CN117529312A - 治疗或预防细菌感染的普纳霉素ia和弗洛皮汀组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖抗生素组合物的发现，所述组合物包含各种比率的两种链霉杀阳菌素，即链霉杀阳菌素B(例如普纳霉素IA)及链霉杀阳菌素A(例如弗洛皮汀)，其具有针对葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、莫拉菌属(Moraxella spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、衣原体属(Chlamydia spp.)、支原体属(Mycoplasma spp.)、脲原体属(Ureaplasma spp.)、奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)、加德纳菌属(Gardnerella spp.)、芽胞杆菌属(Bacillus spp.)和弗朗西斯菌属(Francisella spp.)以及其他细菌物种的协同抗菌活性。特别地，本发明涉及链霉杀阳菌素B(例如普纳霉素IA)和链霉杀阳菌素B(例如弗洛皮汀)的药物组合物，其重量比(普纳霉素IA:弗洛皮汀)在约0:100至约99:1的范围内。此外，本发明涉及治疗和预防多种细菌感染的药物组合物和方法。

Description

治疗或预防细菌感染的普纳霉素IA和弗洛皮汀组合
技术领域
本发明涉及新颖链霉杀阳菌素(streptogramin)抗生素组合物的发现，所述组合物包含各种比率的普纳霉素(pristinamycin)IA和弗洛皮汀(flopristin)，其具有抗菌活性。这包括针对葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、莫拉菌属(Moraxellaspp.)、军团菌属(Legionella spp.)、衣原体属(Chlamydia spp.)、支原体属(Mycoplasmaspp.)、脲原体属(Ureaplasma spp.)、奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)、加德纳菌属(Gardnerella spp.)、芽胞杆菌属(Bacillus spp.)和弗朗西斯菌属(Francisella spp.)以及其他细菌物种的活性。本发明的其他方面包括用链霉杀阳菌素B和链霉杀阳菌素A化合物的各种组合治疗或预防多种细菌感染。
背景技术
抗生素的引入一度显著降低由感染性疾病引起的人类发病率和死亡率。然而，广泛使用抗生素已导致出现抗生素抗性病原菌，从而导致临床功效丧失或降低，并且因此需要新的抗生素治疗选项。抗生素抗性的机制包括由转运蛋白外排抗生素、藉由突变防止抗生素与靶标的相互作用、修饰和保护靶标以及修饰抗生素(Ogawara H“Comparison ofAntibiotic Resistance Mechanisms in Antibiotic-Producing and PathogenicBacteria”Molecules 2019，第24卷，第19期，3430)。
在2019年，美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control andPrevention；CDC)发布了对其美国抗生素抗性威胁报告的更新。其中以下病原体经突出显示：耐药性淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus；MRSA)、耐药性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci；VRE)、耐红霉素酿脓链球菌(erythromycin-resistant Streptococcus pyogenes)、耐克林霉素无乳链球菌(clindamycin-resistant Streptococcus agalactiae)和耐药性生殖支原体(Mycoplasma genitalium)(CDC:Antibiotic Resistance Threats in the UnitedStates，2019.Atlanta，GA:CDC)。淋病奈瑟氏菌、肺炎链球菌、MRSA和VRE也列于世界卫生组织(WHO)的需要新抗生素的优先病原体清单(Tacconelli E等人“Discovery,research,anddevelopment of new antibiotics:the WHO priority list of antibiotic-resistantbacteria and tuberculosis”The Lancet Infectious Diseases 2018，第18卷，第3期，第318-327页)。这两个清单用于突出显示鉴别和开发新抗生素的公共卫生优先级。
链霉杀阳菌素是一类独特的抗生素，以其抗菌活性和其作用机制而值得关注。这些抗生素作为若干链霉菌属(Streptomyces)物种的次级代谢物天然产生。其由两种结构上不同的化合物组组成。链霉杀阳菌素A或M为大环内酯(多不饱和大环内酯)，其实例为普纳霉素IIA(PIIA)；而链霉杀阳菌素B或S为环状六酯肽(hexadepsipeptide)，其实例为普纳霉素IA(PIA)。
链霉杀阳菌素在体外和体内均已展现出针对革兰氏阳性细菌、某些革兰氏阴性细菌和非典型细菌以及好氧和厌氧细菌(包括具有多重耐药性的那些)的活性。
两组链霉杀阳菌素结合至细菌核糖体并且抑制蛋白质合成，并且它们在体外针对许多细菌物种协同作用。
链霉杀阳菌素A组分使肽基转移酶的供体和受体位点不活化。它们阻断两个肽链伸长步骤：氨酰-tRNA结合至核糖体的A位点，以及在P位点处与肽基-tRNA形成肽键。
链霉杀阳菌素B组分具有更复杂的作用机制，其涉及抑制肽键形成以及释放不完整肽链。
据信链霉杀阳菌素A和B组分之间的协同作用起因于由链霉杀阳菌素A组分对肽基转移酶中心施加的构象变化以及藉由对蛋白质合成的早期阶段和晚期阶段两者的抑制。构象变化增加链霉杀阳菌素B组分的核糖体亲和力。
两种链霉杀阳菌素抗生素组合已被批准用于人类使用以治疗细菌感染。普纳霉素是包含由始旋链霉菌(Streptomyces pristinaespiralis)以约30:70的重量比共产生的普纳霉素IA和普纳霉素IIA的链霉杀阳菌素抗生素，并且主要用于治疗葡萄球菌感染，以及在较低程度上治疗链球菌感染。普纳霉素仅可用作经口施用的片剂，并且归因于其经口生物利用度低，其必须每天以高剂量施用数次(1g，每天两次至四次，视感染类型而定)。另外，需要改善组合物的功效，因为已出现治疗失败。
奎奴普汀(quinupristin)-达福普汀(dalfopristin)是已被批准用于人类使用的第二种链霉杀阳菌素组合。链霉杀阳菌素B组分奎奴普汀是普纳霉素IA的半合成衍生物，并且链霉杀阳菌素A组分达福普汀是普纳霉素IIA的半合成衍生物。组分以30:70的B与A重量比组合。其仅以静脉内可注射制剂形式可用。
第三种但未经批准的链霉杀阳菌素组合，利诺皮汀(linopristin)-弗洛皮汀，在针对细菌皮肤和肺炎感染的2期人类临床试验中评估。然而，该组合的开发并未继续超过临床2期。链霉杀阳菌素B组分利诺皮汀是普纳霉素IA的半合成衍生物。链霉杀阳菌素A组分弗洛皮汀是普纳霉素IIB的半合成氟化衍生物。该链霉杀阳菌素组合已以数种不同比率进行临床研究，但是大多数研究利用30:70的B与A重量比。
虽然链霉杀阳菌素为有用类别，但是需要具有更好的效力和功效的改善的链霉杀阳菌素组合以解决抗生素抗性的持续威胁和演化。此外，需要更多具有杀菌活性的抗生素。杀菌活性对于功效是重要的，因为在感染期间快速消除细菌负荷降低抗性进展的可能性。通过评估现有链霉杀阳菌素的不同组合的生物活性，我们出乎意料地发现链霉杀阳菌素B(即，普纳霉素IA)和链霉杀阳菌素A(即，弗洛皮汀)的独特新颖组合在所有其他链霉杀阳菌素组合中持续展现针对一系列重要细菌物种的最强效活性。
发明内容
在一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含链霉杀阳菌素B(例如普纳霉素IA或其药用盐)和链霉杀阳菌素A(例如弗洛皮汀或其药用盐)，其中链霉杀阳菌素B与链霉杀阳菌素A(链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A)的重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
在另一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA(PIA)与弗洛皮汀(PIA:弗洛皮汀)的重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA(PIA)与弗洛皮汀(PIA:弗洛皮汀)的重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1；以及药用载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含含有普纳霉素IA或其药用盐的第一组合物以及含有弗洛皮汀或其药用盐的第二组合物，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1，其中每个组合物进一步包括药用载体或赋形剂，其中试剂盒任选地包装为泡罩包装，并且其中试剂盒包括向有需要的受试者同时施用第一组合物和第二组合物或在施用第二组合物之前或之后施用第一组合物的说明书。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1，其中细菌感染为由一种或多种敏感和/或抗性革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、非典型细菌、好氧细菌和/或厌氧细菌引起的感染，所述细菌诸如芽胞杆菌属(Bacillus spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、博代氏杆菌属(Bordetella spp.)、疏螺旋体属(Borreliaspp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、伯克氏菌属(Burkholderia spp.)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、衣原体属(Chlamydia spp.)、梭菌属(Clostridium spp.)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、柯克斯氏体属(Coxiella spp.)、艾里希氏体属(Ehrlichiaspp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、弗朗西斯菌属(Francisella spp.)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、加德纳菌属(Gardnerella spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilusspp.)、金氏菌属(Kingella spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、李斯特菌属(Listeriaspp.)、莫拉菌属(Moraxella spp.)、支原体属(Mycoplasma spp.)、分枝杆菌属(Mycobacterium spp.)、奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)、诺卡氏菌属(Nocardia spp.)、消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)、丙酸杆菌属(Propionibacterium spp.)、普雷沃菌属(Prevotella spp.)、立克次体属(Rickettsiaspp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、脲原体属(Ureaplasma spp.)、弧菌属(Vibrio spp.)或耶尔森氏菌属(Yersinia spp.)。
本文还描述了一种治疗或预防有需要的受试者中的呼吸道感染和/或疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中呼吸道感染和/或疾病包含社区获得性肺炎或医疗保健相关性肺炎、慢性支气管炎、窦炎、急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性恶化、咽炎、慢性阻塞性肺病和非结核分枝杆菌感染，其由细菌引起或与细菌相关，所述细菌诸如敏感和/或抗性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、军团菌属、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、百日咳博代氏杆菌(Bordetella pertussis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、伯纳特氏柯克斯氏体(Coxiella burnettii)、消化链球菌属、梭杆菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属、诺卡氏菌属或分枝杆菌属的一种或多种菌株。
本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的性传播感染或生殖泌尿道感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中性传播感染或生殖泌尿道感染由细菌引起或与细菌相关，诸如由敏感和/或抗性淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、生殖支原体(Mycoplasmagenitalium)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、解脲脲原体(Ureaplasmaurealyticum)、微小脲原体(Ureaplasma parvum)或阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)的一种或多种菌株引起。
本文描述了一种治疗或预防有需要的受试者中的皮肤和/或软组织感染和/或疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中皮肤和/或软组织感染和/或疾病由细菌引起，所述细菌诸如敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、草绿色链球菌(viridans group streptococci)、酿脓链球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、棒状杆菌属或痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)的一种或多种菌株。
本文描述了一种治疗或预防有需要的患有囊性纤维化的受试者中的感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中感染或感染威胁由细菌引起或与细菌相关，所述细菌诸如敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或分枝杆菌属的一种或多种菌株。
本文描述了一种治疗或预防有需要的受试者中的骨和/或关节感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中感染或感染威胁由细菌引起，所述细菌诸如敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、弯曲杆菌属、耶尔森氏菌属、粪肠球菌、屎肠球菌、金氏金氏菌(Kingella kingae)、棒状杆菌属、痤疮丙酸杆菌、沙眼衣原体或淋病奈瑟氏菌的一种或多种菌株。
本文描述了一种治疗或预防有需要的受试者中的心内膜炎的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中感染或感染威胁由细菌引起，所述细菌诸如敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、解没食子酸链球菌(Streptococcus gallolyticus)、草绿色链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、嗜血杆菌属、金氏菌属、军团菌属或棒状杆菌属的一种或多种菌株。
本文描述了一种治疗或预防有需要的受试者中的菌血症或败血症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中感染或感染威胁由敏感和/或抗性细菌的一种或多种菌株引起。
本文公开了一种治疗或预防有需要的受试者中的炭疽、土拉菌病(tularemia)、鼠疫、鼻疽或类鼻疽的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中感染或感染威胁由细菌引起，所述细菌诸如敏感和/或抗性炭疽芽胞杆菌(Bacillus anthracis)、土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei)或类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)的一种或多种菌株。
