxyphényle etle 2-méthoxy-3--éthoxyphény- le ; les radicaux aryle mononucléaires à substitution alcoxy inférieur, tels
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que le 3-méthoxyphényle et le 4-méthoxyphénylej les radicaux aryle mononu- cléaire non substitués, tels que le phényle;
les radicaux chloroaryle mono-
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nucléaires tels que le 4-ohlorophényle et le 3-l,ppphényle; les radicaux aryle mononucléaires à substitution alkylcarbonyle inférieur, tels que le 4-acétylphényleet le 3-propionylphényle; les radicaux alkényle inférieur à substitution aryle mononucléaire, tels que le styryle; les radicaux dihy-
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droxyaryle mononueléairerinférieurs, tels que le 2,3-dihydroxyphényle et le 3,5-dihydroxyphényle, les radicaux hétérocycliques pentagonaux soufras,tels que le thiényle ; les radicaux hétérocycliques hexagonaux azotés, tels que le pyridyle;et les radicaux hétérocycliques pentagonaux oxygénés tels que le furyle.
Les aminoglycosidopurines qui se prêtent à la formation des com- posés préparés suivant la présente invention sont utiles dans le traitement de la trypanosomiase chez l'homme et les animaux inférieurs, et manifestent des propriétés anticaroinogènes quand on les administre à des souris attein- tes d'adénocarcinome. Comme exemples précis d'aminoglycosidopurines qui conviennent à la réaction de la présente invention, on peut citer la 6-dimé- thylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl) purine ; la 2-méthylmercapto-6-
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diméthylamino-9-(2'-amino-bêta-D-gluco-pyranosyl)purine; la 6-diméthylami- no-9-(5'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine, et les composés similaires. On peut préparer ces aminoglycosidopurines en condensant le dérivé chloromercu- rique de la purine avec un amino-sucre entièrement acylé.
La condensation se fait par la position 9 de la purine et la position 1 du sucre. On peut alors désacyler le produit résultant, avec une base appropriée, pour obte- nir l'aminoglycosidopurine.
On peut aussi préparer les aniles de la présente invention à par- tir des dérivés amino-acyle (peptide) et amino-acylamino-acyle (dipeptide) des aminoglycosidopurines, en condensant un amino-acide ou dipeptide conve-
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nablement activé, avec 1aminoglycosidopurine, en présence d'un solvant organiques. Comme exemplesde dérivés peptides des aminoglycosidopurines, on peut citer la 6-diméthylamino-9-(3'-L-bêta-phénylalanylamino-bêta-D-ribofu-
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ranosyl) purine ; la 6-diméthyl-amino-9-(3'-p-méthoxy-L-alpha-phényl-ala- nylamino-bêta-D-ribofuranosyl)purine; la 6-diméthylamino-9-(3'-glycylami-
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no-bê ta-D-ribo furano syl ) purine ; la 6-diméthylamino-9fl'-glyc$1-µ-mé%hoxy- .
L-phênylalanylamino)-bêta-D-ribofuranosylJ purine,et les composés simi- laires: Ces composés sont utiles aussi dans le traitement de la trypanoso- miase ainsi que de l'adonocaroinome de la souris. Comme l'homme de l'art le verra facilement y les deux classes de composés, à savoir les aminoglycosido- purines et leurs différents dérivés peptides et dipeptides, contiennent au moins un groupe terminal amine primaire disponible. il deviendra évident, d'après l'exposé donné ci-dessous, que ce groupe est essentiel à la réac- tion de la présente invention.
Les aminoglycosidopurines et leurs dérivés peptides sont solubles dans l'eau, et quandcon les injecte à des humains ou à des animaux inférieurs dans un but thérapeutique, ils sont rapidement absorbés par les tissus et excrétés. L'activité est relativement courte et très rapide. Il y:. a des cas où une réaction si rapide à la drogue est désirable, particulièrement quand la maladie est grave et que la réaction à la thérapie antérieure a été défa-
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vorable. Mais il y a des occasions 0'Ù il est désirable de maintenir dans le sang une concentration constante de la drogue sur un laps de temps prolon- gé, sans avoir recours à une administration périodique fréquente.
