CH654832A5

CH654832A5 - Stickstoffhaltige prostaglandin/prostacyclin-synthone und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH654832A5
Application number: CH2852/82A
Authority: CH
Inventors: Wilhelm Dr Bartmann; Richard Helmut Dr Rupp; Gerhard Dr Beck; Jochen Dr Knolle
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-05-11
Filing date: 1982-05-07
Publication date: 1986-03-14
Also published as: FR2505332B1; GB2098214A; DE3118655A1; GB2098214B; FR2505332A1; JPS58961A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

cho

OR

in welcher

R1 Wasserstoff oder eine abspaltbare Schutzgruppe aus der Gruppe Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches Q 4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl und

R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-Cj^-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C^-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeuten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Unter den Substituenten R1 sind die im folgenden aufgeführten bevorzugt:

Benzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Phenylbenzoyl, 2,4-Diethyl-benzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 1-Naphtholyl oder 2-Naphtholyl.

Unter den Substituenten R2 sind die im folgenden aufgeführten bevorzugt:

Wasserstoff, geradkettiges Q-Q-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und n-Hexyl, verzweigtes C2-C6-Alkyl, insbesondere 2-Propyl und 2-Butyl, C3-C6-Cy-cloalkyl, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl, Phenyl-C(-C4-alkyl, insbesondere Phenylethyl, Benzyl, 1- oder 2-fach halogen-, insbesondere chlorsubstituiertes Benzyl, z.B. 2-Chlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, l-3fachmit Methyl substituiertes Benzyl, insbesondere 2,3-Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl, sowie l-3fach mit Methoxy substituiertes Benzyl, insbesondere 2,4-Dimethoxybenzyl.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Säure der Formel II

worin X eine nucleophile Gruppe wie Halogen, die Tosyl-, io (p-Toluolsulfonyl-), Mesyl- (Methylsulfonyl-) oder Trifluormethylsulfonyl-Gruppe und R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der seinerseits gegebenenfalls 1-3 fach substituiert ist mit Halogen, 15 Q-CiAlkyl oder CrC4 Alkoxy, bedeutet,

b) die Hydroxylgruppe in dem Ester der Formel III derart schützt, dass man den Ester der Formel IV erhält

(IV)

worin R1 eine Gruppe wie zur Formel I definiert, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet und X und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben,

c) den Ester der Formel IV durch Erhitzen mit einem Al-30 kylazid in das Azid der Formel V überführt

*3

c°2r-

« et

Rv

(V)

^co2R3

worin R1 die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angege-40 bene Bedeutung haben,

d) das Azid der Formel V reduziert, wobei das Lactam der Formel VI entsteht,

45

50

1

r'o

.0'

(VI)

^C02R3

worin R' die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben,

e) das Lactam der Formel VI reduziert, wobei man einen ss Alkohol der Formel VII erhält,

HO^C.

2 <

60

0

»n di)

pf r1o^; >»

(VII)

ch2oh

65

zu einem Ester der Formel III verestert worin R' die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat,

f) das Lactam der Formel VII zum Aldehyd der Formel I oxidiert

(I)

1 s»,

r os ^cho worin R' die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat und R2 Wasserstoff bedeutet,

g) gegebenenfalls dem Aldehyd der Formel I alkyliert zu einer Verbindung der Formel I

(I)

r o

'cho worin R] die zur Formel IV und R2 - ausser Wasserstoff- die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I die Schutzgruppe R1 abspaltet.

Für die Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Säure der Formel II kann man analog dem Verfahren arbeiten, das in J.C.S. Chem. Commun. 1974,151-153 bzw. Aliphatic Chemistry Vol. 3, Specialist Periodical Reports, The Chemical Society, S. 314 von J.K. Sutherland (Oxford, Juli 1973) beschrieben ist.

