RU2496475C2 - Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций - Google Patents

Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций Download PDF

Info

Publication number
RU2496475C2
RU2496475C2 RU2011143086/15A RU2011143086A RU2496475C2 RU 2496475 C2 RU2496475 C2 RU 2496475C2 RU 2011143086/15 A RU2011143086/15 A RU 2011143086/15A RU 2011143086 A RU2011143086 A RU 2011143086A RU 2496475 C2 RU2496475 C2 RU 2496475C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cycloferon
pharmaceutical
rifampicin
rifalazil
day
Prior art date
Application number
RU2011143086/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011143086A (ru
Inventor
Александр Васильевич Иващенко
Вадим Васильевич Бычко
Сергей Евгеньевич Ткаченко
Original Assignee
Александр Васильевич Иващенко
Иващенко Андрей Александрович
Савчук Николай Филиппович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2011143086/15A priority Critical patent/RU2496475C2/ru
Application filed by Александр Васильевич Иващенко, Иващенко Андрей Александрович, Савчук Николай Филиппович filed Critical Александр Васильевич Иващенко
Priority to EP12843639.1A priority patent/EP2772248A4/en
Priority to EA201400424A priority patent/EA025927B1/ru
Priority to AU2012329585A priority patent/AU2012329585A1/en
Priority to UAA201405219A priority patent/UA115539C2/ru
Priority to JP2014538749A priority patent/JP2014530908A/ja
Priority to PCT/RU2012/000871 priority patent/WO2013062445A1/ru
Priority to CA2853472A priority patent/CA2853472A1/en
Priority to KR1020147013918A priority patent/KR20140091716A/ko
Priority to US14/354,141 priority patent/US9381201B2/en
Publication of RU2011143086A publication Critical patent/RU2011143086A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2496475C2 publication Critical patent/RU2496475C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям и фармацевтическим наборам для лечения бактериальных инфекций и нового способа лечения заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, в том числе туберкулеза. Фармацевтическая композиция включает Рифалазил в качестве рифамицина и Циклоферон в качестве индуктора интерферона в фармакологически эффективных дозах. Изобретение также касается фармацевтического набора для лечения заболеваний, обусловленных бактериальными инфекциями. Набор включает в фармакологически эффективных дозах Рифамицин в виде таблеток, капсул или инъекций, Циклоферон в виде таблеток, капсул или инъекций и инструкцию для администрирования компонентов этого фармацевтического набора. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 пр., 1 табл.

Description

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новым фармацевтическим композициям и фармацевтическим наборам для лечения бактериальных инфекций и нового способа лечения заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, в том числе туберкулеза.
До последнего времени изыскания в области терапии туберкулеза шли по направлению поиска новых действующих веществ и их комбинаций с известными лекарственными средствами (WO 1995/13807, опубл. 26.05.1995; ЕР 0650728 A1, опубл. 03.05.1995; EP 0398165 А1, опубл. 22.11.1990; US 5399558, опубл. 21.03.1995) либо создания новых лекарственных форм для таких известных лекарственных средств, как изониазид, рифампицин, этамбутол (WO 88/006038, опубл. 25.08.1988; US 5811088, опубл. 22.091998; RU 2143900 C1, опубл. 10.01.2000; RU 2087146 C1, опубл. 20.081997; RU 2125451 C1, опубл. 27.01.1999).
Известна эффективная группа антибиотиков рифамицинов, относящихся к классу анзамицинов, образуемых при биосинтезе одним из видов актиномицетов, а также их полусинтетические производные. Наиболее широкими спектрами антимикробного действия и хорошей всасываемостью обладают, например, Рифампицин и Рифалазил - полусинтетические производные рифамицина SV.
