FR2482967A1

FR2482967A1 - Nouveaux derives de l'imidazo-rifamycine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2482967A1
Application number: FR8110058A
Authority: FR
Inventors: Egidio Marchi; Lauretta Montecchi
Original assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Current assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Priority date: 1980-05-22
Filing date: 1981-05-20
Publication date: 1981-11-27
Also published as: LU83376A1; NL8102290A; DK224781A; FI69467B; NL187022B; FI811565L; NL187022C; PH17207A; AU537093B2; JPS5711987A; FR2482967B1; IE811139L; CH648037A5; IE51204B1; JPS6123192B2; GB2079270B; DE3120460C2; NO155622B; ES8203388A1; US4341785A

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE LA RIFAMYCINE. ILS REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A PEUT AVOIR LA

Description

I

Des dérivés de la rifamycine comportant un noyau hétérocy-

clique condensé au niveau des positions 3 et 4, sont décrits

dans la littérature incluant les brevets d'invention.

Ainsi, à titre d'exemple, dans le brevet sud-africain 68/0903 sont revendiqués des dérivés de la pyrrolo [5,4-c] rifamycine SV, alors que les brevets allemands 2 739 671 et 2 739 623

décrivent certaines imidazo [5,4-c] rifamycines SV qui compor-

tent un substituant au niveau des positions 1 et 2. Par ailleurs, des dérivés de la thiazolo [5,4-c] rifamycine SV

(rifamycine P) sont décrits dans le brevet allemand 2 741 066.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'imidazorifamycine, répondant à la formule générale (I) R1 dans laquelle: A a la structure: OH

A1: I3

1 1)4

ou

A2: 3

-x- est inexistant ou représente une liaison chimique R hydrogène ou acétyle; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, benzyloxy, mono- ou di-(C1_3) alkylamino-(C1_4) alkyle, (C1 3)alkoxy- (Cl 4)alkyle, hydroxymé- thyle, hydroxy-(C2_4)alkyle ou nitro, R1 et R2 pouvant également former avec deux atomes de carbone consécutifs du noyau pyridine, un noyau benzène éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle ou éthyle; R3 est inexistant ou représente un atome d'hydrogène; étant entendu toutefois que lorsque A = A1, -x- est inexistant et R3 représente un atome d'hydrogène et que lorsque A = A2,

-x- représente une liaison chimique et R3 est inexistant.

Les composés définis ci-dessus sont utiles en tant

qu'agents anti-bactériens.

Un groupe préféré de composés selon l'invention comprend les composés de formule (I) pour lesquels A a la structure A1 ou A2 telle que précédemment définie; -x- est inexistant ou représente une liaison chimique; R = H ou acétyle; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C1l4) alkyle, benzyloxy, hydroxy (C2 4)alkyle, di-(C1l3) alkylamino-(C1_4) alkyle ou nitro, R1 et R2 pouvant également former un noyau benzène avec deux atomes de carbone casécutifs du noyau pyridine; et R3 est inexistant ou représente un atome d'hydrogène; étant entendu toutefois que lorsque A = A1, -x- est inexistant et R3 représente un atome d'hydrogène et que lorsque A = A2, -x- représente une liaison chimique et R3 estinexistant. Un autre groupe préféré de composés comprend les composés de formule (I) pour lesquels A a la structure A1 ou A2 telle que précédemment définie; -x- est inexistant ou représente une liaison chimique; R = acétyle; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C1_4) alkyle, R1 et R2 pouvant également former un noyau benzène avec deux atomes de carbone consécutifs du noyau

pyridine; et R3 est inexistant ou représente un atome d'hydro-

gène; étant entendu toutefois que lorsque A = A1, -x- est inexistant et R3 repré%nte un atome d'hydrogène et que lorsque

A = A2, -x- représente une liaison chimique et R3 est inexistant.

Les expressions (C1_3) alkyle, (C2_4) alkyle et (C1_4) alkyle utilisées précédemment visent des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés comportant 1 à 3, 2 à 4 ou 1 à 4 atomes de carbone, tels que par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, isobutyle ou tert.-butyle, l'expression (C1_3) alkoxy visant pour sa part,

essentiellement les groupes méthoxy, éthoxy, proproxy ou iso-

propoxy. Les composés selon l'invention sont préparés par mise en oeuvre des méthodes qui dépendent essentiellement du type de composé que l'on désire obtenir. Ainsi, par exemple les composés de formule (I) dans laquelle A a la structure A2; R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, -x- est une liaison chimique supplémentaire et R3 est inexistant, sont commodément préparés par réaction d'une 3-halorifamycine S de formule:

CH CH3 CH 3

RO

ROO n i oI hal

CH3

dans laquelle hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou d'iode et R a la même signification que précédemment, avec un composé de formule: R1 Rl 1 (là NH2

dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment.

En pratique, la réaction est effectuée en mettant une quantité molaire du composé de formule (II) en contact avec un excès molaire du composé de formule (III). Cet excès molaire varie d'environ 2 à environ 8 équivalents ou plus calculés par rapport au composé de formule (II). La réaction est réalisée en présence d'un solvant organique inerte tel que, par exemple, un alcanol aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un

hydrocarbure halogéné inférieur comportant 1 ou 2 atomes de car-

bone, le dioxane, le tétrahydrofurane ou l'un de leurs mélanges, à une température pouvant varier dans des limites

très larges, la température ambiante étant toutefois préférée.

La réaction est généralement terminée au bout d'un laps

de temps variant de 1 à 4 heures.

Les composés ainsi obtenus peuventsubir des réactions chimiques ultérieures dans le but de préparer d'autres composés

entrant dans le cadre de la formule (I) ci-dessus définie.

Ainsi, par exemple, des composés de formule (I) pour lesquels A = A1; R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment -x- est inexistant; et R3 représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus en faisant réagir le composé correspondant pour lequel A î A2, avec un réducteur approprié tel que, par

exemple, l'acide L (-)-ascorbique.