Zur Veresterung der Säure II eignen sich Alkohole, die unter Zugabe von einer katalytischen Menge Säure in dem entsprechenden Alkohol direkt oder in einem Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff unter Wasserabscheidung mit der Säure II umgesetzt werden. Als Säuren eignen sich verdünnte Mineralsäuren, Ionenaustauscherharze oder organische Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfon-säure, Oxalsäure oder Essigsäure.

Die freie Hydroxylgruppe wird nun durch eine Schutzgruppe maskiert. Besonders bevorzugte Gruppen R1 sind:

Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Tetrahydropyranosyl.

Zur Einführung der Silylschutzgruppen wird der Alkohol der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Toluol bei 0-30 °C mit dem Si-lylchlorid und einer Base zur Reaktion gebracht. Als Basen eignen sich z.B. Triethylamin, Pyridin oder 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]- undecen-5 (DBU).

Zur Darstellung der Tetrahydropyranosylether wird an den Alkohol der Formel IV Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure addiert. Die Reaktion kann in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, Diethylether oder Toluol durchgeführt werden.

Die so erhaltenen Ester der Formel IV werden zweckmässig ohne weitere Reinigung zum Azid der Formel V umgesetzt. Dabei erhitzt man die Ester der Formel V zusammen mit der entsprechenden Menge eines Alkaliazids, z.B. Natrium-, Kalium- bzw. Lithiumazid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexame-thylenphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon. Das so entstandene Azid der Formel V wird ohne weitere Isolierung zum Amin reduziert, das spontan zum Lactam der Formel VI cyclisiert. Für die Reduktion haben sich insbesondere kataly-tische Hydrierungen bewährt, wobei als Katalysator Palladium auf Kohle oder Palladium auf Kohle mit Calciumcarbonat bzw. Raney-Nickel geeignet sind.

5 654 832

An dieser Stelle empfiehlt es sich, das kristalline Lactam der Formel VI durch Umkristallisation zu säubern.

Das Lactam VI wird mit einem komplexen Metallhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel zum Alkohol der Formel s VII oder direkt zum Aldehyd der Formel I reduziert. Als bevorzugtes Mittel für die Reduktion zum Alkohol der Formel VII wird NaBH4 bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran/ Wasser Gemischen verwendet. Für die direkte Überführung des Lactams der Formel VI in den Aldehyd der Formel I ver-io wendet man vorzugsweise ein durch ein Moläquivalent Me-thylpiperazin modifiziertes Vitride(R) in einem Toluol/THF-Gemisch bei Temperaturen von etwa — 30 °C bis Raumtemperatur.

Die Alkohole der Formel VII werden zweckmässig ohne ls Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.

Die Oxidation der so erhaltenen Alkohole der Formel VII zu den Aldehydlactamen der Formel I kann mit Oxidations-mitteln wie Chromtrioxid/Dimethylsulfat, Chromtrioxid/Py-ridin, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumchromat, 2oChromtrioxid/Schwefelsäure/Wasser, aktiviertem Dimethylsulfoxid in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Aceton bei Temperaturen von — 60 °C bis + 40 °C durchgeführt werden.

Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, 25 dass man dieVerbindung der Formel VII bei — 60 °C in CH2C12 mit dem Komplex aus Dimethylsulfoxid/Oxalylchlo-rid (J. Org. Chem. 43,2480 (1978)) oxidiert. Der Aldehydlac-tam der Formel I kann ohne weitere Reinigung für die nächsten Stufen verwendet werden.

30 Das Aldehydlactam der Formel I (R2=H) kann, falls gewünscht, nach üblichen Verfahren alkyliert werden. Eine bevorzugte Variante besteht darin, die Verbindung I in Dimethylformamid bei 30 °C in Gegenwart einer katalytischen Menge von Tetrabutylammoniumhydroxid mit dem entspre-35 chenden Halogenid umzusetzen. Die so erhaltenen Lactame der Formel I werden vorteilhaft an dieser Stelle durch Chromatographie bzw. Kristallisation gereinigt.