Le moyen le plus commode pour y parvenir est de modifier chimiquement le composé de manière à le rendre pratiquement insoluble dans l'eau. Une telle 'drogue, administrée par voie parentérale, est lentement excrétée dans les tissus de l'organisme, permettant une absorption graduelle et l'entretien automatique d'une concentration thérapeutique.constante.
Un des procédés pour rendre insoluble dans l'eau un composé solu- ble dans l'eau, est de le convertir en un sel insoluble grâce à un groupe carboxyle disponible , comme par exemple on convertit la pénicilline en pénicilline-procaïne. Si l'on tentait des procédés de ce genre sur les com- posés préparés par la présente invention, il serait nécessaire de faire un sel insoluble d'un acide organique ou non-organique, par formation de sel grâce au groupe amino-terminal disponible. Les acides que l'on utiliserait habituellement dans ce but sont les acides méthylène-2-hydroxy-3-naphtoique, salicylique, naphtoique, et similaires. Mais malheureusement, cette réac- tion ne produit pas de dérivés insolubles dans l'eau des aminoglycosidopu- rines ni d'aucun de leurs dérivés peptides ou dipeptides.
Au contraire, les composés , formés par suite de la réaction entre une aminoglycosidopurine et un acide tel qu'indiqué ci-dessus, sont solubles dans l'eau. Administrés par voie parentérale, ils sont rapidement absorbés et excrétés. Quand on désire des concentrations thérapeutiques dans le sang avec effet de réser- ve, ils sont sans utilité .
Un des buts de l'invention est de convertir les aniles d'amino- glycosidopurine, et leurs dérivés peptides et dipeptides, en composés uti- les, insolubles dans l'eau, et qui sont capables d'exercer des effets théra- peutiques prolongés quand on les injecte par voie intramusculaire à l'homme et aux animaux inférieurs.
Le procédé suivant l'invention, pour préparer des aniles d'amino- glycosidopurine et leurs dérivés peptides et dipeptides ayant pour formule générale :
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dans laquelle A est un radical glycosido-purinyle; x et y sont des nombres entiers de 0 à 1; R1 et R2 sont l'hydrogène ou des radicaux aralkyle mono- nucléaires, et, R est un radical aryle ou hétérocyclique; consiste à faire réagir une aminoglycosidopurine ou un dérivé peptide ou dipeptide de celle- ci, sur un aldéhyde arylique ou hétérocyclique. Administré par voie intra- musculaire,ils s'hydrolysent lentement pour redonner leurs constituants initiaux, c'est-à-dire l'aminoglycosidopurine et l'aldéhyde. Ce dernier constituant est excrété sans difficulté, et, n'étant pas toxique, il n'ex- erce aucun effet indésirable sur les tissus du corps.
La réaction peut être représentée par l'équation type suivante :
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dans laquelle A-NH2 est choisi dans le groupe constitué par les aminogly- cosidopurines, les aminoglycosidopurines, les amino-acylaminoglycosidopuri- nes, et les amino-acylamino-acylaminoglycosidopurines; et R' représente le reste aryle ou hétérocyclique de l'aldéhyde en réaction. Une large variété d'aldéhydes conviennent pour réagir dans le procédé de la présente inven- tion.
Par exemple, les aldéhydes aryliques non substitués, tels que la benzaldéhyde; les aldéhydes aryliques substitués tels que la p-hydroxyben- zaldéhyde, la 2-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde, le pipéronal, la vanilline, l'o-hydroxybenzaldéhyde, la p-diméthylaminobenzaldéhyde, la 3,4-diméthoxy- benzaldéhyde, la m-méthoxybenzaldéhyde, la p-chlorobenzaldéhyde, la p-acé- tylaminobenzaldéhyde, la cinnamaldéhyde, la 2,4-dihydroxybenzaldéhyde; les aldéhydes hétérocycliques pentagonaux soufrés, tels que la thiophène-aldé- hyde, les aldéhydes hétérocycliques hexagonaux azotés, tels que la 3-pyridi- ne-aldéhyde,et les aldéhydes hétérocycliques pentagonaux oxygénés, tels que la furfuraldéhyde.
