KR20240011728A - 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 프리스티나마이신 ia 및 플로프리스틴 조합 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.), 하에모필루스 종(Haemophilus spp.), 모락셀라 종(Moraxella spp.), 레지오넬라 종(Legionella spp.), 클라미디아 종(Chlamydia spp.), 마이코플라스마 종(Mycoplasma spp.), 우레아플라스마 종(Ureaplasma spp.), 네이세리아 종(Neisseria spp.), 가르드네렐라 종(Gardnerella spp.), 바실러스 종(Bacillus spp.), 및 프란시셀라 종(Francisella spp.)뿐만 아니라 다른 세균 종에 대해 상승작용성 항균 활성을 갖는 다양한 비의 2개의 스트렙토그라민(streptogramin), 스트렙토그라민 B(예를 들어, 프리스티나마이신(pristinamycin) IA) 및 스트렙토그라민 A(예를 들어, 플로프리스틴(flopristin))를 포함하는 신규의 항생제 조성물의 발견에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약 0:100 내지 약 99:1 범위 중량 비(프리스티나마이신 IA:플로프리스틴)의 스트렙토그라민 B(예를 들어, 프리스티나마이신 IA) 및 스트렙토그라민 B(예를 들어, 플로프리스틴)의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 또한, 본 발명은 다양한 세균 감염을 치료 및 예방하는 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항균 활성을 갖는 다양한 비의 프리스티나마이신(pristinamycin) IA 및 플로프리스틴(flopristin)을 포함하는 신규의 스트렙토그라민(streptogramin) 항생제 조성물의 발견에 관한 것이다. 여기에는 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.), 하에모필루스 종(Haemophilus spp.), 모락셀라 종(Moraxella spp.), 레지오넬라 종(Legionella spp.), 클라미디아 종(Chlamydia spp.), 마이코플라스마 종(Mycoplasma spp.), 우레아플라스마 종(Ureaplasma spp.), 네이세리아 종(Neisseria spp.), 가르드네렐라 종(Gardnerella spp.), 바실러스 종(Bacillus spp.), 및 프란시셀라 종(Francisella spp.)뿐만 아니라 다른 세균 종이 포함된다. 본 발명의 추가 양태는 스트렙토그라민 B 및 스트렙토그라민 A 화합물의 다양한 조합으로 다양한 세균 감염을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
항생제의 도입은 한때 전염병으로 인한 인간의 질병률과 사망률을 극적으로 감소시켰다. 그러나 항생제의 광범위한 사용으로 인해 항생제 내성 병원성 세균이 출현하게 되었으며 이는 임상 효능의 손실 또는 감소로 이어져 결과적으로 새로운 항생제 치료 옵션이 필요하게 되었다. 항생제 내성의 기전에는 수송체에 의한 항생제의 유출, 돌연변이에 의한 항생제와 표적의 상호작용 방지, 표적의 변형 및 보호, 항생제의 변형 등이 있다(Ogawara H "Comparison of Antibiotic Resistance Mechanisms in Antibiotic-Producing and Pathogenic Bacteria" Molecules 2019, vol. 24, no. 19, 3430).
2019년에 질병통제예방센터(CDC)는 미국 보고서에 항생제 내성 위협에 대한 업데이트를 발표하였다. 이 중에서 하기의 병원체가 강조되었다: 약물-내성 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 약물-내성 스타필로코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 엔테로코커스(Enterococci)(VRE), 에리쓰로마이신-내성 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 클린다마이신-내성 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 및 약물-내성 마이코플라스마 제니탈리움(Mycoplasma genitalium)(CDC: Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. Atlanta, GA: CDC). 엔. 고노로에아에, 에스. 뉴모니아에, MRSA, 및 VRE가 또한 새로운 항생제를 요하는 우선 순위 병원체 목록에 나열되어 있다(Tacconelli E, et al. "Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis" The Lancet Infectious Diseases 2018, vol. 18, no. 3, pages 318-327). 이 두 목록 모두 새로운 항생제의 식별 및 개발을 위한 공중 보건 우선순위를 강조하는 역할을 한다.
스트렙토그라민은 항균 활성 및 작용 기전이 뛰어난 독특한 부류의 항생제이다. 이러한 항생제는 여러 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종에 의해 2차 대사산물로서 자연적으로 생성된다. 이는 구조적으로 상이한 2개의 화합물 그룹으로 이루어진다. 스트렙토그라민 A 또는 M은 마크로락톤류(다중불포화된 마크로사이클릭 락톤)(이의 예는 프리스티나마이신 IIA(PIIA)이다)인 반면; 스트렙토그라민 B 또는 S는 사이클릭 헥사뎁시펩티드(이의 예는 프리스티나마이신 IA(PIA)이다)이다.
스트렙토그라민은 다중-약물 내성을 갖는 것을 포함하여, 시험관 내 및 생체 내 모두에서 그람-양성(gram-positive), 특정 그람-음성(gram-negative) 및 비정형 세균뿐만 아니라 호기성 및 혐기성 세균에 대한 활성이 입증되었다.
스트렙토그라민의 두 그룹 모두 세균 리보솜에 결합하여 단백질 합성을 억제하며 시험관 내에서 많은 세균 종에 대해 상승작용적으로 작용한다.
스트렙토그라민 A 성분은 펩티딜 트랜스퍼라제의 공여자 부위와 수용체 부위를 불활성화한다. 이는 펩티드 쇄 연장 단계 중 2개: 리보솜의 A 부위에 대한 아미노아실-tRNA 결합 및 P 부위에서 펩티딜-tRNA와의 펩티드 결합 형성을 차단한다.
스트렙토그라민 B 성분은 불완전한 펩티드 쇄의 방출에 의해 펩티드 결합 형성을 억제하는 것과 관련된 보다 복잡한 작용 기전을 가지고 있다.
스트렙토그라민 A와 B 성분 사이의 상승작용 효과는, 스트렙토그라민 A 성분에 의해 펩티딜 트랜스퍼라제 중심에 부과된 형태 변화, 및 단백질 합성의 초기 및 후기 단계 모두의 억제에 의해 발생하는 것으로 여겨진다. 형태 변화는 스트렙토그라민 B 성분에 대한 리보솜 친화성을 증가시킨다.
2개의 스트렙토그라민 항생제 조합이 세균 감염 치료를 위해 인간에게 사용하도록 승인되었다. 프리스티나마이신은 스트렙토마이세스 프리스티나에스피랄리스(Streptomyces pristinaespiralis)에 의해 약 30:70의 중량비로 공동 생산되는 프리스티나마이신 IA 및 프리스티나마이신 IIA를 포함하는 스트렙토그라민 항생제이며, 주로 스타필로코커스 감염의 치료에 사용되고, 그보다 적은 정도로 스트렙토코커스 감염에 사용된다. 프리스티나마이신은 경구 투여용 정제로만 사용될 수 있으며 경구 생체이용률이 낮기 때문에 하루에 여러 번 고용량(감염 유형에 따라 1g을 하루에 2 내지 4회)으로 투여해야 한다. 또한, 치료 실패가 발생함에 따라 조성물의 효능을 향상시킬 필요가 있다.
퀴누프리스틴-달포프리스틴(Quinupristin-dalfopristin)은 인간에게 사용하도록 승인된 두 번째 스트렙토그라민 조합이다. 스트렙토그라민 B 성분인 퀴누프리스틴은 프리스티나마이신 IA의 반합성 유도체이고, 스트렙토그라민 A 성분인 달포프리스틴은 프리스티나마이신 IIA의 반합성 유도체이다. 성분들은 30:70의 B 대 A 중량비로 조합된다. 정맥 주사용 제형으로만 이용 가능하다.
세 번째이지만 승인되지 않은 스트렙토그라민 조합인 리노프리스틴-플로프리스틴(linopristin-flopristin)은 세균성 피부 및 폐렴 감염에 대한 2상 인간 임상 시험에서 평가되었다. 그러나 이 조합의 개발은 임상 2상 이후까지 계속되지 않았다. 스트렙토그라민 B 성분인 리노프리스틴은 프리스티나마이신 IA의 반합성 유도체이다. 스트렙토그라민 A 성분인 플로프리스틴은 프리스티나마이신 IIB의 반합성 불소화된 유도체이다. 이 스트렙토그라민 조합은 몇 가지 상이한 비로 임상적으로 연구되었지만 대부분의 연구에서는 30:70의 B 대 A 중량 비로 활용되었다.
스트렙토그라민은 유용한 부류였으나, 항생제 내성의 지속적인 위협과 발생을 해결하기 위해서 보다 양호한 효능과 유효성을 갖춘 개선된 스트렙토그라민 조합이 필요하다. 또한, 살균 활성을 갖는 더 많은 항생제가 필요하다. 감염 중 세균 부하의 신속한 제거는 내성 발생 가능성을 감소시키므로 살균 활성이 효능에 중요하다. 기존 스트렙토그라민의 다양한 조합의 생물학적 활성을 평가함으로써, 우리는 뜻밖에도, 일련의 중요한 세균 종에 대해 다른 모든 스트렙토그라민 조합 중에서 가장 강력한 활성을 지속적으로 나타내는 스트렙토그라민 B(즉, 프리스티나마이신 IA)와 스트렙토그라민 A(즉, 플로프리스틴)의 독특한, 신규의 조합을 발견하였다.
하나의 구현예에서 스트렙토그라민 B(예를 들어, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 스트렙토그라민 A(예를 들어, 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 스트렙토그라민 B 대 스트렙토그라민 A(스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A) 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33,약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이다.
또 다른 구현예에서 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 프리스티나마이신 IA(PIA) 대 플로프리스틴(PIA:플로프리스틴) 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33,약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이다.
또 다른 구현예에서 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 프리스티나마이신 IA(PIA) 대 플로프리스틴(PIA:플로프리스틴) 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33, 약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이다.
또 다른 구현예에서 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 조성물, 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트(kit)를 제공하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33,약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이고, 여기서 각 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하며, 여기서 키트는 블리스터 팩(blister pack)으로서 임의로 패키징되고, 여기서 키트는 치료가 필요한 대상체(subject)에게 제1 조성물 및 제2 조성물을 동시에 투여하거나, 또는 제2 조성물을 투여하기 전 또는 후에 제1 조성물을 투여하는 설명서를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 세균 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33, 약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이고, 여기서 세균 감염은 하나 이상의 감수성(susceptible) 및/또는 내성 그람-양성 세균, 그람-음성 세균, 비정형 세균, 호기성 세균 및/또는 혐기성 세균, 예를 들어 바실러스 종(Bacillus spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 보르데텔라 종(Bordetella spp.), 보렐리아 종(Borrelia spp.), 브루셀라 종(Brucella spp.), 부르크홀데리아 종(Burkholderia spp.), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 클라미디아 종(Chlamydia spp.), 클로스트리디움 종(Clostridium spp.), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 콕시엘라 종(Coxiella spp.), 에를리키아 종(Ehrlichia spp.), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.), 프란시셀라 종(Francisella spp.), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 가르드네렐라 종(Gardnerella spp.), 하에모필루스 종(Haemophilus spp.), 킹겔라 종(Kingella spp.), 레지오넬라 종(Legionella spp.), 리스테리아 종(Listeria spp.), 모락셀라 종(Moraxella spp.), 마이코플라스마 종(Mycoplasma spp.), 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.), 네이세리아 종(Neisseria spp.), 노카르디아 종(Nocardia spp.), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp.), 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 프로피오니박테리움 종(Propionibacterium spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 리켓차 종((Rickettsia spp.), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 시겔라 종(Shigella spp.), 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.), 우레아플라스마 종(Ureaplasma spp.), 비브리오 종(Vibrio spp.), 또는 예르시니아 종(Yersinia spp.)에 의해 유발된 감염이다.
또한, 본원은 호흡기 감염 및/또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 호흡기 감염 및/또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 기재하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 호흡기 감염 및/또는 질병은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 하에모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 레지오넬라 종, 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 보르데텔라 페루투시스(Bordetella pertussis), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnettii), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp.), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 노카르디아 종(Nocardia spp.), 또는 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.) 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 연관된 지역사회 획득 폐렴(community acquired pneumonia) 또는 의료 관련 폐렴(healthcare associated pneumonia), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 부비동염(sinusitis), 급성 상악동염(acute maxillary sinusitis), 만성 기관지염의 급성 악화(acute exacerbations of chronic bronchitis), 인두염(pharyngitis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 및 비-결핵 마이코박테리아 감염(non-tuberculosis mycobacteria infection)을 포함한다.
본원은 성 매개 감염(sexually transmitted infection) 또는 비뇨생식기 감염(genitourinary tract infection)의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 네이세리아 고노로에아에, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 마이코플라스마 제니탈리움(Mycoplasma genitalium), 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 우레아플라스마 파르븀(Ureaplasma parvum), 또는 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis) 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 연관된다.
본원은 피부 및/또는 연조직 감염 및/또는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 및/또는 연조직 감염 및/또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 기재하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 피부 및/또는 연조직 감염 및/또는 질환은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 스트렙토코커스 피오게네스, 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium), 코리네박테리움 종 또는 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 중 하나 이상의 균주에 의해 유발된다.
본원은 낭성 섬유증(cystic fibrosis)이 있는 대상체에게 치료학적 유효량의 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 낭성 섬유증의 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 기재하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 하에모필루스 인플루엔자에 또는 마이코박테리움 종 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 연관된다.
본원은 골 및/또는 관절 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골 및/또는 관절 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 기재하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스, 스트렙토코커스 아갈락티아에, 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 살모넬라 종, 시겔라 종, 캄필로박터 종, 예르시니아 종, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 킹겔라 킹가에(Kingella kingae), 코리네박테리움 종, 프로피오니박테리움 아크네스, 클라미디아 트라코마티스 또는 네이세리아 고노로에아에 중 중 하나 이상의 균주에 의해 유발된다.
본원은 심내막염(endocarditis)의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심내막염을 치료 또는 예방하는 방법을 기재하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스, 스트렙토코커스 갈로리티쿠스(Streptococcus gallolyticus), 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 하에모필루스 종, 킹겔라 종, 레지오넬라 종, 또는 코리네박테리움 종 중 하나 이상의 균주에 의해 유발된다.
본원은 균혈증(bacteremia) 또는 패혈증(sepsis)의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 균혈증 또는 패혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 기재하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 감염 또는 감염의 위협은 감수성 및/또는 내성 세균 중 하나 이상의 균주에 의해 유발된다.
본원은 탄저병(anthrax), 야토병(tularemia), 흑사병(plague), 마비저(glanders), 또는 유비저(melioidosis)의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 탄저병, 야토병, 흑사병, 마비저 또는 유비저를 치료 또는 예방하는 방법을 개시하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이고, 여기서 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 또는 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) 중 하나 이상의 균주에 의해 유발된다.
또한 본원은 세균 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중의 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 기재한다.
본원은 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중의 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 개시하며, 여기서 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 네이세리아 고노로에아에, 클라미디아 트라코마티스, 마이코플라스마 제니탈리움, 마이코플라스마 호미니스, 우레아플라스마 우레아리티쿰, 우레아플라스마 파르븀, 또는 가르드네렐라 바기날리스 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 연관된다.
본원에 기재된 감염 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법 중 임의의 방법에서, 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 흡입, 비강내, 국소(피부, 눈, 귀 포함), 질, 장, 협측, 또는 설하 투여; 근육내, 피하, 정맥내 또는 골수내 주사뿐만 아니라 척수강내, 경막외, 직접 뇌실내, 복강내, 양막내, 비강내 또는 안구내 주사 또는 관절 내 주사를 포함한 비경구 전달일 수 있다.
본원에 기재된 감염을 치료 또는 예방하는 임의의 방법에서, 대상체는 동물 또는 인간일 수 있다.