Cette étape, qui peut même être exécutée sans isoler le composé dérivant de la condensation des composés de départ

de formules (II) et (III), est généralement réalisée à tempéra-

ture ambiante, bien qu'un léger chauffage puisse parfois favoriser le déroulement de la réaction; en un laps de temps variant d'environ 10 mn à environ 1 heure; dans un solvant organique inerte à nouveau choisi, par exemple parmi les suivants: alcanol aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, hydrocarbure halogéné inférieur comportant 1 ou 2 atomes de

carbone, dioxane, tétrahydrofurane et leurs mélanges.

A leur tour, les composés ainsi obtenus de formule (1) dans laquelle A = A1; R. R1 et R2 ont la même signification que précédemment; -x- estinexistant et R3 = H, peuvent être transformés en les composé correspondants pour lesquels A = A2, par traitement à l'aide d'un oxydant approprié tel que, par exemple, le dioxide de manganèse, le tétracétate de Pb, b

la dichloro-dicyano-benzo-quinone, la 2,3,4,5-têtrachloro-

benzoquinone, la 2,3,5,6-tétrachloro-benzoquinone et analogues.

Cette réaction est effectuée dans un solvant organique inerte

identique ou similaire à ceux mentionés ci-dessus, à une tempéra-

ture comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Un laps de temps variant entre environ 10 mn et environ 1 heure est suffisant pour

achever la réaction.

Enfin, les composés de formule (I) dans laquelle R = H sont aisément obtenus par hydrolyse, dans des conditions alcalines, des composés correspondants pour lesquels R = acétyle. Cette hydrolyse est effectuée en présence d'un solvant, en général un alcanol aliphatique comportant de l à 4 atomes de carbone, en traitant à température ambiante, une quantité molaire du composé choisi avec un excès molaire d'un alcali, par exemple de l'hydroxyde ou un carbonate de sodium ou de

potassium et ce, durant un laps de temps pouvant varier d'envi-

ron 1 à 5 heures. Les composés obtenus de formule (I) o R = H peuvent à leur tour subir, selon la structure que représente

A, la réduction ou l'oxydation illustrée ci-dessus.

Les composés selon l'invention sont isolés du milieu réac-

tionnel par les méthodes classiques familières à l'Homme de l'Art. Ces méthodes comprennent l'extraction au moyen d'un solvant organique approprié, comme par exemple l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le chlorure de méthylène et analogues

ou leurs mélanges; l'évaporation à siccité de l'extrait orga-

nique et la reprise du résidu par un solvant approprié à partir duquel on sépare le produit final. Le milieu réactionnel peut également être directement évaporé à sec et le résidu obtenu repris par un solvant adéquat à partir duquel on sépare le produit final. Parmi les solvants de cristallisation pouvant avantageusement être utilisés, on peut citer l'eau, le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-hexane, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éthylène

glycol monométhyl éther ou leurs mélanges.

Comme indiqué ci-dessus, les composés selon l'invention sont utiles comme agents anti-bactériens. Plus précisément, ils possèdent une remarquable activité in vitro à l'égard des

bactéries gram positives (par exemple, diversssouches Staph.

aureus) et gram négatives, certaines d'entre elles étant d'origine clinique, bactéries qui peuvent être trouvées dans la flore bactérienne intestinale dans des conditions pathologiques. Les résultats obtenus avec des composés caractéristiques

selon l'invention, sont répertoriés dans le tableau I ci-après.

Ce dernier donne la concentration minimum en substance active capable d'assurer une inhibition de la croissance in vitro de la bactérie pathogène (C.I.M.), concentration exprimée en

microgrammes de substance par ml de milieu de culture ( y /ml).

TABLEAU I (C.I.M.)

SOUCHE COMPOSE DE L'EXEMPLE

SOU CH E

1 2 3 5 6 7 8 10 11 12

Staph. aureus 209 P FDA <0,005 40,005 0,005 40,005 <0,005 <0,005 40,005 <0,005 <0,005 <0,005 Staph. aureus Colliva 40,005 '0,005 <0,005 <0,005 <0, 005 <0,005 <0,005 c0,005 40,005 <0,001 Pseud. aeruginosa ATCC 10145 n.d. n.d. n.d. "r1,5 n.d. n.d. n.d. 0,7-1,5 6-12 3-6 Esch. coli Beltrami 0,7 0, 7 0,7-1,5 f2 0,7-1,5 40,7 0,7-1,5 6-12 0,3 0,3-0,7 Esch. coli 47/9 12-25 "12 12-25 012 12-25 6-12 12-25 v12 6-12 6-12 Esch. coli ML/35 6-12 6-12 12-25 v25 "6 6-12 6-12 12-25 3-6 3-6 Kleb. pneumoniae Ottaviani 12-25 612 12-25 >12 12-25 6-12 12-25 6-12 3-6 6-12 Proteus vulgaris ATCC 9484 1225 " 6 12 n.d. -v12 v 6 6-12 n.d. 6-12 6-12 Salm. p.tiphy B 0248 K Sclavo 6-12 12-25 12 3-6 -J 6 6-12 6-12)3 3-6 6-12 Salm. tiphymurium ATCC 13311 ^J 12 3-6 3-6 6-12 6-12 3-6 3-6 6-12 ^J3 3 Salm. p.tiphy A 12-25 "J 6 1225 n.d. 12-25 v 6 6-12 n.d. ru3 3-6 Enter. Cloacae ATCC13047 n.d. n.d. n. d. 6-12 n.d. n.d. 12-25 6-12 6-12 6-12 Shigh. sonnei ATCC 9290 6-12 12-25 6-12 ')12 6-12 12-25 6-12 6-12 -d1,5 ">1,5 Shigh. flexneri V 12 nJ12 3-6. n.d. 6-12 A)12 3-6 n.d. 3-6 3-6 4 = inf6rieur à -' = environ n.d. = non d6termin6e o o X- Les composés selon l'invention possèdent également une intéressante activité in vivo contre l'infection expérimentale provoquée par Staphylococcus aureus, quand ils sont administrés par voie souscutanée. Cette activité in vivo, exprimée en dose efficace 50 (DE50), peut varier entre environ 0,1 et environ

0,5 mg/kg.

