EA025927B1 - Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций - Google Patents

Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций Download PDF

Info

Publication number
EA025927B1
EA025927B1 EA201400424A EA201400424A EA025927B1 EA 025927 B1 EA025927 B1 EA 025927B1 EA 201400424 A EA201400424 A EA 201400424A EA 201400424 A EA201400424 A EA 201400424A EA 025927 B1 EA025927 B1 EA 025927B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rifalazil
cycloferon
rifampicin
tablet
pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA201400424A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400424A1 (ru
Inventor
Сергей Евгеньевич Ткаченко
Вадим Васильевич Бычко
Original Assignee
Иващенко Александр Васильевич
Иващенко Андрей Александрович
Савчук Николай Филиппович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иващенко Александр Васильевич, Иващенко Андрей Александрович, Савчук Николай Филиппович filed Critical Иващенко Александр Васильевич
Publication of EA201400424A1 publication Critical patent/EA201400424A1/ru
Publication of EA025927B1 publication Critical patent/EA025927B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новой фармацевтической лекарственной форме и фармацевтическому набору для лечения заболеваний Mycobacterium tuberculosis и новому способу лечения заболеваний Mycobacterium tuberculosis. Предложена фармацевтическая лекарственная форма, включающая Рифалазил и индуктор интерферона Циклоферон в фармакологически эффективных дозах, а также фармацевтический набор для лечения заболеваний Mycobacterium tuberculosis, включающий в фармакологически эффективных дозах Рифалазил в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций, индуктор интерферона Циклоферон в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций и инструкцию для одновременного введения компонентов этого фармацевтического набора.

Description

Область техники
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новым фармацевтическим композициям и фармацевтическим наборам для лечения бактериальных инфекций и к новому способу лечения заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, в т.ч. туберкулеза.
Предшествующий уровень техники
До последнего времени изыскания в области терапии туберкулеза шли по направлению поиска новых действующих веществ и их комбинаций с известными лекарственными средствами (\УО 1995/13807, публ. 26.05.1995; ЕР 0650728А1, публ. 03.05.1995; ЕР 0398165А1, публ. 22.11.1990; И8 5399558, публ. 21.03.1995), либо создания новых лекарственных форм для таких известных лекарственных средств, как изониазид, рифампицин, этамбутол (\УО 88/006038, публ. 25.08.1988; И8 5811088, публ. 22.091998; КИ 2143900С1, публ. 10.01.2000; КИ 2087146С1, публ. 20.081997; КИ 2125451С1, публ. 27.01.1999).
Известна эффективная группа антибиотиков рифамицинов, обладающих антибактериальным действием широкого спектра (Рифапентин (И8 4002752), Рифаксимин (И84341785), Рифабутин (ОВ1603127), Рифампицин и Рифалазил), относящихся к классу ансамицинов, образуемых при биосинтезе одним из видов актиномицетов, а также их полусинтетические производные. Наиболее широкими спектрами антимикробного действия и хорошей всасываемостью обладают, например, Рифампицин и Рифалазил полусинтетические производные Рифамицина 8Υ
К рифампицину чувствительны многие грамположительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация 0,001-0,1 мкг/мл) и большое число грамотрицательных бактерий (минимальная подавляющая концентрация 1-10 мкг/мл). В низких концентрациях действует на МусоЪас1егшт 1иЪегсиΙοδΐδ, МусоЪас1егшт аущт сотр1ех, СЫатуФа риеитотае, СЫатуФа 1гасйотаЙ8, НейсоЪас1ег ру1огу, С1о51г|Д|ит ДИНсйе, ВгисШа 8рр., ЬедюиеПа ри1иторЫ1а, Кюке1181а 1урЫ, МусоЪас1егшт 1ергае, 81арйу1ососси8 аигеи8, в т.ч. на метициллинрезистентные штаммы, §1арйу1ососси8 ер|Дегт|Д|8. стрептококки; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы (Е8сйегюЫа сой, К1еЪ81е11а, Рго1еи8, №188епа тетпдШДе8, №188епа допоггйоеае, в т.ч. бета-лактамазообразующие). Активен в отношении НаеторЫ1и8 тЛиеп/а (в т.ч. устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), НаеторЫ1и8 Дисгеуц и других грамположительных анаэробов. Уникальным свойством рифампицина является высокая активность против микобактерий туберкулеза (минимальная подавляющая концентрация 0,005-0,5 мкг/мл), что определяет ведущее место этого антибиотика в основных схемах лечения туберкулеза. Рифампицин обладает высокой активностью против грамположительных кокков, в т.ч. множественноустойчивых, включая так называемые метициллинрезистентные. Более 95% пиогенных стрептококков, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам, а также пневмококки чувствительны к рифампицину. К рифампицину высокочувствительны возбудители сибирской язвы и патогенные клостридии. Рифампицин активен против многих штаммов бактероидов, протеев, провиденсий, возбудителей болезни легионеров, бруцеллеза. Рифампицин является одним из наиболее активных препаратов в лечении лепры. Он превосходит тетрациклины по активности в отношении хламидий - возбудителей трахомы, пситтакоза, лимфогранулемы. Рифампицин высокоэффективен против риккетсий Провачека.