本文还描述了一种治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的在药用载体或赋形剂中的弗洛皮汀或其药用盐。
本文公开了一种治疗或预防有需要的受试者中的性传播感染或生殖泌尿道感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在药用载体或赋形剂中的弗洛皮汀或其药用盐，其中性传播感染或生殖泌尿道感染由细菌引起或与细菌相关，诸如由敏感和/或抗性淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体、生殖支原体、人型支原体、解脲脲原体、微小脲原体或阴道加德纳菌的一种或多种菌株引起。
在本文描述的用于治疗或预防感染或病况的方法中的任一者中，施用途径可以为经口、经直肠、经黏膜、吸入、鼻内、局部(包括经皮、经眼、经耳)、经阴道、肠道、经颊或舌下施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内或髓内注射，以及鞘内、硬膜外、直接室内、腹膜内、羊膜内、鼻内或眼内注射或注射至关节中。
在本文描述的用于治疗或预防感染的方法中的任一者中，受试者可以为动物或人类。
附图说明
图1示出了链霉杀阳菌素B与链霉杀阳菌素A的新颖组合#1(CBA1；顶部)、普纳霉素IA与普纳霉素IIA组合(中间)以及利诺皮汀与弗洛皮汀组合(底部)的链霉杀阳菌素B和链霉杀阳菌素A组分针对金黄色葡萄球菌菌株的棋盘格测试的实例的结果。CBA1为普纳霉素IA与弗洛皮汀的组合。阴影区域表示具有微生物生长的孔。特定链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A组合比率的MIC用围绕孔的粗体边框标识。
图2呈现了与已知链霉杀阳菌素组合普纳霉素IA-普纳霉素IIA、奎奴普汀-达福普汀和/或利诺皮汀-弗洛皮汀相比，CBA1针对各种革兰氏阳性、革兰氏阴性和非典型细菌物种的MIC分布。X轴上的较低值指示较大生物活性。
图3为描绘与头孢曲松(ceftriaxone)相比CBA1针对多重耐药性淋病奈瑟氏菌菌株NCTC 13480的时间-杀灭动力学活性的图。杀菌活性定义为自基线减少≥3-log10菌落形成单位(CFU)/mL。
图4示出了CBA1在嗜中性白细胞减少性大腿感染模型中静脉内(IV)或经口施用之后针对金黄色葡萄球菌的功效。类内比较剂包括IV奎奴普汀-达福普汀和口服普纳霉素IA-普纳霉素IIA。IV万古霉素和口服利奈唑胺(linezolid)充当阳性对照。
具体实施方式
缩写和定义
本说明书中使用的术语通常具有其在本领域中、在本发明的上下文中和在使用各术语的特定上下文中的一般含义。在下文中或本说明书中其他地方论述了用于描述本发明的某些术语，以向从业者提供关于本发明的描述的额外指导。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在发生冲突的情况下，以本文件(包括定义)为准。
针对链霉杀阳菌素的术语“化合物”或“药剂”是指链霉杀阳菌素B组分和链霉杀阳菌素A组分以指定范围内的重量比的混合物。
术语“最低抑制浓度”(MIC)是指防止微生物(包括细菌)的可见生长的化学品或化合物的最低浓度。
术语“最低杀菌浓度”(MBC)是指使初始细菌接种物的活力降低≥99.9％的抗菌剂的最低浓度。其可以通过继代培养至不含测试剂的琼脂板而由培养液稀释最低抑制浓度(MIC)测试确定。
术语“治疗(treating/treatment)”是指出于治愈、缓解、减轻、补救和/或改善疾病的目的向有需要的受试者施用有效量的治疗剂。这样的受试者可以由健康护理专业人士根据来自任何合适的诊断方法的结果来鉴别。“治疗”还包括用于获得受试者的病况的有益或所需结果(包括临床结果)的任何方法。有益或所需临床结果可以包括(但不限于)一种或多种症状或病况的缓解或改善、疾病程度的减轻、稳定(即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和、疾病复发的减轻以及缓解，无论是局部或整体并且无论是可检测或不可检测。
术语“预防/预防性(prevent/preventative/preventive/prophylactic)”是指减少受试者中疾病症状(例如感染性疾病症状)的发生的治疗。预防/预防性可以为完全的(无可检测症状)或部分的，使得观察到的症状比在不存在预防性治疗的情况下可能出现的症状更少。预防性治疗还是指在暴露于感染物之前预治疗受试者。
术语“协同作用(synergy)”或“协同作用(synergism)”或“协同(synergistic)”是指两种或更多种药剂或药物之间的相互作用，使得组合药剂或药物的总作用大于各药剂或药物的个别作用的总和。
术语“相加作用”是指两种或更多种药剂或药物的组合作用等于单独给予的各药剂或药物的作用的总和的情况。
术语“敏感和/或抗性”细菌菌株是指敏感细菌，意指使用药剂的给药方案治疗成功的可能性高，和/或抗性细菌，意指使用药剂的给药方案治疗失败的可能性高。
术语“已知”链霉杀阳菌素组合是指已被批准用于人类使用或在人类临床研究中测试的三种链霉杀阳菌素组合，其包括普纳霉素IA与普纳霉素IIA、奎奴普汀与达福普汀和利诺皮汀与弗洛皮汀的组合。
如本文中使用的，术语“施用(administer/administering/administration)”和类似术语是指可以用于使药剂或组合物能够递送至所需生物作用位点的方法。
术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选地哺乳动物，并且最优选地人类。例示性哺乳动物包括小鼠、大鼠、啮齿动物、仓鼠、沙鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、长颈鹿、大象、老虎、狮子、熊、鸭嘴兽、灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、猿和人类。动物还可以为鸟类，例如鸡、火鸡和其他鸟类物种。
短语“药用”在本文中用于指在合理医学判断范围内适用于与人类或(视具体情况)动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、制剂和/或剂型。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物与用于制备剂型的其他化学组分(诸如稀释剂、粘合剂、赋形剂或载体)的混合物。药物组合物有助于向受试者施用一种或多种化合物。
术语“约”意指包括指定值的值范围，本领域普通技术人员将设想该值范围与指定值合理地近似。在实施方案中，约意指在使用本领域中通常可接受的测量的标准偏差内。在实施方案中，约意指延伸至指定值的+/-10％的范围。在实施方案中，约包括指定值。
如本文中使用的，包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐的任何药物组合物的量、剂量(dose/dosage)或浓度为普纳霉素IA和弗洛皮汀的游离碱的量或浓度的总和；并且包含普纳霉素IA或其药用盐或者弗洛皮汀或其药用盐的任何药物组合物的量、剂量或浓度分别为普纳霉素IA或弗洛皮汀的游离碱的量。
组合物
作为一般提议，提供了治疗有效量或预防有效量的链霉杀阳菌素B(例如普纳霉素IA或其药用盐)和链霉杀阳菌素A(例如弗洛皮汀或其药用盐)，其一起在单一药物组合物(剂型)内或分别在两种独立药物组合物(剂型)中，例如在试剂盒中，用于治疗或预防细菌感染或由细菌感染引起的病况。
作为一般提议，在一个实施方案中，治疗有效量或预防有效量的本文公开的任何药物组合物可以在约10ng/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的范围内施用，无论是通过一次施用还是多次施用。在一个特定实施方案中，治疗化合物在以下范围内施用：约10ng/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约10ng/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、约10ng/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、约10ng/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、约10ng/kg体重/天至约10μg/kg体重/天、约10ng/kg体重/天至约1μg/kg体重/天、约10ng/kg体重/天至约100ng/kg体重/天、约100ng/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约100ng/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、约100ng/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、约100ng/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、约100ng/kg体重/天至约10μg/kg体重/天、约100ng/kg体重/天至约1μg/kg体重/天、约1μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、约1μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、约1μg/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、约1μg/kg体重/天至约10μg/kg体重/天、约10μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约10μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、约10μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、约10μg/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、约100μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约100μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、约100μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、约1mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约1mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、约10mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。
在一些实施方案中，治疗有效量或预防有效量的本文公开的任何药物组合物在以下范围内施用：每次单独施用约100ng至约1μg、每次单独施用约100ng至约10μg、每次单独施用约100ng至约100μg、每次单独施用约100ng至约1mg、每次单独施用约100ng至约10mg、每次单独施用约100ng至约100mg、每次单独施用约100ng至约1000mg、每次单独施用约100ng至约10,000mg、每次单独施用约1μg至约10μg、每次单独施用约1μg至约100μg、每次单独施用约1μg至约1mg、每次单独施用约1μg至约10mg、每次单独施用约1μg至约100mg、每次单独施用约1μg至约1000mg、每次单独施用约1μg至约10,000mg、每次单独施用约10μg至约100μg、每次单独施用约10μg至约1mg、每次单独施用约10μg至约10mg、每次单独施用约10μg至约100mg、每次单独施用约10μg至约1000mg、每次单独施用约10μg至约10,000mg、每次单独施用约100μg至约1mg、每次单独施用约100μg至约10mg、每次单独施用约100μg至约100mg、每次单独施用约100μg至约1000mg、每次单独施用约100μg至约10,000mg、每次单独施用约1mg至约10mg、每次单独施用约1mg至约100mg、每次单独施用约1mg至约1000mg、每次单独施用约1mg至约10,000mg、每次单独施用约10mg至约100mg、每次单独施用约10mg至约1000mg、每次单独施用约10mg至约10,000mg、每次单独施用约100mg至约1000mg、每次单独施用约100mg至约10,000mg或每次单独施用约1000mg至约10,000mg。组合物可以每天施用一次、两次、三次、四次、六次或八次，以及每1、2、3、4、5、6或7天施用，或每1、2、3或4周施用。
在一些实施方案中，本文公开的任何药物组合物减少感染或预防感染发生例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。
在一些实施方案中，本文公开的任何药物组合物减少或预防感染发生例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在该实施方案的其他方面，本文公开的任何药物组合物使感染减少一定范围，例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
本文公开的包含普纳霉素IA或其药用盐和/或弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物的量足以允许灵活性和向受试者的惯用施用。
在一些实施方案中，本文公开的任何药物组合物的治疗有效量或预防有效量可以为例如至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg、至少100mg、至少125mg、至少150mg、至少175mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg、至少350mg、至少400mg、至少450mg、至少500mg、至少550mg、至少600mg、至少650mg、至少700mg、至少750mg、至少800mg、至少850mg、至少900mg、至少950mg、至少1,000mg、至少1,100mg、至少1,200mg、至少1,300mg、至少1,400mg、至少1,500mg、至少1,600mg、至少1,700mg、至少1,800mg、至少1,900mg或至少2,000mg的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开的任何药物组合物的治疗有效量或预防有效量可以在例如以下范围内：约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1,000mg、约850mg至约1,200mg、约1,000mg至约1,500mg或约1,200mg至约2,000mg。在该实施方案的另外其他方面，本文公开的药物组合物可以在例如以下范围内：约5mg至约250mg、约5mg至约500mg、约5mg至约750mg、约5mg至约1,000mg、约5mg至约1,500mg、约5mg至约2,000mg、约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1,000mg、约10mg至约1,500mg、约10mg至约2,000mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1,000mg、约50mg至约1,500mg、约50mg至约2,000mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1,000mg、约100mg至约1,500mg、约100mg至约2,000mg、约250mg至约500mg、约250mg至约750mg、约250mg至约1,000mg、约250mg至约1,500mg、约250mg至约2,000mg、约500mg至约750mg、约500mg至约1,000mg、约500mg至约1,500mg、约500mg至约2,000mg、约750mg至约1,000mg、约750mg至约1,500mg或约750mg至约2,000mg。
治疗有效量或预防有效量的本文公开的任何药物组合物可以包含溶剂、乳剂、媒介物、载体或稀释剂，其量为例如小于约90％(v/v)、小于约85％(v/v)、小于约80％(v/v)、小于约75％(v/v)、小于约70％(v/v)、小于约65％(v/v)、小于约60％(v/v)、小于约55％(v/v)、小于约50％(v/v)、小于约45％(v/v)、小于约40％(v/v)、小于约35％(v/v)、小于约30％(v/v)、小于约25％(v/v)、小于约20％(v/v)、小于约15％(v/v)、小于约10％(v/v)、小于约5％(v/v)或小于约1％(v/v)。
治疗有效量或预防有效量的本文公开的任何药物组合物可以包含其量在例如以下范围内的溶剂、乳剂、媒介物、载体或其他稀释剂：约1％(v/v)至90％(v/v)、约1％(v/v)至80％(v/v)、约1％(v/v)至70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)或约8％(v/v)至12％(v/v)、约25％(v/v)至75％(v/v)、约30％(v/v)至60％(v/v)、约20％(v/v)至80％(v/v)、约40％(v/v)至60％(v/v)、约45％(v/v)至55％(v/v)、约35％(v/v)至65％(v/v)、约50％(v/v)至90％(v/v)、约45％(v/v)至60％(v/v)、约15％(v/v)至75％(v/v)、约20％(v/v)至65％(v/v)或约25％(v/v)至50％。