Die Abspaltung der Schutzgruppe in dem Lactam der Formel I wird nach üblichen Literaturmethoden durchge-40 führt. Die Methodik ist abhängig von der jeweilig verwendeten Schutztruppe R1. Die dabei entstehenden Hydroxy-Aldehyde sind labil und sollten ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich ausser den in den Beispielen genannten insbesondere auch die « folgenden Verbindungen herstellen:

N-Methyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Ethyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo so [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Propyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Butyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd 55 N-Hexyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-iso-Propyl -2- aza -3- oxo-tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-iso-Butyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybi-6o cyclo [3,3,0-] octan -6- carbaldehyd N-Cyclopentyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Cyclohexyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd es N-Benzyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- aldehyd

N-(2-Chlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

654 832

N-(2,6-Dichlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,3-Dimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4,6-Trimethylbenzyl)- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4-Dimethoxybenzyl)- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Methyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Ethyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Propyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Butyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Hexyl -2- aza -3- oxo -7-t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-iso-Propyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-cyclo [3-3-0] octan -6- carbaldehyd N-iso-Butyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-cyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Cyclopentyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-

cyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Cyclohexyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-

cyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-Benzyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-

cyclo[3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-(2-Chlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

N-(2,6-Dichlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyl-oxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,3-Dimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsi-lyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4,6-Trimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethyl-silyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4-Dimethoxybenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethyl-silyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

Die im erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen lassen sich als Ausgangsmaterialien für N-haltige Prostaglandine und Prostacycline verwenden, die ihrerseits wertvolle Arzneimittel darstellen. So können die Verbindungen der Formel I z.B. nach den in der deutschen OS 30 06 865 beschriebenen Verfahren in N-haltige PGI2-Analoge überführt werden.

Beispiel 1

5-Chloro -2- carbomethoxy -3- hydroxy-cyclopentylessigsäure-methylester

950 g der Säure II werden in 3 1 Methanol gelöst und unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde mit einem Liter methanolischer HCl versetzt. Man lässt die homogene Lösung 2 Tage stehen, rotiert ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, schüttelt mit Wasser aus und rückextrahiert die Waschphasen mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird mit ges. Natriumhydrogen-carbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält 1000 g des Esters (86%).

NMR (CDC13): 5 ppm: 5.0-4.0 (26m, 3H (-OH; -CH-OH; -CH-Cl)); 3.75,2s, 6H (C02CH3); 2.6,6s, 3H (-CH2-C02CH3; -CH-C02CH3); 2.5-2.0,6m, 3H (-CH2 und-CH-)

IR (Film): 1730 cnr1 C=0

Beispiel 2

5-Chloro -2- carbomethoxy -3- tetrahydro-pyranosyloxacyclo-pentylessigsäuremethylester

986 g Ester (Beispiel 1) werden in 1,51 Methylenchlorid gelöst und mit 1136 g Dihydropyran versetzt. Man gibt dann langsam 30 g Pyridin-p-Toluolsulfonsäuresalz hinzu und achtet darauf, dass bei dieser leicht exothermen Reaktion die In-5nentemperatur nicht über 30 °C ansteigt. Nach 5-6 Stunden ist die Reaktion beendet. Man schüttelt 3 x 200 ml Wasser aus, trocknet mit Magnesiumsulfat, zieht das Lösungsmittel ab und trocknet im Hochvakuum. Man erhält 1290 g Ester der Formel IV (97%).