Figure 00000001
Figure 00000002
К Рифампицину чувствительны многие грамположительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация 0,001-0,1 мкг/мл) и большое число грамотрицательных бактерий (минимальная подавляющая концентрация 1-10 мкг/мл). В низких концентрациях действует на Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylory, Clostridium difficile, Bructlla spp., Legionella pntumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus, в т.ч. на метициллинрезистентные штаммы, Staphylococcus epidermidis, стрептококки; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae, в т.ч. бета-лактамазообразующие). Активен в отношении Haemophilus influenza (в т.ч. устойчивых к Ампициллину и Хлорамфениколу), Haemophilus ducreyi и других грамположительных анаэробов. Уникальным свойством Рифампицина является высокая активность против микобактерий туберкулеза (минимальная подавляющая концентрация 0,005-0,5 мкг/мл), что определяет ведущее место этого антибиотика в основных схемах лечения туберкулеза. Рифампицин обладает высокой активностью против грамположительных кокков, в т.ч. множественноустойчивых, включая так называемые метициллинрезистентные. Более 95% пиогенных стрептококков, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам, а также пневмококки чувствительны к Рифампицину. К Рифампицину высокочувствительны возбудители сибирской язвы и патогенные клостридии. Рифампицин активен против многих штаммов бактероидов, протеев, провиденсий, возбудителей болезни легионеров, бруцеллеза. Рифампицин является одним из наиболее активных препаратов в лечении лепры. Он превосходит тетрациклины по активности в отношении хламидий - возбудителей трахомы, пситтакоза, лимфогранулемы. Рифампицин высокоэффективен против риккетсий Провачека.
Механизм антимикробного действия Рифампицина отличается от всех других антибиотиков. Он подавляет синтез РНК путем образования комплекса с ДНК-зависимой РНК-полимеразой. Этот эффект достаточно избирателен. Рифампицин действует бактерицидно на бактерии, находящиеся в стадии пролиферации, проникает внутрь клетки, подавляя находящегося там возбудителя. Устойчивость к Рифампицину быстро развивается, в процессе лечения. Для преодоления развития устойчивости к Рифампицину препарат назначают в сочетании с другими антибиотиками.
Установлен синергизм Рифампицина с Эритромицином (в отношении стафилококков), с Тетрациклином (в отношении сальмонелл, эшерихий, шигелл), с Новобиоцином (в отношении сальмонелл). В отношении многих микроорганизмов выявлен синергидный или аддитивный эффект с Триметопримом. Поэтому применяют фиксированные сочетания Рифампицина с Триметопримом (препарат рифаприм). При лечении туберкулеза Рифампицин назначают лишь с другими туберкулостатиками (стрептомицином, этамбутолом, изониазидом). Рифампицин обладает высокой эффективностью при приеме внутрь: в некоторых тканях обнаруживается в концентрациях, превышающих наблюдаемую в сыворотке крови. Он проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, клеточные мембраны; выводится главным образом с желчью.
Рифалазил, также известный как КРМ-1648 или benzoxazinorifamycin [US 4690919, опубл. 01.09.1987; US 4983602, опубл. 08.01.1991; US 6316433, 13.11.2001; US 6566354, опубл. 20.05.2003], обладает антибактериальной активностью в отношении широкого спектра патогенов (включая Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylory Clostridium difficile, микобактерии, метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus и другие грамположительные полирезистентные бактерии и внутрибольничные инфекции), длительным периодом полувыведения (более 100 часов), а также высоким проникновением в клетки (>300:1). Все вышеизложенное свидетельствует о более высокой эффективности Рифалазила по сравнению со стандартными схемами терапии при целом ряде заболеваний, в том числе при туберкулезе и негонококковых уретритах.
Рифалазил используют также для комбинированного лечения бактериальных инфекций, например, совместно с бета-лактамными ингибиторами, аминогликазидами, тетрациклинами, липопептидами, макролидами, кетолидами, линкозамидами, стрептогаминами, сульфаниламидами, оксазолидинонами, хинолонами, ципрофлоксацином и др. [US 20110117154, опубл. 19.05.2011].
Рифабутин, так же как и вышеописанные препараты, обладает широким спектром антибактериального действия [http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2345.htm]. Селективно ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу у чувствительных штаммов Высокоэффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных Mycobacterium spp., b т.ч. Mycobacterium tuberculosis, комплекса Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium xenopi. Более активен, чем Рифампицин, в отношении внутриклеточных микобактерий туберкулеза (при концентрациях, в 2,5 раза меньших). Для лечения активного туберкулеза применяется применять в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Оказывает иммуностимулирующее действие.