本文公开的任何治疗有效或预防有效药物组合物的最终浓度可以为任何所需浓度。在该实施方案的一个方面，包含普纳霉素IA或其药用盐和/或弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物的最终浓度可以为治疗有效的。本文公开的任何药物组合物中活性成分的最终浓度可以为例如至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL或至少1000mg/mL。在该实施方案的其他方面，药物组合物中药物组合物的最终浓度可以在例如以下范围内：约0.01mg/mL至约1,000mg/mL、约0.1mg/mL至约1,000mg/mL、约1mg/mL至约1,000mg/mL、约10mg/mL至约1000mg/mL、约25mg/mL至约1000mg/mL、约50mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约750mg/mL至约1,000mg/mL、约0.01mg/mL至约750mg/mL、约0.1mg/mL至约750mg/mL、约1mg/mL至约750mg/mL、约10mg/mL至约750mg/mL、约25mg/mL至约750mg/mL、约50mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约0.01mg/mL至约500mg/mL、约0.1mg/mL至约500mg/mL、约1mg/mL至约500mg/mL、约10mg/mL至约500mg/mL、约25mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.01mg/mL至约250mg/mL、约0.1mg/mL至约250mg/mL、约1mg/mL至约250mg/mL、约10mg/mL至约250mg/mL、约25mg/mL至约250mg/mL、约50mg/mL至约250mg/mL、约100mg/mL至约250mg/mL、约0.01mg/mL至约100mg/mL、约0.1mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约100mg/mL、约25mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约100mg/mL、约0.01mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约25mg/mL至约50mg/mL、约0.01mg/mL至约25mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约1mg/mL至约25mg/mL、约10mg/mL至约25mg/mL、约0.01mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约0.01mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL或约0.01mg/mL至约0.1mg/mL。
本说明书的方面部分公开了治疗患有细菌感染的受试者。如本文中使用的，术语“治疗”是指在受试者中减少或消除细菌感染的临床症状；或在受试者中延迟或预防细菌感染的临床症状发作。例如，术语“治疗”可以意指使特征为细菌感染的病况的体征或症状减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。与细菌感染相关的实际症状为熟知的并且可以由本领域普通技术人员通过考虑包括(但不限于)细菌感染的位置、细菌感染的原因、细菌感染的严重程度和/或受细菌感染影响的组织或器官的因素来确定。本领域技术人员将知晓与特定类型的细菌感染相关的适当症状或指标，并且将知晓如何判定受试者是否为如本文公开的治疗的候选者。
治疗有效量的本文公开的任何药物组合物可以使与细菌感染相关的症状减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的药物组合物使与细菌感染相关的症状减少例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物使与细菌感染相关的症状减少例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。
本文公开的任何药物组合物的治疗有效量一般可以在约10ng/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。药物组合物例如每1、2、3、4、5、6或7天施用，或每1、2、3或4周施用。本文公开的任何药物组合物的有效量可以为例如至少10ng/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天，并且例如每1、2、3、4、5、6或7天施用，或每1、2、3或4周施用。本文公开的任何药物组合物的有效量可以在例如以下范围内：约10ng/kg/天至约10mg/kg/天、约10ng/kg/天至约15mg/kg/天、约10ng/kg/天至约20mg/kg/天、约10ng/kg/天至约25mg/kg/天、约10ng/kg/天至约30mg/kg/天、约10ng/kg/天至约35mg/kg/天、约10ng/kg/天至约40mg/kg/天、约10ng/kg/天至约45mg/kg/天、约10ng/kg/天至约50mg/kg/天、约10ng/kg/天至约75mg/kg/天或约10ng/kg/天至约100mg/kg/天，并且例如每1、2、3、4、5、6或7天施用，或每1、2、3或4周施用。本文公开的任何药物组合物的有效量可以在例如以下范围内：约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天，并且例如每1、2、3、4、5、6或7天施用，或每1、2、3或4周施用。本文公开的任何药物组合物的有效量可以在例如以下范围内：约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天，并且例如每1、2、3、4、5、6或7天施用，或每1、2、3或4周施用。
在液体、混悬液和半固体制剂中，本文公开的任何治疗组合物的浓度通常可以为约0.01mg/mL至约1,000mg/mL。本文公开的任何药物组合物的治疗有效量可以为例如约0.01mg/mL至约1,000mg/mL、约0.1mg/mL至约1,000mg/mL、约1mg/mL至约1,000mg/mL、约10mg/mL至约1000mg/mL、约25mg/mL至约1000mg/mL、约50mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约750mg/mL至约1,000mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约200mg/mL、约1mg/mL至约300mg/mL、约1mg/mL至约400mg/mL、约1mg/mL至约500mg/mL、约1mg/mL至约600mg/mL、约1mg/mL至约700mg/mL、约1mg/mL至约800mg/mL、约1mg/mL至约900mg/mL、约1mg/mL至约1,000mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约200mg/mL、约10mg/mL至约300mg/mL、约10mg/mL至约400mg/mL、约10mg/mL至约500mg/mL、约10mg/mL至约600mg/mL、约10mg/mL至约700mg/mL、约10mg/mL至约800mg/mL、约10mg/mL至约900mg/mL、约10mg/mL至约1,000mg/mL、约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1,000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1,000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL或约600mg/mL至约1,000mg/mL。
给药可以为单一剂量或累计的(连续给药)，并且可以容易地由本领域技术人员确定。例如，细菌感染的治疗可以包含一次施用有效剂量的本文公开的任何药物组合物。备选地，细菌感染的治疗可以包含在一定范围的频率或持续时间内进行的有效剂量的本文公开的任何药物组合物的多次施用，诸如每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天六次、每天八次，和/或每1、2、3、4、5、6或7天，或每1、2、3或4周。视诸如受试者症状的严重程度的因素而定，施用的时序可以在受试者与受试者之间变化。例如，有效剂量的本文公开的任何药物组合物可以每天一次或两次施用至受试者持续不定的时间段，或直至受试者不再需要疗法。本领域普通技术人员应认识到，可以在整个治疗过程中监测受试者的病况并且可以相应地调整所施用的本文公开的任何药物组合物的有效量。
治疗有效量的本文公开的任何药物组合物能够使患有细菌感染的受试者中细菌细胞的数目或细菌感染的严重程度与未接受相同治疗的受试者相比降低例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。
治疗有效量的本文公开的任何药物组合物能够使患有细菌感染的受试者中细菌细胞的数目或细菌感染的严重程度与未接受相同治疗的受试者相比降低例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或至少100％。
治疗有效量的本文公开的任何药物组合物可能能够使患有细菌感染的受试者中细菌细胞的数目或细菌感染的严重程度与未接受相同治疗的受试者相比降低例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
治疗有效量的本文公开的任何药物组合物的半衰期可以为约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约1周、约2周、约3周、约4周、约一个月、约两个月、约三个月、约四个月或更长时间。
施用治疗有效量的本文公开的任何药物组合物的时间段(或持续时间)可以持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一个实施方案中，停止施用的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。
治疗有效量的本文公开的任何药物组合物可以使受试者的细菌感染减少和/或细菌负荷减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。
治疗有效量的本文公开的任何药物组合物可以使受试者的细菌感染减少和/或细菌负荷减少例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
治疗有效量的公开的任何药物组合物可以使受试者的细菌感染减少和/或细菌负荷减少例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。
本文公开的任何药物组合物可以使给定时间段内发生的细菌感染相关病症的症状的频率降低。本文公开的任何药物组合物可以使给定时间段内发生的细菌感染相关病症的症状的频率降低例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，本文公开的任何药物组合物使给定时间段内发生的细菌感染相关病症的症状的频率降低例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
本说明书的治疗方法中的任一者可以包括以下步骤：施用包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物，或者备选地，包含普纳霉素IA或其药用盐的药物组合物和包含弗洛皮汀或药用盐的药物组合物(例如同时或顺序地)，以药物有效量的两种活性组分组合进行。每日总剂量应由医师经由适当医学判断确定并且施用一次或数次。任何特定受试者的具体治疗有效剂量可以取决于医学领域中熟知的各种因素而变化，所述因素包括待达成的反应的种类和程度、药物组合物是否与其他药剂一起使用、患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食、施用的时间和途径、药物组合物的消除速率、疗法的时间段、与本文公开的药物组合物中的任一者组合或同时使用的其他药物和医学领域中熟知的类似因素。
在再一个方面，本说明书提供了包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐的治疗组合物的用途，或包含普纳霉素IA或其药用盐的组合物和包含弗洛皮汀或药用盐的组合物的用途，其用于预防或治疗细菌感染。
在再一个方面，本说明书提供包含弗洛皮汀或其药用盐的治疗组合物用于预防或治疗细菌感染的用途。
在一个实施方案中，本文公开的任何药物组合物的治疗剂量可以每天、每半周、每周、每两周或每月施用。治疗时间段可以持续一周、两周、一个月、两个月、四个月、六个月、八个月、一年或更长时间。初始剂量可以大于维持剂量。
在一个实施方案中，本文公开的任何药物组合物的每周治疗剂量可以为至少0.05mg/kg、至少0.25mg/kg、至少0.5mg/kg、至少0.75mg/kg、至少1mg/kg、至少2.5mg/kg、至少5mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少100mg/kg、至少250mg/kg或至少500mg/kg。
在一个实施方案中，每周治疗剂量可以为至多1mg/kg、至多2.5mg/kg、至多5mg/kg、至多10mg/kg、至多25mg/kg、至多50mg/kg、至多100mg/kg、至多250mg/kg、至多500mg/kg或至多700mg/kg。在一个特定方面，每周剂量可以在0.01mg/kg至200mg/kg的范围内。在一个备选方面，每周治疗剂量可以在1mg/kg至100mg/kg的范围内。在一个备选方面，每周剂量可以在5mg/kg至75mg/kg的范围内。
本说明书还提供了包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物，以及包含弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物，其用于向受试者施用。本文公开的药物组合物可以进一步包括药用载体、媒介物、赋形剂或稀释剂。如本文中使用的，术语“药用”意指组合物足以达成治疗效果而无有害副作用，并且可以取决于以下因素容易地确定：疾病类型、患者的年龄、体重、健康状况、性别和药物敏感性、施用途径、施用模式、施用频率、治疗持续时间、与本文公开的组合物组合或同时使用的药物和医药中已知的其他因素。
本文公开的药物组合物可以进一步包括药用载体。对于经口施用，载体可以包括(但不限于)粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、表面活性剂、乳化剂、增稠剂、着色剂和/或调味剂。对于可注射制剂，载体可以包括缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、共溶剂、乳化剂、等张剂和/或稳定剂。对于用于局部施用的制剂，载体可以包括基质、赋形剂、润滑剂、凝胶、软膏、乳膏、乳剂、泡沫剂、喷雾剂和/或防腐剂。
本文公开的药物组合物可以与前述药用载体组合配制成多种剂型。例如，对于经口施用，药物组合物可以配制成片剂、糖锭、胶囊(硬或软)、胶囊片、颗粒、散剂、囊剂、喷洒剂、锭剂、快速溶解条、酏剂、乳剂、混悬液、糖浆或糯米纸囊剂(wafer)。药物组合物可以配制成栓剂。对于可注射制剂，药物组合物可以配制至安瓿中作为单一剂型或配制至多剂量容器中。用于可注射剂的药物组合物还可以配制成冻干粉末、溶液、混悬液、乳剂、纳米粒子(诸如脂质体)、胶束分散体、凝胶或长效制剂。
另一方面，适用于药物制剂的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括(但不限于)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。另外，药物制剂可以进一步包括填充剂、抗凝剂、润滑剂、保湿剂、调味剂和防腐剂。
本文公开的药物组合物可以配制成适用于患者身体的单一剂型，并且优选地根据药物领域中的典型方法配制成制剂，以便通过经口、肠胃外或局部途径施用，包括静脉内、肌内、动脉内、髓内、髓内、室内、鞘内、硬膜外、经肺、吸入、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、结肠内、经眼、眼内、舌下、经阴道或直肠施用，但是不限于此。
本文公开的药物组合物可以通过与多种药用载体(诸如生理盐水或有机溶剂或聚合物)共混而使用。为了提高稳定性或吸收性，可以使用碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、表面活性剂、抗氧化剂(诸如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质、聚合物或其他稳定剂。
本文公开的药物组合物的施用剂量和频率由活性成分的类型与诸如待治疗的疾病、施用途径、受试者的年龄、性别和体重以及疾病严重程度的各种因素一起决定。