Механизм антимикробного действия рифампицина отличается от всех других антибиотиков. Он подавляет синтез РНК путем образования комплекса с ДНК-зависимой РНК-полимеразой. Этот эффект достаточно избирателен. Рифампицин действует бактерицидно на бактерии, находящиеся в стадии пролиферации, проникает внутрь клетки, подавляя находящегося там возбудителя. Устойчивость к рифампицину быстро развивается, в процессе лечения. Для преодоления развития устойчивости к рифампицину препарат назначают в сочетании с другими антибиотиками.
Установлен синергизм рифампицина с эритромицином (в отношении стафилококков), с тетрациклином (в отношении сальмонелл, эшерихий, шигелл), с новобиоцином (в отношении сальмонелл). В отношении многих микроорганизмов выявлен синергидный или аддитивный эффект с триметопримом. Поэтому применяют фиксированные сочетания рифампицина с триметопримом (препарат рифаприм). При лечении туберкулеза рифампицин назначают лишь с другими туберкулостатиками (стрептомицином, этамбутолом, изониазидом). Рифампицин обладает высокой эффективностью при приеме внутрь: в некоторых тканях обнаруживается в концентрациях, превышающих наблюдаемую в сыворотке крови. Он
- 1 025927 проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, клеточные мембраны; выводится главным образом с желчью.
Рифалазил, также известный как КРМ-1648 или Ьеп/оха/шопГатуст [υδ 4690919 публ. 01.09.1987; И8 4983602, публ. 08.01.1991; υδ 6316433, 13.11.2001; υδ 6566354, публ. 20.05.2003], обладает антибактериальной активностью в отношении широкого спектра патогенов (включая МусоЪас1етшт 1иЬсгси1о515. МусоЪас1етшт аушт сотр1ех, СЫатуФа риеитошае, СЫатуФа 1тасНотаб5, Не1юоЪас1ег ру1огу С1о51пб1ит бтГйсбе, микобактерии, метициллинорезистентные штаммы δ1арЬу1οсοсси5 аитеиз и другие грамположительные полирезистентные бактерии и внутрибольничные инфекции), длительным периодом полувыведения (более 100 ч), а также высоким проникновением в клетки (>300:1). Все вышеизложенное свидетельствует о более высокой эффективности рифалазила по сравнению со стандартными схемами терапии при целом ряде заболеваний, в т.ч. при туберкулезе и негонококковых уретритах.
Рифалазил используют также для комбинированного лечения бактериальных инфекций, например совместно с бета-лактамными ингибиторами, аминогликазидами, тетрациклинами, липопептидами, макролидами, кетолидами, линкозамидами, стрептогаминами, сульфаниламидами, оксазолидинонами, хинолонами, ципрофлоксацином и др. [υδ 20110117154, публ. 19.05.2011].
Рифабутин так же, как и вышеописанные препараты, обладает широким спектром антибактериального действия |1и1р://\т\т\т.г15пе1.ги/тпп_п1бех_1б_2345.1цт|. Селективно ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу у чувствительных штаммов Высокоэффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных МусоЪас1етшт 5рр., в т.ч. МусоЪас1етшт 1иЪегси1о515, комплекса МусоЪас1етшт аущтш1гасе11и1аге, МусоЪас1етшт ГойиНит, МусоЪас1егшт хепорк Более активен, чем рифампицин, в отношении внутриклеточных микобактерий туберкулеза (при концентрациях, в 2,5 раза меньших). Для лечения активного туберкулеза применяется применять в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Оказывает иммуностимулирующее действие.