Рифаксимин [http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_36028.htm#opisanie-lekarstvennoj-formy] является антибактериальным препаратом широкого спектра действия. Необратимо связывается с бета субъединицей фермента бактерий, ДНК-зависимой РНК полимеразой и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий. В результате необратимого связывания с ферментом Рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих желудочно-кишечные инфекции, включая диарею путешественников. Высокоэффективен в отношении аэробов Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и анаэробов Peptostreptococcus spp. и др. Препарат применяется для лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, в т.ч. острых желудочно-кишечных инфекций, диареи путешественников, синдрома избыточного роста микроорганизмов в кишечнике, печеночной энцефалопатии, неосложненного дивертикулезного заболевания ободочной кишки и хронического воспаления кишечника.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) указывает на необходимость создания новых комбинированных противотуберкулезных препаратов, содержащих специально подобранный набор лекарственных веществ с фиксированными дозам в одной таблетке, обеспечивающих оптимальный терапевтический эффект (Consilium Medicum, 1999, т.2, с.170-171. Ремедиум, 2000, 7, 8).
Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что рифамицины, в том числе Рифампицин и Рифалазил, в комбинации с индукторами интерферона, по сравнению с одним рифамицином или одним индуктором интерферона, проявляют высокий синергизм - более чем на порядок выше антиинфекционную активность.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция в виде таблеток капсул или инъекций, помещенных в приемлемую упаковку, для лечения заболеваний, обусловленных бактериальными и внутрибольничными инфекциями, включающая рифамицин и индуктор интерферона в фармакологически эффективных дозах.
Предпочтительным является использование в качестве Рифамицина Рифампицин, Рифалазил, Рифапентин, Рифаксимин или Рифабутин, а в качестве индуктора интерферона:
Циклоферон, Ларифан, Амиксин, Гипорамин, Бропиримина, Имиквимода (Imiquimod), Резикуимода или IМО-2125.
Индуктор интерферона Бропиримин описан в заявке WO 2007133800, опубл. 22.11.2007; Резикуимод описан в заявке US 20050239733, опубл. 27.10.2005; IMO-2125 описан в "IMO-2125, an agonist of TLR9, that induces endogenous IFN-alpha up-regulates broader range of gene expression profiles compared to exogenously added IFN-alpha in human PBMCS". J Hepatol 2010, 52 (Suppl. I): Abst 692.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, включающая в качестве рифамицина Рифампицин и в качестве индуктора интерферона Циклоферон.
Также более предпочтительной является фармацевтическая композиция, включающая в качестве рифамицина Рифалазил и в качестве индуктора интерферона Циклоферон.
В соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболеваний обусловленных Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylory.
Фармацевтическая композиция также может содержать в качестве вспомогательных компонентов стабилизаторы, носители, разбавители и прочие добавки, обычно используемые для образования лекарственных форм.
Предметом данного изобретения является фармацевтический набор, помещенный в приемлемую упаковку, для лечения заболеваний обусловленных бактериальными и внутрибольничными инфекциями, включающий в фармакологически эффективных дозах рифамицин в виде таблеток, капсул или инъекций, индуктор интерферона в виде таблеток капсул, или инъекций и инструкцию для администрирования компонентов этого фармацевтического набора.
Предпочтительным является фармацевтический набор, предназначенный для лечения заболеваний, обусловленных Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylory.
Предпочтительно фармацевтический набор включает в качестве рифамицина Рифампицин, Рифалазил, Рифапентин, Рифаксимин или Рифабутин, а в качестве индуктора интерферона Циклоферон, Ларифан, Амиксин, Гипорамин, Бропиримин, Имиквимод, Резикуимод или IMO-2125.
Более предпочтительным является фармацевтический набор, включающий в фармакологически эффективных дозах Рифампицин в виде таблеток, капсул или инъекций, Циклоферон в виде таблеток, капсул или инъекций и инструкцию для администрирования компонентов этого фармацевтического набора.
Также более предпочтительным является фармацевтический набор, включающий в фармакологически эффективных дозах Рифалазил в виде таблеток, капсул или инъекций, Циклоферон в виде таблеток, капсул или инъекций и инструкцию для администрирования компонентов этого фармацевтического набора.