本文公开的药物组合物的总有效剂量可以以单次剂量向受试者施用，或可以根据分次治疗方案以多次剂量施用长时间段。在本文公开的药物组合物中，活性成分的含量和量可以视疾病严重程度而变化。优选地，本文公开的任何药物组合物的总有效或治疗日剂量可以为每1kg受试者体重约0.01μg至约100mg。然而，除药物组合物的施用途径和治疗频率以外，还考虑各种因素(包括受试者的年龄、体重、健康状况、性别、疾病严重程度、饮食、其他共施用药物)来确定抗生素的有效剂量。鉴于此，本领域技术人员可以容易地确定适用于本文公开的药物组合物的特定用途的有效剂量。本文公开的药物组合物不特别限制于制剂以及施用途径和模式，只要其展示合适的作用即可。
此外，本文公开的药物组合物可以与具有或内含展示预防或治疗功效的活性剂的其他药物制剂组合或并行施用。
鉴于本文提供的教导和指导，本领域技术人员应理解，本文描述的制剂可以同样适用于许多类型的抗生素和其他治疗化合物，包括例示的那些，以及本领域已知的其他化合物。鉴于本文提供的教导和指导，本领域技术人员还应理解，例如一种或多种赋形剂、表面活性剂和/或任选的组分的类型或和/或量的选择可以基于与待配制的生物药物的化学和功能相容性和/或施用模式以及本领域熟知的其他化学、功能、生理和/或医学因素来进行。
在各种实施方案中，本文公开的药物组合物还可以包括(但不限于)针对单一或多个病况的两种或更多种不同治疗化合物。制剂中的多种治疗化合物的使用可以针对例如相同或不同的适应症。类似地，在另一个实施方案中，多种治疗化合物可以在制剂中使用以治疗例如病理病况和由主要治疗引起的一种或多种副作用。在另一个实施方案中，多种治疗化合物还可以包括(但不限于)在如本文所描述的药物组合物中以实现不同的医学目的，包括例如同时治疗和监测病理病况的进展。在另一个实施方案中，多种并行疗法诸如本文例示的那些以及本领域熟知的其他组合特别适用于患者顺应性，因为单一药物组合物对于一些或所有提出的治疗和/或诊断可能是足够的。本领域技术人员将知晓可以混合用于广泛范围的组合疗法的那些治疗化合物。类似地，在各种实施方案中，第一治疗化合物可以与以下一起使用：第二或更多种治疗化合物，以及一种或多种治疗化合物连同一种或多种其他治疗化合物的组合，包括小分子(例如另一种抗生素)或抗体药物。因此，在各种实施方案中，提供了一种制剂，其含有1、2、3、4、5或6种或更多种不同治疗化合物，以及一种或多种治疗化合物与一种或多种其他治疗化合物的组合。
在各种实施方案中，本文公开的药物组合物可以包括一种或多种本领域已知的防腐剂和/或添加剂。类似地，药物组合物可以进一步配制(但不限于)成各种已知递送制剂中的任一者。例如，在一个实施方案中，药物组合物可以包括表面活性剂、佐剂、生物可降解聚合物、水凝胶等，这样的任选组分、其化学和功能特征为本领域已知的。类似地，有助于在施用之后快速、持续或延迟释放生物活性剂的药物组合物为本领域已知的。如所描述的制剂可以经制备以包括本领域已知的这些或其他制剂组分。
在本文描述的方法或组合物中的任一者中，普纳霉素IA与弗洛皮汀(PIA:弗洛皮汀)的重量比可以为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
术语“药用盐”意指包括取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本文公开的化合物含有相对酸性官能基时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需碱在无溶剂下或在合适的惰性溶剂中接触来获得。药用碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性官能基时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需酸在无溶剂下或在合适的惰性溶剂中接触来获得。药用酸加成盐的实例包括来源于无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及来源于相对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journalof Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本文公开的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能基两者。
本文公开的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且涵盖于本发明的范围内。本文公开的某些化合物可以以多种结晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效地用于本发明涵盖的用途并且旨在在本发明的范围内。
药物组合物
在一个实施方案中，药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA与弗洛皮汀(PIA:弗洛皮汀)的重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
在另一个实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含含有普纳霉素IA或其药用盐的第一组合物和含有弗洛皮汀或其药用盐的第二组合物，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1，其中每个组合物进一步包括药用载体或赋形剂，其中试剂盒任选地包装为泡罩包装，并且其中试剂盒包括向有需要的受试者同时施用第一组合物和第二组合物或在施用第二组合物之前或之后施用第一组合物的说明书。
“药用赋形剂”和“药用载体”是指这样的物质，其有助于活性剂向受试者施用和由受试者吸收，或者可以有助于活性成分分布或递送至作用部位，并且可以包括在本文公开的组合物中而不对受试者造成显著的不利毒理作用。药用赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、标准蔗糖、右旋糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、脂质、明胶、碳水化合物诸如乳糖、淀粉酶或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷、聚合物和色素等。这样的制剂可以进行灭菌并且视需要与不会不利地与本发明的化合物反应的助剂(诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、表面活性剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等)混合。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂适用于本发明。
用于肠胃外施用(例如通过推注(bolus)注射或连续输注)的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬液或乳剂可以制备为适当油性可注射纳米混悬液或纳米乳剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，诸如芝麻油；或其他有机油，诸如大豆、葡萄柚油或杏仁油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或磷脂或其他脂质。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，诸如羧基甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可以含有合适的稳定剂、表面活性剂或提高化合物溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩溶液、混悬液、乳剂或半固体(诸如凝胶)。注射用制剂可以呈现为单位剂型，例如安瓿或多剂量容器，其中添加有防腐剂。组合物可以采用诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂的形式，并且可以含有配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物(例如无菌无热原水)重构。活性成分还可以与蛋白质(诸如白蛋白)、聚合物复合或配制成亲水性凝胶或脂质体或用于注射的其他纳米粒子制剂。
对于局部施用，药物组合物可以如本领域已知的配制用于直接施用于目标区域。主要调节用于局部施用的形式采用例如以下形式：乳膏、乳、凝胶、散剂、分散体或微乳剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、或多或少增稠的洗剂、浸渍垫、经皮贴剂、软膏或棒、气雾剂制剂(例如喷雾剂或泡沫剂)、皂、清洁剂、洗剂或皂块。药物组合物可以进一步配制用于在口腔或咽喉中局部施用。例如，活性成分可以配制为进一步包含调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)的锭剂；在惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含组合物的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含本发明的组合物的漱口水。
对于经口施用，化合物可以容易地通过组合活性化合物与本领域熟知的药用载体来配制。这样的载体使得本发明的化合物能够配制为用于由待治疗的患者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣丸(dragee)、胶囊、胶囊片、液体、凝胶、膜、糖浆、酏剂、浆液、囊剂、散剂、喷洒剂、小丸剂、快速溶解条、混悬液、乳剂等。经口使用的药物制剂可以通过组合活性化合物与固体赋形剂、任选地研磨所得混合物并且必要时在添加合适助剂之后加工颗粒的混合物以得到片剂或糖衣丸核心来获得。特别地，合适的赋形剂为填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时，可以添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐(诸如藻酸钠)。
另外，药物组合物可以配制为持续释放剂型等。制剂可以经构成以使得其可能在一段时间内，例如在肠道或呼吸道的特定部分中释放活性剂。包衣、包封和保护性基质可以由例如聚合物质诸如聚乳酸乙醇酸、脂质体、微乳剂、微粒、纳米粒子或蜡制得。这些包衣、包封和保护性基质适用于包覆留置装置，例如支架、导管、腹膜透析管、引流装置等。
本发明的药物组合物还可以施用至呼吸道。对于通过吸入或吹入施用，组合物可以采用雾化液体或干粉的形式，例如治疗剂和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。当以气雾剂或吸入形式施用时，本发明的药物组合物还可以以水溶液或纳米粒子混悬液施用。因此，其他气雾剂药物制剂可以包含例如生理学上可接受的缓冲盐水溶液，其含有例如约0.01mg/mL至约1,000mg/mL、约0.1mg/mL至约1,000mg/mL、约1mg/mL至约1,000mg/mL、约10mg/mL至约1,000mg/mL、约25mg/mL至约1,000mg/mL、约50mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约750mg/mL至约1,000mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约200mg/mL、约1mg/mL至约300mg/mL、约1mg/mL至约400mg/mL、约1mg/mL至约500mg/mL、约1mg/mL至约600mg/mL、约1mg/mL至约700mg/mL、约1mg/mL至约800mg/mL、约1mg/mL至约900mg/mL、约1mg/mL至约1,000mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约200mg/mL、约10mg/mL至约300mg/mL、约10mg/mL至约400mg/mL、约10mg/mL至约500mg/mL、约10mg/mL至约600mg/mL、约10mg/mL至约700mg/mL、约10mg/mL至约800mg/mL、约10mg/mL至约900mg/mL、约10mg/mL至约1,000mg/mL、约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1,000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1,000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL或约600mg/mL至约1,000mg/mL的对待治疗的适应症或疾病具有特异性的本发明的活性剂。
滴剂，诸如滴眼剂、滴耳剂或滴鼻剂，可以与本发明的活性剂一起配制在还包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质中。液体喷雾可以泵吸或方便地自加压包装递送。滴剂可以经由简单滴眼管封盖瓶、经由适于逐滴递送液体内容物的塑料瓶或经由特殊形状闭合件递送。
本文还提供了使用氨基酸的组合作为赋形剂开发合适的药物组合物的组合方法。这些方法对于开发稳定液体或冻干药物组合物并且特别是包含一种或多种治疗化合物的药物组合物是有效的。
根据本文描述的实施方案的组合物具有所需特性，诸如所需的溶解度、粘度、可注射性和稳定性。根据本文描述的实施方案的冻干物具有所需特性，诸如所需的回收性、稳定性和重构性。
在一个实施方案中，本文公开的任何药物组合物的pH为至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75、10、10.25、10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75或12。
在一个实施方案中，本文公开的任何药物组合物的pH为约3至约9、约3至约8、约3至约7、约3至约6、约3至约5、约3至约4、约4至约9、约4至约8、约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约9、约5至约8、约5至约7、约5至约6、约6至约9、约6至约8、约6至约7、约7至约9、约7至约8或约8至约9。
治疗和预防的方法
作为一般提议，治疗有效量或预防有效量的链霉杀阳菌素B(例如普纳霉素IA或其药用盐)和链霉杀阳菌素A(例如弗洛皮汀或其药用盐)(其一起在单一药物组合物(剂型)内或分别在两种独立药物组合物(剂型)中，例如在试剂盒中)可以在用于治疗或预防细菌感染或由细菌感染引起的病况的方法中使用。本文描述的药物组合物或试剂盒中的任一者均可以用于所述方法中的任一者中。
在本文公开的治疗方法中的任一者中，药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA(PIA)与弗洛皮汀(PIA:弗洛皮汀)的重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
在本文公开的治疗方法中的任一者中，试剂盒包含含有普纳霉素IA或其药用盐的第一药物组合物和含有弗洛皮汀或其药用盐的第二药物组合物，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
在一个实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内，其中细菌感染由革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、非典型细菌、好氧细菌和/或厌氧细菌的一种或多种敏感和/或抗性菌株引起，所述细菌诸如芽胞杆菌属、拟杆菌属、博代氏杆菌属、疏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、梭菌属、棒状杆菌属、柯克斯氏体属、艾里希氏体属、肠球菌属、弗朗西斯菌属、梭杆菌属、加德纳菌属、嗜血杆菌属、金氏菌属、军团菌属、李斯特菌属、莫拉菌属、支原体属、分枝杆菌属、奈瑟氏菌属、诺卡氏菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属、丙酸杆菌属、普雷沃菌属、立克次体属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、脲原体属、弧菌属或耶尔森氏菌属。
治疗或预防有需要的受试者中的呼吸道感染和/或疾病的方法可以包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。呼吸道感染和/或疾病可以包含社区获得性肺炎或医疗保健相关性肺炎、慢性支气管炎、窦炎、急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性恶化、咽炎、慢性阻塞性肺病和非结核分枝杆菌感染，其由细菌引起或与细菌相关，所述细菌诸如敏感和/或抗性肺炎链球菌、酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、军团菌属、肺炎衣原体、肺炎支原体、百日咳博代氏杆菌、淋病奈瑟氏菌、白喉棒状杆菌、伯纳特氏柯克斯氏体、消化链球菌属、梭杆菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属、诺卡氏菌属或分枝杆菌属的一种或多种菌株。
治疗或预防有需要的受试者中的性传播感染或生殖泌尿道感染的方法可以包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。性传播感染或生殖泌尿道感染可以由细菌引起或与细菌相关，诸如由敏感和/或抗性淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体、生殖支原体、人型支原体、解脲脲原体、微小脲原体或阴道加德纳菌的一种或多种菌株引起。