Il a également été constaté que les composés selon l'invention, contrairement à d'autres dérivés de la rifamycine largement utilisés en thérapeutique, sont à peine absorbés par les organes et tissus d'animaux quand ils sont administrés par voie orale

et sont retrouvés inaltérés dans les'selles et ce, à un pourcen-

tage remarquablement élevé par rapport à la dose administrée.

Ainsi, par exemple dans un essai caractéristique réalisé sur des lots de quatre rats à jeun et normalement alimentés et auxquels on a administré oralement 100 mg/kg du composé de l'exemple 6, on a constaté que, quatre heures après l'administration, 0,2pF.g/ml et 6,51tg/g seulement de ce composé était absorbé respectivement par le sérum et le foie dans le cas des rats alimentés et 0,1 kg/ml et 0,7 9g/g seulement de ce-composé était absorbé respectivement

par le sérum et le foie dans le cas des rats à jeun.

Dans d'autres essais caractéristiques ayant pour but d'évaluer l'importance de l'élimination urinaire et fécale des composés selon l'invention, 25 mg/kg du composé selon l'exemple 6 sont administrés oralement à des lots de six rats. Les selles et les urines sont collectées pendant 72 heures et la teneur

du composé étudié est déterminée par voie microbiologique.

Après ce laps de temps, presque 60 % du composé sont trouvés inaltérés dans les selles, tandis que la teneur de ce composé dans l'urine n'a pas pu être déterminée en.raison de sa très faible concentration. Ces constatations, considérées avec la remarquable activité in vitro des composés selon l'invention à l'égard des bactéries Gram négatives présentes dans la flore bactérienne intestinale dans des conditions pathologiques, montrent

que les composés de formule (I) sont utiles comme agents anti-

bactériens intestinaux. Ces propriétés sont confirmées par des

essais effectués sur des rats en déterminant la charge bactérien-

ne totale présente dans des échantillons de selles collectées chez des animaux auxquels n'a été administré aucun composé et chez des animaux auxquels ont été administrés oralement chaque jour des

quantités prédéterminées de composés selon l'invention.

Les essais ont duré sept jours et ont été effectués sur des lots de six animaux. Le choix de l'espèce animale (rat) est absolument justifié, les rats ayant une flore bactérienne intestinale similaire à celle de l'homme. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau II ci-après,dans lequel la charge bactérienne totale est exprimée comme le logarithme décimal du nombre de bactéries présentes dans 1 g de selles fraîchement collectées. A titre de composés

caractéristiques, ont été utilisés ceux des exemples 6 et 11.

TABLEAU II

9 r

Les résultats apparaissant dans ce tableau s'expliquent d'eux-mêmes.

Ils montrent clairement que les composés selon l'invention

provoquent une réduction marquée de la flore bactérienne intes-

tinale des animaux de laboratoire. Il a également été découvert que cette action exercée par les composés selon l'invention est même supérieure à celle exercée par la néomycine, un antibiotique aminoglycoside utilisé comme agent anti-bactérien

intestinal (voir, par exemple,Remington's Pharmaceutical Scien-

ces, page 1126, 16ème Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980) qui, cependant, exercent de nombreux effets secondaires dangereux (voir encore, Remington's Pharmaceutical

Sciences, page 1 274).

Ces propriétés biologiques favorables sont couplées avec une toxicité très faible, les valeurs DL50 per os chez le DOSE Composé 1 mg/kg/jour per os 10 mg/kg/jour per os 30 mg/kg/jour per os de Charge bactérienne. totaleCharge bactérienne totaleCharge bactérienne totale l'exemple aérobie anaérobie aérobie anaérobie aérobie anaérobie

6 4,50 6,00 4,50 3,60 4,50 3,30

il 3,50 4,83 5,00 2,83 8,20 3,75 t6moins 6,00 9,83 5,40 7,33 9,67 6,50

248.2967

1 0

rat et la souris étant toujours supérieures à 2000mg/kg. L'utili-

sation des composés selon l'invention à titre d'agents

anti-bactériens vise tous les actes applicables industrielle-

ment et tous les aspects d'un tel usage, y compris l'incorpora-

tion de ces composés dans des compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques contenant de tels agents anti-bactériens constituent en fait un autre objet

de la présente invention.

Les composés selon l'invention peuvent donc être admi-

nistrés par différentes voies, par exemple par voie orale, topi-

que ou intramusculaire. En vue de telles administrations, les substances sont mises en oeuvre sous la forme des compositions dosées classiques. Ces compositions contiennent, mélanges avec le principe actif, les additifs usuels tels que, par exemple, des agents édulcorants, promatisants, colorants, d'enrobement et de conservation, des diluants inertes tels que, par exemple, le carbonate de calcium ou de sodium, le lactose et le talc,

des agents de liaison, comme l'amidon, la gélatine et la poly-

vinylpyrrolidone, des agents de mise en suspension, comme la méthylcellulose et l'hydroxyéthylcellulose, des agents mouillants

tels que, par exemple, la lécithine, les stéarates de polyoxyéthy-

lène et les polyoxyméthylène sorbitan monooléates. Les

compositions utiles pour les administrations topique et intramus-

culaire peuvent contenir le principe actif, dissous ou en suspen-

sion dans de l'eau distillée et non pyrogène, en mélange avec

les supports pharmaceutiques communément utilisés.

Les exemples ci-après sont donnés pour illustrer l'invention, mais ils ne doivent nullement être considérés comme

une limitation de la portée de la présente invention.

Les spectres U.V. ont été enregistrés dans le méthanol absolu avec le spectrophotomètre Perkin-Elmer 552. Les spectres I.R. ont été enregistrés dans KBr avec le spectrophotomètre Perkin-Elmer 281 - B.