Предметом данного изобретения является также способ лечения заболеваний, связанных с бактериальными и внутрибольничными инфекциями, чувствительными к рифамицину, путем введения субъекту фармакологически эффективного количества новой фармацевтической композиции или эффективного количества комбинации рифамицина и индуктора интерферона из нового фармацевтического набора.
Предметом данного изобретения является также способ лечения туберкулеза, туберкулеза, осложненного СПИДом, и других заболеваний, обусловленных Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylory.
Изобретение поясняется чертежами.
На фиг.1 представлены результаты испытаний противотуберкулезной активности тестируемых препаратов на модели мышей, зараженных Mycobacterium tuberculosis (острая туберкулезная инфекция).
Обозначения на фиг.1: Т3-титры микобактерий на день 3 (момент заражения); Т10 - титры микобактерий на день 10 (начало введения препаратов); Т31 - (CMC)- титры микобактерий в контроле (CMC) на день 31 (окончание введения препаратов); RMP - Рифампицин; R - Рифалазил; C - Циклоферон, CFU - (colonie-forming units)-инфекфионные (колониеобразующие) единицы в легких мыши.
На фиг.2 представлены результаты испытаний активности тестируемых препаратов на модели мышей, зараженных Helicobacter pylori (инфицирует различные области желудка и двенадцатиперстной кишки)
Обозначения на фиг.2: T1 - титры бактерий на день 1 (начало введения плацебо и препаратов); Т3 - титры бактерий на день 3; Т7 - (CMC)- титры бактерий в контроле (CMC) на день 7 (окончание введения препаратов); RMP - Рифампицин; R - Рифалазил; C - Циклоферон, CFU - (colonie-forming units)- инфекционные (колоние-образующие) единицы в желудке мыши.
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Фармацевтический набор. Фармацевтический набор включает 7 таблеток Рифампицина, содержащих по 250 мг активной субстанции, 7-16 таблеток Циклоферона, содержащих по 300 мг активной субстанции, и инструкцию по применению.
Пример 2. Фармацевтический набор. Фармацевтический набор включает 7 таблеток Рифалазила, содержащих по 25 мг активной субстанции, 7-16 таблеток Циклоферона, содержащих по 150 мг активной субстанции, и инструкцию по применению.
Пример 3. Получение фармацевтических композиций. Смешивают один из рифамицинов и один из индукторов интерферона, в соотношении указанном в таблице, с соответствующими компонентами. Получают фармацевтические композиции.
  Рифамицин, мг Индуктор интерферона, мг
3а Рифампицин - 150-500 (300)* Циклоферон - 50-450 (300*)
3б Рифампицин - 150-500 (300)* Имиквимод - 50-100 (25*)
3в Рифалазил-5-50 (25*) Циклоферон - 50-450 (150*)
3г 5-50 (25*) Амиксин-100-500 (150*)
3д 5-50 (25*) Гипорамин - 20-200 (100*)
3е 5-50 (25*) Бропиримин - 500-3000 (750*)
3ж 5-50 (25*) Резикуимод - 0.05-5.0 (1*)
3з 5-50 (25*) IMO-2125 - 5.0-50 (15*)
3и 5-50 (25*) Имиквимод - 50-100 (25*)
3к 5-50 (25*) Ларифан - 0,05-5.0 (0.1*)
* Предпочтительный состав
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 11200 мг крахмала, 11200 мг измельченной лактозы, 2800 мг талька, 1000 мг Рифалазила и 6000 мг Циклоферона. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 370 мг каждая.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают Рифалазил и Циклоферон с порошком лактозы в соотношении 1:6:4. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 275 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Получение лекарственного средства в инъекционной форме. Растворяют 0,15 г Рифампицина и 0,15 г Циклоферона в 2,5 мл стерильной воды для инъекций, энергично встряхивают ампулу с порошком до полного растворения, полученный раствор разводят в 125 мл 5% раствора глюкозы. Получают инъекционный раствор для внутриывенного введения.
Пример 7. Определения противотуберкулезной активности тестируемых препаратов на модели мышей, зараженных Mycobacterium tuberculosis (острая туберкулезная инфекция).