治疗或预防有需要的受试者中的皮肤和/或软组织感染和/或疾病的方法可以包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。皮肤和/或软组织感染和/或疾病可以由细菌引起，诸如由敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、棒状杆菌属或痤疮丙酸杆菌的一种或多种菌株引起。
治疗或预防有需要的患有囊性纤维化的受试者中的感染的方法可以包括向所述受试者施用治疗有效量的普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。感染或感染威胁可以由细菌引起或与细菌相关，所述细菌诸如敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或分枝杆菌属的一种或多种菌株。
治疗或预防有需要的受试者中的骨和/或关节感染的方法可以包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。感染或感染威胁可以由细菌引起，所述细菌诸如敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、弯曲杆菌属、耶尔森氏菌属、粪肠球菌、屎肠球菌、金氏金氏菌、棒状杆菌属、痤疮丙酸杆菌、沙眼衣原体或淋病奈瑟氏菌的一种或多种菌株。
治疗或预防有需要的受试者中的心内膜炎的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。感染或感染威胁可以由细菌引起，所述细菌诸如敏感和/或抗性金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、解没食子酸链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、嗜血杆菌属、金氏菌属、军团菌属或棒状杆菌属的一种或多种菌株。
治疗或预防有需要的受试者中的菌血症或败血症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。感染或感染威胁可以由敏感和/或抗性细菌的一种或多种菌株引起。
治疗或预防有需要的受试者中的炭疽、土拉菌病、鼠疫、鼻疽或类鼻疽的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中普纳霉素IA:弗洛皮汀重量比在1:99至99:1的范围内。感染或感染威胁可以由细菌引起，所述细菌诸如敏感和/或抗性炭疽芽胞杆菌、土拉热弗朗西斯菌、鼠疫耶尔森氏菌、鼻疽伯克氏菌或类鼻疽伯克氏菌的一种或多种菌株。
治疗或预防有需要的受试者中的细菌感染的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物。感染或感染威胁可以由革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、非典型细菌、好氧细菌和/或厌氧细菌的一种或多种敏感和/或抗性菌株引起。
治疗或预防有需要的受试者中的性传播感染或生殖泌尿道感染的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物。性传播感染或生殖泌尿道感染可以由细菌引起或与细菌相关，诸如由敏感和/或抗性淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体、生殖支原体、人型支原体、解脲脲原体、微小脲原体或阴道加德纳菌的一种或多种菌株引起。
在用于治疗或预防细菌感染的方法中的任一者中，受试者可以为人类或动物。
在治疗或预防细菌感染的方法中的任一者中，施用途径可以为经口、经直肠、经黏膜、吸入、鼻内、局部(包括经皮、经眼、经耳)、经阴道、肠道、经颊或舌下施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内或髓内注射，以及鞘内、硬膜外、室内、腹膜内、羊膜内、鼻内或眼内注射或注射至关节中。
“治疗(treating/treatment)”方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成或可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，诸如病况的严重程度、患者年龄、活性剂浓度、用于治疗的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗的药剂的有效剂量可以在特定治疗方案过程中增加或减少。剂量变化可以通过本领域已知的标准诊断测定产生且变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期施用。
预防性(preventive/prophylactic)治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂或活性剂的组合。施用步骤可以由单次施用组成或可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，诸如病况的严重程度、受试者年龄、活性剂浓度、用于治疗的组合物的活性或其组合。还应理解，用于预防性或预防的药剂的有效剂量可以在特定预防性或预防治疗方案过程中增加或减少。剂量变化可以通过本领域已知的标准诊断测定产生且变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期施用。
“有效量”为相对于不存在化合物，化合物足以实现所述目的(例如达成施用其的效果、治疗疾病、降低酶活性、提高酶活性、减少与靶标或受体的结合、减少或阻断信号传导路径或减少疾病或病况的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例为足以促进治疗、预防或减少细菌负荷或疾病症状的量，其还可以称为“治疗有效量”。
治疗有效量可以最初由细胞培养测定或药物动力学研究确定。目标浓度将为如使用本文描述或本领域已知的方法测量的，能够达成本文描述的治疗或预防方法的一种或多种活性化合物的那些浓度。
如本领域所熟知的，还可以由动物模型确定用于人类的治疗有效量。例如，用于人类的剂量可以配制以达成已发现在动物中有效的浓度。人类中的剂量可以通过监测化合物有效性和/或血浆浓度并且向上或向下调整剂量来调整，如上文所描述的。基于上文描述的方法和其他方法调节剂量以在人类中达成最大功效完全在本领域普通技术人员的能力内。
剂量可以视受试者的需要和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，向受试者施用的剂量应足以随时间推移在患者中实现有益治疗反应。剂量大小还应通过任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定适用于特定情况的剂量在从业者的技能内。治疗可以以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。其后，剂量可以以小增量增加，直至达到情况下的最佳效果。可以个别地调整剂量和间隔以提供对所治疗的临床适应症有效的所施用化合物的水平。这将提供与受试者的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
施用途径
作为一般提议，治疗有效量或预防有效量的链霉杀阳菌素B(例如普纳霉素IA或其药用盐)和链霉杀阳菌素A(例如弗洛皮汀或其药用盐)(其一起在单一药物组合物(剂型)内或分别在两种独立药物组合物(剂型)中，例如在试剂盒中)可以通过本文描述的施用途径施用。本文描述的药物组合物或试剂盒中的任一者均可以以施用途径中的任一者施用。
因此，包含普纳霉素IA或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物或者包含弗洛皮汀或其药用盐的药物组合物可以以单次剂量或以两次或更多次剂量(其可以含有或可以不含有相同量的所需分子)随时间推移静脉内施用，或以连续输注经由植入装置或导管施用。适当剂量的进一步优化由本领域普通技术人员常规地进行并且在本领域普通技术人员常规进行的任务的范围内。适当剂量可以经由使用适当剂量反应数据来确定。在各种实施方案中，本文描述的药物组合物中的治疗化合物可以(但不限于)在整个延长时间段中向患者施用，诸如针对慢性病况的长期施用。组合物可以为固体、半固体、液体、混悬液或气雾剂；任选地，组合物、第一组合物或第二组合物为散剂、颗粒、片剂、凝胶片、锭剂、快速溶解条、胶囊(硬或软)、胶囊片、糖浆、酏剂、混悬液、乳剂、囊剂、喷洒剂、小丸剂、贴剂、喷雾剂、乳膏、软膏、凝胶、洗剂或泡沫剂。
在一个实施方案中，对于经口、经直肠、经阴道、肠胃外、经肺、舌下和/或鼻内递送制剂，片剂可以通过压制或模制，任选地与一种或多种辅助成分或添加剂一起制备。在一个实施方案中，压制片剂例如通过在合适的压片机中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的治疗化合物来制备，治疗化合物任选地与粘合剂(例如(但不限于)聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂、崩解剂(例如(但不限于)羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)和/或表面活性或分散剂混合。
在一个实施方案中，模制片剂例如(但不限于)提供在合适的压片机中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。在一个实施方案中，片剂可以任选地经包衣或刻痕，并且可以使用例如(但不限于)不同比例的羟丙基甲基纤维素配制，以便提供活性成分的缓释或控释，以提供所需释放特性(profile)。在一个实施方案中，片剂可以任选地具备包衣，但不限于诸如薄膜、糖衣或肠溶衣，以提供在除胃以外的肠道部分中的释放。在一个实施方案中，用于片剂和胶囊制造的过程、设备和委托制造商为本领域中熟知的。
在一个实施方案中，胶囊药物组合物可以利用硬或软胶囊，包括(但不限于)明胶胶囊或素食胶囊，诸如由羟甲基丙基纤维素(HMPC)制成的那些。在一个实施方案中，胶囊的类型为明胶胶囊。在一个实施方案中，胶囊可以使用胶囊填充机诸如但不限于可获自商业供货商(诸如Miranda International)的那些来填充，或采用行业中熟知的胶囊制造技术来填充。
用于施用的包装和仪器可以通过多种考虑因素确定，诸如(但不限于)待施用的材料的体积、储存条件、熟练的健康护理从业者将施用还是依赖患者自身顺应性、剂量方案、地缘政治环境(例如对于发展中国家，暴露于极端温度条件)和其他实际考虑因素。
注射装置包括笔式注射器、自动注射器、安全注射器、注射泵、输注泵、玻璃预填充注射器、塑料预填充注射器和无针注射器，注射器可以预填充液体，或可以为双室的，例如用于与冻干材料一起使用。用于这样的用途的注射器的一个实例为Lyo-JectTM，一种可获自Vetter GmbH,Ravensburg,Germany的双室预填充冻干物注射器。另一个实例为LyoTip，其为经设计以方便地递送冻干制剂的预填充注射器，可获自LyoTip,Inc.,Camarillo,California,U.S.A。视情况而定，通过注射施用可以为(但不限于)静脉内、肌内、腹膜内或皮下。视情况而定，通过非注射途径施用可以为(但不限于)经鼻、经口、经眼、经皮或经肺。
在某些实施方案中，试剂盒可以包含(但不限于)用于施用一种或多种本文描述的药物组合物的一种或多种单室或多室注射器(例如液体注射器和冻干物注射器)。在各种实施方案中，试剂盒可以包含用于肠胃外、皮下、肌内或静脉内施用的药物组合物，其在部分真空下密封于小瓶中，呈准备装载至注射器并且向受试者施用的形式。就此而言，药物组合物可以在部分真空下安置于其中。在所有这些实施方案和其他实施方案中，试剂盒可以含有一个或多个根据前述任一者的小瓶，其中各小瓶含有用于向受试者施用的单一单位剂量。
试剂盒可以包含如本文所安置的冻干物，其在重构后提供与其一致的药物组合物。在各种实施方案中，试剂盒可以含有冻干物和用于重构冻干物的无菌稀释剂。
试剂盒可以包含链霉杀阳菌素B的药物组合物和链霉杀阳菌素A的药物组合物的组合，其中在一个实施方案中，链霉杀阳菌素B为普纳霉素IA或其药用盐并且链霉杀阳菌素A为弗洛皮汀或其药用盐。试剂盒可以进一步包含包装，所述包装内含有链霉杀阳菌素B的药物组合物和链霉杀阳菌素A的药物组合物的组合，以及当两种组合物一起同时施用或一种组合物在另一种组合物之前或之后施用时向受试者使用链霉杀阳菌素B的药物组合物和链霉杀阳菌素A的药物组合物的组合以治疗感染和/或疾病所需的说明书、标签、容器和其他项目中的一者或多者。
在一个实施方案中，如本文所描述的药物组合物可以通过任何合适的途径施用，特别地通过肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用和/或施用至关节的间隙区域中。还应理解，优选的途径将随接受者的病况和年龄以及所治疗的疾病而变化。确定最有效的施用方式和剂量的方法为本领域技术人员已知的，并且将(但不限于)随用于疗法的药物组合物、疗法的目的和所治疗的受试者而变化。可以进行单次或多次施用，但不限于剂量水平和模式由治疗医师选择。合适的剂量药物组合物和施用药剂的方法为本领域中已知的。
如本文所描述的药物组合物可以用于制造药物和通过根据常规程序施用来治疗人类和其他动物。
合适的施用途径可以例如包括经口、经直肠、经黏膜、吸入、鼻内、局部(包括经皮、经眼、经耳)、经阴道、肠道、经颊或舌下施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内或髓内注射，以及鞘内、硬膜外、直接室内、腹膜内、羊膜内、鼻内或眼内注射或注射至关节中。
化合物还可以以持续或控制释放剂型施用，所述剂型包括储库式注射剂、渗透泵、凝胶、混悬液或乳剂、丸剂、经皮贴剂等，以用于以预定速率长期和/或定时脉冲施用。
有效剂量水平(即达成所需结果所必需的剂量水平)的确定可以由本领域技术人员使用常规药理学方法来实现。通常，产品的人类临床应用以较低剂量水平开始，其中剂量水平增加直至达成所需效果。备选地，可以使用可接受的体外研究来建立组合物的适用剂量和施用途径。
根据本发明的治疗剂的施用可以以单次剂量、多次剂量，以连续或间歇方式进行，视例如受试者的生理状况、施用目的为治疗性还是预防性和熟练从业者已知的其他因素而定。本发明的活性抗菌化合物的施用可以为在预选时间段内基本上连续的或可以呈一系列间隔剂量形式。考虑局部和全身施用两者。
组合疗法
“组合疗法”意指本文描述的组合物在施用一种或多种额外疗法的同时施用，在即将施用一种或多种额外疗法之前施用，或在施用一种或多种额外疗法之后立即施用。本文提供的化合物可以单独施用或可以共施用至受试者。共施用意指包括单独地或组合地(超过一种化合物)同时或顺序施用化合物。因此，制剂还可以在需要时与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解或其他活性)。本发明的组合物可以经口、肠胃外、局部或经皮或通过吸入递送，或配制为施用器棒、溶液、混悬液、乳剂、囊剂、喷洒剂、糖浆、酏剂、片剂、胶囊、胶囊片、凝胶、乳膏、软膏、泡沫剂、洗剂、糊剂、贴剂、胶冻(jelly)、涂料、散剂、固体、液体、脂质体和气雾剂。在实施方案中，共施用包括同时或顺序地单独施用化合物(例如本文描述的化合物)以及另外的第二药剂(例如另外的抗生素)。
实施例
实施例1
链霉杀阳菌素组合选择
通过棋盘格分析进行的协同作用测量用于确定抗生素组合与其个别活性相比对效力的影响(Pillai SK等人“Antimicrobial combinations”.Antibiotics inLaboratory Medicine第5版.2005，第365-440页)。此外，因为棋盘格研究评估广泛范围的组合比，所以其提供了比较性地评估跨不同比率的不同抗生素组合的活性的手段。
使用棋盘格分析来研究最佳链霉杀阳菌素B和链霉杀阳菌素A组合。表1列出了由链霉杀阳菌素B与链霉杀阳菌素A的组合(CBA)ID标识的新颖链霉杀阳菌素组合。包括已知的链霉杀阳菌素组合普纳霉素IA-普纳霉素IIA、奎奴普汀-达福普汀和利诺皮汀-弗洛皮汀作为基准类内比较剂。
表1
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棋盘格分析使用四种淋病奈瑟氏菌菌株、五种金黄色葡萄球菌菌株、两种肺炎链球菌菌株和一种流感嗜血杆菌菌株进行(关于所用菌株的细节及其抗生素抗性概况，参见表2)。
表2
抗生素之后的R上标指示对该抗生素的抗性；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
8×12棋盘格测试格式用于测试九种组合中的每一者。MIC测定板使用临床与实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute；CLSI)培养液微量稀释程序制备(CLSI“Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.第28版”CLSI增刊M100.CLSI，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania19087 USA，2018；CLSI“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria That Grow Aerobically；批准标准-第11版”CLSI标准M07.CLSI，950 WestValley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087 USA，2018；CLSI“Methods forAntimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of InfrequentlyIsolated or Fastidious Bacteria.第3版”CLSI指南45.CLSI，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087 USA，2016)。为了测试淋病奈瑟氏菌，使用ATCC所描述的能够支持生长的改良型培养基。该培养基每公升含有15g Oxoid特殊蛋白胨、1g玉米淀粉、5g NaCl、4g K2HPO4和1g KH2PO4，以及1％ IsoVitaleX增菌液(enrichment)(BectonDickinson)。