La réaction se fait facilement et avec modération . Bien que ce ne soit pas obligatoire, les conditions de reflux sont préférables pour assurer l'achèvement de la réaction en un temps minimum, généralement com- pris entre 5 min et 3 h. La température de la réaction est celle du mélan- ge au reflux, c'est-à-dire environ 20 à 120 C, suivant la nature du solvant utilisé et le caractère de l'aldéhyde en réaction. Comme solvants pour con- duire la réaction de la présente invention, on peut utiliser commodément tout liquide inerte miscible à l'eau. Les solvants préférentiels pour ser- vir dans la présente réaction sont ceux communément appelés solvants alooo- liques aqueux, et ce sont des mélanges d'eau et d'alcools en diverses pro- portions.
Les alcools préférentiels sont ceux appartenant à la classe des alcanols inférieurs, par exemple les alcools méthylique, éthylique, propy- lique, isopropylique, n-propylique, butylique, tertiaire, etc...
Les composés préparés par le procédé de la présente invention peuvent être caractérisés généralement comme étant des substances cristal- lines, de couleur blanche à jaune', et insolubles dans l'eau. Les membres à bas point de 'fusion sont solubles dans des solvants organiques tels que l'alcool et le chloroforme, mais les membres à point de fusion plus élevé sont seulement légèrement solubles dans ces solvants.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer la présente invention, Mais il est entendu qu'ils n'ont pas pour effet d'en limiter la portée, mais sont simplement des exemples. Toutes les parties sont en poids, sauf indication contraire.
EXEMPLE I.-
On soumet au reflux, sur une tuyère à vapeur, pendant une demi-
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heure , 6 g de 6-diméthylamino-9(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine, et 3,1 g de vanilline dissoute dans 75 cm3 d'alcool 3A à 75 %. On concentre alors le mélange sous vide pour obtenir un solide résiduel que l'on triture avec 10 cm3 de méthanol, et que l'on filtre. On lave les solides avec une petite quantité de méthanol froid et on sèche;on obtient un solide cristal-
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lin blanc qui est de la 6-diméthylamino-9(31-vanillyliclénamino-bâta-D-ribo- furanosyl)-purine, fondant à 202-204 C.
EXEMPLE II.- . On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 1/2 h, 4 g
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de 6-diméthylamino-g-(31-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purinee et le83 g de p-hyàrozybenzaldéhyde, dissoute dans 100 cm3 d'alcool 3A à 75µÉ. On concen- . tre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une masse vitreuse, et on triture avec 25 cm3 d'alcool absolu, ce qui amène la cristallisation du produit. On filtre les cristaux et on les sèche, ce qui donne de la 6-
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diméthylamino-g-(31-p-hydroDrybenzylidène-amino-bêta-D--riUofuranosyl)puri.ne, solide cristallin blanc fondant à 208-210 C (décomposition).
EXEMPLE III.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 1-1/2 h 0,2 g
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de 6-diméthylamino-9-(3gamino-bêta-D-ribafuranosylpurine et 0,105 g de 2- hydroxy-3-métho3ybenzaldéhyde recristallisé dans 5 cm3 d'alcool 3A à 75,.
On concentre sous vide le mélange réactionnel jusqu'à obtention d'une masse vitreuse, et on triture avec 3 cm3 de méthanol, ce qui amène la cristalli- sation du produit. On filtre les cristaux, on les lave avec une petite quan- tité de méthanol froid, et on sèche, ce qui donne des cristaux jaunes de 6-
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diméthylaminc-9 ±3'-(2-hyàroxy-3-méthoiybenzylidñamino)-bêta-D-ribofurano- syl] - purine, fondant à 207-209 C. On recristallise cette matière dans l'alcool 3A.