Самки мышей линии BALB/c весом 19-20 г. заражались Mycobacterium tuberculosis Erdman (каталог АТСС 35801) в камере для аэрозольной инфекции (Glas-Col, Terra Haute, IN). В распылитель вводили 10 мл суспензии микобактерий, содержащей 5 млн/мл инфекционных (колониеобразующих) единиц. Через 3, 10 и 31 день после инфекции не получавшие тестируемые препараты мыши подвергались эвтаназии при помощи асфиксии углекислым газом, обе половины легких удаляли и гомогенизировали в стерильных условиях в 3 мл стерильного раствора Хэнкса (Hanks Balanced Salt Solution, HBSS). Серийные 10-кратные разведения суспензий в растворе Хэнкса высевали на 6-луночные планшеты с агаром (Middlebrook 7H11). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 18-21 дня, после чего определяли титры инфекционных (колониеобразующих) единиц.
Тестируемые вещества (Рифампицин, Рифалазил, Циклоферон, Рифампицин+Циклоферон, Рифалазил + Циклоферон) растворяли в 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, и 200 мкл вводили мышам (8 мышей в дозовой группе) внутрижелудочно ежедневно на 10-14, 17-21 и 24-28-й день после инфекции. Всех мышей, получивших тестируемые вещества или плацебо (0,5% карбоксиметилцеллюлозу), подвергали эвтаназии на 31-й день после инфекции и определяли титры инфекционных единиц в гомогенатах легких.
Эвтаназия. Помещают мышей в камеру с углекислым газом. Убеждаются в том, что все животные подверглись эвтаназии. Помещают мышей в 70% раствор этилового спирта на 10 минут.
Получение легочных тканей. Помещают 2-3 стерильные салфетки на операционный столик. Извлекают мышь из раствора спирта, распластывают на столике. Фиксируют при помощи булавок. Делают разрез вдоль диафрагмы и через ребра. Вскрывают грудную клетку, фиксируют ребра по обе стороны при помощи игл (сменить иглы для каждого животного, чтобы избежать контаминации). Аккуратно извлекают легкие и помещают их в пробирку с раствором Хэнкса, которую помещают на лед. Заворачивают оставшиеся части в салфетку и помещают в контейнер для биологических отходов.
Обработка тканей. Обрабатывают гомогенизатор 70% этанолом, затем стерильным физиологическим раствором, протирают стерильной салфеткой. Гомогенизируют образцы легких 10-20 секунд или до тех пор, пока не будут наблюдаться маленькие кусочки тканей. Перед каждым новым образцом обрабатывают гомогенизатор 70% этанолом, затем стерильным физиологическим раствором и протирают стерильной салфеткой. Обрабатывают пробирку с гомогенатом ультразвуком в течение 15 секунд при помощи соникатора. Вносят 100 мкл. гомогената в лунку 24-луночного планшета и перемешивают. Приготавливают серийные 10-кратные разбавления. Вносят по 100 мкл разбавлений в 6-луночные планшеты с агаром. Распределяют разбавления равномерно по поверхность агара и высушивают на воздухе. Переворачивают планшеты с агаром и помещают в инкубатор при 37°С. Инкубируют как минимум 18 дней, после чего подсчитывают колонии микобактерий.
Снижение титров микобактерий в легких мышей после 3-недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (CMC) на день 31:
Рифалазил, 2.5 мг/кг/день 87 раз;
Циклоферон, 30 мг/кг/день 1.08 раз;
Рифалазил, 2.5 мг/кг/день + Циклоферон, 30 мг/кг/день 1222 раза;
Рифампицин, 20 мг/кг/день + Циклоферон, 30 мг/кг/день 561 раз.
Как видно из представленных данных, Циклоферон в дозе 30 мг/кг/день не активен, Рифалазил (2.5 мг/кг/день) в 87 раз снижает титры микобактерий в легких мышей после 3-недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (CMC) на день 31, а комбинация Рифалазила (2.5 мг/кг/день) с Циклофероном (30 мг/кг/день) дала синергизм и в 1222 раза снизила титры микобактерий в легких мышей после 3-недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (CMC) на день 31, таким образом, эта комбинация в 14 раз (1222: 87=14,04) активнее чистого Рифалазила.