在二甲亚砜(DMSO)中以102×待测试的最高最终浓度制备测试品的储备溶液。在“母”板中进行连续稀释，一个板用于水平稀释的链霉杀阳菌素组分并且另一个板用于竖直稀释的链霉杀阳菌素组分。对于水平稀释的母板，标准96孔微量稀释板(Costar)的孔在第2列至第12列中用150μLDMSO填充。将300μL的测试剂的储备溶液的等分试样添加至板的第1列中的各孔中。自动化液体处理器Biomek 2000(Beckman Coulter，Fullerton CA)用于从第2列至第11列(自左至右)跨板的各行水平地进行十一次2倍连续稀释。
对于竖直稀释的母板，将150μL DMSO添加至96孔微量滴定板的第B行至第H行(自上至下)中的孔中。该板的第A行用300μL的处于102×待测试的最高最终浓度的各测试剂填充。随后使用多道移液器从第B行至第G行手动制备连续2倍稀释液。
“子板”使用自动化液体处理器Multidrop 384(Labsystems，Helsinki，Finland)装载190μL测试培养基。自动化液体处理器Biomek FX(Beckman Coulter，Fullerton CA)用于在单步中将2μL药物溶液从水平稀释母板的各孔转移至所有子板中的对应孔中。随后用Biomek FX将来自竖直稀释母板的各孔的2μL等分试样转移至子板的对应孔中。第H行和第12列各自含有单一药物的连续稀释液，用于确定单独药物的MIC。对于所有测试剂重复该程序。
各生物体的标准化接种物根据CLSI方法制备。使用Biomek 2000从低浓度至高浓度将10μL标准化接种物递送至各孔中。这些接种在子板各孔中产生大约5×105个菌落形成单位(CFU)/mL的最终细胞浓度。因此，子板的孔最终含有190μL的培养基、2μL的一种测试剂、2μL的第二测试剂和10μL的接种物。
测试格式使得产生8×12棋盘格，其中各化合物单独测试(第12列和第H行)并且以不同化合物浓度比组合测试，其中微量滴定板的各孔含有两种链霉杀阳菌素的浓度的独特组合。96孔板中使用的各化合物的精确浓度范围基于先前获得的单独的各组分针对特定菌株的MIC值。以下段落中提供了针对各链霉杀阳菌素组合和各菌株评估的范围(关于CBAID，参见表1，并且关于菌株ID，参见表2)。对于特定组合，列出的第一浓度范围针对链霉杀阳菌素B组分并且列出的第二浓度范围针对链霉杀阳菌素A组分。具有十一个2倍值的范围在板上水平稀释，并且具有七个2倍值的范围在板上竖直稀释。
CBA1、CBA2和利诺皮汀-弗洛皮汀对于菌株1-4和12以0.004-4和0.004-0.25μg/mL评估，并且对于菌株5-11以0.004-4和0.03-2μg/mL评估。CBA3对于菌株1、2和12以0.004-4和0.016-1μg/mL评估，对于菌株3和4以0.008-8和0.03-2μg/mL评估，对于菌株5、8和9以0.004-4和0.06-4μg/mL评估，并且对于菌株6、7、10和11以0.008-8和0.12-8μg/mL评估。CBA4对于菌株1、2和12以0.004-4和0.008-0.5μg/mL评估，对于菌株3、4、6、7、10和11以0.016-16和0.06-4μg/mL评估，并且对于菌株5、8和9以0.004-4和0.03-2μg/mL评估。CBA5和CBA6对于菌株1-12以0.06-4和0.004-4μg/mL评估。普纳霉素IA-普纳霉素IIA对于菌株1、2和12以0.004-4和0.016-1μg/mL评估，对于菌株3和4以0.016-16和0.03-2μg/mL评估，对于菌株5、8和9以0.004-4和0.06-4μg/mL评估，并且对于菌株6、7、10和11以0.016-16和0.12-8μg/mL评估。奎奴普汀-达福普汀对于菌株1、2和12以0.004-4和0.008-0.5μg/mL评估，对于菌株3、4、6、7、10和11以0.008-8和0.06-4μg/mL评估，并且对于菌株5、8和9以0.004-4和0.03-2μg/mL评估。
在接种之后，将板在35℃下温育大约20小时，对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌而言在环境氛围中进行，并且对淋病奈瑟氏菌而言在5％ CO2氛围中进行。
对于MIC确定，使用板查看器从底部查看板。特定组合比的MIC读取为生物体的可见生长被完全抑制时处于该比率的链霉杀阳菌素B和链霉杀阳菌素A的最低组合浓度。实例提供于图1中，其示出了CBA1(顶部)、普纳霉素IA与普纳霉素IIA(中间)和利诺皮汀与弗洛皮汀(底部)的链霉杀阳菌素组合针对金黄色葡萄球菌菌株5的棋盘格MIC测试的结果。各孔中的比率值指示该孔中链霉杀阳菌素B与链霉杀阳菌素A的浓度比。微量滴定板中的阴影孔指示微生物生长。图1中特定链霉杀阳菌素浓度比的MIC用围绕孔的粗体边框标识。作为实例，在CBA1图中，链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A组合在33:67的比率下的MIC位于孔F8中并且为0.03:0.06μg/mL(总MIC为0.09μg/mL)，并且链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A组合在20:80的比率下的MIC位于孔F9中并且为0.016:0.06μg/mL(总MIC为0.076μg/mL)。
棋盘格MIC结果用于跨各种比率、物种和菌株比较表1中列出的九种链霉杀阳菌素组合。下面提供在33:67和67:33比率下获得的MIC的比较性分析。跨所评估的九种组合，在每一个物种中和每一个测试菌株中，新颖CBA1组合始终实现最低MIC值，表明出乎意料地发现相比于所有其他链霉杀阳菌素组合的改善的效力。
表3示出了各自以33:67的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率在淋病奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌中测试的九种链霉杀阳菌素组合的MIC值。平均MIC最低的组合为CBA1，其中平均MIC值为0.19μg/mL；而PIA-PIIA、奎奴普汀-达福普汀和利诺皮汀-弗洛皮汀的平均MIC值分别为0.43μg/mL、0.81μg/mL和0.31μg/mL。
表3
在33:67的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下九种链霉杀阳菌素组合的MIC(μg/mL)
≤：指示基于测试范围处于检测极限的一种组分，并且因此MIC≤所示值。为了计算平均值，使用所示值。
>：指示MIC大于测试值范围，并且因此>所示值。为了计算平均值，MIC设定为下一个2倍高的值。
St.ID＝表2中的菌株标识，表1中的CBA代码，PIA-PIIA＝普纳霉素IA-普纳霉素IIA，Q-D＝奎奴普汀-达福普汀，L-F＝利诺皮汀-弗洛皮汀。
表4示出了各自以33:67的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率在淋病奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的各菌株中测试的九种链霉杀阳菌素组合的MIC值的排名。对于所测试的各菌株并且跨所有菌株，CBA1始终具有最佳排名(第1名)。
表5示出了各自以67:33的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率在淋病奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌中测试的九种链霉杀阳菌素组合的MIC值。平均MIC最低的组合为CBA1，其中平均MIC值为0.23μg/mL；而PIA-PIIA、奎奴普汀-达福普汀和利诺皮汀-弗洛皮汀的平均MIC值分别为0.54μg/mL、0.81μg/mL和0.42μg/mL。
表6示出了各自以67:33的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率在淋病奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的各菌株中测试的九种链霉杀阳菌素组合的MIC值的排名。对于所测试的各菌株并且跨所有菌株，CBA1始终具有最佳排名(第1名)。
表4
在33:67的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下九种链霉杀阳菌素组合按菌株的MIC(μg/mL)值的排名
阴影格指示基于测试范围处于检测极限的一种组分。
St.ID＝表2中的菌株标识，表1中的CBA代码，PIA-PIIA＝普纳霉素IA-普纳霉素IIA，Q-D＝奎奴普汀-达福普汀，L-F＝利诺皮汀-弗洛皮汀。
表5
在67:33的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下九种链霉杀阳菌素组合的MIC(μg/mL)
≤：指示基于测试范围处于检测极限的一种组分，并且因此MIC≤所示值。为了计算平均值，使用所示值。
St.ID＝表2中的菌株标识，表1中的CBA代码，PIA-PIIA＝普纳霉素IA-普纳霉素IIA，Q-D＝奎奴普汀-达福普汀，L-F＝利诺皮汀-弗洛皮汀。
表6
在67:33的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下九种链霉杀阳菌素组合按菌株的MIC(μg/mL)值的排名
/>
阴影格指示基于测试范围处于检测极限的一种组分。
St.ID＝表2中的菌株标识，表1中的CBA代码，PIA-PIIA＝普纳霉素IA-普纳霉素IIA，Q-D＝奎奴普汀-达福普汀，L-F＝利诺皮汀-弗洛皮汀。
在0:100至99:1的其他链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下观察到类似排名结果。作为说明，图1中描绘的CBA1、普纳霉素IA-普纳霉素IIA和利诺皮汀-弗洛皮汀在各比率下针对金黄色葡萄球菌菌株5的MIC值呈现于表7中。在所评估的活性高于检测极限的大部分比率中，新颖CBA1组合比已知链霉杀阳菌素组合(普纳霉素IA-普纳霉素IIA和利诺皮汀-弗洛皮汀，其仅在一种组分上不同于CBA1)强效2至4倍。在任何情况下，普纳霉素IA-普纳霉素IIA或利诺皮汀-弗洛皮汀的MIC均不低于CBA1的MIC。总体而言，这些实例数据说明与含有普纳霉素IA或弗洛皮汀的已知组合和其他新链霉杀阳菌素组合相比，该新颖组合CBA1(普纳霉素IA和弗洛皮汀)在广泛范围的比率内始终具有改善的效力的出乎意料的结果。
表7
链霉杀阳菌素B与链霉杀阳菌素A的比率为0:100至99:1的CBA1、普纳霉素IA-普纳霉素IIA和利诺皮汀-弗洛皮汀针对金黄色葡萄球菌菌株5的棋盘格MIC
比率B:A为链霉杀阳菌素B的浓度与链霉杀阳菌素A的浓度的比率；PIA-PIIA：普纳霉素IA-普纳霉素IIA；L-F：利诺皮汀-弗洛皮汀。效力的增加倍数通过将PIA-PIIA或L-F的MIC除以CBA1的MIC计算。NC：由于MIC值处于检测极限而未计算；ND：未测定。
实施例2
CBA1跨链霉杀阳菌素组分比率的抗菌概况
在一组针对抗生素抗性菌株富集的肺炎链球菌、淋病奈瑟氏菌和金黄色葡萄球菌中，研究改变CBA1中链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A重量比对最低抑制浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)的影响。所研究的CBA1中链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A重量比为100:0、90:10、70:30、50:50、30:70、10:90和0:100。以相同比率包括普纳霉素IA-普纳霉素IIA作为类内比较剂。一组生殖支原体临床分离株和菌株用CBA1以100:0、70:30、30:70和0:100的比率类似地进行评估。
各链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率的MIC使用CLSI培养液微量稀释程序确定(CLSI“Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.第28版”CLSI增刊M100.CLSI，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087USA，2018；CLSI“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；批准标准-第11版”CLSI标准M07.CLSI，950 WestValley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087 USA，2018。为了测试淋病奈瑟氏菌，如上在实施例1中所描述利用改良型培养基。为了测试生殖支原体，支原体，遵循用于支原体敏感性测试的CLSI方法(CLSI“Methods for antimicrobial susceptibilitytesting of human mycoplasmas”批准指南M43-A.CLSI，950 West Valley Road，Suite2500，Wayne，Pennsylvania 19087 USA，2011)。
以指定链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率在DMSO中以101×最终浓度制备链霉杀阳菌素的储备溶液。在DMSO中制备测试品的十一个连续两倍稀释液，并且将其添加至含有适于所测试物种的培养基的标准96孔微量稀释板(Costar 3795)的孔中。微量滴定板的各行在第1列至第11列中含有两倍稀释系列。第12列的孔不含药物并且充当生物体生长对照孔。各生物体的标准化接种物根据CLSI方法制备，靶向大约5×105CFU/mL的最终接种物浓度。敏感性测试期间孔中的最终体积为202μL。对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌而言在环境氛围中并且对淋病奈瑟氏菌而言在5％CO2氛围中在35℃下温育大约20小时之后，使用板查看器从底部查看板。MIC值读取为生物体的可见生长被完全抑制时测试品的最低浓度。
选择纳入测试组中的大部分菌株为抗生素抗性的。在5种肺炎链球菌菌株中，4种对大环内酯具有抗性并且这些菌株中的一者还对青霉素和四环素具有抗性。所选的淋病奈瑟氏菌菌株的组主要为来自WHO和CDC抗微生物剂抗性分离株库(AntimicrobialResistance Isolate Bank)集合的多重耐药性或广泛耐药性菌株。这些包括对青霉素、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、四环素、大环内酯和广谱头孢菌素具有抗性的分离株。在15种金黄色葡萄球菌菌株中，11种对甲氧西林具有抗性，10种对大环内酯具有抗性，并且2种对利奈唑胺具有抗性。尚未为生殖支原体建立断点(breakpoint)。然而，在所测试的10种生殖支原体菌株和分离株中，3种对阿奇霉素和莫西沙星(moxifloxacin)具有升高的MIC。
表8示出了一组多重耐药性和广泛耐药性淋病奈瑟氏菌中各种比率的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A的CBA1 MIC值。阿奇霉素用作比较剂以评估针对耐大环内酯淋病奈瑟氏菌的活性。跨90:10至0:100的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率，CBA1针对淋病奈瑟氏菌具有显著抗菌活性。在所有情况下，在单独的链霉杀阳菌素B组分(即，处于100:0比率的CBA1)的情况下几乎观察不到抗菌活性。然而，在单独的链霉杀阳菌素A组分(即，处于0:100的CBA1)的情况下观察到抗菌活性。CBA1维持针对耐大环内酯菌株的强效活性并且无证据表明CBA1与大环内酯之间的交叉抗性。
表8
跨一系列链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率针对淋病奈瑟氏菌的CBA1 MIC
*MIC>1的菌株被认为对大环内酯不敏感
表9示出了在相同链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率中的每一者下，与普纳霉素IA-普纳霉素IIA相比，CBA1针对多种淋病奈瑟氏菌菌株的效力的增加倍数，如通过将普纳霉素IA-普纳霉素IIA的MIC除以CBA1的MIC所确定的。跨所评估的所有比率和所有菌株，CBA1大多比普纳霉素IA-普纳霉素IIA强效4至8倍。
表9
跨一系列链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率CBA1相比于普纳霉素IA-普纳霉素IIA针对淋病奈瑟氏菌的效力的增加倍数
效力的增加倍数藉由将普纳霉素IA-普纳霉素IIA的MIC除以CBA1的MIC计算。