도 1은 에스. 아우레우스 균주에 대한 스트렙토그라민 B와 스트렙토그라민 A #1과의 신규 조합(CBA1; 상단), 프리스티나마이신 IA와 프리스티나마이신 IIA와의 조합(가운데), 및 리노프리스틴과 플로프리스틴과의 조합(하단)의 스트렙토그라민 B 및 스트렙토그라민 A 성분의 체커보드 시험예의 결과를 도시한다. CBA1은 프리스티나마이신 IA와 플로프리스틴과의 조합이다. 음영 처리된 영역은 미생물이 증식하는 웰을 나타낸다. 특정 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 조합 비의 MIC는 웰 주변의 굵은 경계선으로 식별된다.
도 2는 공지된 스트렙토그라민 조합인 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴 및/또는 리노프리스틴-플로프리스틴과 비교된 다양한 그람-양성, 그람-음성 및 비정형 세균 종에 대한 CBA1의 MIC 분포를 나타낸다. X-축의 값이 낮을수록 생물학적 활성이 더 크다는 것을 가리킨다.
도 3은 세프트리악손과 비교된, 다중약물-내성 엔. 고노로에아에 균주 NCTC 13480에 대한 CBA1의 사멸-시간 동역학 활성을 묘사한 그래프이다. 살균 활성은 기준선으로부터 ≥3-log10 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖ 감소로서 정의된다.
도 4는 호중구감소성 허벅지 감염(neutropenic thigh infection) 모델에서 에스. 아우레우스에 대한 정맥내(IV) 또는 경구 투여 후 CBA1의 효능을 도시한다. 부류 비교자에서 IV 퀴누프리스틴-달포프리스틴 및 경구 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA가 포함되었다. IV 반코마이신 및 경구 리네졸리드는 양성 대조군으로 사용되었다.
도 2는 공지된 스트렙토그라민 조합인 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴 및/또는 리노프리스틴-플로프리스틴과 비교된 다양한 그람-양성, 그람-음성 및 비정형 세균 종에 대한 CBA1의 MIC 분포를 나타낸다. X-축의 값이 낮을수록 생물학적 활성이 더 크다는 것을 가리킨다.
도 3은 세프트리악손과 비교된, 다중약물-내성 엔. 고노로에아에 균주 NCTC 13480에 대한 CBA1의 사멸-시간 동역학 활성을 묘사한 그래프이다. 살균 활성은 기준선으로부터 ≥3-log10 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖ 감소로서 정의된다.
도 4는 호중구감소성 허벅지 감염(neutropenic thigh infection) 모델에서 에스. 아우레우스에 대한 정맥내(IV) 또는 경구 투여 후 CBA1의 효능을 도시한다. 부류 비교자에서 IV 퀴누프리스틴-달포프리스틴 및 경구 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA가 포함되었다. IV 반코마이신 및 경구 리네졸리드는 양성 대조군으로 사용되었다.
약어 및 정의
본 명세서에 사용된 용어는 일반적으로 당해 분야에서, 본 발명의 맥락 내에서, 및 각 용어가 사용되는 특정 맥락에서 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명을 기재하는 데 사용되는 특정 용어는 본 발명의 기재와 관련하여 실무자에게 추가 지침을 제공하기 위해 하기에서, 또는 명세서의 다른 곳에서 논의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우 정의를 포함한 본 문서가 우선할 것이다.
스트렙토그라민에 대한 "화합물" 또는 "작용제(agent)"라는 용어는 명시된 범위의 중량비의 스트렙토그라민 B 성분과 스트렙토그라민 A 성분의 혼합물을 지칭한다.
"최소 억제 농도"(MIC)라는 용어는 세균을 포함한 미생물의 가시적 증식을 방지하는 화학물질 또는 화합물의 최저 농도를 지칭한다.
"최소 살균 농도"(MBC)라는 용어는 초기 세균 접종물의 생존율(viability)을 ≥99.9%까지 감소시키는 항균제의 최저 농도를 지칭한다. 이는 시험제가 포함되지 않은 한천 플레이트에의 계대배양에 의한 브로쓰(broth) 희석 최소 억제 농도(MIC) 시험으로부터 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병의 치료, 완화, 경감, 치료 및/또는 개선을 목적으로 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같은 대상체는 임의의 적합한 진단 방법의 결과에 기반하여 의료 전문가에 의해 식별된다. "치료하는" 또는 "치료"에는 임상 결과를 포함하여 대상체의 상태에 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 모든 접근 방식이 또한 포함된다. 유익하거나 원하는 임상 결과에는, 부분적이든 전체적이든, 검출 가능 여부와 관계없이, 하나 이상의 증상이나 상태의 완화 또는 호전, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 경감, 질병 재발의 감소, 및 관해가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
"예방하다", "예방적", "예방" 또는 "예방학적"이라는 용어는 대상체에서 질병 증상(예를 들어, 감염성 질병 증상)의 발생을 감소시키는 치료를 지칭한다. 예방하다, 예방적, 예방 또는 예방학적은 완전하거나(검출 가능한 증상 없음) 부분적일 수 있으며, 따라서 예방적 치료의 부재 하에서 발생할 가능성이 있는 것보다 더 적은 증상이 관찰된다. 예방적 치료는 또한 감염원에 노출되기 전에 대상체를 사전치료하는 것을 지칭한다.
"시너지" 또는 "상승작용" 또는 "상승작용적"이라는 용어는 조합된 작용제 또는 약물(drug)의 전체 효과를 각 작용제 또는 약물의 개별 효과의 합보다 더 커지게 하는 둘 이상의 작용제 또는 약물 간의 상호작용을 지칭한다.
"부가 효과"라는 용어는 둘 이상의 작용제 또는 약물의 조합 효과가 단독으로 제공된 각 작용제 또는 약물의 효과의 합과 동일한 경우를 지칭한다.
"감수성 및/또는 내성" 세균 균주라는 용어는 감수성(작용제의 투여 섭생을 사용하여 치료 성공 가능성이 높다는 의미) 및/또는 내성(작용제의 투여 섭생을 사용하여 치료 실패 가능성이 높음을 의미)인 세균을 지칭한다.
"공지된" 스트렙토그라민 조합이라는 용어는 인간 사용이 승인되었거나 또는 인간 임상 연구에서 시험된 3개의 스트렙토그라민 조합을 지칭하며, 여기에는 프리스티나마이신 IA와 프리스티나마이신 IIA, 퀴누프리스틴과 달포프리스틴, 및 리노프리스틴과 플로프리스틴의 조합이 포함된다.
본원에 사용된 "투여하다", "투여하는", "투여" 등의 용어는 원하는 생물학적 작용 부위에 작용제 또는 조성물의 전달이 가능하도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다.
"대상체"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 예시적인 포유동물에는 마우스, 래트, 설치류, 햄스터, 저빌쥐, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 기린, 코끼리, 호랑이, 사자, 곰, 오리너구리, 영장류, 예를 들어 원숭이, 침팬지, 유인원, 및 인간이 포함된다. 동물은 또한 닭, 칠면조 및 기타 조류 종으로 예시되는 조류일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간, 또는 경우에 따라 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 제형 및/또는 투여형을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
"약제학적 조성물"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물 또는 화합물들과, 투여형을 제조하기 위한 희석제, 결합제, 부형제 또는 담체와 같은 다른 화학적 성분과의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 대상체에 대한 화합물(들)의 투여를 용이하게 한다.
"약"이라는 용어는 당업자가 명시된 값과 합리적으로 유사하다고 간주하는 명시된 값을 포함한 값의 범위를 의미한다. 구현예에서, 약은 당해 분야에서 일반적으로 허용되는 측정을 사용한 표준 편차 이내를 의미한다. 구현예에서, 약은 명시된 값의 +/10%까지 확장되는 범위를 의미한다. 구현예에서, 약은 명시된 값을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 임의의 약제학적 조성물의 양, 용량(dose), 투여량(dosage) 또는 농도는 프리스티나마이신 IA 및 플로프리스틴의 유리 염기의 양 또는 농도의 합이며; 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 임의의 약제학적 조성물의 양, 용량, 투여량 또는 농도는 각각 프리스티나마이신 IA 또는 플로프리스틴의 유리 염기의 양이다.
조성물
일반적인 제안으로서, 예를 들어 키트 중의, 단일 약제학적 조성물(투여형) 내에 함께 또는 2개의 독립적인 약제학적 조성물(투여형) 중에 별도로 치료학적 유효량 또는 예방 유효량의 스트렙토그라민 B(예를 들어, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 스트렙토그라민 A(예를 들어, 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 세균 감염 또는 세균 감염에 의해 유발된 상태를 치료 또는 예방하기 위해 제공한다.
일반적인 제안으로서, 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 예방 유효량을 1회든 수회 투여든 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 치료 화합물을 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중/일, 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎍/㎏ 체중/일, 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎍/㎏ 체중/일, 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 1 ㎍/㎏ 체중/일, 약 10 ng/㎏ 체중/일 내지 약 100 ng/㎏ 체중/일, 약 100 ng/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 약 100 ng/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 약 100 ng/㎏ 체중/일 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중/일, 약 100 ng/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎍/㎏ 체중/일, 약 100 ng/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎍/㎏ 체중/일, 약 100 ng/㎏ 체중/일 내지 약 1 ㎍/㎏ 체중/일, 약 1 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 1 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 약 1 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중/일, 약 1 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎍/㎏ 체중/일, 약 1 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎍/㎏ 체중/일, 약 10 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 약 10 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 약 10 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중/일, 약 10 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎍/㎏ 체중/일, 약 100 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 약 100 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 약 100 ㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중/일, 약 1 ㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 약 1 ㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 약 10 ㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 투여한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 예방 유효량을 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 1 ㎍, 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 10 ㎍, 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 100 ㎍, 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 1 ㎎, 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 10 ㎎, 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 100 ㎎, 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 1000 ㎎, 개별 투여당 약 100 ng 내지 약 10,000 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 개별 투여당 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 개별 투여당 약 1 ㎍ 내지 약 1 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎍ 내지 약 1000 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎍ 내지 약 10,000 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 개별 투여당 약 10 ㎍ 내지 약 1 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎍ 내지 약 10 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎍ 내지 약 1000 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎍ 내지 약 10,000 ㎎, 개별 투여당 약 100 ㎍ 내지 약 1 ㎎, 개별 투여당 약 100 ㎍ 내지 약 10 ㎎, 개별 투여당 약 100 ㎍ 내지 약 100 ㎎, 개별 투여당 약 100 ㎍ 내지 약 1000 ㎎, 개별 투여당 약 100 ㎍ 내지 약 10,000 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 개별 투여당 약 1 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 개별 투여당 약 10 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎, 개별 투여당 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 개별 투여당 약 100 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎, 또는 개별 투여당 약 1000 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎의 범위로 투여한다. 조성물을 매일 1회, 2회, 3회, 4회, 6회, 또는 8회, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3 또는 4주마다 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 10%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%까지 감염을 감소시키거나 감염의 발생을 예방한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물은 예를 들어 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 40%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%까지 감염을 감소시키거나 감염의 발생을 예방한다.
이 구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물은 예를 들어 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위까지 감염을 감소시킨다.
본원에 개시된 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 대상체에 대한 유연성 및 통상적인 투여를 허용하기에 충분한 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 예방 유효량은 예를 들어 적어도 5 ㎎, 적어도 10 ㎎, 적어도 15 ㎎, 적어도 20 ㎎, 적어도 25 ㎎, 적어도 30 ㎎, 적어도 35 ㎎, 적어도 40 ㎎, 적어도 45 ㎎, 적어도 50 ㎎, 적어도 55 ㎎, 적어도 60 ㎎, 적어도 65 ㎎, 적어도 70 ㎎, 적어도 75 ㎎, 적어도 80 ㎎, 적어도 85 ㎎, 적어도 90 ㎎, 적어도 95 ㎎, 적어도 100 ㎎, 적어도 125 ㎎, 적어도 150 ㎎, 적어도 175 ㎎, 적어도 200 ㎎, 적어도 250 ㎎, 적어도 300 ㎎, 적어도 350 ㎎, 적어도 400 ㎎, 적어도 450 ㎎, 적어도 500 ㎎, 적어도 550 ㎎, 적어도 600 ㎎, 적어도 650 ㎎, 적어도 700 ㎎, 적어도 750 ㎎, 적어도 800 ㎎, 적어도 850 ㎎, 적어도 900 ㎎, 적어도 950 ㎎, 적어도 1,000 ㎎, 적어도 1,100 ㎎, 적어도 1,200 ㎎, 적어도 1,300 ㎎, 적어도 1,400 ㎎, 적어도 1,500 ㎎, 적어도 1,600 ㎎, 적어도 1,700 ㎎, 적어도 1,800 ㎎, 적어도 1,900 ㎎, 또는 적어도 2,000 ㎎의 약제학적 조성물일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 예방 유효량은 예를 들어 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 600 ㎎ 내지 약 900 ㎎, 약 750 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 850 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎, 약 1,000 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 또는 약 1,200 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎의 범위일 수 있다. 이 구현예의 더욱 다른 양태에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어 약 5 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 약 750 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 750 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 또는 약 750 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎의 범위로 존재할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 예방 유효량은 예를 들어 약 90%(v/v) 미만, 약 85%(v/v) 미만, 약 80%(v/v) 미만, 약 75%(v/v) 미만, 약 70%(v/v) 미만, 약 65%(v/v) 미만, 약 60%(v/v) 미만, 약 55%(v/v) 미만, 약 50%(v/v) 미만, 약 45%(v/v) 미만, 약 40%(v/v) 미만, 약 35%(v/v) 미만, 약 30%(v/v) 미만, 약 25%(v/v) 미만, 약 20%(v/v) 미만, 약 15%(v/v) 미만, 약 10%(v/v) 미만, 약 5%(v/v), 또는 약 1%(v/v) 미만의 양으로 용매, 유화액, 비히클, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 예방 유효량은 예를 들어 약 1%(v/v) 내지 90%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 80%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 70%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 60%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 15%(v/v), 또는 약 8%(v/v) 내지 12%(v/v), 약 25%(v/v) 내지 75%(v/v), 약 30%(v/v) 내지 60%(v/v), 약 20%(v/v) 내지 80%(v/v), 약 40%(v/v) 내지 60%(v/v), 약 45%(v/v) 내지 55%(v/v), 약 35%(v/v) 내지 65%(v/v), 약 50%(v/v) 내지 90%(v/v), 약 45%(v/v) 내지 60%(v/v), 약 15%(v/v) 내지 75%(v/v), 약 20%(v/v) 내지 65%(v/v), 또는 약 25%(v/v) 내지 50%의 범위의 양으로 용매, 유화액, 비히클, 담체 또는 기타 희석제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 치료적으로 유효하거나 예방적으로 유효한 약제학적 조성물의 최종 농도는 원하는 임의의 농도를 가질 수 있다. 이러한 구현예의 양태에서, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 최종 농도는 치료적으로 유효할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물 중 활성 성분의 최종 농도는 예를 들어 적어도 0.01 ㎎/㎖, 적어도 0.1 ㎎/㎖, 적어도 1 ㎎/㎖, 적어도 10 ㎎/㎖, 적어도 25 ㎎/㎖, 적어도 50 ㎎/㎖, 적어도 100 ㎎/㎖, 적어도 200 ㎎/㎖ 적어도 500 ㎎/㎖ 또는 적어도 1000 ㎎/㎖일 수 있다. 이 구현예의 다른 양태에서, 약제학적 조성물 중의 약제학적 조성물의 최종 농도는 예를 들어 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 250 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 750 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 250 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 250 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖, 또는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 0.1 ㎎/㎖의 범위일 수 있다.