Рифаксимин |1Шр://\т\т\т.г15пе1.ги/1п_тбех_1б_36028.1ит#ор15аше-1екаг51уеппо)Тогту| является антибактериальным препаратом широкого спектра действия. Необратимо связывается с бета-субъединицей фермента бактерий, ДНК-зависимой РНК полимеразой и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий. В результате необратимого связывания с ферментом рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих желудочно-кишечные инфекции, включая диарею путешественников. Высокоэффективен в отношении аэробов δίарЬу1οсοсси5 5рр., Еп1егососси5 5рр. и анаэробов Рер1о51тер1ососси5 5рр. и др. Препарат применяется для лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, в т.ч. острых желудочно-кишечных инфекций, диареи путешественников, синдрома избыточного роста микроорганизмов в кишечнике, печеночной энцефалопатии, неосложненного дивертикулезного заболевания ободочной кишки и хронического воспаления кишечника.
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) указывает на необходимость создания новых комбинированных противотуберкулезных препаратов, содержащих специально подобранный набор лекарственных веществ с фиксированными дозам в одной таблетке, обеспечивающих оптимальный терапевтический эффект (СошаПит Мебюит 1999, т. 2, с. 170-171. Ремедиум, 2000, 7,8).
Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что рифамицины, в т.ч. рифампицин и рифалазил, в комбинации с индукторами интерферона, по сравнению с одним рифамицином или одним индуктором интерферона, проявляют высокий синергизм - более чем на порядок выше антиинфекционную активность.
Раскрытие изобретения
Предметом данного изобретения является фармацевтическая лекарственная форма в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций, для лечения заболеваний МусоЪас1етшт 1иЪегси1о515, включающая Рифалазил и индуктор интерферона Циклоферон в фармакологически эффективных дозах.
Фармацевтическая композиция также может содержать в качестве вспомогательных компонентов стабилизаторы, носители, разбавители и прочие добавки, обычно используемые для образования лекарственных форм.
Предметом данного изобретения является фармацевтический набор, помещенный в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения заболеваний МусоЪас1етшт 1иЪегси1о515, включающий в фармакологически эффективных дозах Рифалазил в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций, индуктор интерферона Циклоферон в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций и инструкцию для одновременного введения компонентов этого фармацевтического набора.
Предметом данного изобретения является также способ лечения заболеваний МусоЪас1етшт 1иЬегси1о515 путем введения субъекту фармакологически эффективного количества новой фармацевтической композиции или эффективного количества комбинации Рифалазила и индуктора интерферона Циклоферона из нового фармацевтического набора.
Изобретение поясняется чертежами.
На чертеже представлены результаты испытаний противотуберкулезной активности тестируемых
- 2 025927 препаратов на модели мышей, зараженных МусоЬас(етшт 1иЬегси1о818 (острая туберкулезная инфекция).
Обозначения на чертеже: Т3 - титры микобактерий на день 3 (момент заражения); Т10 - титры микобактерий на день 10 (начало введения препаратов); Т31 - (СМС) - титры микобактерий в контроле (СМС) на день 31 (окончание введения препаратов); КМР - Рифампицин; К - Рифалазил; С - Циклоферон, СРИ - (со1оше-Гогтш§ ииЙ8)-инфекфионные (колоние-образующие) единицы в легких мыши.
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается примерами.
Пример 1. Фармацевтический набор. Фармацевтический набор включает 7 таблеток Рифампицина, содержащих по 250 мг активной субстанции, 7-16 таблеток Циклоферона, содержащих по 300 мг активной субстанции, и инструкцию по применению.
Пример 2. Фармацевтический набор. Фармацевтический набор включает 7 таблеток Рифалазила, содержащих по 25 мг активной субстанции, 7-16 таблеток Циклоферона, содержащих по 150 мг активной субстанции, и инструкцию по применению.