在MBC测定中，CBA1针对淋病奈瑟氏菌具有杀菌性，如通过MBC除以MIC值≤4所确定的。在CBA1中90:10至0:100的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下，CBA1针对所有(20种中的20种)淋病奈瑟氏菌菌株具有杀菌性。普纳霉素IA-普纳霉素IIA展现出针对淋病奈瑟氏菌的杀菌活性，但是由于其效力降低，仅在较高浓度下展现出杀菌活性。跨90:10至10:90的比率，CBA1抑制所有测试菌株的90％所需的MBC(MBC90)在0.25至1μg/mL的范围内。相比之下，跨相同比率，普纳霉素IA-普纳霉素IIA针对淋病奈瑟氏菌的MBC90在1至4μg/mL的范围内。如果遵循某些施用途径无法达成达到高于组合的MIC或MBC的全身暴露，则两种组合之间的这些效力差异可以为临床上有意义的。
表10示出了在肺炎链球菌菌株中各种比率的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A下的CBA1的MIC值。跨CBA1的各种比率，该新颖组合展现出针对肺炎链球菌的优异抗菌活性。在所有情况下，对于仅用单独的一种组分(即，处于100:0或0:100的比率的CBA1)进行的温育，MIC值高得多，然而，仍观察到一定抗菌活性。这些数据证明了CBA1中链霉杀阳菌素组合的协同作用。
表10
跨一系列链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率针对肺炎链球菌的CBA1 MIC
表11示出了在相同链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率中的每一者下，与普纳霉素IA-普纳霉素IIA相比，CBA1针对肺炎链球菌的效力的增加倍数，如通过将普纳霉素IA-普纳霉素IIA的MIC除以CBA1的MIC所确定的。总体而言，跨所评估的所有比率，CBA1比普纳霉素IA-普纳霉素IIA更强效，特别是针对耐大环内酯菌株MMX 3031、MMX 3033和ATCC700677。
表11
跨一系列链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率CBA1相比于普纳霉素IA-普纳霉素IIA针对肺炎链球菌的效力的增加倍数
效力的增加倍数通过将普纳霉素IA-普纳霉素IIA MIC除以CBA1 MIC计算。
在MBC测定中，CBA1跨所有链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率针对肺炎链球菌具有杀菌性，如通过MBC除以MIC值≤4所确定的。跨90:10、70:30、50:50、30:70、10:90和0:100的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率，CBA1针对5种肺炎链球菌菌株中的5者具有杀菌性。在仅具有链霉杀阳菌素B组分(即，CBA1中100:0的比率)的情况下，其仅针对所评估的4种肺炎链球菌菌株中的2者具有杀灭性。
表12示出了在各种比率的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A下针对金黄色葡萄球菌菌株的CBA1 MIC值。跨90:10至0:100的比率，CBA1针对金黄色葡萄球菌具有显著抗菌活性。在链霉杀阳菌素A和链霉杀阳菌素B组分均存在的比率下活性较大，表明协同作用。在所有情况下，在单独的链霉杀阳菌素B组分(即，100:0的CBA1比率)的情况下获得较高MIC值，包括在某些菌株中无可测量的抗菌活性。另一方面，在单独的链霉杀阳菌素A组分(即，处于0:100比率的CBA1)的情况下观察到较好的抗菌活性。
表12
跨一系列链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率针对金黄色葡萄球菌的CBA1 MIC
表13示出了在相同链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率中的每一者下，与普纳霉素IA-普纳霉素IIA相比，CBA1针对金黄色葡萄球菌的效力的增加倍数，如通过将普纳霉素IA-普纳霉素IIA的MIC除以CBA1的MIC所确定的。针对大部分菌株，CBA1比普纳霉素IA-普纳霉素IIA更强效，特别是针对既耐甲氧西林又耐大环内酯的菌株(表下半部的8种菌株)。对于CBA1，跨90:10至10:90的比率，抑制所测试分离株的90％的MIC(MIC90)在0.12至0.5μg/mL的范围内，而普纳霉素IA-普纳霉素IIA跨90:10至10:90比率针对金黄色葡萄球菌的MIC90在2至8μg/mL的范围内，这表示基于MIC90值，CBA1相比于普纳霉素IA-普纳霉素IIA效力增加16倍。
表13
跨一系列链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率CBA1相比于普纳霉素IA-普纳霉素IIA针对金黄色葡萄球菌的效力的增加倍数
效力的增加倍数通过将普纳霉素IA-普纳霉素IIA的MIC除以CBA1的MIC计算。
在MBC测定中，基于MBC值与MIC值的比较，在90:10至10:90的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下的CBA1展现出针对大部分金黄色葡萄球菌菌株(跨比率为60％至73％)的杀菌活性，如表14所示。不管比率如何，CBA1的杀菌活性相似。相比之下，普纳霉素IA-普纳霉素IIA组合主要展现出针对金黄色葡萄球菌的抑菌活性，其中针对大部分菌株MBC除以MIC值≥8。在30:70的普纳霉素IA-普纳霉素IIA的临床批准剂量比下，无证据表明该链霉杀阳菌素组合在金黄色葡萄球菌中具有杀菌活性(0％)。
表14
跨一系列链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率CBA1和普纳霉素IA-普纳霉素IIA(PIA-PIIA)针对金黄色葡萄球菌的杀菌活性
n为展现杀菌活性(定义为MBC:MIC比率≤4)的菌株数目；N为所测试的菌株数目(起始MIC处于检测极限的菌株无法评估杀菌活性，因为MBC与MIC之间的绝对倍差无法确定)
CBA1还展现出针对生殖支原体的强效活性，其中当以70:30或30:70的普纳霉素IA:弗洛皮汀比率测试时观察到类似MIC，两种比率提供在0.015-0.12μg/mL的范围内的MIC。另外，对于所测试的两种比率，CBA1的MIC值比在基准比较剂普纳霉素IA-普纳霉素IIA的情况下观察到的MIC值强效4至16倍，普纳霉素IA-普纳霉素IIA具有在0.12-0.5μg/mL的范围内的MIC值，证明了CBA1组合的优异效力。当仅存在CBA1的链霉杀阳菌素A组分(弗洛皮汀)，即处于0:100的比率的CBA1时，也观察到针对生殖支原体的活性，其中MIC在0.015-0.5μg/mL的范围内。当仅存在CBA1的链霉杀阳菌素B组分(普纳霉素IA)，即处于100:0的比率的CBA1时，发现降低的活性，其MIC范围为2-16μg/mL。
实施例3
相比于已知的链霉杀阳菌素组合的体外效力和活性谱
针对各种革兰氏阳性、革兰氏阴性和非典型物种的分离株评估CBA1的更广谱抗菌活性，并且将其与已知的链霉杀阳菌素组合普纳霉素IA-普纳霉素IIA、奎奴普汀-达福普汀和/或利诺皮汀-弗洛皮汀进行比较，其中所有测试品处于30:70的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率。评估以下物种：肺炎链球菌(30种分离株，包括对大环内酯具有抗性的9种、对克林霉素具有抗性的8种和对四环素具有抗性的5种)、屎肠球菌(30种分离株均对万古霉素具有抗性)、酿脓链球菌(30种分离株，包括对大环内酯具有抗性的3种和对四环素具有抗性的3种)、无乳链球菌(30种分离株，包括对大环内酯具有抗性的18种、对克林霉素具有抗性的10种和对四环素具有抗性的23种)、金黄色葡萄球菌(在2019-2021年期间在美国和欧洲中从医疗中心收集的96种临床分离株，包括对甲氧西林具有抗性的48种分离株和对克林霉素具有抗性的12种分离株)、淋病奈瑟氏菌(20种多重耐药性和广泛耐药性菌株的分离株组，主要来自WHO和CDC抗微生物剂抗性分离株库集合)、生殖支原体(4种ATCC菌株和在1980-2020年期间从英国、丹麦或美国收集的6种临床分离株，包括对于阿奇霉素和莫西沙星的MIC升高的3种)、阴道加德纳菌(在1992-2020年期间从美国和意大利收集的30种临床分离株)、炭疽芽胞杆菌(30种菌株的基因多样组)、土拉热弗朗西斯菌(30种菌株的基因多样组)、鼻疽伯克氏菌(10种菌株的组)、类鼻疽伯克氏菌(10种菌株的组)和鼠疫耶尔森氏菌(10种菌株的组)。
MIC通过如实施例2所描述的培养液微量稀释确定，对于金黄色葡萄球菌、链球菌属、粪肠球菌和淋病奈瑟氏菌遵循CLSI指南文件M07和M100，对于炭疽芽胞杆菌、土拉热弗朗西斯菌、鼻疽伯克氏菌、类鼻疽伯克氏菌和鼠疫耶尔森氏菌遵循用于不常分离或苛求性细菌的CLSI方法(CLSI“Methods for Antimicrobial Dilution and DiskSusceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria.第3版.”CLSI指南45.CLSI，950West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania19087USA，2016)，并且对于生殖支原体遵循CLSI支原体指南(CLSI“Methods forantimicrobial susceptibility testing of human mycoplasmas”批准指南M43-A.CLSI，950West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087USA，2011)。对于阴道加德纳菌，如CLSI对于厌氧细菌的敏感性测试所建议的，通过琼脂稀释确定MIC(CLSI“Methodsfor Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria，批准标准-第十一版”CLSI文件M11，第11版.CLSI，950West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087USA，2018)。含有5％(v/v)溶血绵羊血液的经补充的布鲁氏菌属琼脂板用于敏感性测试，并且将板在含有5％二氧化碳、5％氢气和90％氮气的氛围的Bactron600厌氧菌室(Sheldon Manufacturing，Cornelius，Oregon)中温育。在72小时时确定所有阴道加德纳菌分离株的MIC终点(endpoint)，其中MIC定义为与厌氧对照板上的生长相比，测试板上的生长外观出现明显减少时的最低浓度。对于所有物种，CBA1、普纳霉素IA-普纳霉素IIA、奎奴普汀-达福普汀或利诺皮汀-弗洛皮汀均在30:70的链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率下测试。
各物种的MIC分布呈现为图2中的直方图。新颖组合CBA1相比于其他已知组合的效力在所有测试物种中得到证明。针对各物种，CBA1的MIC分布相比于比较剂链霉杀阳菌素组合普纳霉素IA-普纳霉素IIA、奎奴普汀-达福普汀或利诺皮汀-弗洛皮汀更佳，其中针对几乎所有评估分离株获得了较低的MIC，如由MIC分布向直方图左侧偏移所指示的。CBA1针对肺炎链球菌、粪肠球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟氏菌、生殖支原体、阴道加德纳菌、炭疽芽胞杆菌和土拉热弗朗西斯菌的MIC90值分别为0.12、0.12、0.015、0.03、0.12、0.012、0.03、0.015、0.25和0.25μg/mL(表15)。当比较MIC90值时，CBA1比批准用于人类用途的两种已知链霉杀阳菌素组合更强效，即跨所有测试物种比普纳霉素IA-普纳霉素IIA强效2至32倍并且比奎奴普汀-达福普汀强效2至8倍(表15)。
CBA1还展现出针对炭疽芽胞杆菌、类鼻疽伯克氏菌和鼠疫耶尔森氏菌的活性，MIC范围分别为1-4μg/mL、4->8μg/mL和1-4μg/mL。对于各物种，CBA1的活性比普纳霉素IA:普纳霉素IIA好2至8倍，普纳霉素IA:普纳霉素IIA的MIC范围分别为4->8μg/mL、均>8μg/mL和均为8μg/mL。
表15
与普纳霉素IA-普纳霉素IIA和奎奴普汀-达福普汀相比CBA1针对各种细菌病原体的MIC90值
实施例4
体外时间-杀灭动力学
体外时间-杀灭测定允许在暴露于抗生素之后的不同时间点定量评估抗生素的杀菌活性。针对多重耐药性淋病奈瑟氏菌菌株NCTC 13480和NCTC 13820评估CBA1的生物活性的时间-杀灭动力学。这两种菌株对青霉素、四环素和环丙沙星具有抗性。NCTC 13480对于淋病治疗的唯一剩余标准护理抗生素具有升高的MIC，符合CDC淋球菌分离株监测计划(Gonococcal Isolate Surveillance Project；GISP)“警报值”准则。NCTC 13820对头孢曲松和头孢克肟(cefixime)两者具有高水平抗性。
基线MIC值使用根据CLSIM07指南的培养液大量稀释(管)方法一式三份地测量(CLSI“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for BacteriaThat Grow Aerobically；批准标准-第11版”CLSI标准M07.CLSI，950West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087USA，2018)。苛求性培养液用作测试培养基，在各管中总体积为4mL。对于所有化合物，分离株在5％ CO2培育箱中在35℃下温育24小时。MIC值对应于目视检查时不具有浊度的最低浓度管。
时间-杀灭杀菌活性测定根据CLSI所描述的方法进行(CLSI“Methods fordetermining bactericidal activity of antimicrobial agents；批准指南.文件M26-A”CLSI，950West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087USA，1999)。菌株最初在苛求性培养液中生长2小时。随后将培养物稀释于含有在4mL苛求性培养液中的2×、4×和8×模态基线MIC浓度的抗微生物剂的管中。对于各菌株，各测试事件还包括不具有抗微生物化合物的生长对照管。
在添加化合物之后，在35℃下生长0、2、4、8和24小时时移出各管的样品。将各样品在盐水中连续稀释并且铺于具有1％淋球菌-流感嗜血杆菌(GCHI)增菌液的GC琼脂上用于CFU测量。
NCTC 13480的结果在图3中示出。CBA1在8×、4×和2×MIC下暴露分别2、4和8小时内产生杀菌活性(即，≥3-log10 CFU/mL)。相比之下，淋病的标准护理抗生素头孢曲松即使在高达8×MIC的浓度下直至暴露24小时也未达成杀菌活性。当针对淋病奈瑟氏菌菌株NCTC13820评估CBA1时观察到类似结果，其中杀菌活性在8×和4×CBA1 MIC下在2小时内出现，并且在2×CBA1 MIC下在4小时内出现。这些结果证明新颖链霉杀阳菌素组合CBA1具有快速杀菌活性的所需特性。
实施例5
体内功效
动物感染模型对于抗生素开发中体内功效的概念验证具有高价值。不同于大部分其他治疗领域，在抗生素的情况下，药物靶标为细菌，而非宿主。鼠类嗜中性白细胞减少性大腿感染模型为评估体内抗菌功效的最常用模型之一。该模型中的主要终点为抗生素疗法起始之后24小时时细菌CFU的减少；并且已展示小鼠中的该终点与人类受试者中的临床结果相关。
在鼠类嗜中性白细胞减少性大腿感染模型中使用MRSA菌株BAA-1717评估经由静脉内或经口途径施用的CBA1针对金黄色葡萄球菌的体内功效。对于静脉内研究，来自Charles River Laboratories的雌性CD-1小鼠在第-4天和第-1天经由两个环磷酰胺剂量分别经由腹膜内注射递送150mg/kg和100mg/kg而呈现嗜中性白细胞减少。在研究第0天，通过将100μL所制备细菌接种物(1.9×105CFU/小鼠大腿)注射至右侧大腿肌肉中，使小鼠感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株ATCC BAA-1717。在感染后2和14小时，4只小鼠的组经由尾静脉注射施用媒介物(5％ DMSO、25％ PEG-400、30％丙二醇和40％盐水)或测试剂两次，其中所施用的药剂剂量以体重计为5mL/kg。测试剂包括各剂量15mg/kg的CBA1(链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A的重量比为33:67)、各剂量15mg/kg的奎奴普汀-达福普汀(链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率为30:70)和各剂量50mg/kg的阳性对照万古霉素。CBA1、奎奴普汀-达福普汀和万古霉素针对BAA-1717菌株的MIC分别为0.06、0.12和1μg/mL。
媒介物感染对照组在感染后2和26小时安乐死，并且测试剂组在感染后26小时安乐死。将各动物的右侧大腿无菌外植、称重并且均质化至均匀稠度。将均质化样品连续稀释并且铺于细菌生长培养基上用于CFU测定。在37℃下过夜温育之后计数CFU。针对各大腿的稀释度和组织重量调整CFU，对各组计算平均值和标准偏差。