본 명세서의 양태는 부분적으로, 세균 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 것을 개시한다. 본원에 사용된 "치료하는"이란 용어는 대상체에서 세균 감염의 임상 증상을 감소 또는 제거하거나; 또는 대상체에서 세균 감염의 임상 증상의 개시를 지연 또는 예방하는 것을 지칭한다. 예를 들어, "치료하는"이라는 용어는 세균 감염을 특징으로 하는 상태의 징후 또는 증상을, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 적어도 95%, 또는 적어도 100%까지 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 세균 감염과 관련된 실제 증상은 주지되어 있으며, 비제한적으로 세균 감염 위치, 세균 감염 원인, 세균 감염 중증도, 및/또는 세균 감염이 침범한 조직 또는 기관을 포함한 요인을 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 당업자는 특정 유형의 세균 감염과 연관된 적절한 증상 또는 지표를 알것이며 대상체가 본원에 개시된 치료 후보인지 여부를 결정하는 방법을 알 것이다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 세균 감염과 연관된 증상을 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%까지 감소시킬 수 있다. 이 구현예의 다른 양태에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 세균 감염과 연관된 증상을, 예를 들어 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95% 또는 최대 100%까지 감소시킨다. 본 구현예의 더욱 다른 양태에서, 본원에 개시된 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 세균 감염과 연관된 증상을, 예를 들어 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50%까지 감소시킨다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 일반적으로 약 10 ng/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일 범위일 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3 또는 4주마다 투여된다. 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 유효량은 예를 들어 적어도 10 ng/㎏/일, 적어도 적어도 0.1 ㎎/㎏/일, 적어도 1.0 ㎎/㎏/일, 적어도 5.0 ㎎/㎏/일, 적어도 10 ㎎/㎏/일, 적어도 15 ㎎/㎏/일, 적어도 20 ㎎/㎏/일, 적어도 25 ㎎/㎏/일, 적어도 30 ㎎/㎏/일, 적어도 35 ㎎/㎏/일, 적어도 40 ㎎/㎏/일, 적어도 45 ㎎/㎏/일, 또는 적어도 50 ㎎/㎏/일일 수 있으며, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3 또는 4주마다 투여된다. 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 유효량은 예를 들어 약 10 ng/㎏/일 내지 약 10 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 20 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 25 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 35 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏ /day 내지 약 40 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 45 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일, 약 10 ng/㎏/일 내지 약 75 ㎎/㎏/일, 또는 약 10 ng/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있으며, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3 또는 4주마다 투여될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 유효량은 예를 들어 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 10 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 20 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 25 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 35 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 40 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 45 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 75 ㎎/㎏/일, 또는 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있으며, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3 또는 4주마다 투여될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 유효량은 예를 들어 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 10 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 20 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 25 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 35 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 40 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 45 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 75 ㎎/㎏/일, 또는 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있으며 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3 또는 4주마다 투여될 수 있다.
액체, 현탁액 및 반-고체 제형에서, 본원에 개시된 임의의 치료 조성물의 농도는 전형적으로 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 예를 들어 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 750 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 또는 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖일 수 있다.
복용은 단일 투여량 또는 누적(연속 복용)일 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 세균 감염의 치료는 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 유효 용량을 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 세균 감염의 치료는 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 6회, 1일 8회, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다 또는 1, 2, 3 또는 4주마다와 같은 일련의 빈도 또는 지속기간에 걸쳐 수행된 유효 용량의 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 다중 투여를 포함할 수 있다. 투여 타이밍은 대상체 증상의 중증도와 같은 요인에 따라, 대상체마다 다를 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 유효 용량은 무기한의 기간 동안 또는 대상체가 더 이상 치료를 필요로 하지 않을 때까지 대상체에게 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 당업자는 대상체의 상태가 치료 과정 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있고 투여되는 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 유효량을 상응하게 조절할 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 세균 감염을 앓고 있는 대상체에서 세균 세포 수 또는 세균 감염의 중증도를, 동일한 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%까지 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 세균 감염을 앓고 있는 대상체에서 세균 세포 수 또는 세균 감염의 중증도를, 동일한 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여, 예를 들어 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 적어도 100%까지 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 세균 감염을 앓고 있는 대상체에서 세균 세포 수 또는 세균 감염의 중증도를, 동일한 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여, 예를 들어 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%까지 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월 또는 그 이상의 반감기를 가질 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량의 투여 기간(또는 지속기간)은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상 동안일 수 있다. 추가의 구현예에서, 투여가 정지되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상 동안일 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 대상체에서, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%까지 세균 감염을 감소시키고/시키거나 세균 부하를 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 대상체에서, 예를 들어 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%까지 세균 감염을 감소시키고/시키거나 세균 부하를 감소시킬 수 있다.
개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 대상체에서, 예를 들어 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50%까지 세균 감염을 감소시키고/시키거나 세균 부하를 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물은 주어진 기간에 걸쳐 발생하는 세균 감염과 연관된 장애 증상의 빈도를 감소시킬 수 있다. 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물은 주어진 기간에 걸쳐 발생한 세균 감염과 연관된 장애 증상의 빈도를, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%까지 감소시킬 수 있다. 이 구현예의 다른 양태에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물은 주어진 기간에 걸쳐 발생한 세균 감염과 연관된 장애 증상의 빈도를, 예를 들어 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%까지 감소시킨다.
본 명세서의 임의의 치료 방법은 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 대안적으로 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로), 조합된 두 활성 성분의 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 1일 총 용량은 의사의 적절한 의학적 판단을 통해 결정되어야 하며, 1회 또는 수회 투여되어야 한다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정한 치료 유효 용량 수준은 성취하고자 하는 반응의 종류 및 정도, 다른 작용제와의 병용 여부, 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 및 식이요법, 투여 시간 및 경로, 약제학적 조성물의 제거율, 치료 기간, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물과 함께 또는 동시에 사용되는 기타 약물, 및 의학 분야에 주지된 유사 요인을 포함하여, 의학 분야에 주지된 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 명세서는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료 조성물의 용도, 또는 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 플로프리스틴 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 명세서는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료 조성물의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 치료 용량은 매일, 반주마다, 매주, 격주 또는 매월 투여될 수 있다. 치료 기간은 1주, 2주, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년 또는 그 이상 동안일 수 있다. 초기 용량은 유지 용량보다 클 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 주간 치료 용량은 적어도 0.05 ㎎/㎏, 적어도 0.25 ㎎/㎏, 적어도 0.5 ㎎/㎏, 적어도 0.75 ㎎/㎏, 적어도 1 ㎎/㎏, 적어도 2.5 ㎎/㎏, 적어도 5 ㎎/㎏, 적어도 25 ㎎/㎏, 적어도 50 ㎎/㎏, 적어도 100 ㎎/㎏, 적어도 250 ㎎/㎏, 또는 적어도 500 ㎎/㎏일 수 있다.
하나의 구현예에서, 주간 치료 용량은 최대 1 ㎎/㎏, 최대 2.5 ㎎/㎏, 최대 5 ㎎/㎏, 최대 10 ㎎/㎏, 최대 25 ㎎/㎏, 최대 50 ㎎/㎏, 최대 100 ㎎/㎏, 최대 250 ㎎/㎏, 최대 500 ㎎/㎏ 또는 최대 700 ㎎/㎏일 수 있다. 특정 양태에서, 주간 용량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏ 범위일 수 있다. 대안의 양태에서, 주간 치료 용량은 1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 범위일 수 있다. 대안의 양태에서, 주간 용량은 5 ㎎/㎏ 내지 75 ㎎/㎏ 범위일 수 있다.
또한, 본 명세서는 대상체에게 투여하기 위한 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 조성물이 유해한 부작용 없이 치료 효과를 달성하기에 충분한 것을 의미하며, 이는 질병의 유형, 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 및 약물 민감도, 투여 경로, 투여 방식, 투여 빈도, 치료 기간, 본원에 개시된 조성물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학에 공지된 기타 요인에 따라 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여의 경우, 담체는 결합제, 윤활제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정제, 현탁제, 계면활성제, 유화제, 증점제, 착색제, 및/또는 풍미제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 주사성 제제의 경우, 담체는 완충제(buffer agent), 보존제(preserving agent), 진통제, 가용화제, 공용매, 유화제, 등장화제 및/또는 안정제를 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제의 경우, 담체는 베이스, 부형제, 윤활제, 겔화제, 연고, 크림, 유화액, 폼, 스프레이 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물을 전술한 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 다양한 투여형으로 제형화할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물을 정제, 트로키제, 캡슐(경질 또는 연질), 캐플릿, 과립, 분말, 향낭, 스프링클, 로젠지(lozenge), 속용성 스트립, 엘릭서, 유화액, 현탁액, 시럽 또는 웨이퍼(wafer)로 제형화할 수 있다. 약제학적 조성물을 좌제로 제형화할 수 있다. 주사용 제제의 경우, 약제학적 조성물을 단일 투여형 또는 다중투여 용기(container)로서 앰플로 제형화할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물을 또한 동결건조된 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 리포솜과 같은 나노입자, 미셀 분산액, 겔 또는 장기간-작용 제제로 제형화할 수 있다.
한편으로, 약학 제형에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알기네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시-벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 약학 제형은 충전제, 항응고제, 윤활제, 보습제, 풍미제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 환자의 몸에 적합한 단일 투여형으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구, 비경구 또는 국소 경로, 예를 들어 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 골수내, 뇌실내, 척수강내, 경막외, 폐, 흡입, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 대장내, 눈, 안구내, 설하, 질 또는 직장 투여에 의해 투여되도록 약학 분야의 전형적인 방법에 따라 제제로 제형화된다.
본원에 개시된 약제학적 조성물을, 생리 식염수 또는 유기 용매 또는 중합체와 같은 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 블렌딩하여 사용할 수 있다. 안정성 또는 흡수성을 증가시키기 위해, 글루코스, 슈크로스, 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 계면활성제, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저분자량 단백질, 중합체, 또는 기타 안정제를 사용할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물의 투여 용량 및 빈도는 치료하고자 하는 질병, 투여 경로, 대상체의 연령, 성별 및 체중, 및 질병 중증도와 같은 다양한 요인과 함께, 활성 성분의 유형에 따라 결정된다.
본원에 개시된 약제학적 조성물의 총 유효 용량은 단일 용량으로 대상체에게 투여되거나, 또는 분할된 치료 프로토콜에 따라 다중 용량으로 장기간 투여될 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물에서 활성 성분의 함량 및 양은 질병 중증도에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 총 일일 유효 또는 치료 용량은 대상체의 체중 1 ㎏당 약 0.01 ㎍ 내지 약 100 ㎎일 수 있다. 그러나, 항생제의 유효 용량은 약제학적 조성물의 투여 경로 및 치료 빈도 외에 대상체의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 질병의 중증도, 식이요법, 기타 병용투여 약물을 포함한 다양한 요인을 고려하여 결정된다. 이러한 관점에서, 당업자는 본원에 개시된 약제학적 조성물의 특정 용도에 적합한 유효 용량을 쉽게 결정할 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 적절한 효과를 나타내는 한, 제형, 및 투여 경로 및 방식에 특별히 제한되지 않는다.
더욱이, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 예방적 또는 치료적 효능을 나타내는 활성제와 함께 또는 이들 내에서 다른 약학 제형과 조합하여 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 제공된 교시 및 지침을 고려하면, 당업자는 본원에 기재된 제형이, 예시된 것들뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 것을 포함한 많은 유형의 항생제 및 기타 치료 화합물에 동등하게 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원에 제공된 교시 및 지침을 고려하여, 당업자는 또한 예를 들어 하나 이상의 부형제, 계면활성제 및/또는 임의의 성분의 유형(들) 및/또는 양(들)의 선택이, 제형화되는 생물약제와의 화학적 및 기능적 적합성 및/또는 투여 방식뿐만 아니라 당업계에 주지된 기타 화학적, 기능적, 생리학적 및/또는 의학적 요인에 기초하여 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
다양한 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 또한 비제한적으로, 단일 또는 다중 상태에 대한 2개 이상의 상이한 치료 화합물을 포함할 수 있다. 제형 내 다중 치료 화합물의 사용은 예를 들어 동일하거나 다른 적응증에 관한 것일 수 있다. 유사하게, 또 다른 구현예에서, 다중 치료 화합물은 예를 들어 병리학적 상태 및 1차 치료에 의해 유발된 하나 이상의 부작용을 치료하기 위해 제형에 사용될 수 있다. 추가 구현예에서, 다중 치료 화합물은 또한 예를 들어 병리학적 상태의 진행의 동시 치료 및 모니터링을 비롯한 다양한 의학적 목적을 달성하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물에 제한 없이 포함될 수 있다. 추가 구현예에서, 본원에 예시된 것과 같은 다중, 동반 요법뿐만 아니라 당업계에 주지된 다른 조합은 환자 순응도에 특히 유용한데, 이는 단일 약제학적 조성물이 일부 또는 모든 제안된 치료 및/또는 진단에 충분할 수 있기 때문이다. 당업자는 광범위한 병용 요법을 위해 혼합될 수 있는 치료 화합물을 알 것이다. 유사하게, 다양한 구현예에서, 제1 치료 화합물을 제2 또는 그 이상의 치료 화합물, 및 하나 이상의 치료 화합물과 소분자(예를 들어 또 다른 항생제) 또는 항체 약제를 포함한 하나 이상의 다른 치료 화합물과의 조합과 함께 사용할 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 또는 그 이상의 상이한 치료 화합물을 함유할 뿐만 아니라, 하나 이상의 다른 치료 화합물과 조합된 하나 이상의 치료 화합물을 함유하는 제형이 제공된다.
다양한 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 하나 이상의 보존제 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다. 유사하게, 약제학적 조성물은 비제한적으로, 임의의 다양한 공지된 전달 제형으로 추가로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 계면활성제, 아주반트(adjuvant), 생분해성 중합체, 하이드로겔 등을 포함할 수 있으며, 이러한 임의의 성분, 이들의 화학적 및 기능적 특성은 당업계에 공지되어 있다. 유사하게, 투여 후 생물활성제의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 촉진하는 약제학적 조성물이 당업계에 공지되어 있다. 기재된 바와 같은 제형을, 상기 또는 당업계에 공지된 다른 제형 성분을 포함하도록 생산할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에서, 프리스티나마이신 IA 대 플로 프리스틴(PIA:플로프리스틴)의 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33, 약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하고자 한다. 본원에 개시된 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 포함된다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 일수소카본산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, 프톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성인 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 또한, 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조하시오). 본원에 개시된 몇몇 특정 화합물은, 화합물을 염기 또는 산 부가염으로 전환시키는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다.
본원에 개시된 특정 화합물은 비용매화된 형태, 및 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 용도에 동등하며 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
약제학적 조성물
하나의 구현예에서, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 프리스티나마이신 IA 대 플로프리스틴(PIA:플로프리스틴)의 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33, 약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이다.
또 다른 구현예에서, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 조성물, 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33, 약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이고, 여기서 각각의 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하고, 여기서 키트는 임의로 블리스터 팩으로서 패키징되며, 여기서 키트는 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1 조성물 및 제2 조성물을 동시에 투여하거나, 또는 제2 조성물을 투여하기 전 또는 후에 제1 조성물을 투여하는 설명서를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 심각한 유해한 독성학적 효과를 일으키지 않으면서 대상체에 대한 활성제의 투여 및 흡수를 돕거나 작용 부위에 활성 성분의 분포 또는 전달을 촉진할 수 있고 본원에 개시된 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 비제한적인 예에는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화된 링거액, 정상 슈크로스, 덱스트로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 풍미제, 염 용액(예를 들어, 링거 용액), 알코올, 오일, 지질, 젤라틴, 락토스, 아밀라제 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘, 중합체 및 착색제 등이 포함된다. 이러한 제제는 멸균될 수 있으며, 원한다면 본 개시내용의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 계면활성제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향성 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 개시내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위한 약학 제제에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액 또는 유화액은 적절한 유성 주사용 나노현탁액 또는 나노유화액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 참기름과 같은 지방유, 또는 대두, 자몽 또는 아몬드유와 같은 기타 유기 오일, 또는 에틸 올리이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 인지질 또는 기타 지질이 포함된다. 수성 주사 현탁액에는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질이 포함될 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액, 현탁액, 유화액 또는 겔과 같은 반고체의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제, 계면활성제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여형, 예를 들어 앰플 또는 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형보조제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 멸균수로 구성되는 분말 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한 단백질(예를 들어, 알부민), 중합체와 복합체화되거나, 또는 친수성 겔 또는 리포솜 또는 기타 주사용 나노입자 제형으로 제형화될 수 있다.