Пример 3. Получение фармацевтических композиций. Смешивают один из Рифамицинов и один из индукторов интерферона в соотношении со значениями, указанными в таблице, с соответствующими компонентами. Получают фармацевтические композиции
Рифамицин, мг Индуктор интерферона, мг
За Рифампицин - 150 - 500 (300)* Циклоферон - 50 - 450 (300*)
36 Рифампицин - 150 - 500 (300)* Имиквимод - 50 - 100 (25*)
Зв Рифалазил - 5 - 50 (25*) Циклоферон -50-450(150*)
Зг 5 - 50(25*) Амиксии - 100 - 500 (150*)
Зд 5-50 (25*) Гипорамин - 20 - 200 (100*)
Зе 5-50 (25*) Бропиримин - 500 - 3000 (750*)
Зж 5 -50 (25*) Рсзикуимод - 0.05 - 5.0 (1 *)
Зз 5 -50 (25*) ΙΜΟ-2125 -5.0-50(15*)
Зи 5-50 (25*) Имиквимод - 50 - 100 (25*)
Зк 5 -50(25*) Ларифан - 0,05 - 5.0 (0.1 *)
* Предпочтительный состав
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 11200 мг крахмала, 11200 мг измельченной лактозы, 2800 мг талька, 1000 мг Рифалазила и 6000 мг Циклоферона. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 370 мг каждая.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают Рифалазил и Циклоферон с порошком лактозы в соотношении 1:6:4. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 275 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Получение лекарственного средства в инъекционной форме. Растворяют 0,15 г Рифампицина и 0,15 г Циклоферона в 2, 5 мл стерильной воды для инъекций, энергично встряхивают ампулу с порошком до полного растворения, полученный раствор разводят в 125 мл 5% раствора глюкозы. Получают инъекционный раствор для внутривенного введения.
Пример 7. Определения противотуберкулезной активности тестируемых препаратов на модели мышей, зараженных МусоЬас(етшт 1иЬетси1о818 (острая туберкулезная инфекция).
Самки мышей линии ВАЬВ/с весом 19-20 г заражались МусоЬас1епшп 1иЬетси1о818 Етбтаи (каталог АТСС 35801) в камере для аэрозольной инфекции (С1а8-Со1, Тегга Наи1е. ΙΝ). В распылитель вводили 10 мл суспензии микобактерий, содержащей 5 млн/мл инфекционных (колоние-образующих) единиц. Через 3, 10 и 31 день после инфекции, не получавшие тестируемые препараты мыши подвергались эвтаназии при помощи асфиксии углекислым газом, обе половины легких удаляли и гомогенизировали в стерильных условиях в 3 мл стерильного раствора Хэнкса (Напк8 Ва1аисеб 8а11 8о1ийои, НВ88). Серийные
- 3 025927
10-кратные разведения суспензий в растворе Хэнкса высевали на 6-луночные планшеты с агаром (Μίά61еЬгоок 7Н11). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 18-21 дня, после чего определяли титры инфекционных (колоние-образующих) единиц.
Тестируемые вещества (рифампицин, рифалазил, циклоферон, рифампицин+циклоферон, рифалазил+циклоферон) растворяли в 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, и 200 мкл вводили мышам (8 мышей в дозовой группе) внутрижелудочно ежедневно на 10-14, 17-21 и 24-28-й день после инфекции. Всех мышей, получивших тестируемые вещества или плацебо (0,5% карбоксиметилцеллюлозу), подвергали эвтаназии на 31-й день после инфекции, и определяли титры инфекционных единиц в гомогенатах легких.
Эвтаназия. Помещают мышей в камеру с углекислым газом. Убеждаются в том, что все животные подверглись эвтаназии. Помещают мышей в 70% раствор этилового спирта на 10 мин.
Получение легочных тканей. Помещают 2-3 стерильные салфетки на операционный столик. Извлекают мышь из раствора спирта, распластывают на столике. Фиксируют при помощи булавок. Делают разрез вдоль диафрагмы и через ребра. Вскрывают грудную клетку, фиксируют ребра по обе стороны при помощи игл (сменить иглы для каждого животного, чтобы избежать контаминации). Аккуратно извлекают легкие и помещают их в пробирку с раствором Хэнкса, которую помещают на лед. Заворачивают оставшиеся части в салфетку и помещают в контейнер для биологических отходов.
Обработка тканей. Обрабатывают гомогенизатор 70% этанолом, затем стерильным физиологическим раствором, протирают стерильной салфеткой. Гомогенизируют образцы легких 10-20 с, или до тех пор, пока не будут наблюдаться маленькие кусочки тканей. Перед каждым новым образцом обрабатывают гомогенизатор 70% этанолом, затем стерильным физиологическим раствором и протирают стерильной салфеткой. Обрабатывают пробирку с гомогенатом ультразвуком в течение 15 с при помощи соникатора. Вносят 100 мкл гомогената в лунку 24-луночного планшета и перемешивают. Приготавливают серийные 10-кратные разбавления. Вносят по 100 мкл разбавлений в 6-луночные планшеты с агаром. Распределяют разбавления равномерно по поверхность агара и высушивают на воздухе. Переворачивают планшеты с агаром и помещают в инкубатор при 37°С. Инкубируют как минимум 18 дней, после чего подсчитывают колонии микобактерий.