EXEMPLE IV.-
On soumet au reflux pendant 1 h sur une tuyère à vapeur 6,85 g
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de 6-d.iméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)-purine et 10,5 g de pipéronal dissous dans 100 cm3 d'alcool 3A à 75 %' On ajoute de la norite, on agitée et on filtre le mélange. On concentre le filtrat sous vide jus- qu'à obtention d'une huile et d'un résidu solide. On ajoute 50 cm3 d'éther, l'huile se dissout et il reste le produit sous forme de solide brut. L'ad- dition de 3 cm3 d'alcool absolu avec trituration amène les cristaux à perdre presque toute leur couleur. On enlève les cristaux par filtration et on les
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sèche, et on obtient de la 6-diméthylamino-9-(3'-pipéronylidènTamino-bêta- D-ribofuranosyl) purine , fondant à 168-170 C. On recristallise cette ma- tière dans l'alcool absolu.
EXEMPLE V.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 1/2 h, 7 g de 6-diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofurano-syl)-purine et 7,5 de o-hydroxybenzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On refroidit le mélange réactionnel et on le laisse reposer une nuit, et pendant ce temps le produit cristallise. On filtre les cristaux et on les sèche, on obtient
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de la 6-diméthylamino-9-(3' 3a.ydrogybenzylidènamine bêta--ribofuranosyl) purine, fondant à 230-232 C. On recristallise cette matière dans le bêta-mé- thoxyéthanol.
EXEMPLE VI.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur, pendant 1 h, 6,4 g
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de 6-diméthylamino---(3t-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine; et 9e7 g de p- diméthyl-aminobenzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concentre le mélange réactionnel jusqu' à siccité sous vide,on obtient
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un mélange résiduel d'une huile et d'un solide. A ce mélange, on ajou- te 25 cm3 de chloroforme. ce qui dissout l'huile.
On filtre le mélange, et on trouve que le solide est de la 6-diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribo- furanosyl) purine inaltérée. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile que l'on soumet au reflux dans 25 cm3 d'éther, l'huile se conver- tit alors en cristaux blancs que l'on sépare par filtration, et on obtient de la 6-diméthylamino-9-(3'p-diméthylaminobenzylidèneamino-bêta-D-ribofura- nosyl) purine, fondant à 175-178 C. On recristallise cette matière dans l'a- cétate d'éthyle, et on obtient un produit purifié fondant à 184-186 C.
EXEMPLE VII.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 1 h, 7,0 g de 6-diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)-purine et 9,7 g de 1-naphtaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. A ce moment, on ajou- te encore 15 cm3 d'alcool 3A, et on soumet encore le mélange au reflux pendant 1 h. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir une huile. Quand on ajoute 50 cm3 d'éther, l'huile cristalline et on fil- tre les cristaux, on les lave à l'éther et on les sèche ce qui donne des
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cristaux blancs de 6-dzméthylamino-9- L3'-(1-naphtylidnamino)-bêta-D-ribofu- ranosyl] purine, fondant à 161-163 C. On recristallise ce produit brut par le méthonal et on obtient un produit purifié, fondant à 168-169 C.
EXEMPLE VIII.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 2 h, 6,5 g de 6-diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine et 8,9 g de 3,4 diméthoxybenzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une huile, que l'on soumet au reflux dans 25 cm3 d'éther pendant 2 h, temps pendant lequel l'
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huile cristallise, donnant de la 6-diméthylamino-9-f3''-(3)4-diméthoxybenzy- lidènamino)-bêta-D-ribofuranosyl1-purine, solide blanc fondant à 154-158 C.
On triture cette matière avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle froid, et on ob- tient un produit fondant à 163-165 C. On recristallise ce dernier corps dans 1'acétate d'éthyle, on obtient un produit purifié fondant à 163-165 C.
EXEMPLE IX.-
On soumet le reflux sur une tuyère à vapeur pendant 3 h, 7,3 g de 6-diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine et 10,4 g de m- méthoxybenzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un solide brut que l'on triture avec de l'éther et que l'on filtre, on obtient de la 6-diméthylamino-9-(3'-
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m-méthoxybenzylidenamino-bêta-D-ribofuranosyl)purine, solide cristallin blanc fondant à 181-183 C. On recristallise cette matière dans'le méthanol pour obtenir un produit purifié fondant à 182-184 C.