Les spectres 1H-RMN et 13C-RMN ont été, sauf spécifi-

cation particulière, enregistrés dans CDCl3 avec le. spectrophoto-

mètre Varian XL 100, en utilisant le tétraméthylsilane comme référence. Les données indiquées sont en accord avec les structures proposées.

EXEMPLE 1

N-Déhydro-4-déoxy-2-imino-4'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2]-imidazo [5,4-c] rifamycine S. On ajoute, sous agitation et à température ambiante, 0,430 g (0,004 mole) de 2-amino-4-méthyl-pyridine a une solution de 1,54 9 (0, 002 mole) de 3-bromo-rifamycine S dissous dans ml d'éthanol. On-maintient le mélange réactionnel à cette

température pendant environ deux heures jusqu'à complète dispa-

rition de la 3-bromo-rifamycine S [contrôle par chromatographie en couche mince (CCM); système éluant: CHC13/CH30H = 40/1 (v/v)], puis ajoute 250 ml d'acétate d.'!éthyle. On sépare la phase organique, la lave d'abord avec de l'acide citrique aqueux à 5 %, puis avec de l'eau jusqu'à pH 7 et la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation a sec, on reprend le résidu obtenu dans l'éthanol et on isole 1,35 g du produit attendu (rendement: 86 %). Point de fusion 228 - 232 C

(avec décomposition).

Spectre U.V.: max (mA) E 1% Icm

242 544

272 391

320 204

342 190

375 76

415 116

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3440 (1j, 2960 (i), 2920 (f), 2860 (f), 2800 (f), 1728 (i), 1708 (i),

1635 (f), 1590 (i), 1500 (f).

1 = large; i = intense; f = faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonances caractéristiques sont observés aux 8 suivants (en p.p.m.): 0,02 (d, 3H):; 0,04 (d, 3H); 0,53 (d, 3H); 0,91 (d, 3H); 1,77 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,75 - 3,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,45 (s, 1H); 3,58 (d, 1H); 4,02

(d, 1H); 4,82 (d, 1H); 5,36 (dd, 1H); 6,32 (dd, 1H); 6,5 -

6,8 (m, 3H); 7,00 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 9,32 (d, 1H);

13,4 (s, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet; dd = doublet de doublet. Spectre 13C-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux suivants (en p.p.m.): 7,35; 8,18; 9,55; 10,61;

14,18; 20,69; 21,44; 21,80; 22,26; 34,23; 36,45; 37,05;

39,80; 57,30; 73,98; 76,18; 77,06; 78,47; 108,20; 109,82;

,45; 111,22; 117,63; 118,31; 118,89; 120,90; 125,13;

127,09; 128,44; 132,83; 138,61; 139,71; 142,03; 142,44;

146,45; 146,52; 150,01; 170,98; 172,57; 180,62;

181,92.

EXEMPLES 2-5

Les composés suivants sont préparés sensiblement selon le même protocole opératoire que celui de l'exemple ci-dessus, mais en partant de la 3-halorifamycine S de formule (II), appropriée

et d'un composé de formule (III) prédéterminé.

EXEMPLE 2

N-Déhydro-4-déoxy-2-imino-5'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2]-imidazo [5,4-c] rifamycine S, a partir de 1,54 g (0,002 mole) de 3-bromo-rifamycine S et de 0,432 g (0,004 mole) de 2-amino-3-méthyl-pyridine. 1,2 g (rendement = 78 %). Point de fusion: 208 - 212 C (avec décomposition). Spectre U.V. max (m/ E1 % 1 cm

238 574

270 370

310 298

370 103

422 131

440 122

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3450 (1), 2980 (i), 2920 (i), 2870 (i), 2820 (i), 1735 (i), 1710 (i),

1660 (i), 1630 (i), 1600 (i), 1555 (i).

1 = large; i = intense.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonances caractéristiques sont observés aux 6 suivants (en p.pom.): 0,0 (d, 3H); 0,54 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,3 (d, 3H); 1,73 (s, 3H); 2,02

(s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,5 -

3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 4,74 (d, 1H); 5,3 (q, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,4 - 7,0 (m, 3H); 7,35 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 9,22 (s, 1H);

13,25 (s, 1H).

s = singulet; d = doublet; q = quartet; m = multiplet.

EXEMPLE 3

N-D6hydro-4-déoxy-2-imino-3'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2]-imidazo [5,4-c] rifamycine S, à partir de 1,54 g (0,0U02 mole) de 3-bromo-rifamycine S et 0,432 g (0,004 mole) de 2-amino-5-méthyl-pyridine. 1,05 g

(rendement = 67 %).

Spectre U.V.: max (m/p) E1% 1cm

242 459

274 362

322 260

345 155

384 79

418 99

510 36

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3410 (1), 3340 (1), 2960 (i), 2920 (i), 2880 (X), 2840 (f), 1735 (i),

1710 (f), 1655 (i), 1620 (tf), 1598 (i), 1505 (i).

i = intense, i = large, f = faible, tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux <'suivants (en popom.): 0,04 (d? 3H); 0,55 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,1 - 1, 5 (m, 4H); 1,8 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,48 (s, 3H) 2,7 - 3,3 (m, 2H); 3,13 (s, 3H); 3,52 (s, 1H); 3,62 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 5,45 (q, 1H); 6,48 (d, IH); 6,6 - 6,9 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 9,55

(s, 1H); 13, 35 (s, 1H).

s =singulet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.

EXEMPLE 4

'-Benzyloxy-N-déhydro-4-déoxy-2-imino-pyrido [1', 2' 1, 2]-imidazo [5,4-c] rifamycine S, à partir de 1,54 g (0,002 mole) de 3-bromo-rifamycine

S et 1,6 g (0,008 mole) de 2-amino-3-benzyloxy-pyridine.

0,840 9 (rendement = 46 %). Point de fusion = 198 - 203 C

(avec décomposition).