국소 투여를 위해, 약제학적 조성물은 표적 부위에의 직접 적용을 위해 당업계에 공지된 바와 같이 제형화될 수 있다. 주로 국소 적용을 위해 컨디셔닝되는 형태는 예를 들어 크림, 밀크, 겔, 분말, 분산액 또는 미세유화액, 점안제, 점이제, 점비제, 어느 정도 농후화된 로션, 함침 패드, 경피 패치, 연고 또는 스틱, 에어로졸 제형(예를 들어, 스프레이 또는 폼), 비누, 세제, 로션 또는 비누 케이크의 형태를 취한다. 약제학적 조성물은 입 또는 목에 국소 투여하기 위해 추가로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 풍미 베이스, 대개는 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 추가로 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 조성물을 포함하는 알약; 및 적합한 액체 담체 중에 본 발명의 조성물을 포함하는 구강청정제로서 제형화할 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물을, 활성 화합물을 당업계에 주지된 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 치료할 환자에 의한 경구 섭취를 위해, 본 발명의 화합물이 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 캐플릿, 액체, 겔, 필름, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 향낭, 분말, 스프링클, 펠렛, 속용성 스트립, 현탁액, 유화액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구용 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제제이다. 원하는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
추가로, 약제학적 조성물은 서방성 투여형 등으로 제형화될 수 있다. 제형은 예를 들어 장 또는 호흡기의 특정 부분에서 가능하면 일정 기간에 걸쳐 활성제를 방출하도록 구성될 수 있다. 코팅, 외피 및 보호 기질을, 예를 들어 폴리락티드글리콜레이트, 리포솜, 미세유화액, 미세입자, 나노입자 또는 왁스와 같은 중합체 물질로부터 제조할 수 있다. 이러한 코팅, 외피 및 보호 기질은 내재 장치, 예를 들어 스텐트, 카테터, 복막 투석관, 배액 장치 등을 코팅하는 데 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물을 또한 기도에 투여할 수 있다. 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 조성물은 분무 액체 또는 건조 분말, 예를 들어 치료제와 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스와의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 에어로졸 또는 흡입 형태로 투여되는 경우 수용액 또는 나노입자 현탁액으로 투여될 수 있다. 따라서, 다른 에어로졸 약학 제형은 예를 들어, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 750 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 또는 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖의, 치료될 적응증 또는 질병에 특이적인 본 발명의 활성제를 함유하는 생리학적으로 허용되는 완충 식염수를 포함할 수 있다.
점적제, 예를 들어 점안제, 점이제, 또는 점비제를, 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁제를 또한 포함하는 수성 또는 비-수성 베이스에서 본 발명의 활성제와 함께 제형화할 수 있다. 액체 스프레이를 펌핑하거나, 또는 가압 팩에서 편리하게 전달한다. 점적제는 뚜껑이 달린 단순한 병, 액체 내용물을 한 방울씩 전달하도록 조정된 플라스틱 병 또는 특수 모양의 마개를 통해 전달될 수 있다.
본원은 또한 부형제로서 아미노산의 조합을 사용하여 적합한 약제학적 조성물을 개발하기 위한 조합 방법을 제공한다. 이들 방법은 안정한 액체 또는 동결건조된 약제학적 조성물, 및 특히 하나 이상의 치료 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 개발하는데 효과적이다.
본원에 기재된 구현예에 따른 조성물은 바람직한 용해도, 점도, 주사성 및 안정성과 같은 바람직한 특성을 갖는다. 본원에 기재된 구현예에 따른 동결건조물은 바람직한 회복, 안정성 및 재구성과 같은 바람직한 특성을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 pH는 적어도 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 11.75 또는 12이다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물의 pH는 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 또는 약 8 내지 약 9이다.
치료 및 예방 방법
일반적인 제안으로서, 예를 들어 키트 중의, 단일 약제학적 조성물(투여형) 내에 함께 또는 2개의 독립적인 약제학적 조성물(투여형) 중에 별도로 치료학적 유효량 또는 예방 유효량의 스트렙토그라민 B(예를 들어, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 스트렙토그라민 A(예를 들어, 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 세균 감염 또는 세균 감염에 의해 유발된 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 약제학적 조성물 또는 키트를 방법 중 어느 하나에 사용할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 치료 방법에서, 약제학적 조성물은 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서 프리스티나마이신 IA(PIA) 대 플로프리스틴(PIA:플로프리스틴) 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33, 약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이다.
본원에 개시된 임의의 치료 방법에서, 키트는 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 약제학적 조성물 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2 약제학적 조성물을 포함하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비는 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33, 약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이다.
하나의 구현예에서 세균 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비는 1:99 내지 99:1 범위이고, 여기서 세균 감염은 그람-양성 세균, 그람-음성 세균, 비정형 세균, 호기성 세균 및/또는 혐기성 세균, 예를 들어 바실러스 종, 박테로이데스 종, 보르데텔라 종, 보렐리아 종, 브루셀라 종, 부르크홀데리아 종, 캄필로박터 종, 클라미디아 종, 클로스트리디움 종, 코리네박테리움 종, 콕시엘라 종, 에를리키아 종, 엔테로코커스 종, 프란시셀라 종, 푸소박테리움 종, 가르드네렐라 종, 하에모필루스 종, 킹겔라 종, 레지오넬라 종, 리스테리아 종, 모락셀라 종, 마이코플라스마 종, 마이코박테리움 종, 네이세리아 종, 노카르디아 종, 펩토스트렙토코커스 종, 포르피로모나스 종, 프로피오니박테리움 종, 프레보텔라 종, 리켓차 종, 살모넬라 종, 시겔라 종, 스타필로코커스 종, 스트렙토코커스 종, 우레아플라스마 종, 비브리오 종, 또는 예르시니아 종의 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주에 의해 유발된다.
호흡기 감염 및/또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이다. 호흡기 감염 및/또는 질병은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스트렙토코커스 뉴모니아에, 스트렙토코커스 피오게네스, 스타필로코커스 아우레우스, 하에모필루스 인플루엔자에, 하에모필루스 파라인플루엔자에, 모락셀라 카타랄리스, 레지오넬라 종, 클라미디아 뉴모니아에, 마이코플라스마 뉴모니아에, 보르데텔라 페루투시스, 네이세리아 고노로에아에, 코리네박테리움 디프테리아에, 콕시엘라 부르네티이, 펩토스트렙토코커스 종, 푸소박테리움 종, 박테로이데스 종, 프레보텔라 종, 노카르디아 종, 또는 마이코박테리움 종 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 연관된 지역사회 획득 폐렴 또는 의료 관련 폐렴, 만성 기관지염, 부비동염, 급성 상악동염, 만성 기관지염의 급성 악화, 인두염, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 비-결핵 마이코박테리아 감염을 포함할 수 있다.
성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비 범위는 1:99 내지 99:1이다. 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 네이세리아 고노로에아에, 클라미디아 트라코마티스, 마이코플라스마 제니탈리움, 마이코플라스마 호미니스, 우레아플라스마 우레아리티쿰, 우레아플라스마 파르븀, 또는 가르드네렐라 바기날리스 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 연관될 수 있다.
피부 및/또는 연조직 감염 및/또는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비 범위는 1:99 내지 99:1이다. 피부 및/또는 연조직 감염 및/또는 질환은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스, 스트렙토코커스 아갈락티아에, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 스트렙토코커스 피오게네스, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 코리네박테리움 종 또는 프로피오니박테리움 아크네스 중 하나 이상의 균주에 의해 유발될 수 있다.
낭성 섬유증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비의 범위는 1:99 내지 99:1이다. 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 하에모필루스 인플루엔자에 또는 마이코박테리움 종 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다.
골 및/또는 관절 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비 범위는 1:99 내지 99:1이다. 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스, 스트렙토코커스 아갈락티아에, 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 살모넬라 종, 시겔라 종, 캄필로박터 종, 예르시니아 종, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 킹겔라 킹가에, 코리네박테리움 종, 프로피오니박테리움 아크네스, 클라미디아 트라코마티스 또는 네이세리아 고노로에아에 중 중 하나 이상의 균주에 의해 유발될 수 있다.
심내막염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비 범위는 1:99 내지 99:1이다. 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스, 스트렙토코커스 갈로리티쿠스, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 하에모필루스 종, 킹겔라 종, 레지오넬라 종, 또는 코리네박테리움 종 중 하나 이상의 균주에 의해 유발될 수 있다.
균혈증 또는 패혈증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비 범위는 1:99 내지 99:1이다. 감염 또는 감염의 위협은 감수성 및/또는 내성 세균 중 하나 이상의 균주에 의해 유발될 수 있다.
탄저병, 야토병, 흑사병, 마비저 또는 유비저의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 중량비 범위는 1:99 내지 99:1이다. 감염 또는 감염의 위협은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 바실러스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 예르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 또는 부르크홀데리아 슈도말레이 중 하나 이상의 균주에 의해 유발될 수 있다.
세균 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중의 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 감염 또는 감염의 위협은 그람-양성 세균, 그람-음성 세균, 비정형 세균, 호기성 세균 및/또는 혐기성 세균 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주에 의해 유발될 수 있다.
성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중의 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염은 세균, 예를 들어 감수성 및/또는 내성 네이세리아 고노로에아에, 클라미디아 트라코마티스, 마이코플라스마 제니탈리움, 마이코플라스마 호미니스, 우레아플라스마 우레아리티쿰, 우레아플라스마 파르븀, 또는 가르드네렐라 바기날리스 중 하나 이상의 균주에 의해 유발되거나 이와 연관될 수 있다.
세균 감염을 치료 또는 예방하는 임의의 방법에서, 대상체는 동물 또는 인간일 수 있다.
세균 감염을 치료 또는 예방하는 임의의 방법에서, 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 흡입, 비강내, 국소(피부, 눈, 귀 포함), 질, 장, 협측, 또는 설하 투여; 근육내, 피하, 정맥내 또는 골수내 주사뿐만 아니라 척수강내, 경막외, 직접 뇌실내, 복강내, 양막내, 비강내 또는 안구내 주사 또는 관절 내 주사를 포함한 비경구 전달일 수 있다.
"치료하는" 및 "치료" 방법은 치료학적 유효량의 활성제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어지거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 상태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 치료에 사용되는 작용제의 유효 투여량은 특정 치료 섭생의 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있다는 것도 또한 이해될 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 분석에 의해 발생하고 명백해질 수 있다. 일부의 경우에, 만성 투여가 필요할 수 있다.
예방적 또는 예방학적 치료 방법은 치료학적 유효량의 활성제 또는 활성제의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어지거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 상태의 중증도, 대상체의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 예방 또는 예방학을 위해 사용되는 작용제의 유효 투여량은 특정한 예방적 또는 예방학적 치료 섭생의 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 분석에 의해 발생하고 명백해질 수 있다. 일부의 경우에, 만성 투여가 필요할 수 있다.
"유효량"은 화합물이 화합물의 부재에 비해 서술된 목적(예를 들어, 투여되는 효과 달성, 질병 치료, 효소 활성 감소, 효소 활성 증가, 표적 또는 수용체에의 결합 감소, 신호전달 경로의 감소 또는 차단, 또는 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상의 감소)을 달성하는 데 충분한 양이다. "유효량"의 예는 세균 부하 또는 질병 증상의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 "치료학적 유효량"으로도 지칭될 수 있다.
치료학적 유효량은 세포 배양 분석 또는 약동학 연구를 통해 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 본원에 기재된 치료, 예방 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당업계에 주지된 바와 같이, 인간에게 사용하기 위한 치료학적 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 투여량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 공식화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기에 기재한 바와 같이, 화합물의 유효성 및/또는 혈장 농도를 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조절함으로써 조절될 수 있다. 상기에 기재한 방법 및 다른 방법을 기반으로 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.
투여량은 대상체의 요구 사항 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용과 관련하여 대상체에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자의 유익한 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 부작용의 존재, 성질 및 정도에 따라 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량을 결정하는 것은 의사의 기술에 달려 있다. 치료는 화합물의 최적 용량 미만인, 보다 작은 용량으로 시작될 수 있다. 그 후 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킬 수 있다. 투여량 및 간격은 치료되는 임상 징후에 효과적인 투여 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 이는 대상체의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료 섭생을 제공할 것이다.
투여 경로
일반적인 제안으로서, 예를 들어 키트 중의, 단일 약제학적 조성물(투여형) 내에 함께 또는 2개의 독립적인 약제학적 조성물(투여형) 중에 별도로 치료학적 유효량 또는 예방 유효량의 스트렙토그라민 B(예를 들어, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 스트렙토그라민 A(예를 들어, 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 본원에 기재된 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 약제학적 조성물 또는 키트를 투여 경로 중 어느 하나로 투여할 수 있다.
따라서, 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 시간에 걸쳐, 단일 용량으로, 또는 2회 이상의 용량(동일한 양의 원하는 분자를 함유할 수도, 함유하지 않을 수도 있다)으로, 정맥 내로 또는 이식 장치나 카테터를 통한 연속 주입으로 투여할 수 있다. 적절한 투여량의 추가 개선은 당업자에 의해 일상적으로 이루어지며, 이는 이들에 의해 일상적으로 수행되는 업무 범위 내에 있다. 적절한 용량-반응 데이터를 사용하여 적절한 투여량을 확인할 수 있다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물 중 치료 화합물은 만성 질환에 대한 만성 투여와 같이 연장된 기간에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 고체, 반고체, 액체, 현탁액 또는 에어로졸일 수 있으며; 임의로, 조성물, 제1 조성물, 또는 제2 조성물은 분말, 과립, 정제, 젤탭(geltab), 로젠지, 속용성 스트립(rapid dissolving strip), 캡슐(경질 또는 연질), 캐플릿(caplet), 시럽, 엘릭서, 현탁액, 유화액, 향낭, 스프링클, 펠렛, 패치, 스프레이, 크림, 연고, 겔, 로션 또는 폼(foam)이다.
하나의 구현예에서, 경구, 직장, 질, 비경구, 폐, 설하 및/또는 비강내 전달 제형의 경우, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 첨가제와 함께 압착 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 하나의 구현예에서, 압착 정제는 예를 들어 적합한 타정 기계에서, 치료 화합물을, 임의로 결합제(예를 들어, 비제한적으로 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제, 붕해제(예를 들어, 비제한적으로 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압착시킴으로써 제조된다.
하나의 구현예에서, 성형 정제는 예를 들어 비제한적으로, 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 타정 기계에서 성형함으로써 제조된다. 하나의 구현예에서, 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어 비제한적으로, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 하나의 구현예에서, 정제에는 임의로 위가 아닌 장 부분에서 방출을 제공하기 위해, 비제한적으로 얇은 필름, 당 코팅 또는 장용 코팅과 같은 코팅이 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 정제 및 캡슐 제조를 위한 공정, 장비 및 유료 제조업체가 해당 분야에 주지되어 있다.
하나의 구현예에서, 캡슐 약제학적 조성물은 비제한적으로, 젤라틴 캡슐 또는 식물성 캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸프로필셀룰로오스(HMPC)로 제조된 것을 포함한, 경질 또는 연질 캡슐을 활용할 수 있다. 하나의 구현예에서, 캡슐의 한 유형은 젤라틴 캡슐이다. 하나의 구현예에서, 캡슐은 캡슐 충전기, 예를 들어 비제한적으로, Miranda International과 같은 상업적 공급처로부터 입수 가능한 것을 사용하거나, 또는 업계에 주지된 캡슐 제조 기법을 사용하여 충전될 수 있다.
투여를 위한 패키징 및 장비는 비제한적으로, 투여할 물질의 부피, 보관 조건, 숙련된 의료 전문가의 투여 여부 또는 환자의 자가 순응도, 투여 섭생, 지정학적 환경(예를 들어, 개발도상국의 극한 온도 조건에 대한 노출) 및 기타 실제 고려 사항 등 다양한 고려 사항에 의해 결정될 수 있다.