EXEMPLE X.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 1 h, 4,3 g
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de 6-diméthylamino-9-(3'=amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine, et 3,1 cm3 de benzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une masse vitreuse à laquelle on ajoute 20 cm3 d'éther, ce qui provoque la cristallisation du produit.
On filtre les cristaux, on les lave à l'éther et on les sèche, ce qui don-
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ne de la 6-diméthylamino-9-(3'-benzylidénamino-bêta-D-fibofuranosyl)purine, fondant à 155-175 C. On reoristallise cette matière dans une solution chlo- roforme-heptane, et on obtient un produit pufifié fondant à 155-157 C.
EXEMPLE XI.
On soumet au reflux au bain de vapeur pendant lh, 7,4 g de 6-dimé-
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thylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine et 10,5 gr de p-chloro- benzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une huile. On dissout l'huile dans l'éther, et de cette solution le produit cristallise, donnant de la
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6-diméthylamino-9-(3'-p-chlorobenzylidénamino-bêtà-D-ribofuranosyl) purine, fondant à 180-182 C. On recristallise cette matière par le méthanol pour obtenir un produit purifié fondant à 180-182 C.
EXEMPLE XII.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 1 h, 5,7 g
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de 6-diméthylamino-9-(3'-amib.o-bêta-D-ribofuranosyl)-purine et 9,5 g de p-acétylaminobenzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concen- tre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une gomme. On chauf- fe la gomme avec.50 om3 de chloroforme. La gomme se dissout largement, et on élimine l'insoluble pat filtration. Le solide brut cristallise en se sé- parant du filtrat refroidi, donnant de la 6-diméthylamino-9-(3'p-acétylben-
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zylidènamino=bêta-D-r-ibofuranosyl)purine, fondant à 198-201 C. On recristal- lise ce corps dans l'alcool 3A, pour obtenir un produit purifié fondant à 204-206 C.
EXEMPLE XIII.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant lh, 7,4 g de 6-diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl)purine et 10,0 g de cinnamaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concentre le mé- lange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une huile à laquelle on ajoute 50 cm3 d'éther, et on laisse reposer le mélange une suit. Pendant ce temps, l'huile cristallise, on filtre alors les cristaux, on les lave à l'éther et on les séche, on obtient de la 6-diméthylamino-9-(3'-cinnamylidè- namino-bêta-D-ribofuranosyl)purine, fondant à 148-1500C. On dissout ce corps dans le méthanol, et on concentre la solution. On ajoute de l'éther, ce qui provoque la séparation d'une huile. Cette huile cristallise et on l'é- limine par filtration.
Le produit recristallisé fond à 148-150 C.
EXEMPLE XIV.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant une heure 6,5 gr de 6-diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-'.ribofuranosyl)purine et 9,1 g de 2,4-dihydroxybenzaldéhyde dissous dans 50 cm3 d'alcool 3A à 75%/.On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une masse vitreuse, à-laquelle on ajoute de l'éther, ce qui amène la masse vitreuse à se transformer en solide jaune. On triture le solide avec de l'éther chaud et on filtre, ce qui donne un solide jaune-orange. Quand on la chauffe, cette matière devient rouge vif à 190 C, et se décompose quand on va jusqu'à 215 C.
On reprécipite le produit par l'acétate d'éthyle pour obtenir de la
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6-dtiméthylamino-9= -(2,4 dihydroxybenzylidéàamzno)-bêta-D-ribofuranosyl purine, fondant sur un intervalle de 180-250 C.
EXEMPLE XV.-
On soumet au reflux sur une tuyère à vapeur pendant 1-1/2 h ', 5
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g de 6-diméthplamino-9-(3'-P-méthoxy-L-bêta-phénylalanylamino-bêta-D-ri- bofuranosyl)purine, et 1,8 g de vanilline dissous dans 75 cm3 d'alcool 3A à 75%. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'u- ne masse vitreuse, que l'on dissout dans 50 cm3 de chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on fil- tre. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à obtention d'une gomme. On triture cette gomme avec 25 cm3 de méthanol, ce qui amène la gomme à se transformer en solide blanc.