Снижение титров микобактерий в легких мышей после 3-недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (СМС) на день 31:
Рифалазил, 2.5 мг/кг/день 87 раз;
Циклоферон, 30 мг/кг/день 1.08 раз;
Рифалазил, 2.5 мг/кг/день + Циклоферон, 30 мг/кг/день 1222 раза;
Рифампицин, 20 мг/кг/день + Циклоферон, 30 мг/кг/день 561 раз.
Как видно из представленных данных, Циклоферон в дозе 30 мг/кг/день не активен, Рифалазил (2.5 мг/кг/день) в 87 раз снижает титры микобактерий в легких мышей после 3-недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (СМС) на день 31, а комбинация Рифалазила (2.5 мг/кг/день) с Циклофероном (30 мг/кг/день) дала синергизм и в 1222 раза снизила титры микобактерий в легких мышей после 3-недельной администрации препаратов по сравнению с контролем (СМС) на день 31, таким образом эта комбинация в 14 раз (1222:87 = 14,04) активнее чистого Рифалазила.
Определение активности тестируемых препаратов на модели мышей, зараженных МусоЬас1егшш аушт сотр1ех (микобактериоз) или СЫашуФа рпеитота, (пневмония) проводили аналогично описанному выше. Фармацевтические композиции Рифалазил + Циклоферон и Рифампицин + Циклоферон показали синергетический эффект.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая лекарственная форма в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций, для лечения заболеваний МусоЬас1егшт 1иЬегси1о515. включающая Рифалазил и индуктор интерферона Циклоферон в фармакологически эффективных дозах.
  2. 2. Фармацевтический набор, помещенный в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения заболеваний МусоЬас1егшт (иЬегсЫомх, включающий в фармакологически эффективных дозах Рифалазил в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций, индуктор интерферона Циклоферон в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций и инструкцию для одновременного введения компонентов этого фармацевтического набора.
  3. 3. Способ лечения заболеваний МусоЬас1егшт 1иЬегси1о515 путем введения субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п.1 или эффективного количества фармацевтического набора по п.2.
EA201400424A 2011-10-26 2012-10-25 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций EA025927B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011143086/15A RU2496475C2 (ru) 2011-10-26 2011-10-26 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
PCT/RU2012/000871 WO2013062445A1 (ru) 2011-10-26 2012-10-25 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400424A1 EA201400424A1 (ru) 2014-08-29
EA025927B1 true EA025927B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=48168146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400424A EA025927B1 (ru) 2011-10-26 2012-10-25 Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9381201B2 (ru)
EP (1) EP2772248A4 (ru)
JP (1) JP2014530908A (ru)
KR (1) KR20140091716A (ru)
AU (1) AU2012329585A1 (ru)
CA (1) CA2853472A1 (ru)
EA (1) EA025927B1 (ru)
RU (1) RU2496475C2 (ru)
UA (1) UA115539C2 (ru)
WO (1) WO2013062445A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116008328B (zh) * 2022-12-24 2023-09-19 安徽养和医疗器械设备有限公司 一种幽门螺旋杆菌自动化批量检测装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2296996C1 (ru) * 2006-04-11 2007-04-10 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких
RU2380113C1 (ru) * 2008-07-14 2010-01-27 Наталья Андреевна Володько Способ лечения больных туберкулезом легких
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1478563A (en) 1975-03-05 1977-07-06 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
CH633014A5 (en) 1978-06-09 1982-11-15 Erba Farmitalia Rifamycin compounds
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
US4690019A (en) 1985-05-22 1987-09-01 Mueller Co. Operating wrench for tamperproof hydrants
US5811088A (en) 1987-02-20 1998-09-22 Emory University Antiinfective compounds and methods of use
DE3875871T2 (de) 1987-02-20 1993-04-01 Univ Emory Antiinfektioese verbindungen und verfahren zur verwendung.