Определение активности тестируемых препаратов на модели мышей, зараженных Mycobacterium avium complex (микобактериоз) или Chlamydia pneumonia (пневмония), проводили аналогично описанному выше. Фармацевтические композиции Рифалазил+Циклоферон и Рифампицин+Циклоферон показали синергетический эффект.
Пример 8. Определения активности тестируемых препаратов на модели мышей, зараженных Helicobacter pylori (инфицирует различные области желудка и двенадцатиперстной кишки)
Мыши линии С57В1/6 заражались Helicobacter pylori штамм SS1. Им вводили по 107 инфекционных (колониеобразующих) единиц. Через 1, 3 и 7 день после инфицирования не получавшие тестируемые препараты мыши подвергались эвтаназии при помощи асфиксии углекислым газом, желудок удаляли и гомогенизировали в стерильных условиях в 3 мл стерильного раствора Хэнкса (Hanks Balanced Salt Solution, HBSS). Серийные 10-кратные разведения суспензий в растворе Хэнкса высевали на 6-луночные планшеты с агаром (Middlebrook 7H11). Планшеты инкубировали при 37°С, после чего определяли титры инфекционных (колониеобразующих) единиц.
Тестируемые вещества (Рифампицин, Рифалазил, Циклоферон, Рифампицин+Циклоферон, Рифалазил+Циклоферон) растворяли в 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, и 200 мкл вводили мышам (5 мышей в дозовой группе) внутрижелудочно по два раза ежедневно в течение 7 дней не менее чем через неделю после инфицирования. Всех мышей, получивших тестируемые вещества или плацебо (0,5% карбоксиметилцеллюлозу), подвергали эвтаназии через 12 часов после последней дозы препарата и определяли титры инфекционных единиц в гомогенатах желудков. Далее исследования и определение активности проводят аналогично примеру 7.
Снижение титров бактерий в желудках мышей после недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (CMC) на день 7:
Рифалазил, 1 мг/кг/день 64 раза;
Рифампицин, 20 мг/кг/день 37 раза;
Циклоферон, 30 мг/кг/день 1.03;
раз Рифалазил, 1 мг/кг/день + Циклоферон, 30 мг/кг/день 704 раза;
Рифампицин, 20 мг/кг/день + Циклоферон, 30 мг/кг/день 349 раз.
Как видно из представленных данных, Циклоферон в дозе 30 мг/кг/день не активен, Рифалазил (1 мг/кг/день) в 64 раз и Рифампицин (20 мг/кг/день) в 37 раз снижает титры бактерий в желудках мышей после недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (CMC) на день 7, а комбинация Рифалазила (1 мг/кг/день) с Циклофероном (30 мг/кг/день) дала синергизм и в 704 раза снизила титры бактерий в желудках мышей после недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (CMC) на день 7, таким образом эта комбинация в 11 раз (704: 64=11) активнее чистого Рифалазила. Комбинация Рифампицина (20 мг/кг/день) с Циклофероном (30 мг/кг/день) также дала синергизм и в 349 раз снизила титры бактерий в желудках мышей после недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (CMC) на день 7, таким образом эта комбинация в 9 раз (349: 37=9,43) активнее чистого Рифампицина.

Claims (4)

1. Фармацевтическая композиция в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в приемлемую упаковку, для лечения заболеваний, обусловленных бактериальными и внутрибольничными инфекциями, чувствительными к рифамицинам, включающая Рифалазил и индуктор интерферона Циклоферон в фармакологически эффективных дозах.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, предназначенная для лечения заболеваний, обусловленных Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylory.
3. Фармацевтический набор, помещенный в приемлемую упаковку, для лечения заболеваний, обусловленных бактериальными и внутрибольничными инфекциями, чувствительными к рифамицинам, включающий в фармакологически эффективных дозах Рифалазил в виде таблеток, капсул или инъекций, индуктор интерферона Циклоферон в виде таблеток, капсул или инъекций и инструкцию для одновременного администрирования компонентов этого фармацевтического набора.
4. Фармацевтический набор по п.3, предназначенный для лечения заболеваний, обусловленных Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylory.