On filtre le solide et on le lave à deux repri- ses¯ chaque fois avec 100 cm3 de méthanol on obtient de la 6-diméthylamino-
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9-3 -IT-vani Ilydène-Q.-méth.og,y-Lfbêta-phénylalanylamino)-bêta-D-ribofurano-
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syl] purine, fondant à 122-124 C. (après contraction à 115 C). On récupère encore 0,4 g dans la liqueur-mère au méthanol. On recristallise le produit brut dans le méthanol pour obtenir un produit purifié fondant à 118-121 C.
EXEMPLE XVI.-
On fair réagir , comme dans l'exemple X, un mélange de 0,50 g de 6-diméthylamino-9-(3'-L-phénylalanylamino-bêta-D-ribofuranosyl)purine, 0,19 cm3 de benzaldéhyde et 7,5 cm3 d'alcool 3A à 75%. On obtient des cris-
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taux blancs de 6-diméthylamino-9-3'-(N-benzylidène-L-phénylalanyl-amint)- bêta-D-ribOfUranOSyf1 purine, qui sont insolubles dans l'eau ou dans le benzène, mais solubles dans la pyridine ou la diméthylformamide.
EXEMPLE XVII.-
On chauffec comme dans l'exemple 1 un mélange de 1,00 g de 6-
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diméthylamino-g-[31-(glycyl-p-méthozy-L-phénylarr-ylamino)-bêta-D-ribofura- nosyl] purine et 0,32 g de vanillane dans 15 cm3 d'alcool 3A à 75%. On
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obtient des cristaux blancs de 6-diméthylamino-9- f3'-(N-van.llylidènegly- cyl-p-méthoxy-L-phényla1any1amino)-bêta-D-ribofuranosylJ purine. Ce 'compo- sé est insoluble dans l'eau ou dans l'heptane, mais soluble dans la pyridine ou le chloroforme.
EXEMPLE.XVIII.-
On traite comme dans l'exemple X un mélange de 0,200 g de 6-dimé-
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thylamino-9- Ô 3'-(p-méthoxy-L-phénylalanyl-glyaylamino)-béta-D-ribofurano- sy1] purine et 0,20 cm3 de benzaldéhyde dans 5 am3 d'alcool 3A à 75%. On obtient de la 6-dimëthylamino-9- 3'-(N-benzylidène-p-méthoy-Z-phényl-. alanylamino-)-bêta-D-ribofuranosylJ- purine, sous forme de cristaux blancs solubles dans la diméthylformamide et la pyridine, mais insolubles dans l'eau ou l'éther.
EXEMPLE XIX.-
On chauffe comme dans l'exemple X une solution de 0,50 g de 6- diméthylamino-9-(3'-amino-bêta-D-ribofuranosyl) purine et 0,475 cm3 de 2- thiophène-aldéhyde dans 10 cm3 d'alcool 3A à 75%. On obtient des cristaux
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blancs de 6-diméthylamino-9-(a3'-(2-thénylidène-amino)-bsta-D-ribofuranosy purine, point de fusion 168-1700C, avec un rendement de 81%. Ce composé est insoluble dans l'eau, l'éther ou l'alcool froid, mais il est soluble dans la pyridine, le chloroforme ou l'alcool chaud.
REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation des aniles d'amino-glyoosidopurine et de leurs dérivés peptides et dipeptides répondant à la formule générale :
EMI8.6
EMI8.7
dans laquelle A est un radical glycesîdo-purinyle5 W et y sont des nombres entiers de 0 à 1, R1 et R2 sont l'hydrogène ou des radicaux aralkyle mono- nucléaires,et R est un radical aryle et hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir une aminoglycosidopurine ou un dérivé peptide ou dipep- tide de celle-ci sur un aldéhyde arylique ou hétérocyclique.
2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction se fait à une température de 20 à 120 C.
3.- Procédé suivant la revendication 1 ou la revendication 2,
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caractérisé en ce que la réaction se fait en présence d'un solvant organi- que aqueux.
4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est un mélange eau-alcool éthylique.