Spectre U.V. max (m:-) E 1cm

245 536

275 349

320 238

420 95

Spectre I.,R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observés aux fréquences suivantes (en cm-1): 3450 (1), 2980 (f), 2970 (i), 2930 (i), 2920 (tf), 1730 (i), 1710(i), 1655 (i), 1625

(tf), 1595 (i), 1545 (i), 1505 (i).

1 = large; i = intense; f = faible; tf = très faible.

pectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux suivants ( en p.p.m.): 0,08 (d, 3H); 0,53 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,1 - 1, 6 (m, 4H); 1,82 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 2,7 - 3, 2 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,3 - 3,8 (m, 2H); 4,10 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); , 42 (q. 1H); 5,9 (s, 2H); 6,42 (d, 1H); 6,5 - 6,8 (m, 3H); 6,9 - 7,2 (m, 2H); 7,3 - 7,8 (m, 5H); 9,14 (q, 1H); 13,39

(s, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.

EXEMPLE 5

N-Déhydro-4-déoxy-2-imino-isoquinolino [2', 1': 1, 2] imidazo [5, 4-c] rifamycine S, à partir de 0,820 g (0,001 mole) de 3-iodo-rifamycine S et 0,288 g (0,002 mole) de 1-amino-isoquinoline. Rendement:

0,510 g (62 %).

point de fusion: 198 - 203 C (avec décomposition).

Spectre U.V.: max (mA) E1% 1 cm

256 765

322 264

338 260

413 107

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1); 3460; 3120 (f); 3060 (f); 2980 (i); 2930 (i); 2880; 2820; 1735 (i);

1715 (i); 1660; 1625 (tf); 1600; 1525.

i = inten.se; f = faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux S suivants (en p.p.m.): 0,06 (d, 3H); 0,22 (d, 3H); 0,5 (d, 3H); 0,83 (d, 3H); 1,79 (s, 3H). 2,00 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,3 (s, 3H);2,5- 3,00 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,45 (s, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,00 (s, 1H); 4,76 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 6,8 (m, 4H); 7,38 (d, 1H);

7,6 - 7,9 (m, 3H); 9,00 (m, 1H); 9,20 (d, 1H).

s = singulet; d = doublet; q = quartet; m = multiplet.

EXEMPLE 6

4-Déoxy-4'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2] imidazo

[5,4-c] rifamycine SV.

On dissout 1 g-(0,00127 mole) du composé de l'exemple 1 dans 50 ml d'éthanol absolu et à la solution résultante on

ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide L(-)-ascorbi-

que. On conserve le mélange à température ambiante pendant enviror 1 heure jusqu'à disparition du composé de l'exemple 1 [contrôle par CCM; système éluant = CHCl3/CH30H = 23/2 (v/v)], puis on l'extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau jusqu'à pH 7, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et reprend le résidu dans un mélange 70/30 (v/v) glycol monométhyl éther/eau. Le composé attendu se sépare du solvant et on l'isole par filtration. Rendement= 0,840 g (85 %). Point de fusion: 200 205 OC (avec décomposition). Spectre U.V.: max (m>") E1cm

232 489

260 339

292 295

320 216

370 119

450 159

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm- 1): 3440 (1), 2960 (il; 2920 (i); 2860 (f); 2820 (tf); 1705 (i); 1640

(i); 1580 (i); 1500 (i).

1 = large; i= intense; f = faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux (suivants (en p.p.m.): -0,56 (d, 3H); 0,14 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,94 (s, 3H>; 1,98 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,63 (s,'3H) ; 3,00

(s, 3H); 3,2 - 3,9 (m, 3H); 4,15 - 5,20 (m, 2H); 5,9 -

6,9 (m, 4H); 7,06 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,39 (s, 1H);

8,43 (d, 1H); 11,0 (s, 1H); 13,12 (s, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet; dd = doublet de doublet. Spectre 13C-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux suivants (en p.p.m.): 6,98; 8,06; 8,21;

,76; 17,56; 20,43; 20,78; 21,44; 22,35; 32,91;

36,93; 37,78; 38, 59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75;

77,86; 97,83; 103,86; 104,09; 108,97; 109,99; 112,03;

114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99; 125,35; 128,44;

128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 142,10; 147,74; 155,10;

,63; 171,89; 182,19; 188,84.

EXEMPLES 7 - 10

* Les composés ci-après sont préparés sensiblement comme

décrit à l'exemple 6.

EXEMPLE 7

4-Déoxy-5'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2] imidazo [5,4-c] rifamycine SV,

à partir de 1 g (0,00127 mole) du composé de l'exemple 2.

Rendement: 0,940 g (95 %) Point de fusion 185 -190 C (avec décomposition) , Spectre U.V.: max (ma) E1%m

217 470

235 544

262 333

273 303

292 295

320 205

356 99

373 122

440 164

454 166

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3 440 (1), 3300 (1), 3200 (1), 2960 (i), 2920 (f), 2850 (tf), 1730 (i),

1710 (f), 1640 (i), 1595 (i), 1580 (I), 1555 (f).

1 = large; i = intense; f = faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux suivants (en p.p.m.): b,64 (d, 3H); 0,02 (d, 3H) 0,45 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,75 (s. 3H); 1,94 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,45 (s, 3H);2,95 (s, 3H); 2,6 - 5,8 (m, 5H); 4,5 - 5,25 (m, 2H); 5,5 - 7,0 (m, 4H); 7,25 - 7,75 (m, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 14,86 (s, 1H);

16,77 (s, 1H).

s = singulet; d = doublet; m =multiplet.

EXEMPLE 8:

4-Déoxy-3'méthyl-pyrido [', 2': 1, 2] imidazo [5,4-c] rifamycine SV, à partir de 1,5 g (0,00191 mole du composé de l'exemple 3. Rendement: 1,46 g (96,3 %). Point de fusion 193 - 198 C

(avec décomposition).