주입 장치에는 펜 주사기, 자동 주사기, 안전 주사기, 주사 펌프, 주입 펌프, 유리 사전 충전형 주사기, 플라스틱 사전 충전형 주사기 및 무바늘 주사기가 포함되며, 주사기는 액체로 사전 충전되거나, 예를 들어 동결건조된 물질과 함께 사용하기 위한 이중 챔버를 가질 수 있다. 이러한 용도를 위한 주사기의 예는 Vetter GmbH, Ravensburg, Germany로부터 입수할 수 있는 이중-챔버 사전 충전된 라이오주사기(lyosyringe)인 Lyo-JectTM이다. 또 다른 예는 LyoTip, Inc., Camarillo, California, U.S.A.로부터 입수할 수 있는, 동결건조된 제형을 편리하게 전달하도록 설계된 사전충전된 주사기인 LyoTip이다. 주사에 의한 투여는 적절한 경우, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 투여일 수 있다. 비-주사 경로에 의한 투여는 적절한 경우, 비제한적으로 비강, 경구, 눈, 피부 또는 폐 경로일 수 있다.
특정 구현예에서, 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 하나 이상의 단일 또는 다중 챔버 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 라이오주사기)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 다양한 구현예에서, 키트는, 주사기에 로딩하여 대상체에게 투여할 준비가 된 형태로 부분 진공 하에서 바이알에 밀봉된 비경구, 피하, 근육내 또는 IV 투여용 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 약제학적 조성물은 부분 진공 하에서 상기 중에 배치될 수 있다. 이들 구현예 및 다른 구현예 모두에서, 키트는 전술한 것 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 바이알을 함유할 수 있으며, 여기서 각각의 바이알은 대상체에게 투여하기 위한 단일 단위 용량을 함유한다.
키트는, 재구성 시 상응하게 약제학적 조성물을 제공하는, 본원에서와 같이 배치된 동결건조물을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 키트는 동결건조물 및 동결건조물을 재구성하기 위한 멸균 희석제를 함유할 수 있다.
키트는 스트렙토그라민 B의 약제학적 조성물 및 스트렙토그라민 A의 약제학적 조성물의 조합을 포함할 수 있으며, 여기서 하나의 구현예에서 스트렙토그라민 B는 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고 스트렙토그라민 A는 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 키트는 스트렙토그라민 B의 약제학적 조성물과 스트렙토그라민 A의 약제학적 조성물의 조합물이 설명서, 표지, 용기, 및 스트렙토그라민 B의 약제학적 조성물 및 스트렙토그라민 A의 약제학적 조성물의 2개 조성물이 동시에 함께 투여되거나, 또는 하나의 조성물이 다른 조성물 전 또는 후에 투여될 때 감염 및/또는 질병을 치료하기 위해 대상체에게 이들 조성물의 조합의 사용에 필요한 다른 아이템을 함유하는 패키지(package)를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 구체적으로 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 의해 및/또는 관절의 간극 영역으로 투여될 수 있다. 또한, 바람직한 경로는 수용자의 상태와 연령 및 치료되는 질병에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 비제한적으로, 치료에 사용되는 약제학적 조성물, 치료의 목적 및 치료되는 대상체에 따라 다양할 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴에 따라 제한 없이 수행될 수 있다. 약제학적 조성물의 적합한 투여량 및 작용제의 투여 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 약제의 제조 및 통상적인 절차에 따른 투여에 의한 인간 및 다른 동물의 치료에 사용될 수 있다.
적합한 투여 경로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 흡입, 비강내, 국소(피부, 눈, 귀 포함), 질, 장, 협측 또는 설하 투여; 근육내, 피하, 정맥내 또는 골수내 주사뿐만 아니라 척수강내, 경막외, 직접 뇌실내, 복강내, 양막내, 비강내 또는 안구내 주사 또는 관절 내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함할 수 있다.
화합물은 또한 미리 결정된 속도로 장기간 및/또는 적시에, 펄스 투여(pulsed administration)하기 위해 데포 주사(depot injection), 삼투압 펌프, 겔, 현탁액 또는 유화액, 환제, 경피 패치 등을 포함하는 서방성 또는 조절된 방출 투여형으로 투여될 수 있다.
효과적인 투여량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 수준의 결정은 일상적인 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 전형적으로, 생성물의 인간 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작되며 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 대안적으로, 허용되는 시험관 내 연구를 사용하여 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립할 수 있다.
본 발명에 따른 치료제의 투여는 예를 들어 대상체의 생리적 상태, 투여 목적이 치료인지 예방인지 여부 및 숙련된 실무자에게 알려진 기타 요인에 따라, 단일 용량, 다중 용량, 연속적 또는 간헐적 방식으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 활성 항균 화합물의 투여는 미리 선택된 기간에 걸쳐 본질적으로 연속적이거나, 또는 이격된 일련의 용량으로 이루어질 수 있다. 국소 및 전신 투여가 모두 고려된다.
병용 요법
"병용 요법"은 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 요법의 투여와 동시에, 투여 직전에, 또는 투여 직후에 투여된다는 것을 의미한다. 본원에 제공된 화합물은 대상체에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 공동투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여(하나 초과의 화합물) 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 원하는 경우 제제를 또한 다른 활성 물질(예를 들어, 대사 분해 또는 기타 활성을 감소시키기 위해)과 조합할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 국소 또는 경피적으로 또는 흡입에 의해 전달되거나, 또는 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 유화액, 향낭, 스프링클, 시럽, 엘릭서, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔, 크림, 연고, 폼, 로션, 페이스트, 패치, 젤리, 페인트, 분말, 고체, 액체, 리포솜 및 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 구현예에서, 공동투여는 추가적인 2차 작용제(예를 들어, 추가적인 항생제)에 더하여 개별적으로 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)의 동시 또는 순차적 투여를 포함한다.
실시예
실시예 1
스트렙토그라민 조합 선택
체커보드 분석에 의한 상승작용 측정을 사용하여, 항생제의 개별 활성과 비교하여 항생제 조합의 효능에 대한 영향을 결정한다(Pillai SK, et al. "Antimicrobial combinations". Antibiotics in Laboratory Medicine 5th Ed. 2005, pages 365-440). 더욱이, 체커보드 연구는 광범위한 조합 비를 평가하기 때문에, 다양한 비에 걸쳐 다양한 항생제 조합의 활성을 비교 평가하는 수단을 제공한다.
체커보드 분석을 사용하여 최고의 스트렙토그라민 B 및 스트렙토그라민 A 조합을 조사하였다. 스트렙토그라민 B와 스트렙토그라민 A 조합(CBA) ID에 의해 식별된, 신규의 스트렙토그라민 조합이 표 1에 나열된다. 공지된 스트렙토그라민 조합인 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴 및 리노프리스틴-플로프리스틴이 부류 비교자에 벤치마크로서 포함되었다.
[표 1]
체커보드 분석을 4개의 네이세리아 고노로에아에 균주, 5개의 스타필로코커스 아우레우스 균주, 2개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 균주, 및 하나의 하에모필루스 인플루엔자에 균주로 수행하였다(사용된 균주 및 이의 항생제 내성 프로파일에 대한 세부사항에 대해서 표 2를 참조하시오).
[표 2]
항생제 뒤에 오는 R 위첨자는 해당 항생제에 대한 내성을 나타낸다; MSSA: 메티실린-감수성 에스. 아우레우스; MRSA: 메티실린-내성 에스. 아우레우스
9개 조합 각각을 시험하기 위해 8 X 12 체커보드 시험 포맷을 사용하였다. MIC 분석 플레이트를, 임상 및 실험실 표준 연구소(CLSI) 브로쓰 미세희석 절차를 사용하여 제조하였다(CLSI "Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 28th ed." CLSI supplement M100. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2018; CLSI "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―11th Edition" CLSI standard M07. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2018; CLSI "Methods for Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria. 3rd ed." CLSI guideline 45. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2016). 엔. 고노로에아에의 시험을 위해, 증식을 지지할 수 있는 ATCC에 의해 기재된 변형 배지를 사용하였다. 이 배지는 리터당 15 g Oxoid Special Peptone, 1 g 옥수수 전분, 5 g NaCl, 4 g K2HPO4 및 1 g KH2PO4 및 1% IsoVitaleX 농축물(Becton Dickinson)을 함유한다.
시험 품목의 모액을 시험할 최고 최종 농도 102X의 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조하였다. 일련의 희석액을, 수평 희석된 스트렙토그라민 성분 하나 및 수직 희석된 스트렙토그라민 성분 또 하나의 "모" 플레이트에서 제조하였다. 수평 희석된 모 플레이트의 경우, 표준 96웰 미세희석 플레이트(Costar)의 웰을 컬럼 2 내지 12에서 150 ㎕의 DMSO로 충전하였다. 플레이트의 컬럼 1의 각 웰에 시험제의 모액 300 ㎕ 분액을 첨가하였다. 자동 액체 처리기 Biomek 2000(Beckman Coulter, Fullerton CA)을 사용하여 컬럼 2-11(왼쪽에서 오른쪽으로)의 플레이트의 각 열을 가로질러 수평으로 11개의 2배 연속 희석액을 제조하였다.
수직 희석된 모 플레이트의 경우, DMSO 150 ㎕를 96웰 미세적정 플레이트의 BH 열(위에서 아래로)의 웰에 첨가하였다. 이 플레이트의 A열에 시험할 최고 최종 농도의 102X의 각 시험 물질 300 ㎕를 충전하였다. 이어서 다중 채널 피펫을 사용하여 B-G 열에서 수동으로 연속 2배 희석액을 제조하였다.
자동 액체 처리기 Multidrop 384(Labsystems, Helsinki, Finland)를 사용하여 "딸 플레이트"에 190 ㎕의 시험 배지를 로딩하였다. 자동 액체 처리기 Biomek FX(Beckman Coulter, Fullerton CA)를 사용하여 단일 단계로 수평 희석 모 플레이트의 각 웰로부터 모든 딸 플레이트의 상응하는 웰로 약물 용액 2 ㎕를 옮겼다. 이어서 수직 희석 모 플레이트의 각 웰로부터 2 ㎕ 분액을 Biommek FX에 의해 딸 플레이트의 상응하는 웰로 옮겼다. H 열 및 컬럼 12는 각각 약물 단독에 대한 MIC의 결정을 위한 단일 약물의 연속 희석액을 함유하였다. 이 절차를 모든 시험제에 대해 반복하였다.
CLSI 방법에 따라 각 유기체의 표준화된 접종물을 제조하였다. Biomek 2000을 사용하여 저농도에서 고농도까지 10 ㎕의 표준화된 접종물을 각 웰에 전달하였다. 이러한 접종으로 딸 플레이트의 각 웰에 약 5 x 105 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖의 최종 세포 농도가 생성되었다. 따라서 딸 플레이트의 웰에는 최종적으로 190 ㎕의 배지, 2 ㎕의 하나의 시험제, 2 ㎕의 제2 시험제, 및 10 ㎕의 접종물이 포함되었다.
시험 포맷은, 각 화합물이 단독으로(컬럼 12 및 H 열) 및 다양한 비의 화합물 농도로 함께 시험되고 이때 미세적정 플레이트의 각 웰은 특유의 농도 조합의 두 스트렙토그라민을 함유하는 8 x 12 체커보드를 생성시켰다. 96웰 플레이트에 사용된 각 화합물의 정확한 농도 범위는 특정 균주에 대해 각 성분 단독에 대해 이전에 얻은 MIC 값을 기반으로 하였다. 각 스트렙토그라민 조합 및 각 균주에 대해 평가된 범위는 하기의 단락에 제공된다(CBA ID는 표 1, 균주 ID는 표 2를 참조하시오). 특정 조합의 경우, 나열된 첫 번째 농도 범위는 스트렙토그라민 B 성분에 대한 것이고 두 번째 농도 범위는 스트렙토그라민 A 성분에 대한 것이다. 11개의 2배 값을 갖는 범위는 플레이트에서 수평으로 희석되었고, 7개의 2배 값을 갖는 범위는 플레이트에서 수직으로 희석되었다.
CBA1, CBA2, 및 리노프리스틴-플로프리스틴을, 균주 1-4 및 12에 대해 0.004 - 4 & 0.004 - 0.25 ㎍/㎖에서, 및 균주 5-11에 대해 0.004 - 4 & 0.03 - 2 ㎍/㎖에서 평가하였다. CBA3을, 균주 1, 2 및 12에 대해 0.004 - 4 & 0.016 - 1 ㎍/㎖에서, 균주 3 및 4에 대해 0.008 - 8 & 0.03 - 2 ㎍/㎖에서, 균주 5, 8 및 9에 대해 0.004 - 4 & 0.06 - 4 ㎍/㎖에서, 및 균주 6, 7, 10 및 11에 대해 0.008 - 8 & 0.12 - 8 ㎍/㎖에서 평가하였다. CBA4를, 균주 1, 2 및 12에 대해 0.004 - 4 & 0.008 - 0.5 ㎍/㎖에서, 균주 3, 4, 6, 7, 10, 및 11에 대해 0.016 - 16 & 0.06 - 4 ㎍/㎖에서, 및 균주 5, 8 및 9에 대해 0.004 - 4 & 0.03 - 2 ㎍/㎖에서 평가하였다. CBA5 및 CBA6을, 균주 1-12에 대해 0.06 - 4 & 0.004 - 4 ㎍/㎖에서 평가하였다. 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA를, 균주 1, 2 및 12에 대해서 0.004 - 4 & 0.016 - 1 ㎍/㎖에서, 균주 3 및 4에 대해서 0.016 - 16 & 0.03 - 2 ㎍/㎖에서, 균주 5, 8 및 9에 대해서 0.004 - 4 & 0.06 - 4 ㎍/㎖에서, 및 균주 6, 7, 10 및 11에 대해서 0.016 - 16 & 0.12 - 8 ㎍/㎖에서 시험하였다. 퀴누프리스틴-달포프리스틴을, 균주 1, 2 및 12에 대해서 0.004 - 4 & 0.008 - 0.5 ㎍/㎖에서, 균주 3, 4, 6, 7, 10 및 11에 대해서 0.008 - 8 & 0.06 - 4 ㎍/㎖에서, 및 균주 5, 8 및 9에 대해서 0.004 - 4 & 0.03 - 2 ㎍/㎖에서 평가하였다.
접종에 이어서, 플레이트를 에스. 아우레우스 및 에스. 뉴모니아에의 경우 주변 대기에서 및 엔. 고노로에아에의 경우 5% CO2의 대기에서 35℃에서 대략 20시간 동안 배양하였다.
MIC 측정을 위해, 플레이트를 플레이트 뷰어를 사용하여 바닥에서 관찰하였다. 특정 조합 비에 대한 MIC는 유기체의 가시적인 증식이 완전히 억제되는 비에서 스트렙토그라민 B와 스트렙토그라민 A의 가장 낮은 조합 농도로서 판독되었다. 일례가 도 1에 제공되며, 이는 에스. 아우레우스 균주 5에 대한 CBA1(상단), 프리스티나마이신 IA와 프리스티나마이신 IIA(중간), 및 리노프리스틴과 플로프리스틴(하단)의 스트렙토그라민 조합에 대한 체커보드 MIC 시험 결과를 도시한다. 각 웰의 비 값은 해당 웰의 스트렙토그라민 B 대 스트렙토그라민 A의 농도 비를 나타낸다. 미세적정 플레이트의 음영 표시된 웰은 미생물 증식을 나타낸다. 도 1의 특정 스트렙토그라민 농도 비의 MIC는 웰 주변의 굵은 경계선으로 식별된다. 예를 들어, CBA1 패널에서, 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 조합에 대한 33:67 비의 MIC는 웰 F8에 위치하고 0.03:0.06 ㎍/㎖이며(총 MIC 0.09 ㎍/㎖), 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 조합에 대한 20:80 비의 MIC는 웰 F9에 위치하고 0.016:0.06 ㎍/㎖이다(총 MIC 0.076 ㎍/㎖).