RU2011143086/15A 2011-10-26 2011-10-26 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций RU2496475C2 (ru)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011143086/15A RU2496475C2 (ru) 2011-10-26 2011-10-26 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
EA201400424A EA025927B1 (ru) 2011-10-26 2012-10-25 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
AU2012329585A AU2012329585A1 (en) 2011-10-26 2012-10-25 Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections
UAA201405219A UA115539C2 (ru) 2011-10-26 2012-10-25 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
EP12843639.1A EP2772248A4 (en) 2011-10-26 2012-10-25 PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND KIT FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
JP2014538749A JP2014530908A (ja) 2011-10-26 2012-10-25 細菌性感染症の治療のための医薬組成物及びキット
PCT/RU2012/000871 WO2013062445A1 (ru) 2011-10-26 2012-10-25 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
CA2853472A CA2853472A1 (en) 2011-10-26 2012-10-25 Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections
KR1020147013918A KR20140091716A (ko) 2011-10-26 2012-10-25 박테리아 감염의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트
US14/354,141 US9381201B2 (en) 2011-10-26 2012-10-25 Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011143086/15A RU2496475C2 (ru) 2011-10-26 2011-10-26 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011143086A RU2011143086A (ru) 2013-05-10
RU2496475C2 true RU2496475C2 (ru) 2013-10-27

Family

ID=48168146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011143086/15A RU2496475C2 (ru) 2011-10-26 2011-10-26 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9381201B2 (ru)
EP (1) EP2772248A4 (ru)
JP (1) JP2014530908A (ru)
KR (1) KR20140091716A (ru)
AU (1) AU2012329585A1 (ru)
CA (1) CA2853472A1 (ru)
EA (1) EA025927B1 (ru)
RU (1) RU2496475C2 (ru)
UA (1) UA115539C2 (ru)
WO (1) WO2013062445A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116008328B (zh) * 2022-12-24 2023-09-19 安徽养和医疗器械设备有限公司 一种幽门螺旋杆菌自动化批量检测装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2296996C1 (ru) * 2006-04-11 2007-04-10 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1478563A (en) 1975-03-05 1977-07-06 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
CH633014A5 (en) 1978-06-09 1982-11-15 Erba Farmitalia Rifamycin compounds
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
US4690019A (en) 1985-05-22 1987-09-01 Mueller Co. Operating wrench for tamperproof hydrants
AU1396588A (en) 1987-02-20 1988-09-14 Emory University Antiinfective compounds and method of use
US5811088A (en) 1987-02-20 1998-09-22 Emory University Antiinfective compounds and methods of use
CA1304363C (en) 1988-11-01 1992-06-30 Takehiko Yamane 3'-hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same
DE3916417A1 (de) 1989-05-19 1990-11-22 Saarstickstoff Fatol Gmbh Kombinationspraeparate enthaltend rifampicin und thioacetazon sowie gegebenenfalls isonicotinsaeurehydrazid als aktive wirkstoffe
RU2087146C1 (ru) 1993-03-23 1997-08-20 Новосибирский медицинский институт Способ лечения генерализованного туберкулезного процесса в эксперименте
EP0650728B1 (en) 1993-10-29 2002-02-27 Council of Scientific and Industrial Research Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug
US5441955A (en) 1993-11-19 1995-08-15 Pathogenesis Corporation Indolo[2,1-biquinazoline-6,12-dione antibacterial compounds and methods of use thereof
US5399558A (en) 1993-11-24 1995-03-21 Pathogenesis Corporation Isoflavonoid antibacterial compounds, compositions and use
RU2125451C1 (ru) 1994-11-09 1999-01-27 Новосибирский медицинский институт Способ получения конъюгата изониазид-декстран
US6316433B1 (en) * 1998-12-18 2001-11-13 Kaneka Corporation Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil
RU2143900C1 (ru) 1999-03-31 2000-01-10 Институт цитологии и генетики СО РАН Способ получения изониазида пролонгированного действия
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
RU2297846C2 (ru) * 2005-03-15 2007-04-27 Государственное учреждение Научный центр Клинической и Экспериментальной медицины Сибирского Отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НЦ КЭМ СО РАМН) Способ лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких
WO2007133800A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 University Of Kentucky Toll-like receptor (tlr) stimulation for ocular angiogenesis and macular degeneration
WO2010005836A2 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Activbiotics Pharma, Llc Use of rifalazil to treat colonic disorders
RU2380113C1 (ru) * 2008-07-14 2010-01-27 Наталья Андреевна Володько Способ лечения больных туберкулезом легких

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2296996C1 (ru) * 2006-04-11 2007-04-10 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Safety and Bactericidal Activity of Rifalazil in Patients with Pulmonary Tuberculosis REYNALDO DIETZE at al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. Vol.45, No. 7 July 2001, p.1972 - 1976. *
Энциклопедический словарь медицинских терминов. Изд.2. Под.ред. акад. В.И.Покровского. - М.: Медицина, 2001, с.335. *
Энциклопедический словарь медицинских терминов. Изд.2. Под.ред. акад. В.И.Покровского. - М.: Медицина, 2001, с.335. Safety and Bactericidal Activity of Rifalazil in Patients with Pulmonary Tuberculosis REYNALDO DIETZE at al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. Vol.45, No. 7 July 2001, p.1972 - 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012329585A1 (en) 2014-05-22
US9381201B2 (en) 2016-07-05
JP2014530908A (ja) 2014-11-20
CA2853472A1 (en) 2013-05-02
EA201400424A1 (ru) 2014-08-29
RU2011143086A (ru) 2013-05-10
EP2772248A1 (en) 2014-09-03
UA115539C2 (ru) 2017-11-27
KR20140091716A (ko) 2014-07-22
US20140303155A1 (en) 2014-10-09
EA025927B1 (ru) 2017-02-28
WO2013062445A1 (ru) 2013-05-02
EP2772248A4 (en) 2015-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lamut et al. Efflux pump inhibitors of clinically relevant multidrug resistant bacteria
Calderón et al. Antimicrobial classifications
Miller et al. Utilization of microbial iron assimilation processes for the development of new antibiotics and inspiration for the design of new anticancer agents
Poeppl et al. Daptomycin, fosfomycin, or both for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus osteomyelitis in an experimental rat model
Finberg et al. Clinical use of anti-infective agents
EP3908269A1 (en) Combination in the treatment of nontuberculous mycobacterial diseases
US20180092914A1 (en) Synergistic clofazimine/metronidazole combination for treating clostridium difficile
US10335374B2 (en) Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics
AU2007334742B2 (en) Tablet formulation
Mazumdar et al. In vitro and in vivo synergism between tetracycline and the cardiovascular agent oxyfedrine HCl against common bacterial strains
RU2496475C2 (ru) Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
Guay Update on clindamycin in the management of bacterial, fungal and protozoal infections
Patil et al. Bactericidal and Bacteriostatic Antibiotics
Heine et al. Comparison of 2 antibiotics that inhibit protein synthesis for the treatment of infection with Yersinia pestis delivered by aerosol in a mouse model of pneumonic plague
JP6590924B2 (ja) 微生物感染を治療するための相乗的組成物
CN117529312A (zh) 治疗或预防细菌感染的普纳霉素ia和弗洛皮汀组合
AU2016277929B2 (en) Combination therapy using belinostat and pralatrexate to treat lymphoma
Kim et al. Update on azithromycin and cardiac side effects
JP4589126B2 (ja) 抗感染剤の生物学的有効性に影響を及ぼすためのクミン（ｃｕｍｉｎｕｍｃｙｍｉｎｕｍ）抽出物及びピペリンの使用
Leelarasamee et al. Bioequivalence study of clindamycin phosphate injection (Clinott-P®) in Thai healthy volunteers
Pulinilkunnathil Contezolid Acefosamil
James et al. Antimicrobial therapy
Šitovs Fluoroquinolone Antimicrobial Agent Levofloxacin in Veterinary Medicine and its Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Studies. Doctoral Thesis
Khemariya et al. A Pioneering Approach to Enhance Dissolution and Bioavailability of Multiple Drugs in a Single Dosage Form: Speedy Disintegrating Tablet of Cefpodoxime Proxetil and Potassium Clavulanate
WO2024112631A1 (en) Streptogramin a monotherapy for treating or preventing bacterial infections

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20181115

PD4A Correction of name of patent owner