进行相同的研究以评估通过经口给药施用的测试剂在感染金黄色葡萄球菌菌株BAA-1717的嗜中性白细胞减少小鼠中的功效。在该研究中，4只小鼠的组在感染后2和14小时经由经口管饲施用媒介物(0.5％甲基纤维素(4000CP)、0.2％吐温(Tween)80)或测试剂两次，其中剂量体积以体重计为10mL/kg。测试剂包括各剂量75mg/kg的CBA1或各剂量150mg/kg的普纳霉素IA-普纳霉素(链霉杀阳菌素B:链霉杀阳菌素A比率均为30:70)，并且阳性对照利奈唑胺以各剂量100mg/kg给药。CBA1、普纳霉素IA-普纳霉素IIA和利奈唑胺针对BAA1717菌株的MIC分别为0.06、0.12和2μg/mL。在感染后2小时或26小时，如上所述处理大腿并且测定CFU。
在静脉内施用15mg/kg两次(在感染后2和14小时)之后，CBA1与以相同剂量和方案施用的奎奴普汀-达福普汀相比展现出优异的功效，并且与以3.3倍高的剂量(50mg/kg两次)静脉内施用的标准护理万古霉素相当。结果在图4(顶部)中展示为平均log10 CFU/g大腿组织±标准偏差。在感染后26小时，与媒介物对照相比，CBA1使细菌负荷降低3.17log10CFU，而当以与CBA1的相同剂量施用时，奎奴普汀-达福普汀未能影响细菌负荷(与媒介物相比+0.01log10 CFU)。
在经口施用75mg/kg两次(在感染后2和14小时)之后，CBA1与以2倍高的剂量(150mg/kg两次)经口施用的普纳霉素IA-普纳霉素IIA相比展现出优异的功效，并且与以1.3倍高的剂量(100mg/kg两次)经口施用的标准护理利奈唑胺相当。结果在图4(底部)中展示为平均log10 CFU/g大腿组织±标准偏差。在感染后26小时，与媒介物对照相比，CBA1使细菌负荷降低2.92CFU/mL log10 CFU，而即使以CBA1剂量两倍高的剂量施用，普纳霉素IA-普纳霉素IIA也仅使细菌负荷降低0.47log10 CFU。
总体而言，这些体内数据证明新颖、独特的链霉杀阳菌素组合CBA1(普纳霉素IA+弗洛皮汀)相比于批准用于人类用途的已知链霉杀阳菌素抗生素的显著改善的体内功效。CBA1相比于现有链霉杀阳菌素组合的增强的体内功效得到其优异的抗菌效力和所需抗菌概况(包括其杀菌活性)的支持，如本文所呈现的大量体外数据所证明的。
其他实施方案
本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人已知的进行本发明的最佳模式。当然，这些所述实施方案的变化在本领域普通技术人员阅读前述描述后将变得显而易见。本发明人期望技术人员适当时采用这样的变化，并且本发明人旨在以不同于本文中具体描述的方式来实践本发明。因此，如果适用法律允许，则本发明包括在随附于本文的权利要求书中所叙述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述实施方案呈其所有可能变化的任何组合。
除非另有指示，否则本说明书和权利要求书中使用的表示特征、项目、数量、参数、特性、术语等的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。除非有相反指示，否则本说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数为可变化的近似值。至少，并且不试图将等效物原则的应用限于权利要求书的范围，各数值指示符至少应根据所报导的有效数字的数目并且通过应用一般舍入技术来解释。尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和值为近似值，但是尽可能精确地报导特定实例中所阐述的数值范围和值。然而，任何数值范围或值固有地含有某些必然由其各别测试测量中所发现的标准偏差造成的误差。本文中的值的数值范围叙述仅旨在充当个别地提及属于该范围内的各单独数值的简写方法。除非本文中另有指示，否则数值范围的各个别值并入本说明书中，如同其在本文中个别地叙述一样。
在本说明书中参考和鉴别的所有专利、专利公开案和其他公开案都以全文引用的方式单独地且明确地并入本文中，用于描述和公开例如可以与本发明结合使用的所述公开案中所描述的组合物和方法的目的。这些公开案仅提供其在本申请的申请日之前的公开内容。就此而言，不应理解为承认本发明人因先前发明或任何其他原因而无权先于这样的公开内容。关于日期的所有陈述或关于这些文件的内容的表述基于本申请人可用的信息并且不构成任何关于这些文件的日期或内容的正确性的承认。
最后，应理解，尽管本说明书的方面通过参考特定实施方案而突出显示，但是本领域技术人员将容易理解，这些公开实施方案仅为本文公开的主题的原理的说明。因此，应理解，公开的主题决不限于本文描述的特定方法、方案和/或试剂等。因此，在不背离本说明书的精神的情况下，可以根据本文中的教导对公开的主题进行各种修饰或改变或替代配置。最后，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书界定。因此，本发明不限于如所准确展示和描述的内容。

Claims (32)

1.一种组合物，所述组合物包含普纳霉素IA(PIA)或其药用盐以及弗洛皮汀或其药用盐，其中PIA:弗洛皮汀重量比在约1:99至约99:1的范围内。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中普纳霉素IA(PIA)与弗洛皮汀(PIA:弗洛皮汀)的重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
3.一种试剂盒，所述试剂盒包含含有普纳霉素IA或其药用盐的第一组合物以及含有弗洛皮汀或其药用盐的第二组合物。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，其中普纳霉素IA(PIA)与弗洛皮汀(PIA:弗洛皮汀)的重量比在约1:99至约99:1的范围内；任选地，所述重量比为约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1。
5.根据权利要求3或4所述的试剂盒，其中包装为泡罩包装。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包括向有需要的受试者同时施用所述第一组合物和所述第二组合物或在施用所述第二组合物之前或之后施用所述第一组合物的说明书。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物或根据权利要求3至6中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物、第一组合物或第二组合物还含有药用赋形剂、粘合剂、溶剂或载体；任选地，所述组合物、第一组合物或第二组合物为固体、半固体、液体、混悬液或气雾剂；任选地，所述组合物、第一组合物或第二组合物为散剂、颗粒、片剂、凝胶片、锭剂、快速溶解条、胶囊(硬或软)、胶囊片、糖浆、酏剂、混悬液、乳剂、囊剂、喷洒剂、小丸剂、贴剂、喷雾剂、乳膏、软膏、凝胶、洗剂或泡沫剂。
8.根据权利要求7所述的组合物、第一组合物或第二组合物以持续或控制释放剂型配制；任选地，配制为储库式注射剂、渗透泵、凝胶、混悬液或乳剂、丸剂或经皮贴剂。
9.根据权利要求8所述的试剂盒中的所述组合物、第一组合物或第二组合物，其中所述持续或控制释放剂型以预定速率长期和/或定时脉冲施用。
10.一种治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的普纳霉素IA(PIA)或其药用盐以及治疗有效量的弗洛皮汀或其药用盐的组合，其中所述组合作为单一组合物施用或作为两种独立组合物施用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合作为根据权利要求1至2和7至9中任一项所述的组合物或根据权利要求3至9中任一项所述的试剂盒提供。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述细菌感染为由一种或多种敏感和/或抗性革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、非典型细菌、好氧细菌和/或厌氧细菌引起的感染。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述细菌感染为所述受试者感染以下各项的一种或多种敏感和/或抗性菌株的结果：芽胞杆菌属(Bacillus spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、博代氏杆菌属(Bordetella spp.)、疏螺旋体属(Borrelia spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、伯克氏菌属(Burkholderia spp.)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、衣原体属(Chlamydia spp.)、梭菌属(Clostridium spp.)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、柯克斯氏体属(Coxiella spp.)、艾里希氏体属(Ehrlichiaspp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、弗朗西斯菌属(Francisella spp.)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、加德纳菌属(Gardnerella spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilusspp.)、金氏菌属(Kingella spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、李斯特菌属(Listeriaspp.)、莫拉菌属(Moraxella spp.)、支原体属(Mycoplasma spp.)、分枝杆菌属(Mycobacterium spp.)、奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)、诺卡氏菌属(Nocardia spp.)、消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)、丙酸杆菌属(Propionibacterium spp.)、普雷沃菌属(Prevotella spp.)、立克次体属(Rickettsiaspp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、脲原体属(Ureaplasma spp.)、弧菌属(Vibrio spp.)或耶尔森氏菌属(Yersinia spp.)。
14.一种治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的在药用载体或赋形剂中的弗洛皮汀或其药用盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述细菌感染为性传播感染或生殖泌尿道感染。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述细菌包含淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、生殖支原体(Mycoplasmagenitalium)或阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)的一种或多种敏感和/或抗性菌株。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中接受治疗的所述受试者为人类或动物。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的方法，其中施用途径为经口、经直肠、经黏膜、吸入、鼻内、局部(包括经皮、经眼、经耳)、经阴道、肠道、经颊或舌下施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内或髓内注射，以及鞘内、硬膜外、直接室内、腹膜内、羊膜内、鼻内或眼内注射或注射至关节中。
19.根据权利要求10至13和17至18中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为呼吸道感染。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述呼吸道感染为由细菌引起或与细菌相关的社区获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、慢性支气管炎、窦炎、急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性恶化、咽炎、慢性阻塞性肺病或非结核分枝杆菌感染。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述细菌包含肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、军团菌属、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、百日咳博代氏杆菌(Bordetella pertussis)、淋病奈瑟氏菌、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、伯纳特氏柯克斯氏体(Coxiella burnettii)、消化链球菌属、梭杆菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属、诺卡氏菌属或分枝杆菌属的一种或多种敏感和/或抗性菌株。
22.根据权利要求10至13和17至18中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为性传播感染或生殖泌尿道感染。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述细菌包含淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体、生殖支原体、人型支原体(Mycoplasma hominis)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)、微小脲原体(Ureaplasma parvum)或阴道加德纳菌的一种或多种敏感和/或抗性菌株。
24.根据权利要求10至13和17至18中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为皮肤和/或软组织感染。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述细菌包含金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、草绿色链球菌(viridans group streptococci)、酿脓链球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、棒状杆菌属或痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的一种或多种敏感和/或抗性菌株。
26.根据权利要求10至13和17至18中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为骨和/或关节感染。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述细菌包含金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、弯曲杆菌属、耶尔森氏菌属、粪肠球菌、屎肠球菌、金氏金氏菌(Kingella kingae)、棒状杆菌属、痤疮丙酸杆菌、沙眼衣原体或淋病奈瑟氏菌的一种或多种敏感和/或抗性菌株。
28.根据权利要求10至13和17至18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有由所述细菌感染引起或与所述细菌感染相关的心内膜炎。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述细菌包含金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、解没食子酸链球菌(Streptococcus gallolyticus)、草绿色链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、嗜血杆菌属、金氏菌属、军团菌属或棒状杆菌属的一种或多种敏感和/或抗性菌株。
30.根据权利要求10至13和17至18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有由所述细菌感染引起或与所述细菌感染相关的菌血症或败血症。
31.根据权利要求10至13和17至18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有由所述细菌感染引起或与所述细菌感染相关的炭疽、土拉菌病、鼠疫、鼻疽或类鼻疽。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述细菌包含炭疽芽胞杆菌(Bacillusanthracis)、土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei)或类鼻疽伯克氏菌(Burkholderiapseudomallei)的一种或多种敏感和/或抗性菌株。
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