체커보드 MIC 결과를 사용하여 다양한 비, 종 및 균주에 걸쳐 표 1에 나열된 9개의 스트렙토그라민 조합을 비교하였다. 33:67 및 67:33 비에서 획득된 MIC의 비교 분석을 하기에 제공한다. 평가된 9개 조합에 걸쳐, 시험된 모든 종 및 모든 균주에서, 신규의 CBA1 조합은 가장 낮은 MIC 값에 일관되게 영향을 미쳤으며, 이는 다른 모든 스트렙토그라민 조합에 비해 효능이 개선되었다는 예상치 못한 발견을 입증한다.
표 3은 네이세리아 고노로에아에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 및 하에모필루스 인플루엔자에서 33:67의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비로 각각 시험된 9개의 스트렙토그라민 조합의 MIC 값을 도시한다. 평균 MIC가 가장 낮은 조합은 평균 MIC 값이 0.19 ㎍/㎖인 CBA1인 반면; PIA-PIIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴 및 리노프리스틴-플로프리스틴은 각각 0.43 ㎍/㎖, 0.81 ㎍/㎖, 및 0.31 ㎍/㎖의 평균 MIC 값을 가졌다.
[표 3]
33:67의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 9개의 스트렙토그라민 조합에 대한 MIC(㎍/㎖)
≤: 시험된 범위를 기준으로 검출 한계의 한 성분을 나타내며, 따라서 MIC는 ≤표시된 값이다. 평균 계산에 표시된 값이 사용되었다.
>: MIC가 시험된 값의 범위를 초과한다는 것을 나타내며, 따라서 > 값이 표시된다. 평균 계산을 위해 MIC는 다음 2배 더 높은 값으로 설정되었다.
St. ID = 표 2의 균주 식별, 표 1의 CBA 코드, PIA-PIIA = 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, Q-D = 퀴누프리스틴-달포프리스틴, L-F = 리노프리스틴-플로프리스틴.
표 4는 네이세리아 고노로에아에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 및 하에모필루스 인플루엔자에서 33:67의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비로 각각 시험된 9개의 스트렙토그라민 조합의 MIC 값의 순위를 도시한다. 각각의 시험된 균주 및 모든 균주에 걸쳐, CBA1은 일관되게 최고의 순위(1위)를 가졌다.
표 5는 네이세리아 고노로에아에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 및 하에모필루스 인플루엔자에서 67:33의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비로 각각 시험된 9개의 스트렙토그라민 조합의 MIC 값을 도시한다. 평균 MIC가 가장 낮은 조합은 평균 MIC 값이 0.23 ㎍/㎖인 CBA1인 반면; PIA-PIIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴, 및 리노프리스틴-플로프리스틴은 각각 0.54 ㎍/㎖, 0.81 ㎍/㎖, 및 0.42 ㎍/㎖의 평균 MIC 값을 가졌다.
표 6은 네이세리아 고노로에아에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 및 하에모필루스 인플루엔자에서 67:33의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비로 각각 시험된 9개의 스트렙토그라민 조합의 MIC 값의 순위를 도시한다. 각각의 시험된 균주 및 모든 균주에 걸쳐, CBA1은 일관되게 최고의 순위(1위)를 가졌다.
[표 4]
33:67의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 9개의 스트렙토그라민 조합에 대한 균주에 따른 MIC(㎍/㎖) 값의 순위
음영 표시된 세포는 시험된 범위를 기준으로 검출 한계의 한 성분을 가리킨다.
St. ID = 표 2의 균주 식별, 표 1의 CBA 코드, PIA-PIIA = 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, Q-D = 퀴누프리스틴-달포프리스틴, L-F = 리노프리스틴-플로프리스틴.
[표 5]
67:33의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 9개의 스트렙토그라민 조합에 대한 MIC(㎍/㎖)
≤: 시험된 범위를 기준으로 검출 한계의 한 성분을 가리키며, 따라서 MIC는 ≤표시된 값이다. 평균 계산에 표시된 값이 사용되었다.
St. ID = 표 2의 균주 식별, 표 1의 CBA 코드, PIA-PIIA = 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, Q-D = 퀴누프리스틴-달포프리스틴, L-F = 리노프리스틴-플로프리스틴.
[표 6]
67:33의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 9개의 스트렙토그라민 조합에 대한 균주에 따른 MIC(㎍/㎖) 값의 순위
음영 표시된 세포는 시험된 범위를 기준으로 검출 한계의 한 성분을 가리킨다.
St. ID = 표 2의 균주 식별, 표 1의 CBA 코드, PIA-PIIA = 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, Q-D = 퀴누프리스틴-달포프리스틴, L-F = 리노프리스틴-플로프리스틴.
유사한 순위 결과가 0:100 내지 99:1의 다른 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서도 관찰되었다. 예시로서, 에스. 아우레우스 균주 5에 대한 도 1에 묘사된 CBA1, 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 및 리노프리스틴-플루프리스틴에 대한 각 비의 MIC 값을 표 7에 제시한다. 검출 한계 이상의 활성으로 평가된 대부분의 비에서, 신규 CBA1 조합은 공지된 스트렙토그라민 조합: 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA 및 리노프리스틴-플로프리스틴(단지 하나의 성분에서 CBA1만이 상이하다)보다 2 내지 4배 더 효능이 있었다. 어떤 경우에도 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA 또는 리노프리스틴-플로프리스틴의 MIC는 CBA1의 경우보다 더 낮지 않았다. 종합적으로, 이들 실시예 데이터는 이러한 신규 조합 CBA1(프리스티나마이신 IA 및 플로프리스틴)의 효능이 프리스티나마이신 IA 또는 플로프리스틴을 함유하는 공지된 조합 및 다른 새로운 스트렙토그라민 조합과 비교할 때 광범위한 비에 걸쳐 일관되게 개선된 뜻밖의 결과를 예시한다.
[표 7]
에스. 아우레우스 균주 5에 대한 0:100 내지 99:1의 스트렙토그라민 B 대 스트렙토그라민 A 비에 대한 CBA1, 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 및 리노프리스틴-플로프리스틴의 체커보드 MIC
B:A 비는 스트렙토그라민 B의 농도 대 스트렙토그라민 A의 농도의 비이다; PIA-PIIA: 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA; L-F: 리노프리스틴-플로프리스틴. 효능의 증가 배수는 PIA-PIIA 또는 L-F의 MIC를 CBA1의 MIC로 나누어 계산된다. NC: 검출 한계의 MIC 값으로 인해 계산되지 않음; ND: 결정되지 않음.
실시예 2
스트렙토그라민 성분 비에 걸친 CBA1의 항균 프로파일
항생제 내성 균주가 농축된 스트렙토코커스 뉴모니아에, 네이세리아 고노로에아에 및 스타필로코커스 아우레우스 패널에서 최소 억제 농도(MIC) 및 최소 살균 농도(MBC)에 대한 중량 기준 CBA1 중의 다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비의 영향을 조사하였다. 조사된 CBA1 중의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비는 중량 기준으로 100:0, 90:10, 70:30, 50:50, 30:70, 10:90 및 0:100이었다. 동일한 비의 부류-내 비교자로서 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA를 포함시켰다. 마이코플라스마 제니탈리움 임상 단리물 및 균주의 패널을 100:0, 70:30, 30:70 및 0:100의 비로 CBA1을 사용하여 유사하게 평가하였다.
MIC를, CLSI 브로쓰 미세희석 절차를 사용하여 각각의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에 대해 측정하였다(CLSI "Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 28th ed." CLSI supplement M100. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2018; CLSI "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―11th Edition" CLSI standard M07. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2018). 엔. 고노로아에아의 시험을 위해서, 변형된 배지를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 사용하였다. 엠. 제니탈리움, 마이코플라스마의 시험을 위해서, 마이코플라스마의 감수성 시험을 위한 CLSI 방법을 따랐다(CLSI "Methods for antimicrobial susceptibility testing of human mycoplasmas" Approved Guideline M43-A. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2011).
스트렙토그라민의 모액을 최종 농도의 101X에서 DMSO 중 지정된 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비로 제조하였다. 시험 품목의 11개 연속 2배 희석물을 DMSO에서 제조하고 시험할 종에 적합한 배지를 함유하는 표준 96-웰 미세희석 플레이트(Costar 3795)의 웰에 첨가하였다. 미세적정 플레이트의 각 열에는 컬럼 1 내지 11까지의 2배 희석 시리즈가 포함되어 있다. 컬럼 12의 웰에는 약물이 포함되어 있지 않으며 이는 유기체 증식 조절 웰로서 작용하였다. 각 유기체의 표준화된 접종물을, 대략 5 x 105 CFU/㎖의 최종 접종물 농도를 표적화하는 CLSI 방법에 따라 제조하였다. 감수성 시험 중 웰의 최종 부피는 202 ㎕였다. 에스. 아우레우스 및 에스. 뉴모니아에의 경우 주변 대기에서, 및 엔. 고노로에아에의 경우 5% CO2의 대기에서 35℃에서 대략 20시간 동안 배양한 후, 플레이트 뷰어를 사용하여 플레이트를 바닥에서 관찰하였다. MIC 값을, 유기체의 가시적 증식이 완전히 억제된 시험 품목의 최저 농도로서 판독하였다.
시험 패널에 포함하기 위해 선택된 대부분의 균주는 항생제 내성이었다. 5개의 에스. 뉴모니아에 균주 중에서, 4개는 마크로라이드에 내성이었고, 이 중 하나는 또한 페니실린과 테트라사이클린에도 내성이었다. 선택된 엔. 고노로에아에 균주의 패널은 WHO 및 CDC 항균제 내성 단리물 은행 컬렉션의 주로 다중-약물 내성 또는 광범위-약물 내성 균주였다. 여기에는 페니실린, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 마크로라이드, 및 확장-스펙트럼 세팔로스포린에 내성이 있는 단리물이 포함되었다. 15개의 에스. 아우레우스 균주 중에서, 11개는 메티실린에 내성이었고, 10개는 마크로라이드에 내성이었으며, 2개는 리네졸리드에 내성이었다. 엠. 제니탈리움 균주에 대해서는 중지점이 확립되지 않았다. 그러나, 시험된 10개의 엠. 제니탈리움 균주 및 단리물 중에서, 3개는 아지쓰로마이신 및 목시플록사신에 대해 상승된 MIC를 가졌다.
표 8은 다중-약물 내성 및 광범위-약물 내성 네이세리아 고노로에아에 패널에서 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A의 다양한 비에 대한 CBA1 MIC 값을 나타낸다. 아지쓰로마이신은 마크로라이드 내성 엔. 고노로에아에에 대한 활성을 평가하기 위한 비교자로 사용되었다. 90:10 내지 0:100의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 CBA1은 엔. 고노로에아에에 대해 상당한 항균 활성을 나타내었다. 모든 경우에 스트렙토그라민 B 성분 단독(즉, 100:0 비의 CBA1)에서는 항균 활성이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. 그러나 스트렙토그라민 A 성분 단독(즉, 0:100의 CBA1)에서는 항균 활성이 관찰되었다. CBA1은 마크로라이드 내성 균주에 대해 강력한 활성을 유지하였으며 CBA1과 마크로라이드 사이에 교차 내성에 대한 증거는 없었다.
[표 8]
다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에 걸쳐 네이세리아 고노로에아에에 대한 CBA1 MIC
*MIC >1을 갖는 균주는 마크로라이드에 감수성이 없는 것으로 간주된다
표 9는 CBA1의 MIC에 의해 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 MIC를 나누어 결정된 각각의 동일한 스트렙토그라민 B:스트렙토마이신 A 비에서의 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에 비교된 엔. 고노로에아에의 다중 균주에 대한 CBA1의 효능 증가 배수를 나타낸다.
[표 9]
다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 네이세리아 고노로에아에에 대한 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에 대한 CBA1의 효능 증가 배수
프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 MIC를 CBA1의 MIC로 나누어 계산된 효능 증가 배수.
MBC 분석에서, CBA1은 MBC를 ≤4의 MIC 값으로 나누어 결정된 바와 같이, 엔. 고노로에아에에 대해 살균성이었다. 90:10 내지 0:100의 CBA1 중의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서, CBA1은 모든(20개 중 20개) 엔. 고노로에아에 균주에 대해 살균성이었다. 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA는 이의 감소된 효능으로 인해, 오직 더 높은 농도에서만 엔. 고노로에아에에 대한 살균 활성을 나타내었다. CBA1에 대해 시험된 모든 균주의 90%를 억제하는 데 필요한 MBC(MBC90)의 범위는 90:10 내지 10:90의 비에 걸쳐 0.25 내지 1 ㎍/㎖이었다. 대조적으로, 엔. 고노로에아에에 대한 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에 대한 MBC90의 범위는 동일한 비에 걸쳐 1 내지 4 ㎍/㎖이었다. 특정 투여 경로에 따라 조합의 MIC 또는 MBC를 초과하는 전신 노출을 달성할 수 없는 경우, 두 조합 간의 이러한 효능 차이는 임상적으로 의미가 있을 수 있다.
표 10은 스트렙토코커스 뉴모니아에 균주에서 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A의 다양한 비에서의 CBA1에 대한 MIC 값을 나타낸다. 다양한 비의 CBA1에 걸쳐, 이 신규의 조합은 에스. 뉴모니아에에 대한 탁월한 항균 활성을 입증하였다. 모든 경우에, MIC 값은 단지 하나의 성분 단독, 즉 100:0 또는 0:100 비의 CBA1와 배양한 경우 훨씬 높았지만, 일부 항균 활성은 여전히 관찰되었다. 이 데이터는 CBA1에서 스트렙토그라민 조합의 상승작용 효과를 입증한다.
[표 10]
다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에 걸쳐 스트렙토코커스 뉴모니아에에 대한 CBA1 MIC
표 11은 CBA1의 MIC에 의해 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 MIC를 나누어 결정된 각각의 동일한 스트렙토그라민 B:스트렙토마이신 A 비에서의 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에 비교된 에스. 뉴모니아에에 대한 CBA1의 효능 증가 배수를 나타낸다. 전체적으로, CBA1은, 특히 마크로리드-내성 균주 MMX 3031, MMX 3033, 및 ATCC 700677에 대해, 평가된 모든 비에 걸쳐 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA보다 효능이 더 컸다.
[표 11]
다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 스트렙토코커스 뉴모니아에에 대한 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에 대한 CBA1의 효능 증가 배수
프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 MIC를 CBA1의 MIC로 나누어 계산된 효능 증가 배수.
MBC 분석에서, CBA1은 MBC를 ≤4의 MIC 값으로 나누어 결정된 바와 같이, 모든 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에 걸쳐 스트렙토코커스 뉴모니아에에 대해 살균성이었다. 90:10, 70:30, 50:50, 30:70, 10:90, 및 0:100의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에 걸쳐, CBA1은 5개의 에스. 뉴모니아에 균주 중 5개에 대해 살균성이었다. 단지 스트렙토그라민 B 성분만의 경우(즉 CBA1에서 100:1의 비), 이는 평가된 4개의 에스. 뉴모니아에 균주 중 단지 2개에 대해서만 살균성이었다.
표 12는 스타필로코커스 아우레우스 균주에 대한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A의 다양한 비에서의 CBA1 MIC 값을 나타낸다. 90:10 내지 0:100의 비에서 CBA1은 에스. 아우레우스에 대해 상당한 항균 활성을 나타내었다. 스트렙토그라민 A와 스트렙토그라민 B 성분이 모두 존재하는 비에서 활성이 더 높았으며, 이는 상승작용 효과를 가리킨다. 모든 경우에, 특정 균주에서는 측정 가능한 항균 활성이 없는 것을 포함하여, 스트렙토그라민 B 성분만 단독으로 사용한 경우(즉, CBA1 비 100:0) 더 높은 MIC 값이 획득되었다. 반면, 스트렙토그라민 A 성분만 단독으로 사용하면(즉, CBA1 0:100 비) 더 양호한 항균 활성이 관찰되었다.
[표 12]
다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에 걸쳐 스타필로코커스 아우레우스에 대한 CBA1 MIC
표 13은 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 MIC를 CBA1의 MIC로 나누어 결정된 바와 같은 각각의 동일한 스트렙토그라민 B:스트렙토마이신 A 비에서의 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA와 비교된 에스. 아우레우스에 대한 CBA1 효능의 증가 배수를 나타낸다. 대부분의 균주에 대해, CBA1은, 특히 메티실린-내성이고 마크로리드-내성인 균주(표의 하부 절반의 8개 균주)에 대해, 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA보다 더 효능이 있었다. 시험된 단리물의 90%를 억제하는 MIC(MIC90) 범위는 CBA1의 경우 90:10 내지 10:90의 비에 걸쳐 0.12 내지 0.5 ㎍/㎖인 반면, 에스. 아우레우스에 대한 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 MIC90 범위는 90:10 내지 10:90의 비에 걸쳐 2 내지 8 ㎍/㎖이었으며, 이는 MIC90 값을 기준으로 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA보다 CBA1에 대한 효능이 16배 증가하였음을 나타낸다.
[표 13]
다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비에서 스타필로코커스 아우레우스에 대한 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에 대한 CBA1의 효능 증가 배수
프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 MIC를 CBA1의 MIC로 나누어 계산된 효능 증가 배수.
MBC 분석에서, 90:10 내지 10:90의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A 비의 CBA1은 표 14에 나타낸 바와 같은 MIC 값에 대한 MBC 값의 비교에 기반하여 대부분의 에스. 아우레우스 균주(비 전체에서 60% 내지 73%)에 대한 살균 활성을 입증하였다. CBA1의 살균 활성은 비에 관계없이 유사하였다. 대조적으로, 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA 조합은 에스. 아우레우스에 대해 주로 정균 활성을 나타내었으며, 이때 MIC 값으로 나눈 MBC는 대부분의 균주에 대해 MIC ≥8이었다. 임상적으로 승인된 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA의 용량 비 30:70에서, 에스. 아우레우스에서 이 스트렙토그라민 조합에 대한 살균 활성의 증거는 없었다(0%).
[표 14]
다양한 스트렙토그라민 B:스트렙토마이신 A 비에 걸쳐 스타필로코커스 아우레우스에 대한 CBA1 및 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA(PIA-PIIA)의 살균 활성
n은 살균 활성을 나타내는 균주의 수(≤4의 MBC:MIC 비로서 정의됨)이고; N은 시험된 균주의 수(검출 한계에서 출발 MIC를 갖는 균주는, MBC와 MIC 사이의 절대 배수 차이를 결정할 수 없기 때문에 살균 활성에 대해 평가될 수 없었다)이다
CBA1은 또한 엠. 제니탈리움에 대해 강력한 활성을 나타내었으며, 이때 70:30 또는 30:70의 프리스티나마이신 IA:플로프리스틴 비에서 시험 시 유사한 MIC가 관찰되었고, 상기 2개 비 모두 0.015-0.12 ㎍/㎖ 범위의 MIC를 제공한다. 또한 시험된 2개의 비 모두에서, CBA1의 MIC 값은 0.12 내지 0.5 ㎍/㎖ 범위의 MIC 값을 갖는 벤치마크 비교자인 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에서 관찰된 것보다 4- 내지 16-배 더 강력하였으며, 이는 CBA1 조합의 우수한 효능을 입증한다. CBA1의 스트렙토그라민 A 성분(플로프리스틴)만 존재하는 경우, 즉 CBA1이 0:100의 비로 존재하는 경우, 엠. 제니탈리움에 대해 0.015-0.5 ㎍/㎖의 MIC 범위에서 활성이 또한 관찰되었다. CBA1의 스트렙토그라민 B 성분(프리스티나마이신 IA)만 존재할 때, 즉 CBA1이 100:0 비로 존재할 때(2 내지 16 ㎍/㎖의 MIC 범위를 가졌다) 감소된 활성이 관찰되었다.
실시예 3
공지된 스트렙토그라민 조합과 비교된 시험관 내 효능 및 활성 스펙트럼
CBA1의 보다 광범위한 항균 활성 스펙트럼을 다양한 그람-양성, 그람-음성 및 비정형 종의 단리물에 대해 평가하였으며 공지된 스트렙토그라민 조합인 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴 및/또는 리노프리스틴-플로프리스틴과 비교하였다(이때 모든 시험 품목은 30:70의 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A이다). 하기의 종을 평가하였다: 에스. 뉴모니아에(마크로라이드에 내성인 9개, 클린다마이신에 내성인 8개 및 테트라사이클린에 내성인 5개를 포함한 30개 단리물), 엔테로코커스 파에시움(모두 반코마이신에 내성인 30개의 단리물), 스트렙토코커스 피오게네스(마크로라이드에 내성인 3개 및 테트라사이클린에 내성인 3개를 포함하여 30개 단리물), 스트렙토코커스 아갈락티아에(마크로라이드에 내성인 18개, 클린다마이신에 내성인 10개, 및 테트라사이클린에 내성인 23개를 포함하여 30개 단리물), 에스. 아우레우스(메티실린에 내성인 48개 단리물 및 클린다마이신에 내성인 12개를 포함하여 2019-2021년 동안 미국과 유럽의 의료 센터에서 수집된 96개의 임상 단리물), 엔, 고노로에아에(주로 WHO 및 CDC 항균제 내성 단리물 은행 컬렉션으로부터의 다중-약물 내성 및 광범위-약물 내성 균주의 20개 단리물 패널), 마이코플라스마 제니탈리움(아지쓰로마이신 및 목시플록사신에 대해 상승된 MIC를 갖는 3개를 포함하여, 1980-2020년 동안 영국, 덴마크 또는 미국에서 수집된 4개의 ATCC 균주 및 6개의 임상 단리물), 가르드네렐라 바기날리스(1992-2020년 동안 미국과 이탈리아에서 수집된 30개의 임상 단리물), 바실러스 안트라시스(30개 균주의 유전적으로 다양한 패널), 프란시셀라 툴라렌시스(30개 균주의 유전적으로 다양한 패널), 부르크홀데리아 말레이(10개 균주의 패널), 부르크홀데리아 슈도말레이(10개 균주의 패널), 및 예르시니아 페스티스(10개 균주의 패널).
MIC를, 에스. 아우레우스, 스트렙토코커스 종, 이. 파에시움 및 엔. 고노로에아에의 경우 CLSI 지침 문서 M07 및 M100에 따라, 비. 안트라시스, 에프. 툴라렌시스, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이 및 예르시니아 페스티스의 경우 드물게 단리되거나 까다로운 세균에 대한 CLSI 방법에 따라(CLSI "Methods for Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria. 3rd ed." CLSI guideline 45. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2016), 및 엠. 제니탈리움의 경우 마이코플라스마에 대한 CLSI 지침에 따라(CLSI "Methods for antimicrobial susceptibility testing of human mycoplasmas" Approved Guideline M43-A. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2011) 실시예 2에 기재된 바와 같이 브로쓰 미세희석에 의해 결정하였다. 지. 바기날리스의 경우, MIC를 혐기성 세균의 감수성 시험에 대해 CLSI에 의해 권장되는 바와 같이 아가 희석에 의해 결정하였다(CLSI "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria, Approved Standard - Eleventh Edition" CLSI document M11, 11th Ed. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2018). 5%(v/v) 양 혈액을 함유하는 보충된 브루셀라 아가 플레이트를 감수성 시험에 사용하였으며, 플레이트를 5% 이산화탄소, 5% 수소, 및 90% 질소의 대기를 함유하는 Bactron 600 혐기성 챔버(Sheldon Manufacturing, Cornelius, Oregon)에서 배양하였다. MIC 종점을, 혐기성 대조용 플레이트에서의 증식 외관과 비교하여 시험 플레이트에서의 증식 외관이 현저하게 감소하는 최소 농도로 정의된 MIC를 사용하여 모든 지. 바기날리스 단리물에 대해 72시간째에 결정하였다. 모든 종에 대해, CBA1, 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴 또는 리노프리스틴-플로프리스틴을 모두 30:70의 스트렙토그라민 B:스트렙토그 라민 A 비에서 시험하였다.
각 종에 대한 MIC 분포를 도 2에 히스토그램으로 나타낸다. 다른 공지된 조합에 비해 신규 조합 CBA1의 효능은 시험된 모든 종에서 입증된다. 각 종에 대해, CBA1의 MIC 분포는 비교자인 스트렙토그라민 조합 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA, 퀴누프리스틴-달포프리스틴 또는 리노프리스틴-플로프리스틴보다 양호하였으며, 이때 히스토그램의 왼쪽으로의 MIC 분포의 이동에 의해 표시된 바와 같이 평가된 거의 모든 단리물에 대해 더욱 낮은 MIC가 획득되었다. 에스. 뉴모니아에, 이. 파에시움, 에스. 피오게네스, 에스. 아갈락티아에, 에스. 아우레우스, 엔. 고노로에아에, 엠. 제니탈리움, 지. 바기날리스, 비. 안트라시스, 및 에프. 툴라렌시스에 대한 CBA1의 MIC90 값은 각각 0.12, 0.12, 0.015, 0.03, 0.12, 0.012, 0.03, 0.015, 0.25, 및 0.25 ㎍/㎖이었다(표 15). MIC90 값을 비교할 때, CBA1은 시험된 모든 종에 걸쳐 인간 사용이 승인된 2개의 공지된 스트렙토그라민 조합보다 더 효능이 있다, 즉 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA보다 2- 내지 32-배 더 효능이 있고, 퀴누프리스틴-달포프리스틴보다 2- 내지 8-배 더 효능이 있다(표 15).
CBA1은 또한 비. 말레이, 비. 슈도말레이, 및 와이. 페스티스에 대해 활성을 나타내었으며, 이때 MIC 범위는 각각 1 - 4 ㎍/㎖, 4 - >8 ㎍/㎖ 및 1 - 4 ㎍/㎖이었다. 각각의 종에 대해서, CBA1의 활성은 프리스티나마이신 IA:프리스티나마이신 IIA보다 2- 내지 8-배 더 양호하였고, MIC 범위는 각각 4 - >8 ㎍/㎖, 모두 >8 ㎍/㎖, 및 모두 8 ㎍/㎖였다.
[표 15]
프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA 및 퀴누프리스틴-달포프리스틴에 대한 값과 비교한 CBA1의 다양한 세균성 병원체에 대한 MIC90 값
실시예 4
시험관 내 시간-사멸 동역학
시험관 내 시간-사멸 분석을 통해 항생제에 노출된 후 다양한 시점에서 항생제의 살균 활성을 정량적으로 평가할 수 있다. CBA1의 생물학적 활성의 시간-사멸 동역학을 다중-약물 내성 엔. 고노로에아에 균주 NCTC 13480 및 NCTC 13820에 대해 평가하였다. 이 두 균주는 모두 페니실린, 테트라사이클린 및 시프로플록사신에 내성이다. NCTC 13480은 임질(gonorrhoeae) 치료에 유일하게 남아있는 표준 치료 항생제에 대해 상승된 MIC를 가지며, CDC의 Gonococcal Isolate Surveillance Project(GISP) "경고값" 기준을 충족한다. NCTC 13820은 세프트리악손과 세픽심 모두에 대해 높은 수준의 내성을 가지고 있다.
기준선 MIC 값을 CLSI M07 지침에 따라 브로쓰 거대희석(튜브) 방법을 사용하여 3회 중복하여 측정하였다(CLSI "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―11th Edition" CLSI standard M07. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2018). 각 튜브 중에 총 부피 4 ㎖로 까다로운 브로쓰를 시험 배지로 사용하였다. 모든 화합물에 대해 단리물을 5% CO2에서 35℃에서 24시간 동안 배양하였다. MIC 값은 육안 검사 시 탁도 없이 가장 낮은 농도의 튜브에 상응하였다.
시간-사멸 살균 활성 분석을 CLSI에 의해 기재된 방법에 따라 수행하였다(CLSI "Methods for determining bactericidal activity of antimicrobial agents; approved guideline. Document M26-A" CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 1999). 균주를 처음에는 까다로운 브로쓰에서 2시간 동안 증식시켰다. 이어서 배양물을 4 ㎖의 까다로운 브로쓰 중에 모드 기준선 MIC 농도의 2X, 4X 및 8X로 항균제를 함유하는 튜브로 희석하였다. 각 시험 사건은 또한 각 균주에 대한 항균 화합물이 없는 증식 조절 튜브를 포함하였다.
각 튜브 샘플을 화합물 첨가 후 35℃에서 증식 0, 2, 4, 8 및 24시간째에 제거하였다. 각 샘플을 식염수로 연속 희석하고 CFU 측정을 위해 1% 고노코커스-하에모필루스 인플루엔자에(Gonococcus-Haemophilus influenzae)(GCHI) 농축된 GC 한천 상에 도말하였다.
NCTC 13480에 대한 결과를 도 3에 나타낸다. CBA1은 각각 MIC의 8X, 4X, 및2X에 노출 후 2, 4, 및 8시간 이내에 살균 활성(즉, ≥3-log10 CFU/㎖)을 생성시켰다. 대조적으로, 임질 치료용 표준 항생제인 세프트리악손은 MIC의 최대 8X 농도에서조차 노출 24시간까지 살균 활성을 달성하지 못하였다. CBA1을, CBA1 MIC의 8X 및 4X에서 2시간 이내 및 CBA1 MIC의 2X에서 4시간 이내에 살균 활성이 발생하는 엔. 고노로에아에 균주 NCTC 13820에 대해 평가했을 때, 유사한 결과가 관찰되었다. 이러한 결과는 신규의 스트렙토그라민 조합 CBA1이 빠른 살균 활성의 바람직한 특성을 가지고 있음을 입증한다.
실시예 5
생체 내 효능
동물 감염 모델은 항생제 개발에서 생체 내 효능 개념 증명에 있어 높은 가치를 갖고 있다. 대부분의 다른 치료 분야와 달리 항생제의 경우 약물 표적은 숙주가 아닌 세균이다. 쥐의 호중구감소성(neutropenic) 허벅지 감염 모델은 생체 내 항균 효능을 평가하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 모델 중 하나이다. 이 모델의 1차 종점은 항생제 치료 시작 24시간 후에 세균 CFU가 감소하는 것이며; 마우스에서의 이러한 종점은 인간 대상체의 임상 결과와 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
에스. 아우레우스에 대해 정맥내 또는 경구 경로를 통해 투여된 CBA1의 생체 내 효능을 MRSA 균주 BAA-1717을 사용하여 쥐 호중구감소성 허벅지 감염 모델에서 평가하였다. 정맥 내 연구를 위해 Charles River Laboratories의 암컷 CD-1 마우스를, -4일 및 -1일에 각각 복강내 주사를 통해 전달된 150 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏의 2개 용량의 사이클로포스파미드를 통해 호중구감소성으로 만들었다. 연구 0일차에, 제조된 세균 접종물(1.9x105 CFU/마우스 허벅지) 100 ㎕를 오른쪽 허벅지 근육에 주사하여 마우스를 메티실린 내성 에스. 아우레우스 균주 ATCC BAA-1717로 감염시켰다. 4마리의 마우스 그룹에 비히클(5% DMSO, 25% PEG-400, 30% 프로필렌 글리콜 및 40% 식염수) 또는 시험제를 감염 2시간 및 14시간 후에 꼬리 정맥 주사를 통해 2회 투여하였으며, 이때 투여된 작용제의 용량은 체중 기준으로 5 ㎖/㎏이었다. 시험제는 각 용량에 대해 15 ㎎/㎏의 CBA1(스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A의 33:67 중량비), 각 용량에 대해 15 ㎎/㎏의 퀴누프리스틴-달포프리스틴(스트렙토그라민 B:스트렙토그라민의 30:70 비), 및 각 용량에 대해 50 ㎎/㎏의 양성 대조군 반코마이신을 포함하였다. BAA-1717 균주에 대한 CBA1, 퀴누프리스틴-달포프리스틴, 및 반코마이신의 MIC는 각각 0.06, 0.12 및 1 ㎍/㎖이었다.
비히클 감염 대조군을 감염 2 및 26시간 후에 안락사시키고, 시험제 그룹은 감염 26시간 후에 안락사시켰다. 각 동물의 오른쪽 허벅지를 무균적으로 적출하고 무게를 측정한 후 균일한 점조도로 균질화하였다. 균질화된 샘플을 연속적으로 희석하고 CFU 측정을 위해 세균 증식 배지에 도말하였다. CFU를 37℃에서 밤새 배양한 후 열거하였다. CFU를 각 그룹에 대해 계산된 평균 및 표준 편차를 사용하여 각 허벅지의 희석 및 조직 중량에 대해 조절하였다.
동일한 연구를 수행하여 에스. 아우레우스 균주 BAA-1717에 감염된 호중구감소성 마우스에서 경구 투여로 투여된 시험제의 효능을 평가하였다. 이 연구에서, 4마리의 마우스 그룹에 비히클(0.5% 메틸셀룰로스(4000 CP), 0.2% Tween 80) 또는 시험제를 감염 2 및 14시간 후에 체중을 기준으로 10 ㎖/㎏의 용량 부피로 경구 위관 영양법을 통해 2회 투여하였다. 시험제는 각 용량에 대해 CBA1 75 ㎎/㎏ 또는 각 용량에 대해 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 150 ㎎/㎏를 포함하였으며, 둘 다 스트렙토그라민 B:스트렙토그라민 A의 비는 30:70이었고 양성 대조용 리네졸리드는 각 용량에 대해 100 ㎎/㎏으로 투여되었다. BAA1717 균주에 대한 CBA1, 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA 및 리네졸리드의 MIC는 각각 0.06, 0.12 및 2 ㎍/㎖이었다. 감염 2시간 또는 26시간 후에, 허벅지를 처리하고 상기에 기재된 바와 같이 CFU를 결정하였다.
15 ㎎/㎏를 2회(감염 2 및 14시간 후) 정맥내 투여한 후, CBA1은 동일한 용량 및 섭생으로 투여된 퀴누프리스틴-달포프리스틴에 비해 우수한 효능을 나타내었으며 3.3-배 더 높은 용량(50 ㎎/㎏ 2회)으로 정맥 내 투여된 반코마이신 치료 표준에 필적하였다. 결과를 도 4(상단)에 허벅지 조직의 평균 log10 CFU/g ± 표준 편차로 나타낸다. 감염 26시간 후에, CBA1은 비히클 대조군에 비해 세균 부하를 3.17 log10 CFU만큼 감소시킨 반면, 퀴누프리스틴-달포프리스틴은 CBA1과 동일한 용량 수준으로 투여 시 세균 부하에 영향을 미치지 못하였다(비히클과 비교하여 +0.01 log10 CFU).
75 ㎎/㎏를 2회(감염 2 및 14시간 후) 경구 투여한 후, CBA1은 2배 더 높은 용량(150 ㎎/㎏ 2회)으로 경구 투여된 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA에 비해 우수한 효능을 나타내었으며 1.3배 더 높은 용량(100 ㎎/㎏ 2회)으로 경구 투여된 리네졸리드 치료 표준에 필적하였다. 결과를 도 4(하단)에 허벅지 조직의 평균 log10 CFU/g ± 표준 편차로 나타낸다. 감염 26시간 후에, CBA1은 비히클 대조군에 비해 세균 부하를 2.92 CFU/㎖ log10 CFU만큼 감소시킨 반면, 프리스티나마이신 IA-프리스티나마이신 IIA는 CBA1 용량보다 2배 더 높게 투여되었음에도 불구하고 세균 부하를 0.47 log10 CFU만 감소시켰다.
종합적으로 이러한 생체내 데이터는 인간 사용에 대해 승인된 공지된 스트렙토그라민 항생제에 비해 신규의, 독특한 스트렙토그라민 조합 CBA1(프리스티나마이신 IA + 플로프리스틴)의 현저하게 개선된 생체내 효능을 입증한다. 기존 스트렙토그라민 조합에 비해 향상된 CBA1의 생체 내 효능은 본원에 제시된 방대한 양의 시험관 내 데이터에서 입증된 바와 같이, 살균 활성을 포함하여 우수한 항균 효능 및 바람직한 항균 프로파일에 의해 뒷받침된다.
기타 구현예
본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 공지된 최상의 모드를 포함하여 본 발명의 특정 구현예가 본원에 기재된다. 물론, 이들 기재된 구현예에 대한 변형은 전술한 설명을 판독함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 사용할 것으로 기대하며, 발명자는 본 발명을 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시하고자 한다. 따라서, 본 발명은 해당 법률이 허용하는 대로 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 발명의 요지의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 전술한 구현예의 모든 가능한 변형의 임의의 조합은 본원에 달리 명시되지 않거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특징, 항목, 양, 매개변수, 특성, 용어 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 매개변수는 변할 수 있는 근사치이다. 최소한, 균등론의 적용을 청구범위의 범위로 제한하려는 시도가 아니라, 각 수치 표시는 적어도 보고된 유효 자릿수를 고려하고 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 값은 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치 범위 또는 값에는 본질적으로 해당 시험 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오차가 포함되어 있다. 본원에서 값의 수치 범위를 언급하는 것은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별도의 수치를 개별적으로 언급하는 약식 방법의 역할을 하도록 의도된 것이다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 참조되고 확인된 모든 특허, 특허 간행물 및 기타 간행물은 예를 들어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 간행물에 기재된 조성물 및 방법론을 설명하고 개시할 목적으로 그 전체가 참고로 본원에 개별적으로 및 명시적으로 포함된다. 이들 간행물은 오직 본 출원의 출원일 이전에 개시내용을 공개하기 위해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떠한 내용도 발명자가 이전 발명으로 인해 또는 기타 이유로 이러한 개시내용에 앞서는 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 대한 모든 진술은 신청자가 이용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이 문서의 날짜 또는 내용의 정확성을 인정하는 것으로 간주되지 않는다.
마지막으로, 본 명세서의 양태는 특정 구현예를 참조하여 강조되지만, 당업자는 이들 개시된 구현예가 본원에 개시된 발명의 요지의 원리를 단지 예시하는 것임을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 개시된 발명의 요지는 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및/또는 시약 등에 결코 제한되지 않는다는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 개시된 발명의 요지에 대한 다양한 수정, 변경 또는 대안적인 구성이 본 명세서의 진의로부터 벗어나지 않고 본원의 교시에 따라 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 따라서, 본 발명은 정확하게는 도시되고 기재된 것으로 제한되지 않는다.
Claims (32)
- 프리스티나마이신(pristinamycin) IA(PIA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플로프리스틴(flopristin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물로서, 여기서 PIA:플로프리스틴 중량비가 약 1:99 내지 약 99:1의 범위인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
프리스티나마이신 IA(PIA) 대 플로프리스틴(PIA:플로프리스틴) 중량비가 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33,약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1인, 조성물. - 프리스티나마이신 IA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 조성물, 및 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2 조성물을 포함하는, 키트(KIT).
- 제3항에 있어서,
프리스티나마이신 IA(PIA) 대 플로프리스틴(PIA:플로프리스틴) 중량비가 약 1:99 내지 약 99:1의 범위이고; 임의로, 비가 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 약 10:90, 약 11:89, 약 12:88, 약 13:87, 약 14:86, 약 15:85, 약 16:84, 약 17:83, 약 18:82, 약 19:81, 약 20:80, 약 21:79, 약 22:78, 약 23:77, 약 24:76, 약 25:75, 약 26:74, 약 27:73, 약 28:72, 약 29:71, 약 30:70, 약 31:69, 약 32:68, 약 33:67, 약 34:66, 약 35:65, 약 36: 64, 약 37:63, 약 38:62, 약 39:61, 약 40:60, 약 41:59, 약 42:58, 약 43:57, 약 44:56, 약 45:55, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 50:50, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 56:44, 약 57:43, 약 58:42, 약 59:41, 약 60:40, 약 61:39, 약 62:38, 약 63:37, 약 64:36, 약 65:35, 약 66:34, 약 67:33,약 68:32, 약 69:31, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1인, 키트. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
패키지(package)가 블리스터 팩(blister pack)인, 키트. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
치료가 필요한 대상체(subject)에게 제1 조성물 및 제2 조성물을 동시에 투여하거나, 또는 제2 조성물을 투여하기 전 또는 후에 제1 조성물을 투여하는 설명서를 추가로 포함하는, 키트. - 제1항 또는 제2항, 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물, 제1 조성물 또는 제2 조성물이 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient), 결합제, 용매 또는 담체를 추가로 함유하고; 임의로, 조성물, 제1 조성물 또는 제2 조성물이 고체, 반-고체, 액체, 현탁액 또는 에어로졸이고; 임의로, 조성물, 제1 조성물 또는 제2 조성물이 분말, 과립, 정제, 젤탭(geltab), 로젠지(lozenge), 속용성 스트립(rapid dissolving strip), 캡슐(경질 또는 연질), 캐플릿(caplet), 시럽, 엘릭서, 현탁액, 유화액, 향낭, 스프링클, 펠렛, 패치, 스프레이, 크림, 연고, 겔, 로션 또는 폼(foam)인, 조성물, 또는 키트. - 제7항에 있어서,
서방형 또는 조절된 방출 투여형으로; 임의로, 데포 주사(depot injection), 삼투압 펌프, 겔, 현탁액 또는 유화액, 알약 또는 경피 패치로서 제형화되는, 조성물, 제1 조성물 또는 제2 조성물. - 제8항에 있어서,
서방성 또는 조절된 방출 투여형이 미리 결정된 속도로 장기간 및/또는 적시에 펄스 투여(pulsed administration)되는, 키트 중의 조성물, 제1 조성물 또는 제2 조성물. - 세균 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 프리스티나마이신 IA(PIA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료학적 유효량의 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 여기서 조합이 단일 조성물로서 투여되거나 또는 2개의 별도의 조성물로서 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서,
조합이 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물로, 또는 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항의 키트로 제공되는, 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
세균 감염이 하나 이상의 감수성(susceptible) 및/또는 내성 그람-양성(gram-positive) 세균, 그람-음성(gram-negative) 세균, 비정형 세균, 호기성 세균 및/또는 혐기성 세균에 의해 유발된 감염인, 방법. - 제12항에 있어서,
세균 감염이 바실러스 종(Bacillus spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 보르데텔라 종(Bordetella spp.), 보렐리아 종(Borrelia spp.), 브루셀라 종(Brucella spp.), 부르크홀데리아 종(Burkholderia spp.), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 클라미디아 종(Chlamydia spp.), 클로스트리디움 종(Clostridium spp.), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 콕시엘라 종(Coxiella spp.), 에를리키아 종(Ehrlichia spp.), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.), 프란시셀라 종(Francisella spp.), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 가르드네렐라 종(Gardnerella spp.), 하에모필루스 종(Haemophilus spp.), 킹겔라 종(Kingella spp.), 레지오넬라 종(Legionella spp.), 리스테리아 종(Listeria spp.), 모락셀라 종(Moraxella spp.), 마이코플라스마 종(Mycoplasma spp.), 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.), 네이세리아 종(Neisseria spp.), 노카르디아 종(Nocardia spp.), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp.), 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 프로피오니박테리움 종(Propionibacterium spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 리켓차 종((Rickettsia spp.), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 시겔라 종(Shigella spp.), 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.), 우레아플라스마 종(Ureaplasma spp.), 비브리오 종(Vibrio spp.), 또는 예르시니아 종(Yersinia spp.) 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주에 의한 대상체의 감염의 결과인, 방법. - 세균 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중의 플로프리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제14항에 있어서,
세균 감염이 성 매개 감염(sexually transmitted infection) 또는 비뇨생식기 감염(genitourinary tract infection)인, 방법. - 제15항에 있어서,
세균이 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 마이코플라스마 제니탈리움(Mycoplasma genitalium) 또는 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis) 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주를 포함하는, 방법. - 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
치료를 받는 대상체가 인간 또는 동물인, 방법. - 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 경로가 경구, 직장, 경점막, 흡입, 비강내, 국소(피부, 눈, 귀 포함), 질, 장, 협측 또는 설하 투여; 근육내, 피하, 정맥내 또는 골수내 주사뿐만 아니라 척수강내, 경막외, 직접 뇌실내, 복강내, 양막내, 비강내 또는 안구내 주사 또는 관절 내 주사를 포함한 비경구 전달인, 방법. - 제10항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
세균 감염이 호흡기 감염(respiratory infection)인 방법. - 제19항에 있어서,
호흡기 감염이 세균에 의해 유발되거나 이와 연관된 지역사회 획득 폐렴(community acquired pneumonia), 의료 관련 폐렴(healthcare associated pneumonia), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 부비동염(sinusitis), 급성 상악동염(acute maxillary sinusitis), 만성 기관지염의 급성 악화(acute exacerbations of chronic bronchitis), 인두염(pharyngitis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 또는 비-결핵 마이코박테리아 감염(non-tuberculosis mycobacteria infection)인, 방법. - 제20항에 있어서,
세균이 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 하에모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 레지오넬라 종, 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 보르데텔라 페루투시스(Bordetella pertussis), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnettii), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp.), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 노카르디아 종(Nocardia spp.), 또는 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.) 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주를 포함하는, 방법. - 제10항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
세균 감염이 성 매개 감염 또는 비뇨생식기 감염인, 방법. - 제22항에 있어서,
세균이 네이세리아 고노로에아에, 클라미디아 트라코마티스, 마이코플라스마 제니탈리움, 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 우레아플라스마 파르븀(Ureaplasma parvum), 또는 가르드네렐라 바기날리스 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주를 포함하는, 방법. - 제10항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
세균 감염이 피부 및/또는 연조직의 감염인, 방법. - 제24항에 있어서,
세균이 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 비리단스 그룹 스트렙토코커스(viridans group streptococci), 스트렙토코커스 피오게네스, 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium), 코리네박테리움 종 또는 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주를 포함하는, 방법. - 제10항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
세균 감염이 골 및/또는 관절 감염 감염인, 방법. - 제26항에 있어서,
세균이 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스, 스트렙토코커스 아갈락티아에, 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 살모넬라 종, 시겔라 종, 캄필로박터 종, 예르시니아 종, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 킹겔라 킹가에(Kingella kingae), 코리네박테리움 종, 프로피오니박테리움 아크네스, 클라미디아 트라코마티스 또는 네이세리아 고노로에아에 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주를 포함하는, 방법. - 제10항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 세균 감염에 의해 유발되거나 이와 연관된 심내막염(endocarditis)을 갖는, 방법. - 제28항에 있어서,
세균이 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 하에모리티쿠스, 스타필로코커스 루그두넨시스, 스트렙토코커스 갈로리티쿠스(Streptococcus gallolyticus), 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 하에모필루스 종, 킹겔라 종, 레지오넬라 종, 또는 코리네박테리움 종 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주를 포함하는, 방법. - 제10항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 세균 감염에 의해 유발되거나 이와 연관된 균혈증(bacteremia) 또는 패혈증(sepsis)을 갖는, 방법. - 제10항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 세균 감염에 의해 유발되거나 이와 연관된 탄저병(anthrax), 야토병(tularemia), 흑사병(plague), 마비저(glanders) 또는 유비저(melioidosis)을 갖는, 방법. - 제31항에 있어서,
세균이 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 또는 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) 중 하나 이상의 감수성 및/또는 내성 균주를 포함하는, 방법.
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