Spectre U.V.: max (mpL) E1%cm ' lcm

218 493

244 433

274 301

294 315

304 207

360 104

373 123

448 166

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3340 (1), 3300 (1), 2960 (i), 2925 (i), 2870 (tf), 2850 (i), 1730 (i), 1710 (tf), 1650 (tf), 1640 (i), 1600 (tf), 1585 (i), 1565 (f),

1525 (tf), 1505 (i).

1 = large; i = intense; f = faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont obser-

vés aux ( suivants (en p.p.m.): - 0,7 (d, 3H); 0,05 (d, 3H); 0,68 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,73 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2, 63 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,25 - 4,00 (m, 5H); 4,6 - 5,10 (m, 2H); 5,9 6,8 (m, 4H); 7,13 (q. 1H); 7,6-(q, 1H); 8,48 (q. 1H); 14,14 (s, 1H);

16,65 (s, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.

EXEMPLE 9

'-Benzyloxy-4-déoxy-pyrido [1', 2': 1,2] imidazo [5,4-c] rifamycine SV, à partir de 1,5 g (0,00167 mole) du composé de l'exemple 4. Rendement: 1,6 g (96,4 %). Point de fusion: 175 - 180 C

(avec décomposition).

Spectre U.V.: max (mn) El% 1cm

238 561

260 339

282 311

324 194

355 100

370 129

432 153

452 167

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3520 (f), 3410 (f), 3310 (f), 3210 (f), 3140 (f), 3060 (tf), 2960 (i), 2920 (i), 1750 (tf), 1730 (tf), 1710 (f), 1650 (i), 1600

(f), 1575 (i), 1505 (i).

i = intense; f faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonances caractéristiques sont observés aux c suivants (en p.p.m.; le spectre est enregistré dans CDCl3 + CD30D): - 0, 65 (d, 3H); - 0,25 (d, 3H); 0,73 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1, 97 (s, 3H); 2,02

(s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,83 (d, 1H); 2,97 (s, 3H); 3,1 -

4,0 (m, 1H); 4,5 - 5,2 (m, 2H); 5,4 (s, 2H); 5,8 - 6,95

(m, 4H); 7,0 - 7,75 (m, 7H); 8,21 (d, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet.

EXEMPLE 10

4-Déoxy-isoquinolino [2', 1': 1, 2] imidazo [5,4-c] rifamycine SV, àa partir de 0,410 g (0,0005 mole) du composé de l'exemple 5. Rendement: 0, 400 g (97,5 %). Point de fusion: 181 - 186 C

(avec décomposition).

Spectre U.V. m max (mke) E1% lcm

253 532

288 363

300 346

320 290

382 120

430 120

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3440 (1), 3140 (1), 2910 (i), 2850 (f), 1700 (i), 1630 (1), 1610 (1), 1580 (f), 1555 (tf), 1535 (tf)

1 = large; i = intense; f = faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux suivants (en p.p.m.): - 0,65 (d, 3H); 0,04 (d, 3H); 0,7 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,55 (s, 3H) 1,92 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,77 (d, 1H);

2,94 (s, 3H); 3,00 - 3,90 (m, 4H); 4,78 (d, 1H); 4,93 (q.

1H); 5,75 - 7,00 (m, 4H); 7,34 (d, 1H); 7,6 - 8,0 (m,

6H); 16,6 (m, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.

EXEMPLE 11

4-Déoxy-pyrido [1', 2': 1, 2] imidazo [5,4-c] rifamycine SV. On ajoute, à température ambiante et sous agitation, 1,41 g (0,015 mole) de 2-aminopyridine à une solution de 2,32 g (0,003 mole) de 3-bromo-rifamycine S dans 50 ml d'éthanol. On conserve le mélange résultant à la même température

pendant 4 heures jusqu'à complète disparition de la 3-bromo-

rifamycine S (contrôle par CCM, éluant = acétate d'éthyle) puis le lave avec 300 ml d'acétate d'éthyle.Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique puis avec de l'eau jusqu'à pH 7 et séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant, dissout le résidu *obtenu dans l'éthanol et à la solution résultante, on ajoute

ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide L(-)ascorbique.

On conserve le mélange réactionnel à température ambiante pendant 15 mn, on y ajoute 50 ml de CHCl3 et le lave avec de l'eau jusqu'à pH 7. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporatio du solvant, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. Le produit attendu se sépare et on l'isole

par filtration.

Rendement = 1,8 g (77,7 %). Point de fusion = 170 - 175 C (avec décomposition). Spectre U.V.: / max (mpb) El% 1cm

234 521

258 329

293 301

373 122

450 160

Spectre I.R.: des bandes d'aiorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3440 (1), 3300 (1), 3200 (1), 2970 (i), 2930 (i), 2880 (f), 2820 (f),

1635 (i), 1605 (f), 1585 (f), 1575 (f), 1605 (i).

1 = large; i = intense; f = faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux S suivants (en p.p.m.): -0,54 (d, 3H); 0,18 (d, 3H); 0,76 (d, 3H); 0,96 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,88 (d, 1H); 3,00 (s, 3H);3,34 (d, 1H); 3,66 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,06 (m, 1H) , 5 5,9 (m, 3H); 6,6 - 7,0 (m, 1H); 7,1 - 7,4 (m, 1H); 7,6 - 8,0 (m, 2H); 8,39 (s, 1H); 8,66 (d, 1H); 13,8 (s, 1H);

,4 (s, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet.

Spectre 13C-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux $ suivants (en p.p.m.): 6,98; 8,37; 10,84

17,53; 20,41; 20,79; 21,29; 32,96; 36,93; 37,86; 38,56

57,08; 72,82; 74,00; 76,88; 77,87; 97,93; 104,23; 104,35;

108,94. 111,49; 112,28; 114,96; 115,02; 115,31; 119,69;

123,33; 125,42; 128,31; 129,77; 134,31; 137,06; 138,54;

141,97; 142,27; 155,14; 170,61; 171,86; 171,98; 182,32;

188,79.