CA1304363C (en) 1988-11-01 1992-06-30 Takehiko Yamane 3'-hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same
DE3916417A1 (de) 1989-05-19 1990-11-22 Saarstickstoff Fatol Gmbh Kombinationspraeparate enthaltend rifampicin und thioacetazon sowie gegebenenfalls isonicotinsaeurehydrazid als aktive wirkstoffe
RU2087146C1 (ru) 1993-03-23 1997-08-20 Новосибирский медицинский институт Способ лечения генерализованного туберкулезного процесса в эксперименте
EP0650728B1 (en) 1993-10-29 2002-02-27 Council of Scientific and Industrial Research Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug
US5441955A (en) 1993-11-19 1995-08-15 Pathogenesis Corporation Indolo[2,1-biquinazoline-6,12-dione antibacterial compounds and methods of use thereof
US5399558A (en) 1993-11-24 1995-03-21 Pathogenesis Corporation Isoflavonoid antibacterial compounds, compositions and use
RU2125451C1 (ru) 1994-11-09 1999-01-27 Новосибирский медицинский институт Способ получения конъюгата изониазид-декстран
US6316433B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Kaneka Corporation Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil
RU2143900C1 (ru) 1999-03-31 2000-01-10 Институт цитологии и генетики СО РАН Способ получения изониазида пролонгированного действия
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
RU2297846C2 (ru) * 2005-03-15 2007-04-27 Государственное учреждение Научный центр Клинической и Экспериментальной медицины Сибирского Отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НЦ КЭМ СО РАМН) Способ лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких
EP2023722A4 (en) 2006-05-15 2012-01-18 Univ Kentucky TOLL LIKE RECEPTOR (TLR) STIMULATION FOR OCCULAR ANGIOGENESIS AND MACULATE GENERATION
US20110117154A1 (en) 2008-07-07 2011-05-19 Activbiotics Pharma, Llc Use of rifalazil to treat colonic disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2296996C1 (ru) * 2006-04-11 2007-04-10 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких
RU2380113C1 (ru) * 2008-07-14 2010-01-27 Наталья Андреевна Володько Способ лечения больных туберкулезом легких
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIETZE, Reynaldo et al. Safety and Bactericidal Activity of Rifalazil in Patients with Pulmonary Tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, July 2011, Vol. 45, No. 7, p. 1972-1976 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA115539C2 (ru) 2017-11-27
CA2853472A1 (en) 2013-05-02
EP2772248A4 (en) 2015-06-24
EP2772248A1 (en) 2014-09-03
RU2011143086A (ru) 2013-05-10
US20140303155A1 (en) 2014-10-09
US9381201B2 (en) 2016-07-05
KR20140091716A (ko) 2014-07-22
RU2496475C2 (ru) 2013-10-27
JP2014530908A (ja) 2014-11-20
EA201400424A1 (ru) 2014-08-29
AU2012329585A1 (en) 2014-05-22
WO2013062445A1 (ru) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Thomas The renewed challenge of antibacterial chemotherapy
Birhanu et al. Inhibition of Salmonella Typhimurium adhesion, invasion, and intracellular survival via treatment with methyl gallate alone and in combination with marbofloxacin
Kwa et al. Polymyxins: a review of the current status including recent developments
Poeppl et al. Daptomycin, fosfomycin, or both for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus osteomyelitis in an experimental rat model
EP2749276B1 (en) Use of patchouli alcohol in preparation of drug against helicobacter pylori
JP2009512691A (ja) クロストリジウムディフィシレ関連の下痢の治療方法
CN103222978B (zh) 复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法
Mazumdar et al. In vitro and in vivo synergism between tetracycline and the cardiovascular agent oxyfedrine HCl against common bacterial strains
RU2496475C2 (ru) Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
Wang et al. Kaempferol-Driven Inhibition of Listeriolysin O Pore Formation and Inflammation Suppresses Listeria monocytogenes Infection
US11014891B2 (en) Reduction-triggered antibacterial sideromycins
JP6590924B2 (ja) 微生物感染を治療するための相乗的組成物
Heine et al. Comparison of 2 antibiotics that inhibit protein synthesis for the treatment of infection with Yersinia pestis delivered by aerosol in a mouse model of pneumonic plague
Gu et al. A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis
CN110981888A (zh) N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用
RU2412702C1 (ru) Композиционный препарат для профилактики и лечения гастроэнтеритов поросят
Wu et al. Postantibiotic leukocyte enhancement-mediated reduction of intracellular bacteria by macrophages
Ali et al. Emerging resistance of antibiotics among various bacterial infections
CN105456281A (zh) 一种兽用药物组合物及其制备方法和用途
RU2593804C1 (ru) Композиционный препарат для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии
Suvajdzic et al. Influence of bile acids on rat gut microflora deterioration induced by oral ampicillin treatment.
CN114569590A (zh) 新鱼腥草素钠的医药用途
Devadi OF RIFAXIMIN IN SPECIAL POPULATION
Pulinilkunnathil Contezolid Acefosamil
Hagedorn et al. Treatment of pigs with enrofloxacin via different oral dosage forms–environmental contamination and development of resistance of Escherichia coli

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment