SE453089B - Imidazo-rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition - Google Patents
Imidazo-rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE453089B SE453089B SE8103216A SE8103216A SE453089B SE 453089 B SE453089 B SE 453089B SE 8103216 A SE8103216 A SE 8103216A SE 8103216 A SE8103216 A SE 8103216A SE 453089 B SE453089 B SE 453089B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- nothing
- formula
- hydrogen
- imidazo
- chemical bond
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
453 089 2 vari A kan vara strukturen ÛH 0 A1: 3 eller strukturen -x- är en kemisk bindning eller ingenting; R är väte eller acetyl; Rl och R2 oberoende av varandra betecknar väte, (Cl_4)- alkyl, bensyloxi, eller R1 och R2 tagna tillsammans med två konsekutiva kolatomer i pyridinkärnan bildar en bensenring som är eventuellt substituerad med en eller två metyl- eller etylgrupper; R3 är en väteatom eller ingenting; under förutsättning av att när A är Al är -x- ingenting och R3 är en väteatom; med den ytterligare förutsätt- ningen att när A är A2 är -x- en kemisk bindning och R3 är ingenting. , Föreningarna besitter antibakteriell användbarhet.
En föredragen grupp av föreningar omfattar de föreningar med formeln I, i vilka A kan vara strukturen Al eller strukturen A2, såsom visas ovan, -x- är_en kemisk bindning eller ingenting, R är väte eller acetyl, (C1-4f alkyl, bensyloxi, eller R1 och R2 tagna tillsammans R] och R, oberoende av varandra betecknar väte, med två konsekutiva kolatomer i pyrídinkärnan bil- är en väteatom eller ingenting; under förutsättning av att när A är Al är -x- ingenting dar en bensenring och R3 och R3 är en väteatom; under den ytterligare förutsätt- ningen att när A är A2 är -x- en kemisk bindning och R3 är ingenting. 453 089 3 En andra föredragen grupp av föreningar omfattar de föreningar med formeln I, i vilka A kan vara struk- turen A1 eller strukturen A2, såsom anges ovan, -x- är en kemisk bindning eller ingenting, R är acetyl, Rl och R2 oberoende av varandra betecknar väte, (Cl_4)alkyl eller Rl och R2 tagna tillsammans med två konsekutiva kolatomer i pyridinkärnan bildar en bensenring och R3 är en väteatom eller ingenting; under förutsättning av att när A är Al är -x- ingenting och R3 är en väteatom; under den ytterligare förut- sättningen att när A är A2 är -x- en kemisk bindning och R3 är ingenting.
Såsom den används här identifierar termen (C1_4)a1kyl linjära eller grenade alkylradikaler innehållande 1-4 kolatomer, såsom t ex metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl~, n-butyl-, sek-butyl~, isobutyl- eller tert-butylgrupper.
Föreningarna enligt uppfinningen framställs enligt mef0fl@I som huvudsakligen beror på typen av förening man önskar erhålla. Sålunda framställs lämpligen för- eningarna med formeln I, vari A betecknar strukturen A2, R, Rl och R2 har ovan angivna betydelse, -x- är en ytterligare bindning och R3 betecknar ingenting genom omsättning av en 3-halorifamycin S med formeln 453 089 vari hal betecknar en halogenatom, företrädesvis brom eller jod, och R har ovan angiven betydelse, med en förening med formeln R2 RI I l NH2 Väri Rl I praktiken genomföres reaktionen genom att och R2 har samma betydelse som ovan. bringa en molär mängd av föreningen med formeln II i kontakt med ett molärt överskott av föreningen med formeln III. Detta molära överskott varierar från ca 2 till ca 8 eller fler ekvivalenter, beräknat på för- eningen med formeln II. Reaktionen genomföres i när- varo av ett inert organiskt lösningsmedel, såsom t ex 453 089 en alifatisk alkanol innehållande 1-4 kolatomer, ett lägre halogenerat kolväte med 1-2 kolatomer, dioxan, tetrahydrofuran eller blandningar därav, vid en tem- peratur, som kan variera inom vida gränser, även om rumstemperatur är den föredragna. Reaktionen är full- ständig inom en tidsperiod av mellan ca l och ca 4 h.
De så erhållna föreningarna kan undergâ vidare kemiska reaktioner som har till ändamål att fram- ställa andra ämnen som faller inom omfånget för ovan- stående formel I. Sålunda kan t ex föreningar med formel I erhållas, i vilka A är strukturen Al, R, Rl och R2 har samma betydelser som ovan, -x- betecknar ingenting och R3 betecknar en väteatom, genom behand- ling av motsvarande ämne, i vilket A betecknar struk- turen A2, med ett lämpligt reduceringsmedel, såsom t ex L(-)-askorbinsyra.
Detta steg, som t o m kan genomföras utan att isolera föreningen som härleds från kondensationen av utgångsämnena med formlerna II och III, uppträder huvudsakligen vid rumstemperatur, även om en mild uppvärmning ibland kan gynna reaktionsförloppet, under en tidsperiod som varierar från ca 10 min till ca 1 h, i ett inert organiskt lösningsmedel, som återigen valts t ex bland alifatiska alkanoler med l-4 kolatomer, ett lägre halogenerat kolväte med 1-2 kolatomer, dioxan, tetrahydrofuran eller blandningar därav. I sin tur kan de så erhållna föreningarna med formeln I, vari A är strukturen Al, R, Rl och R2 har ovanstående bety- delse, -x- betecknar ingenting och R3 betecknar en väteatom, överföras till motsvarande produkter, i vilka A betecknar strukturen A2, genom behandling med ett lämpligt oxidationsmedel, såsom tex mangandioxid, blytetraacetat, dikloro-dicyano-bensokinon, 2,3,4,5- -tetrakloro-bensokinon, 2.3.5,6-tetrakloro-bensokinon och analoger därmed. Denna reaktion genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom de som anges ovan, 453 089 6 vid en temperatur av mellan rumstemperatur och kok- f temperaturen för reaktionsblandningen. En tidsperiod varierande från ca 10 min till ca l h är tillräcklig för att reaktionen skall bli fullständig.
Slutligen framställs föreningarna med formeln I, V' vari R är väte, lämpligen genom hydrolysering, under alkaliska betingelser, av motsvarande föreningar, vari R är acetyl. Denna hydrolys genomföres i närvaro av ett lösningsmedel, vanligen en alifatisk alkanol med l-4 kolatomer, under behandling av en molär mängd av den utvalda föreningen med ett molärt överskott av ett alkaliskt medel, t ex natrium- eller kalium- hydroxid eller -karbonat, vid rumstemperatur, under en tidsperiod som varierar från ca l till ca 5 h.
De så erhållna föreningarna med formeln I, i vilken R är väte, kan i sin tur undergå ovan illustrerade reduktions- eller oxidationsreaktioner, beroende på den struktur som A representerar. _ Föreningarna enligt uppfinningen utvinnes ur reaktionsmediet medelst metoder som är fullständigt välbekanta för fackmannen på området. Dessa metoder omfattar extraktion med ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel, t ex etylacetat, kloroform, metylenklorid och analoger eller blandningar därav, indunstníng till torrhet av det organiska extraktet och upptagning av återstoden med ett lämpligt lösningsmedel, från vilket slutprodukten separeras. Alternativt kan reaktions- blandningen direkt indunstas till torrhet och den erhållna återstoden i sin tur upptas med ett lämpligt lösningsmedel, från vilket slutprodukten separeras.
Kristallisationslösningsmedel, som företrädesvis kan användas, väljs bland vatten, metanol, etanol, n-pro- panol, isopropanol, n-hexan, etylacetat, metylenklorid, kloroform, etylenglykolmonometyleter eller blandningar 4 därav. 453 089 7 Såsom anges ovan är föreningarna enligt uppfin- ningen användbara antibakteriellamedel. Närmare bestämt äger de en anmärkningsvärd in vitro-aktivitet både gentemot Gram-positiva (som ett exempel olika Staph. aureus-stammar) och Gram-negativa bakterier, av vilka en del erhålles genom klinisk isolering, vilka kan återfinnas i den intestinala bakteriefloran vid pato- logiska tillstånd.
De resultat som erhålles med representativa för- eningar enligt uppfinningen summeras i följande tabell.
De representerar minimikoncentrationen aktivt ämne som kan inhibera tillväxten in vitro av den patogena bakterien (M.I.C.) och uttrycks som mikrogram ämne per ml kulturmedium (Y/ml). 453 089 uamuuun Mm NU fl cm uuucwa u åå åå å... åå Se Så ...é åå S: Sn fzšöü ...Så må... må? Så Så ...wuS Så S: Så åwiS Så 080 00.2 3.50... ...Så Så Så N70 åSS å... å... Så å... ...á å... 0002000... 00830 ...B00 åå m2 . å... Så å). SIS å... 0~|S å: åNrS < 25029500 m... m: Så åå åå Så Så åå åå S» 302 00.... ._.=f.=._..:.03.šåw Så åå m? Så Så å.. åå S .WNIS Så 9.200 v. 9.00 å äafl... ...så Så Så å... Så åe Se å... S å.. SFS .öå 002 mÉmSš .uáßoßf Så åå Så .USS Så åwrS S2 åwrS Så .USS ...äïåpå 320.52... 520. åå åå åwzS Så Så 0: m0: åwaS Så Så åmš... 38 ...uå Så Så Se ...SS Så åNrS S» åwrS Se åSS åk.. 38 50A. ...oåá 0.0 Så fiTño 0.00 ñTño S1 åååá 0.0 0.0 . Saåaflåå 38 ...30 åå Så åiuïo å... å... å... 0.7. å... å... ...é åSS 00.2 ååâæwzäå 450m.. 200.? åooâv åooóv åooóv 30.0. 30.0» 000.0. _0006» åooå. ..._0060 02300 0:95.. :E30 åooåv åooä. åooá» å006v 30.3 m006. 000.0. åooåv åooå.. 80.9 <0... .. 000 2.95.. .äfim S S 2 0 0 å å. m w S Hmmämxw umfiflcw mcflcwußh .Eflflm ..H.0.=§ _3005 453 089 9 Föreningarna enligt uppfinningen besitter även en anmärkningsvärd in vivo-aktivitet gentemot den expe- rimentella infektion som provoceras av Staphylococcus aureus när den administreras subkutant. Denna in vivo- -aktivitet, uttryckt som ett EDSO-värde, kan variera mellan ca 0,1 och ca 0,5 mg/kg.
Man har även funnit att föreningarna enligt upp- finningen, i motsats till andra rifamycinderivat som allmänt används inom läkekonsten, knappast absorberas från djurorgan och -vävnader, när de administreras oralt och återfinns oförändrade i avföringen i anmärkningsvärd procenthalt med avseende på den administrerade dosen.
Sålunda fann man t ex i ett representativt försök som genomfördes på grupper om fyra råttor, som fastat och matats normalt, vilka gavs 100 mg/kg av föreningen i exempel 6 oralt, att efter 4 h efter administrationen hade endast 0,2 pg/ml respektive 6,5 pg/g absorberats av serum och levern hos de matade råttorna och endast 0,1 pg/ml respektive 0,7 pg/g absorberats av serum och levern hos råttorna som fastade.
I ett ytterligare representativt exempel som avsåg att utvärdera graden av urinär och fekal elimi- nering av föreningarna enligt uppfinningen gavs grupper om sex råttor 25 mg/kg av föreningen i exempel 6.
Avföring och urin uppsamlades i 72 h, varefter halten av föreningen bestämdes genom mikrobiologiskt förfa- rande.
Efter denna tidsperiod befanns nästan 60 % av föreningen oförändrad i avföringarna, medan mängden av denna förening i urinen inte kunde bestämmas p g a dess mycket låga koncentration. Dessa data, förbundna med den anmärkningsvärda in vitro-aktiviteten hos uppfinningen mot Gram-negativa bakterier som är närvarande i den intestinala bakterie- föreningarna enligt floran vid patologiska tillstånd,indikerar att för- eningarna med formeln I är användbara som intestinala 453 089 antibakteriella medel. Dessa egenskaper bekräftadesgenom experiment som genomfördes på råttor genom bestämning av totala antalet (totala bakterieförekomsten) i avförings- prov uppsamlade både från djur som inte fick några för- eningar och från djur som dagligen oralt fick förut- bestämda mängder av föreningarna enligt uppfinningen.
Försöken varade i sju dagar och genomfördes på grupper om sex djur. Valet av Hjurart (råtta) är full- ständigt berättigat, eftersom råttor har en intestinal bakterieflora som liknar människors.
De erhållna resultaten anges i följande tabell, vari den totala bakteriebelastningen är uttryckt som decimallogaritmen av antalet bakterier i l g uppsamlade färska avföringar. Som representativa föreningar be- traktades dem från exemplen 6 och ll.
TABELL 2 Förening från exempel D o s i El mg/kg/dag per os mg/kg/dag per os mg/kg/dag per os total bakterie- belastning aerob anaerob g total bakterie- ¿ belastning šaerob anaerob total bakterie- belastning aerob anaerob 6 11 kontroller 4,50 3,50 6,00 6,00 4,83 9,83 i 4,50 i s,oo i 5,40 3,60 2,83 7,33 4,50 8,20 9,67 3,30 3,75 6,50 De resultat som anges i denna tabell är själv- förklarande. De visar klart att föreningarna enligt uppfinningen förorsakar en markant reduktion av den bakteriella intestinala floran hos laboratoriedjuren.
Det upptäcktes även att denna verkan som uppvisades av föreningarna enligt uppfinningen t o m är högre än den som besittes av neomycin, ett aminoglykosidantibiotikum som används som intestinalt antibakteriellt medel (se t ex Remington's Pharmaceutical Sciences, p 1126, 16:e uppl., Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980), 453 089 ll vilken emellertid uppvisar ett flertal farliga bi- effekter (se återigen Remington's Pharmaceutical Sciences, p 1274).
Dessa gynnsamma biologiska egenskaper är förbundna med en mycket låg toxicitet, vilken uttryckt som LDSO- -värde per os alltid är högre än 200 mg/kg både hos råttor och hos möss.
Användningen av föreningarna enligt uppfinningen som antibakteriella medel hänför sig till alla indu- striellt tillämpbara åtgärder och aspekter av denna användning, inklusive införlivandet av föreningarna i farmaceutiska kompositioner.
De farmaceutiska kompositionerna innehållande den aktiva beståndsdelen är i själva verket ett ytter- ligare specifikt ändamål med föreliggande uppfinning.
Föreningarna enligt uppfinningen kan därför admi- nistreras på flera sätt, t ex oralt. topiskt eller intra- muskulärt. För sådana administreringar införlivas ämnena i konventionella farmaceutiska dosformuleringar. Dessa formuleringar innehåller, i blandning med den aktiva beståndsdelen, de vanliga tillsatserna, såsom t ex sötningsmedel, aromämnen, färgämnen, beläggnings- och konserverande ämnen, inerta utspädningsmedel, såsom t ex kalcium- eller natriumkarbonat, laktos och talk, bindemedel, t ex stärkelse, gelatin och polyvinylpyrro- lidon, suspenderingsmedel, t ex metylcellulosa eller hydroxietylcellulosa, och vätmedel, såsom t ex lecitin, polyoxietylenstearat och polyoximetylensorbitanmono- oleat. Det preparat som är användbart för topisk och intramuskulär administration kan innehålla den aktiva bestândsdelen löst eller suspenderad i destillerat och pyrogenfritt vatten, i blandning med vanligen använda farmaceutiska bärare.
Uppfinningen kan bättre illustreras medelst föl- jande exempel, vilka emellertid inte på något sätt får tas som begränsande för uppfinningens omfång. 453 089 12 UV-spektra har upptagits i absolut metanol med en Perkin-Elmer 552 spektroføtometer.
IR-spektra har upptagits i KBr med en Perkin-Elmer 281-B spektrofotometer.
IH-NMR och 13C-NMR har där inte annat uttryckligt anges upptagits i CDCI3 med en Varian XL 100 spektro- fotometer med användning av tetrametylsilan som refe- rensämne.
De angivna data är i överensstämmelse med de antagna strukturerna.
EXEMPEL l N-dehydro-4-deoxi-2-imino-4'~metyl1pyrido[l',2':l,2]- imidazo[5,4-clrifamycin S En lösning av 1,54 g (0,002 mol) 3-bromo-rifamycin S löst i 10 ml etanol försattes under omröring vid rums- temperatur med O,430 g (0,004 mol) 2-amino-4-metyl-pyridin.
Reaktionsblandningen hölls vid denna temperatur i ca 2 h tills 3-bromo-rifamvcin S fullständigt försvunnit [TLC-kontroll; elueringssystem CHCl3/CH3OH = 40/l (v/v)], varefter 250 ml etylacetat tillsattes. Den organiska fasen separerades, tvättades först med 5 % vattenhaltig citronsyra, därefter med vatten till pH 7 och torkades därefter över natriumsulfat. Efter indunstning till torrhet upptogs den erhållna återstoden med etanol, varifrån titelföreningen separerade. Utbyte: 1,35 g (86 % av det teoretiska). Smp: 228-32°C (med sönder- delning).
UV-sgektrumz Åmax (mp) Eíâm 242 544 272 391 320 204 342 190 375 76 415 ll6 453 089 13 IR-sgektrum: karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_l): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2860 (w), 2800 (w), 1728 (s), 1708 (s), 1635 (w), 1590 (S), 1500 (w). b = brett; s = starkt; w = svagt. 18-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): 0,02 (d, 3H); 0,04 (d, 3H); 0,53 (d, 3H); 0,91 (d, 3H); 1,77 (s, 3H); 2,06 (S, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,54 (S, 3H); 2,75-3,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,45 (s, 1H); 3,58 (d, 1H); 4,02 (d, lH); 4,82 (d, 1H); 5,36 (dd, 1H); 6,32 (dd, 1H); 6,5-6,8 (m, 3H); 7,00 (dd, 1H); 7,80 (s, lH); 9,32 (d, lH); 13,4 (s, lH). s = singlett; d = dublett; m = multiplett; dd = dublett av dublett. 130-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm); 7,35; 8,18; 9,55; ,61; 14,18; 20,69; 21,44; 21,80; 22,26; 34,23; 36,45; 37,05; 39,80; 57,30; 73,98; 76,18; 77,06; 78,47; 108,20; 109,82; 110,45; 111,22; 117,63; 118,31; 118,89; 120,90; 125,13; 127,09; 128,44; 132,83; 138,61; 139,71; 142,03; 142,44; 146,45; 146,52; 150,01; 170,98; 172,57; 180,62; 181,92.
EXEMPEL 2-5 Följande föreningar framställdes huvudsakligen enligt samma förfarande som i ovanstående exempel, med utgångspunkt från en lämplig 3-halo-rifamycin S med formeln II och en bestämd förening med formeln III.
EXEMPEL 2 N-dehydro-4-deoxi-2-imino-5'-metyl-pyrid0[l',2':l,2]- imidazo[5,4-clrifamycin S, från 1,54 g (0,002 mol) 3-bromo-rifamycin S och 0,432 g (0,004 mol) 2-amino- ~3-metyl-pyridin. Utbyte: 1,2 g (78 % av det teoretiska). smp= 2os-12°c (med sönaerdelning). lS 453 089 \ 14 UV-sggktrumz Åmax (mp) Eíëm 238 574 270 370 310 298 370 103 422 131 440 122 IR-sggktrumz karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_l): 3450 (b), 2980 (s), 2920 (s), 2870 (s), 2820 (s), 1735 (s), 1710 (s), 1660 (s), 1630 (s), 1600 (S). 1555 (S). b = brett; s = starkt. lH-NMR-sgektrumz karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): 0,0 (d, 3H); 0,54 (3, su), 0,38 (d, 3u); 1,3 (d, 3H): 1,73 (., 3H); IJ 2,02 (s, sn),- ,23 (s, srn; 2,27 (s. 3H); 2,4 (s. SHI: 2,5 - 3,e (m, mn; 3,05 (s, mn; 3,42 (s, un; 3,52 (d, un; 3,9 (d, un; 4,74 (d, 1H).- 5,3 (a. lH); 6,3 (d, un: (hi-Le (m, gun; 7,35(.1, un,- 7,58 (d, un; 9,22 (s. Un: 13,25 (s, un. s = singlett; d = dublett; q = kvartett; m = multiplett.
EXEMPEL 3 N-dehydro-4-deoxi-2-imino-3'-metyl-pyridoïl',2':1,2]- imidazo[5,4-clrifamycin S, från 1,54 g (0,002 mol) 3-bromo-rifamycin S och 0,432 g (0,004 mol) 2-amino-5- -metyl-pyridin. Utbyte: 1,05 g (67 % av det teoretiska). .1s 453 089 UV-sggktrumz Amax (mp) Ešåm 242 459 274 362 322 260 345 - 155 384 79 418 99 510 36 IR-sgektrumz karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_l): 3410 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2880 (w), 2840 (w), 1735 (s), 1710 (w), 1655 (s), 1620 (vw), 1598 (s), 1505 (s). s = starkt, b = brett, w = svagt, vw = mycket svagt.
IH-NMR-sgektrumz karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): 0,04 (d, 3H); 0,55 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,1-1.5 (m. 4H); 1,8 (s. - 2,09 (5, 3u); 2,25 (s. 3H); 2,32 (S, 3H); 2,48 (s. 3H); 2,7-3,3 (m, 2H): 3,13 (s, 3H): 3.52 (s. lH); 3,62 (d. lH); 4,1 (a, 1n): 4,9 (d, 1H); 5,45 (q, 1u): 6.48 (d, 1H); 6,6-6,9 (m, 3H); 7,55 (d, xH); 8,08 (d, 1H); 9,55 (s. lH): l3,35 (S. IH). s = singlett; d = dublett; m = EXEMP EL 4 '-bensyloxi-N-dehydro-4-deoxi-2-imino-pyridoL1',2':1,2]- imidazo[5,4-clrifamycin S, från 1,54 g (0,002 mol) 3-bromo-rifamycin S och 1,6 g (0,008 mol) 2-amino-3- multiplett; q = kvartett. -bensyloxi-pyridin. Utbyte: 0,840 g (46 % av det teo- retiska). Smp: 198-203°C (med sönderdelning). 453 089 16 UV-sgektrum: Amax (mp) Eââm 245 536 275 349 320 238 420 '95 IR-sgektrumz karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_l): 3450 (b), 2980 (w), 2970 (s), 2930 (s), 2920 (vw), 1730 (s), 1710 (s), 1655 (s), 1625 (vw), 1595 (s), 1545 (s), 1505 (S). b = brett; s = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt. lH-NMR-sgektrumz karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): 0,08 (d, 3H); 0,53 (d, 3H); 0,94 (d, 3H)ï 1,1-1,6 (m, 4H); 1,82 (5, 3H); 11,12 (s. sm; 1',s (s, sm.- 1,34 (s, sm; 2,7-3,2 (m, :rm 3,15 (s, 3H); 3,3°3,S (m, 2H); 4,10 (Ö. 1H); 4,88 (d, lH)í ,42 (n, IH), 5,9 (S, 2u); 6,42 (d, 1H); 6,5-6,8 (m, 3H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7.3-7,8 (m, 5H); 9,14 (Q. 1H); 13,39 (S.
IH). s = singlett; d = dublett; m = multiplett; q = kvartett.
EXEMPEL 5 N-dehydro-4-deoxi-2-imino-isokinolin[2',1':l,2]- imidazo[5,4-clrifamycin S, från 0,820 g (0,001 mol) 3-jodo-rifamycin S och 0,288 g (0,002 mol) 1-amino- -isokinolin. Utbyte: 0,510 g (62 % av det teoretiska). smp= 198-2o3°c (maa sönderdelning).
UV-sgektrumz Amax (mp) Eââm 256 765 322 264 338 260 413 107 453 089 17 IR-sggktrum: karakteristiskaabsorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_1): 3460; 3120 (w); 3060 (w); 2980 (s); 2930 (s); 2880; 2820; 1735 (s); 1715 (s); 1660; 1625 (vw); 1600; 1525. s = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt.
IH-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): 0,06 (d, 3n); 0,22 (d, 3n); 0,5 (d, 3H); 0,83 (d, 3H); 1,79 (n, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,26 (S. 3H); 2,3 (S. 3H): 2»5~3a°° (m, 3,le (S, (5: 396 (d: (s, un; 4,76 (d, un; 5,39 (q. w).- 6.801. 411): 7,38 (d, 1H): 7,6-7,9 (m. 3H): 9,00 (m, lH): 9,20 (d, IH)- s = singlett; d = dublett; q = kvartett; m = multiplett.
EXEMPEL 6 4-deoxi-4'-metyl-pyridoll',2':l,2]imidazo[5,4-c]- rifamycin SV 1 g (0,00l27 mol) av föreningen från exempel 1 löstes i 50 ml absolut etanol och den resulterande lösningen försattes med 20 ml av en 5 % vattenlösning av L(-)-askorbinsyra. Blandningen hölls vid rumstem- peratur i ca 1 h tills föreningen från exempel l för- svunnit [TLC-kontroll, elueringssystem CHCI3/CH30H = 23/2 (v/v)], varefter den extraherades med 50 ml etylacetat. Efter tvättning med vatten till pH 7 och torkning över natriumsulfat avdunstades lösningsmedlet och den erhållna återstoden upptogs med en 70/30 (v/v) blandning av glykolmonometyleter/vatten. Titelföreningen separerades, vilken utvanns genom filtrering. Utbyte: o,a4o g (es % av det teoretiska). smp= zoo-2os°c (med sönderdelning). 453 089 18 Q!:š22ëEš2E= Ämfix (mp) Eâåm 232 489 260 339 292 295 320 216' 370 119 450 159 IR-sgektrum: karakteristiska absorptiønsband iakttogs vid följande frekvenser (1 em'1>= 344o (b), 2960 (S), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s). b = brett; s = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt. lfl-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm):-0,56 (a, 3u); 0,14 (a, 3a); 0.74 te. 3H): 0.94 (d. 3H): 1,94 (e, 3u): 1,98 (e, 3H); 2,02 (e, 3H): 2,26 (e, 3H): 2,63 (5, 3H); 3,00 (e, 3H); 3,2_ß,9 (m, 3H): 4,15-5,20 (m, 2H): ,9-6,9 (m, 4H); 7,06 (de, 1H); 7,38 (S, 1u); 8,39 (e. 1H); 8,43 (d, 1n); 11,0 (e, 1n): 13,12 (e, ln). s = singlett; d = dublett; m = multiplett; dd = dublett av dublett. 130-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 5 (uttryckt som ppm)= 6,98; a,o6; 8,21; 10,76; 17,56; 20,43; 20.78; 21.44: 22,35: 32,91: 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65: 73,91; 76,75; 77,86; 97,93; 103,26; 1e1,o9; 103.97; 109.99: 112-93: 114,96; - -q 11;,;-; 117,61; 119,26; 122.99; 125,35: 123,44: 123-96; 136,21; 13s,s7; 111,75; 142.10; 147.74; 155.19: 17°,93= 171,89; 182,19; 188,84. 453 089 19 EXEMPEL 7-10 Följande föreningar framställdes huvudsakligen såsom beskrivs i exempel 6.
EXEMPEL 7 4-deoxi-5'-metyl-pyrido[l',2':l,2]imidazo[5,4-c]rifa- mycin SV, från 1 g (0,00l27 mol) av föreningen från exempel 2. Utbyte: 0,940 g (95 % av det teoretiska).
Smp: 185-90°C (med sönderdelning).
UV-sgektrumz Åmax (mp) Eââm 217 470 235 544 262 333 273 303 292 295 320 205 356 99 373 122 440 164 454 166 IR-sgektrum: karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cnfln 3440 (b), :zoo (b), 3200 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2850 (Vw), 1730 (S), 1710 (w), 1640 (S), 1595 (S), 1580 (b), 1555 (w). b = brett; s = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt.
IH-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): ~O,64 (d, 3H); 0,02 (d, 3H); 0,45 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,75 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,97 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); 2,45 (s, 3H)i 2,95 (s, sm; 2,6-s,s (m. sm; 4,s-s,25 (m. 214), s,s-7,o (m, 4H); 7,25-7,75 (m, 2H); 8,27 (s, 1H)3 8,47 (S, 1H)i 14,86 (s, lH); 16,77 (s, 1H). s = singlett; d = dublett; m = multiplett.
EXEMPEL 8 4-deoxi-3'-metyl-pyrido[l',2':l,2]imidazo[5,4-c]- rifamycin SV, från 1,5 g (0,00l9l mol) av föreningen från exempel 3. Utbyte: 1,46 g (96,3 % av det teoretiska).
Smp: 193-98°C (med sönderdelning). 453 D89 UV-spektrum: Amax (mp) Eââm 218 493 244 433 258 338 274 - 301 294 315 304 207 360 104 373 123 448 166 IR-sgektrumz karakteristiska absorptíonsband iakttogs vid fönanae frekvenser (1 cnfln 3340 (b), ssoo (b), 2960 (s), 2925 (s), 2870 (vw), 2850 (s), 1730 (s), 1710 (vv), 1650 (vw>,3164o (s), 1600 (vw), 1585 (s), 1565 (W), 1525 (Vw), 1505 (s). b = brett; s = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt.
IH-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande ö (uttryckt som ppm): 0,7 (d, 3H); 0,05 (d, 3H); 0,68 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,73 (5, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 39); 2,23 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,92 (S, 3H); 3,25-4,00 (m, 5H); 4,6-5,10 (m, 2H); ,9-6,8 (m, 4H)3 7,13 (q, lH); 7,6 (Q. lH); 8,48 (q, lH); 14,14 (s, lH); 16,65 (S, lH). 's = singlettz d = dublettg m = multiplett; q = kvartett.
EXEMPEL 9 '-bensyloxi-4-deoxi-pyrido[1',2':1,2]imidazo[5,4-c]- rifamvcin SV, från 1,5 g (0,00l67 mol) av föreningen från exempel 4. Utbyte: 1,6 g (96,4 % av det teoretiska).
Smp: 175-80°C (med sönderdelning). 453 089 21 UV-sgektrumz Amax (mp) Eââm 238 561 260 339 282 311 324 ~ 194 355 100 370 129 432 153 452 167 IR-sggktrumz karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (1 cm'1): 3520 (w), 3410 (w), 3310 (w), 3210 (W), 3140 (w), 3060 (vw), 2960 (s), 2920 (s), 1750 (vw), 1730 (vw), 1710 (w), 1650 (s), 1600 (w), 1575 (s), 1505 (s). s = starkt; w = svagt, vw = mycket svagt. lH-NMR-sgektrumz karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): spektrum upptogs i cDc13 + cn3on)=-«o,65 (d, 3m;--o,25 (d, 311); 0,73 (d, 311); 0,90 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,02 (S, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,83 (d, 1H); 2,97 (s, 3H); 3,1-4,0 (m, 1H); 4,5-5,2 (m, 2H); 5,4 (s, 2H); 5,8-6,95 (m, 4H); 7,0-7,75 (m, 7H); 8,21 (d, 1H). s = singlettg d = dublettg m = multiplett.
EXEMPEL 10 4-deoxi-isokino1in[2',l':1,2]imidazo[5,4-clrifamycin SV, från 0,410 g (0,0005 mol) av föreningen från exempel 5. utbyte; o,4oo g (97,s a, av det teoretiska). smp= 1a1-1as°c (med sönderdelning).
UV-sgektrum: Amax (mp) Eíâm 253 532 288 363 300 346 320 290 382 120 430 120 453 089 22 IR-sgektrum: karakteristiska absorptionsband iakttogs via följande frekvenser (i enfln 344o (b), 314ø (b), 2910 (S), 2850 (W), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), lS80 (w), 1555 (vw), 1535 (vw). b = brett; s = starkt; w = svagt; vw Q mycket svagt. lH-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 5 (uttryckt som ppm): -0,65 (d, 3H); 0,04 (d, ßH): 0,7 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,77 (d, lH); 2,94 (s, 3H); 3,00-3,90 (m, 4H); 4,78 (d, lH); 4,93 (q, lH); 5,75-7,00 (m, 4H); 7,34 (d, lH); 7,6-8,0 (m, 6H); 16,6 (m, lH). s singlett; d = dublett; m = multiplett; q = kvartett.
EXEMPEL ll 4-deoxi-pyrido[l',2'zl,2]imidazo[5,4-clrifamycin SV En lösning av 2,32 g (0,003 mol) 3-bromo-rifamycin S i 50 ml etanol försattes vid rumstemperatur under om- röring med 1,41 g (0,0lS mol) 2-amino-pyridin. Den re- sulterande blandningen hölls vid samma temperatur i 4 h tills 3-bromo-rifamycin S fullständigt försvunnit (TLC-kontroll, elueringssystem: etylacetat), varefter den försattes med 300 ml etylacetat. Efter tvättning av den organiska fasen med en S % vattenlösning av citronsyra och därefter med vatten till pH 7 och tork- ning över natriumsulfat, avdunstades lösningsmedlet, den erhållna återstoden löstes i litet etanol och den resulterande lösningen försattes med 20 ml av en 5 % vattenlösning av L(-)-askorbinsyra. Reaktionsbland- ningen hölls vid rumstemperatur i 15 min, försattes med 50 ml CHCl3 och tvättades därefter med vatten till pH 7. Efter torkning över natriumsulfat och avdunstning av lösningsmedlet upptogs den erhållna återstoden med etylacetat. Titelprodukten separerades och utvanns genom filtrering. Utbyte: 1,8 g (77,7 % av det teoretiska).
Smp: 170-75°C (med sönderdelning). lO 453 089 23 UV-sgektrum: Amax (mp) Eåâm 234 521 258 329 293 301 373 122 450 160 IR-sgektrumz karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_1): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2970 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2820 (w), 1635 (s), 1605 (w). 1585 (W), 1575 (w), 1605 (s). b = brett; s = l starkt; w = svagt.
H-NMR-spektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 8 (uttryckt som 9121111; -0,54 (8, 3H); 0,18 (8, 3H1;'0,76 (d, 3H); 0,96 te, 3u): 1,92 (S, 3n); 1,98 (S, 3H); 1,93 (S, 3H); 2,27 (S. 3H); 2,88 (d, 111); 3,00 (s, 311); 3,34 (d, 111); 3,66 (d, 111); 4,92 (d, 1H); 5,96 (m, 1u); 5,5-5,9 (m._3H); 6,6-7,0 (m. 1H); 7,1-7,4 (m, 1H); 7,6-8,0 (m, zH); 8,39 (=, 1n); 8,66 (d, 1H); 13,8 (s, 1H); 15,4 (s, IH). s: 130-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs 6,98; singlett; d = dublett; m = multiplett. vid följande 5 (uttryckt som ppm): 8,37; 10,84; 17.53; 20,41; 20.79; 21,29; 32,96; 36,93: 37,86; 38,56; 57,08; 72,82; 71,19; 76,88; 77,87; 97,93; 104,23; 104,35; 108,94; 111,49; 112,28; 114,96; 115,02; 115,31; 119,69; 123,33; 125, 2; 128,31; 129,77; 134,31; 137,06; 138,54; 141,97; 142,2 ; 155,14; 17o,61; 171,86; 171,98; 182,32; 188,79. 453 089 24 EXEMPEL 12 N-dehydro-4-deoxi-2-imino-pyrido[1',2':l,2]imidazo- [5,4-clrifamycin S l g mangandioxid sattes till en lösning av 1,5 g (0,00l94 mol) av föreningen i exempel ll i 30 ml CHC13.
Reaktionsblandningen hölls vid rumstemperatur tills utgångsföreningen försvunnit (TLC-kontroll; eluerings- system: etylacetat). Oxidationsmedlet avlägsnades där- efter genom filtrering, fällningen tvättades med meta- nol, metanol- och kloroformfaserna förenades och tvätta- des med en 5 % vattenlösning av citronsyra och därefter med vatten till neutralitet. Efter torkning över natrium- sulfat avdunstades lösningsmedlet och en återstod er- hölls, vilken upptogs med kloroform och n-hexan.
Titelföreningen separerades och utvalnns genom filtrering. utbyte= 1,45 g (97 s; av det teoretiska). smp: 2o7-212°c (med sönderdelning).
UV-sgektrum: Amax (my) Bâšm 233 429 272 381 315 255 342 175 410 116 šgzšpektrum: karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_l): 3460 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2850 (w), 1735 (s), l7l0 (vw), 1655 (s), 1625 (w), 1600 (s), 1505 (s). b = brett; s = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt. lH-NMR-sgektrum: karekteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande ö (uttryckt som ppm): 0,02 (d, 3H); 0,5 (d, 3H); 0,9 (d, 3H): 1,77 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,29 (s, 3H): 2,75-3,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,42 (s, lH); 3,58 (d, lH); 4,01 (d, lH); 4,82 (d, lH); ,37 (q, lä), 6,34 (dd, lH); 6,45-6,8 (m, 3H); 7,18 (m, lH); 7,58 (m, lH); 8,04 (d, lH); 9,50 (d, lH); 13,28 (s, lH):. s = singlett; d = dublett; dd = dublett av dublett; m = multiplett; q = kvartett. 453 089 l3C-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande ö (uttryckt i ppm): 7,36; 8,22; 9,58; 19,71.- 14,14; 20,70; 21,43; 22,25; 34,24; 36,45; 37,01; 19,75; 57,11; 73,94; 76,2; 76,91; 73,311; 168,19; 109,99; 119,36; 111,49; 116,52; 117,79; 119,55; 120,75; 125,61; 128,61; 123,32; 136,09; 132,67; 138,67; 139,99; 142,46; 146,31; 146,64; 149,48; 171,22; 172,46; 172,66; 186,26; 181,82; 192,98.
EXEMPEL 1 3 -desacetyl-4-deoxi-4'-metyl-pyrido[l',2':l,2]imidazo- [S,4-clrifamvcin SV En lösning av 1,57 g (0,002 mol) av föreningen från exempel 6 och 0,240 g Na0H i 60 ml metanol hölls vid rumstemperatur i ca 3 h tills utgångsföreningen försvunnit [TLC-kontroll; elueringssystem: CHCI3/CH3OH = 23/2 (v/v)]. Reaktionsblandningen extraherades där- efter med 3OO ml CHCI3 och det organiska extraktet tvättades först med en 10 % vattenlösning av citronsyra och därefter med vatten till neutralitet. Efter tork- ning över natriumsulfat och avlägsnande av lösnings- medlet genom indunstning upptogs den erhållna åter- stoden med etylacetat. Titelföreningen separerades och utvanns genom filtrering. Utbyte: 1,07 g (72 % av det teoretiska). Smp: 199-200°C (med sönderdelning).
UV-sgektrum: Amax (mp) Eíâm 234 465 260 305 232 274 310 232 372 93 436 138 453 089 26 IR-sgektrumz karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_l): 3420 (b), 3330 (b), 2960 (s). 2920 (s), 2850 (s), 1735 (vw), 1725 (s). 1655 (w), 1650 (w), 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 1505 (w). _ b = brett; S = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt.
IH-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar, upptagna i CDCl3+CD30D, iakttogs vid följande ö (uttryckt som ppm” -mfis (d. sm; -<>,2ø(«, :um o,14 (d, am; c,92 (d, 3H); 1,58 (S, 3u); 2,03 (S, 3H); 2,20 (5, 3H); 2,s8 (s. am; 3,05 (s, sm; 2,7s-s,9s (m, m; 4,1s-s,14 (m, 1H): 6,eo-6,5 (m, 4n): 7,05 (d, 1H); 7,48 (d, 1u); 8,40 (4, (H). s = singlett; d = dublett; m = multiplett.
EXEMPEL 1.4 -desacetyl-N-dehydro-4-deoxi-2-imino-4'-mety1-pyrido- [1',2':l,2]imidazo[5,4-c]rifamycin S Denna förening framställdes huvudsakligen såsom beskrivs i exempel 12 med utgångspunkt från 0,740 g (0,00l mol) av föreningen i exempel 13. Utbyte: 0,720 g (97 % av det teoretiska). Smp: 200-205°C (med sönfler- delning).
UV-sgektrumz lmax (mp) Eââm 234 465 260 305 292 274 310 232 372 93 436 138 453 089 27 IR-sgektrum: karakteristiska absorptionsband iakttogs vid följande frekvenser (i cm_l): 3400 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2870 (s), 1725 (s), 1655 (w), 1645 (w), 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 1505 (S). b = brett; s = starkt; w = svagt; vw = mycket svagt.
I IH-NMR-sgektrum: karakteristiska resonanstoppar iakttogs vid följande 6 (uttryckt som ppm): 0,25 (d, 3H); 0,42 (d, 3H); 0,65 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 6H); 2,48 (s, 38); 3,15 (s, 3H); 2,8-4,1 (m, 7H); 5,24 (q, lH); 5,8-6,75 (m, 4H); 6,94 (d, lH); 7,12 (d, lH); 9,25 (d, lH); 13,25 (s, lH). s = singlett; d = dublett; m = multiplett; q = kvartett.
Föreningarna med formeln II framställdes enligt den metod som beskrivs i US patentskriften 4 179 438.
Föreningarna med formeln III är kommersiella produkter.
Claims (10)
1. l. Rifamycinderivat med formeln vari A kan vara strukturen OH 0 A : eller strukturen A : 3 3 -x- är en kemisk bindning eller ingenting; R är väte eller acetyl; Rl och R2 oberoende av varandra betecknar väte, (Cl_4)- alkyl, bensyloxi, eller Rl och R2 tagna tillsammans med 453 089 29 två konsekutiva kolatomer i pyridinkärnan bildar en bensenring som eventuellt är substituerad med en eller två metyl- eller etylgrupper; R3 är en väteatom eller ingenting; under förutsättning att när A är Al är -x- ingenting och R3 är en väteatom; under den ytterligare förutsättningen att när A är A2 är ~x- en kemisk bind- ning och R3 är ingenting.
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-deoxí-4'-metyl-pyridc[l',2':l,2]- imidazo[5,4-clrifamycin SV.
3. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-deoxi-pyridoll',2':l,2]imidazo- [5,4-clrifamycin SV.
4. Förfarande för framställning av nya imidazo~ -rifamycinderivat med formeln H CH3 CH3 L: OH OH I 20 25 30 vari A kan vara strukturen b". 10 15 20 25 30 35 453 089 30 OH O A ; eller strukturen A : u: t» -x- är en kemisk bindning eller ingenting; R är väte eller acetyl; Rl och R2 oberoende av varandra betecknar väte, (Cl_4)- alkyl, bensyloxi, eller Rl och R2 tagna tillsammans med två konsekutiva kolatomer i pyridinkärnan bildar en bensenring som eventuellt är substituerad med en eller tvâ metyl- eller etylgrupper; R3 är en väteatom eller ingenting; under förutsättning av att när A är Al är -x- ingenting och R3 är en väteatom; under den vidare förutsättningen att när A är A2 är -x- en kemisk bindning och R3 är ingenting, k ä n n e t e c k n a t av att en molär mängd av en 3-halorifamycin S med formeln CH3 “Cfïz ÛH3 U1 10 15 20 25 30 35 453 089 31 vari hal betecknar en halogenatom och R är väte eller acetyl, omsättes med ett molärt överskott av en för- ening med formeln vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, vid rumstempe- ratur, under en tidsperiod av mellan ca l och ca 4 h, varigenom föreningar med formeln I erhålles, i vilka A är strukturen A2, R, Rl och R2 har ovan angiven be- tydelse, -x- är en kemisk bindning och R3 är ingenting, vilka kan överföras till motsvarande föreningar med formeln I, i vilka A är strukturen Al, R, Rl och R2 har ovan angiven betydelse, ~x- betecknar ingenting och R betecknar en väteatom, genom behandling med ett lämpligt reduceringsmedel, i ett inert organiskt lösningsmedel; vilket förfarande vidare kännetecknas av att ' a) föreningen med formeln I, vari A är identisk med strukturen Al, R, Rl och R2 har ovan angiven betydelse, -x- betecknar ingenting och R3 betecknar en väteatom, i sin tur kan överföras till motsvarande föreningar med formeln I, vari A har strukturen A2, R, Rl Och R2 har ovan angiven betydelse, -x- är en kemisk bindning och R3 betecknar ingenting, genom behandling med ett lämpligt oxidationsmedel, valt bland mangandioxid, blytetraacetat, dikloro-dicyano-bensokinon, 2,3,4,5- -tetrakloro-bensokinon, 2,3,5,6-tetrakloro-bensokinon och analoger därmed; b) föreningarna med formeln I, vari R är acetyl, kan omvandlas till motsvarande föreningar med formeln I, vari R betecknar väte, genom mild alkalisk hydrolys. 453 089 32
5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k- n a t av att från ca l till ca 8 molekvivalenter av föreningen med formeln III används för varje molekvi- valent rifamycinderivat med formeln II. 5
6. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k- ' n a t av att hal betecknar brom eller jod.
7. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k- n a t av att det organiska lösningsmedlet väljs bland en alifatisk alkanol med 1-4 kolatomer och ett halo- 10 generat kolväte med l-2 kolatomer.
8. Farmaceutisk antibakteriell komposition inne- hållande, som aktiv beståndsdel, rifamycinderivat med formeln 15' 20 25 30 35 vari A kan vara strukturen OH b) eller strukturen IQ 10 15 20 453 089 33 -x- är en kemisk bindning eller ingenting; R är väte eller acetyl; R1 och R2 oberoende av varandra betecknar väte, (Cl_4)- alkyl, bensyloxi, eller R1 och R2 tagna tillsammans med två konsekutiva kolatomer i pyridinkärnan bildar en bensenring som eventuellt är substituerad med en eller tvâ metyl- eller etylgrupper; R3 är en väteatom eller ingenting; under förutsättning att när A är A1 är -x- ingenting och R3 är en väteatom; under den ytterligare förutsättningen att när A är A2 är -x- en kemisk bind- ning och R3 är ingenting; i blandning med en eller flera fasta eller flytande farmaceutiskt acceptabla bärare. _
9. Farmaceutisk antibakteriell komposition enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av att den aktiva bestàndsdelen är 4-deoxi-4'~metyl-pyrido[l',2':1,2]- imidazo[5,4-c]rifamycin SV.
10. Farmaceutisk antibakteriell komposition enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av att den aktiva beståndsdelen är 4-deoxi-pyrido[l',2':l,2]imidazo- [5,4-c]rifamycin SV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03429/80A IT1154655B (it) | 1980-05-22 | 1980-05-22 | Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8103216L SE8103216L (sv) | 1981-11-23 |
| SE453089B true SE453089B (sv) | 1988-01-11 |
Family
ID=11107198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8103216A SE453089B (sv) | 1980-05-22 | 1981-05-21 | Imidazo-rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341785A (sv) |
| JP (1) | JPS5711987A (sv) |
| AR (1) | AR226212A1 (sv) |
| AT (1) | AT373599B (sv) |
| AU (1) | AU537093B2 (sv) |
| BE (1) | BE888895A (sv) |
| CA (1) | CA1142518A (sv) |
| CH (1) | CH648037A5 (sv) |
| DE (1) | DE3120460A1 (sv) |
| DK (1) | DK157876C (sv) |
| EG (1) | EG14891A (sv) |
| ES (1) | ES502906A0 (sv) |
| FI (1) | FI69467C (sv) |
| FR (1) | FR2482967A1 (sv) |
| GB (1) | GB2079270B (sv) |
| GR (1) | GR75640B (sv) |
| IE (1) | IE51204B1 (sv) |
| IT (1) | IT1154655B (sv) |
| LU (1) | LU83376A1 (sv) |
| NL (1) | NL187022C (sv) |
| NO (1) | NO155622C (sv) |
| PH (2) | PH17207A (sv) |
| PT (1) | PT73064B (sv) |
| SE (1) | SE453089B (sv) |
| ZA (1) | ZA813430B (sv) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199374B (it) | 1984-05-15 | 1988-12-30 | Alfa Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
| IT1264494B1 (it) * | 1993-03-23 | 1996-09-24 | Alfa Wassermann Spa | Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US5981522A (en) * | 1995-09-01 | 1999-11-09 | Kaneka Corporation | Treatment of disease caused by infection of Helicobacter |
| DE69829905T2 (de) * | 1997-02-28 | 2006-03-09 | Kaneka Corp. | Heilmittel für durch Helicobacter verursachte Krankheit |
| WO2003045319A2 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Activbiotics, Inc. | Targeted therapeutics and uses thereof |
| US7078399B2 (en) * | 2001-12-13 | 2006-07-18 | Activbiotics, Inc. | Sulfhydryl rifamycins and uses thereof |
| WO2004041240A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Piero Chiarelli | Controlled and continued delivery of rifaximin and/or other substances |
| US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
| US7923553B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-04-12 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin |
| US7906542B2 (en) * | 2004-11-04 | 2011-03-15 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin |
| US20080262024A1 (en) * | 2003-11-07 | 2008-10-23 | Giuseppe Claudio Viscomi | Rifaximin compositions and method of use |
| ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| US7902206B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-03-08 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin |
| US7256187B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-14 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US7265107B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-09-04 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US7202246B2 (en) * | 2004-06-09 | 2007-04-10 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase |
| US20060210492A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions |
| US20060210483A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections |
| US8003118B2 (en) * | 2005-03-02 | 2011-08-23 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis |
| SI1698630T1 (sl) * | 2005-03-03 | 2015-01-30 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih |
| ITBO20050123A1 (it) | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| BRPI0614758A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Targanta Therapeutics Inc | rifamicinas fosfonadas e usos destas para a prevenção e tratamento de infecções na articulação e osso |
| ES2747259T3 (es) | 2006-03-09 | 2020-03-10 | Salix Pharmaceuticals Inc | Preparación anti-disfunción rectal de rifaximina |
| PL2054066T3 (pl) | 2006-08-02 | 2015-12-31 | Salix Pharmaceuticals Inc | Sposoby leczenia popromiennego zapalenia jelit |
| ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
| KR101667534B1 (ko) * | 2006-09-22 | 2016-10-19 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 리팍시민 |
| US20080159987A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome |
| US20080161337A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis |
| ITMI20071241A1 (it) * | 2007-06-20 | 2008-12-21 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta |
| US8383151B2 (en) | 2007-07-06 | 2013-02-26 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| EP2837378A1 (en) | 2007-07-06 | 2015-02-18 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| US7709634B2 (en) * | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
| MX2010009389A (es) * | 2008-02-25 | 2010-11-22 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Formas de rifaximina y sus usos. |
| US8486956B2 (en) * | 2008-02-25 | 2013-07-16 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
| ES2727728T3 (es) | 2008-02-26 | 2019-10-18 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable |
| US11779571B2 (en) | 2008-02-26 | 2023-10-10 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) |
| SI2294012T1 (sl) | 2008-05-07 | 2014-11-28 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Dajanje ÄŤistila za ÄŤrevo in antibiotika za zdravljenje ÄŤrevesne bolezni |
| US8524691B2 (en) | 2008-08-13 | 2013-09-03 | The Medicines Company | Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections |
| RU2011116400A (ru) | 2008-09-26 | 2012-11-10 | Аска Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Средство для предотвращения и/или лечения функционального расстройства желудочно-кишечного тракта |
| US20100204173A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-08-12 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
| CA2745980C (en) | 2008-12-10 | 2017-10-31 | Cipla Limited | Rifaximin complexes |
| IT1397617B1 (it) * | 2009-04-20 | 2013-01-18 | Alfa Wassermann Spa | Nuovi derivati della rifamicina |
| MX2011012829A (es) | 2009-06-02 | 2012-02-28 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Metodos para tratar encefalopatia hepatica. |
| RU2582940C2 (ru) | 2009-09-13 | 2016-04-27 | Саликс Фармасьютикалз, Лтд. | Способы лечения синдрома раздраженного кишечника (срк) |
| JP6211768B2 (ja) | 2009-10-27 | 2017-10-11 | ルピン・リミテッド | リファキシミンの固溶体 |
| WO2011061519A2 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cipla Limited | Topical foam composition |
| US8952159B2 (en) | 2009-12-28 | 2015-02-10 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
| JP5896380B2 (ja) | 2010-02-18 | 2016-03-30 | サリックス ファーマスーティカルズ，リミテッド | 感染症を治療するための方法 |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| JP6092629B2 (ja) | 2010-03-10 | 2017-03-08 | ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | リファキシミン使用準備済懸濁液 |
| PL2593463T3 (pl) | 2010-07-12 | 2020-11-02 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulacje ryfaksyminy i ich zastosowania |
| WO2012035544A2 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Sequent Scientific Ltd. | A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation |
| KR20140026379A (ko) | 2011-02-11 | 2014-03-05 | 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 | 리팍시민의 형태 및 이의 용도 |
| EP2705042A1 (en) | 2011-05-02 | 2014-03-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rifaximin dimethylformamide solvate |
| ITMI20110890A1 (it) | 2011-05-19 | 2012-11-20 | A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A | Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione |
| ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
| RU2496475C2 (ru) | 2011-10-26 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций |
| AU2012332211B2 (en) | 2011-11-02 | 2016-11-24 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) and infections |
| CA2861104A1 (en) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Rifaximin derivative and uses thereof |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| WO2014091432A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| WO2014140995A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Alfa Wassermann S.P.A. | Method for diagnosing vaginal infections |
| EP2968283A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Rifaximin for use in the treating of vaginal infections. |
| EP2983647B1 (en) | 2013-04-12 | 2020-09-09 | Alfasigma S.p.A. | Nsaid administration and related compositions, methods and systems |
| US9018225B1 (en) | 2013-07-26 | 2015-04-28 | Novel Laboratories | Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof |
| ES2621557T3 (es) | 2014-03-31 | 2017-07-04 | Euticals S.P.A. | Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas |
| EP3140313B1 (en) | 2014-05-04 | 2020-02-26 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Ibs microbiota and uses thereof |
| PT3143027T (pt) * | 2014-05-12 | 2019-09-20 | Alfasigma Spa | Nova forma de cristal solvatado de rifaximina, produção, composições e utilização dos mesmos |
| EP2982764A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-10 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Identification of vaginal bacteria |
| US9988398B2 (en) | 2016-06-07 | 2018-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline form of rifaximin and process for its preparation |
| KR20240124428A (ko) | 2016-09-30 | 2024-08-16 | 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 리팍시민의 고체 분산물 형태 |
| RU2020102511A (ru) * | 2017-06-26 | 2021-07-27 | Биофер С.П.А. | Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства |
| IT201700091912A1 (it) * | 2017-08-08 | 2019-02-08 | Biofer Spa | Nuove pirido-imidazo rifamicine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE273377C (sv) * | ||||
| AT273377B (de) * | 1967-03-01 | 1969-08-11 | Lepetit Spa | Verfahren zur Herstellung von neuen Rifamycinen |
| AT344898B (de) * | 1975-06-13 | 1978-08-10 | Archifar Ind Chim Trentino | Verfahren zur herstellung neuer rifamycin-verbindungen |
| DK345977A (da) * | 1976-09-30 | 1978-03-31 | Archifar Ind Chim Trentino | G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin |
| CH629212A5 (it) * | 1976-10-18 | 1982-04-15 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. |
| CH633014A5 (en) * | 1978-06-09 | 1982-11-15 | Erba Farmitalia | Rifamycin compounds |
-
1980
- 1980-05-22 IT IT03429/80A patent/IT1154655B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1981
- 1981-05-11 US US06/262,123 patent/US4341785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-11 NL NLAANVRAGE8102290,A patent/NL187022C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-05-18 AU AU70655/81A patent/AU537093B2/en not_active Expired
- 1981-05-19 AT AT0222781A patent/AT373599B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 PT PT73064A patent/PT73064B/pt unknown
- 1981-05-20 FR FR8110058A patent/FR2482967A1/fr active Granted
- 1981-05-20 LU LU83376A patent/LU83376A1/fr unknown
- 1981-05-20 GR GR65010A patent/GR75640B/el unknown
- 1981-05-20 EG EG280/81A patent/EG14891A/xx active
- 1981-05-20 PH PH25656A patent/PH17207A/en unknown
- 1981-05-21 FI FI811565A patent/FI69467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 IE IE1139/81A patent/IE51204B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 ZA ZA00813430A patent/ZA813430B/xx unknown
- 1981-05-21 BE BE2/59169A patent/BE888895A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 ES ES502906A patent/ES502906A0/es active Granted
- 1981-05-21 CA CA000378015A patent/CA1142518A/en not_active Expired
- 1981-05-21 SE SE8103216A patent/SE453089B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 DK DK224781A patent/DK157876C/da active
- 1981-05-21 NO NO811731A patent/NO155622C/no unknown
- 1981-05-22 JP JP7787781A patent/JPS5711987A/ja active Granted
- 1981-05-22 CH CH3381/81A patent/CH648037A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 DE DE19813120460 patent/DE3120460A1/de active Granted
- 1981-05-22 AR AR285424A patent/AR226212A1/es active
- 1981-05-22 GB GB8115790A patent/GB2079270B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-09 PH PH26842A patent/PH18704A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE453089B (sv) | Imidazo-rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition | |
| EP0161534B1 (en) | New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins | |
| PL118475B1 (en) | Process for preparing novel alkyloximes of derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acidino-tiazolilo-acetamido-cefalosporanovojj kisloty | |
| GB2053894A (en) | Benzodiazepines processes for producing them and compositions containing them | |
| AU655718B2 (en) | Novel alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| US4007169A (en) | Method of preparing derivatives of rifamycin S | |
| EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
| CA1218650A (en) | Process for the synthesis of pyrido-imidazo- rifamycins | |
| GB2025422A (en) | 17-acetylene derivatives of androst-4-ene | |
| KR910002841B1 (ko) | 3-아지노메틸 리파마이신의 제조방법 | |
| WO1996004299A1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SE453194B (sv) | Rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa | |
| DE2402200C2 (de) | N-(Benzolsulfonyl)-erythromycylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1960643A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansaeure | |
| DE2025838A1 (sv) | ||
| US4430500A (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| US4225717A (en) | 2-Hydrazino-3-pyridinol-1-oxide hydrobromide | |
| US4394312A (en) | Process for preparing rifamycin derivatives | |
| DE2654627B2 (de) | Oleandomycinderivate und deren nicht-toxische Säureanlagerungsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Arzneimittel | |
| SE436035B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-deoxi-tiazolo/5,4-c/-rifamycin-sv-derivat | |
| GB2102409A (en) | Rifamycin derivatives | |
| GB2073737A (en) | Rifamycins | |
| CH654832A5 (de) | Stickstoffhaltige prostaglandin/prostacyclin-synthone und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| KR20010029475A (ko) | 약제학적 화합물의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8103216-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8103216-1 Format of ref document f/p: F |