EXEMPLE 12

N-Déhydro-4-d6oxy-2-imino-pyrido [1',2': 1, 2] imidazo [5,4-c] rifamycine S. On ajoute 1 g de dioxyde de manganèse à une solution de 1,5 g (0,00194 mole) du composé de l'exemple Il dans 30 ml de CHC13. On conserve le mélange à température ambiante jusqu'à disparition du composé de départ (contrôle par CCM, êluant= acétate d'6thyle). On élimine l'oxydant par filtration, lave le précipité au méthanol, rassemble les phases méthanolique et chloroformique et les lave avec une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique puis à l'eau jusqu'à neutralité. Apres séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et reprend le résidu dans un mélange chloroforme-n-hexane. Le produit attendu

se sépare et on l'isole par filtration.

Rendement: 1,45 g (97%). Point de fusion: 207 - 212 C (avec décomposition) . Spectre U.V.: max (m/t) E1% lcm

233 429

272 381

315 255

342 175

410 116

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont obser-

ves aux fréquences suivantes (en cm-1): 3460 (1), 3340 (1), 2960 (i), 2930 (i), 2880 (f), 2850 (f), 1735 (i),1710 (tf);

1655 (i), 1625 (f), 1600 (i), 1505 (i).

1 = large; i = intense; f = faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN des pics de résonance caractéristiques sont observés aux suivants (en p.p.m.): 0,02 (d, 3H); 0,5 (d, 3H); 0,9 (d, 3H); 1,77 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,75 - 3,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,58 (d, 1H); 4,01 (d, 1H); 4,82 (d, 1H); ,37 (q, 1H); 6,34 (dd, 1H); 6,45 - 6,8 (m, 3H); 7,18 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 8,04 (d, 1H); 9,50 (d, 1H); 13,28

(s, 1H).

s = singulet; d = doublet; dd = doublet de doublet; m =

multiplet; q = quartet.

Spectre 13C-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés auxÉ suivants (en p.p.m.): 7,36; 8,22; 9,58; 10,71;

14,14; 20,70; 21,43; 22,25; 34,24; 36,45; 37,01; 39,75;

57,31; 73,94; 76,2; 76,91; 78,38; 108,19; 109,99;

,36; 111,40; 116,52; 117,79; 119,55; 120,75; 125,01;

128,01; 128,32; 130,09; 132,67; 138,67; 139,99; 142,40;

146,31; 146,64; 149,48; 171,22; 172,46; 172,60; 180,26;

181,82; 192,98.

EXEMPLE 13

-Désacétyl-4-déoxy-4'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2]

imidazo [5,4-c] rifamycine SV.

On conserve à température ambiante pendant environ 3

heures, une solution de 1,57 g (0,002 mole) du composé de l'exem-

ple 6 et 0,240 g de NaD.OH dans 60 ml de méthanol, c'est-à-dire jusqu'à disparition du composé de départ [contrôle par CCM, système éluant: CHC13/CH30H = 23/2 (v/v)]. On extrait le mélange réactionnel avec 300 mi de CHC13 et on lave l'extrait organique d'abord avec une solution aqueuse à 10 % d'acide citrique puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. Le composé attendu se sépare et on l'isole par filtration. Rendement = 1,07 g

(72 %). Point de fusion = 199 - 200 C (avec décomposition).

Spectre U.V. M max (mpûr) Elcm lcm

234 465

260 305

232 274

310 232

372 93

436 138

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3420 (1), 3330 (1), 2960 (i), 2920 (i), 285.0 (i), 1735 (tf), 1725 (i), 1655 (f), 1650 (f), 1630 (tf), 1595 (i), 1585 (tf),

1505 (f).

1 = large; i = intense; f = faible; tf: très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés, lors d'un enregistrement dans-CDCl3 + CD30D, aux d suivants (en p.p.m.): - 0,68 (d, 3H); - 0,20 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,92 (d, 3H); 1,88 (s, 3H); 2, 03 (s, 3H); 2,20 (s, 3H);

2,58 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,75 - 3,95 (m, 4H); 4,75 -

5,14 (m, 1H); 6,00 - 6,5 (m, 4H); 7,05 (d, 1H); 7,48

(d, 1H); 8,40 (d, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet.

EXEMPLE 14

25-Désacétyl-N-déhydro-4-déoxy-2-imino-4'-méthyl-

pyrido [1', 2': 1, 2] imidazo [5,4-c] rifamycine S. Ce composé est obtenu sensiblement comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 0,740 g (0,001 mole) du composé de l'exemple 13. Rendement: 0,720 g (97%). Point de fusion:

200 - 205 C (avec décomposition).

Spectre U.V.: max (mo) E1cm lcm

234 465

260 305

292 274

310 232

372 93

436 138

Spectre I.R.: des bandes d'absorption caractéristiques sont observées aux fréquences suivantes (en cm-1): 3400 (1), 2960 (i), 2920 (i), 2870 (i), 1725 (i), 1655 (f), 1645

(f), 1630 (tf), 1595 (i), 1585 (tf), 1505 (i).

1 = large; i = intense; f = faible; tf = très faible.

Spectre 1H-RMN: des pics de résonance caractéristiques sont observés aux É suivants (en p.p.m.): 0,25 (d, 3H); 0,42 (d, 3H); 0,65 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 6H); 2,48 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 2,8 - 4,1 (m, 7H); 5,24 (q. 1H); 5,8 -6,75 (m, 4H); 6,94 (d, 1H)

7,12 (d, 1H); 9,25 (d, 1H); 13,25 (s, 1H).

s = singulet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.

En opérant sensiblement comme dans les exemples ci-dessus, on prépare les composés de formule (I) suivants: A -x- R R1 R2 R3 A inexistant CH3CO H 4'-CH2-CH -OH H

1 3 2 2

A1 i CH3CO H -4'-CH2-CH2-CH20H H A n CH 3CO H -4'-CH2-CH2-N(CH3)2 H i 3 2 2 CH3)2

A " CH3CO H -4'-CH2-N(CH3)2 H

A " CH CO H -4'-CH-CH2-CH- N(CH3)2 H

1 3 2 2 2 (C3)2

A1 " CH3CO -3'-CH3 -4'-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H

A CH 3Co -4'-C2H5 -5'-CH2-CH2-CH2-OH H A, t CH3CO -5'-CH3 -3'-CH2-CH2N(CH3)2 H

A H H -5'-CH2-CH2-N(CH32 H

A n H --4'-CH3 -3'-CH2-CH2-N(CH3)2 H A2 liaison CH3CO H -4'-CH2-CH2N(CH32 inexistant A2 3 2CH3 iexstn A n CH Co H -4'-CH2-CH2-CH2-N(CH)2

2 3 2 22 3 2

A inexistant CH CO H -4'-NO2 H i.3 2H A2 liaison CH3CO H -4'-NO2 inexistant Les composés de formule (II) sont préparés conformément au procédé décrit dans le brevet américain n 4 179 438 et les composés de formule (III) sont disponibles

dans Ie commerce.

Claims

REVENDICATIONS

1. Nouveaux dérivés de la rifamycine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: (I) CH3 R2 R1i dans laquelle: A a la structure OH Ai: -xest inexistant ou représente une liaison chimique; R = hydrogène ou acétyle; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 - C4, benzyloxy, mono- ou di-(C1l3)

alkylamino- (C1 4)alkyle, (C1 3)alkoxy- (C_ 4)alkyle, hydroxy-

méthyle, hydroxy-(C24)-alkyle ou nitro, R1 et R2 pouvant -également former avec deux atomes de carbone consécutifs du noyau pyridine, un noyau benzène éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle ou éthyle; R3 est inexistant ou représente un atome d'hydrogène étant entendu toutefois que lorsque A = A1, -x- est inexistant et R3 représente un atome d'hydrogène et que lorsque A=A2,-x- représente

une liaison chimique et R3 est inexistant.

2. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A a la structure A1 ou A2; -x- est inexistant ou représente une liaison chimique; R = H ou acétyle; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C_1 4)alkyle, benzyloxy, hydroxy (C2_4) alkyle, di-(C1.3) alkylamino-(C1l4) alkyle ou nitro, R1 et R2 pouvant également former un noyau benzène avec deux atomes de carbone consécutifs du noyau pyridine; et R3 est inexistant ou représente un atome d'hydrogène; étant entendu toutefois que lorsque A = A1, -x- est inexistant et R3 représente un atome d'hydrogène et que lorsque A = A2, -x- représente une liaison chimique et R3 est inexistant.

3. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A a la structure A1 ou A2; -x- est inexistant ou représente une liaison chimique; R = acétyle; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C14) alkyle, R1 et R2 pouvant également former un noyau benzène avec deux atomes de carbone consécutifs du noyau

pyridine; et R3 est inexistant ou représente un atome d'hydro-

gène; étant entendu toutefois que lorsque A = A1, -x- est

inexistant et R3 représente un atome d'hydrogène et que lors-

que A = A2, -x- représente une liaison chimique et R3 est inexistant.

4. A titre de dérivé selon la revendication 1, la 4-

déoxy-4'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2]imidazo [5,4-c]rifamycine SV.

5. A titre de nouveau dérivé selon la revendication 1,

la 4-déoxy-pyrido El[1', 2': 1, 2]imidazo [5,4-c] rifamycine SV.

6. Procédé de préparation des dérivés selon la revendica-

tion 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une

quantité molaire d'une 3-halorifamycine S de formule: -

on O 0 'c CH3

CH3 N,* H

Oal I-o -k

1 0 0 O

CH3 dans laquelle hal représente un atome d'halogène et R = H ou acétyle, avec un excès molaire d'un composé de formule:

R1 R

\N. NH2

o R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'un solvant organique inerte, pendant environ 1 à 4 heures et à température ambiante, ce dont il résulte les composés de formule (I) pour lesquels A = A2, R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, x- représente une liaison chimique et R3 est inexistant, composés qui peuvent être transformés en composés de formule (I) pour lesquels A = A1, R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, -x- est inexistant et R3 = H. par traitement avec un agent réducteur approprié, dans un solvant organique inerte; et en ce que: a) le composé de formule (I) dans laquelle A = A1, R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, -x- est inexistant et R3 = H peut à son tour être transformé en composés correspondants de formule (I) o A = A2, R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, -x- représente une liaison chimique et R3 est inexistant, par traitement avec un agent

oxydant approprié choisi parmi les suivants: dioxyde de manganè-

se, tétracétate de plomb, dichloro-dicyano-benzoquinone, 2,3, 4,5tétrachloro-benzoquinone, 2,3,5,6-tétrachloro-benzoquinone

et analogues.

b) les composés de formule (I) o R = acétyle peuvent être convertis en composés corresponents de formule (I) o

R = H. par une hydrolyse alcaline douce.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'environ 1 à 8 équivalents molaires ou plus du composé de formule (III) sont utilisés par équivalent molaire du

dérivé de formule (II).

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce

que hal représente un atome de brome ou d'iode.

9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi les suivants:

alcanols aliphatiques comportant de I à 4 atomes de carbone, hy-

drocarbures halogénés comportant 1 ou 2 atomes de carbone.

10. Composition pharmaceutique anti-bactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un composé selon la revendication en combinaison avec un ou plusieurs supports solides ou liquides pharmaceutiquement

acceptables.

11. Composition pharmaceutique anti-bactérienne selon la revendication 10, caractérisée en ce que le principe actif est la 4-déoxy-4'-méthyl-pyrido [1', 2': 1, 2]imidazo [5,4-c]

rifamycine SV.

12. Composition pharmaceutique anti-bactérienne selon la revendication 10, caractérisée en ce que le principe actif est la 4-déoxy-pyrido [1', 2': 1,2] imidazo [5,4-c]

rifamycine SV.

13. A titre de médicaments anti-bactériens, les composés

selon la revendication 1.