10 NMR (CDCI3): 5 ppm: 4.8-3.1,6m, 3H (-CHC1, -CH-

! I

O-R, -O-CH-O-); 3.75,2s, 6H (-C-OCH3); 1.6,6m, 6H (-CH2-)

IR (Film): 1730cm-'C=0 MS: M+ 334 und M-OCH3 331

15

20

Beispiel 3

2-Aza -3- oxo -6- carbomethoxy -7- tetra-hydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octan

150 g Ester (Beispiel 3) und 33 g Natriumazid werden in 550 ml Dimethylformamid für 3 Stunden auf 120°-130 °C aufgeheizt. Man lässt dann abkühlen und giesst die kalte Mischung auf 1,51 Wasser/Eis und extrahiert (4,5 x 150 ml) 25Diisopropyläther. Die Diisopropylätherphase wird mit xji ges. Natriumchlorid-Lösung je 2 x 100 ml gewaschen, mit Na2S04 und Aktivkohle versetzt, filtriert und auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Man versetzt mit 200 ml Essigester und rotiert wieder auf die Hälfte ein und gibt noch einmal 3Q200 ml Essigester hinzu. Diese Lösung wird mit Stickstoff gesättigt und mit 9 g PD/C 10% versetzt. Man leitet für 4-6 Stunden unter gutem Rühren Wasserstoff (H2) durch die Lösung. Lässt über Nacht stehen, saugt vom Katalysator aber, wäscht diesen mit 100 ml Methanol und engt das Filtrat ein und rotiert es noch zweimal mit Toluol ein und trocknet im Hochvakuum. Man erhält J00 gklares Öl, das man mit wenig Diisopropyläther emulgiert, animpft und dann im Eisbad auskristallisieren lässt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Diisopropyläther gewaschen und ge-40 trocknet (67-70 g). Die Mutterlauge wird einrotiert und nochmals wie oben behandelt, wobei durch Stehenlassen im Kühlschrank für 3-4 Tage nochmals 15 g an Produkt gewonnen werden.

NMR (CDCI3): 8 ppm: 6.7 und 6.5,2bs, IH (NH); 4S 4,7-4,6,2t 1H (-O-CH-O); 4.4, m IH (-CH-0-); 3.8 und 3.5, m 2H (-CH2-0-); 3.7, s 3H (-C02CH3); 3.1-2.2,4m 5H

O O

II II

35

50

55

IR(KBr): 1730 -COCH3;1670 -C-NH-cm-1 MS: M+ 283 und M+ -OCH3 252 Umkristallisiertes Lactam Fp: 121-123 °C 85 g Lactam (67%)

Beispiel 4

2-Aza -3- oxo -6- hydroxymethylen -7- tetrahydropyranosyl-oxy-bicyclo [3,3,0] octan

20 g des Lactames (Beispiel 3) werden in 100 ml einer Lösung aus Tetrahydrofuran/Wasser (10:1) auf 0° abgekühlt 60 und mit 7,95 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt die klare Lösung weitere 6-7 Stunden. Dann wird mit Oxalsäure-Lösung auf pH 6-6,5 gestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wäss-rige Phase extrahiert man mehrere Male mit n-Butanol. Die 65 organischen Phasen werden vereinigt und einrotiert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt, vom unlöslichen wird abfiltriert, die Methylenchlorid-Phase wird mit MgS04 getrocknet, das Trockenmittel wird abgetrennt und

die organische Phase eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 15,7 g (87%) sauberes Produkt.

NMR (CDCI3): ppm: 6.5,2bs, IH (-NH-); 4.8-3.0, mehrere m, 7H (O-CH-O; -CH2-0-C; -CH-O; -CH2OH); 1,6, bs, 6H (-CH,)

IR (Film) cm"1: 3500 -OH; 1670 -CONH-;

MS: M+ 255,171 M"1

Beispiel 5

2-Aza -3- oxo -7-tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octan-6- carbaldehyd

15,7 g Alkohol (Beispiel 4) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer — 60 C kalten Methylenchlorid-Lösung getropft, die den aus 17,27 g Dimethylsulfoxid und 13,98 g Oxalylchlorid bereiteten Komplex enthält. Bei der Zugabe muss darauf geachtet werden, dass die Innentemperatur bei — 60 C bleibt. Man lässt nach beendeter Zugabe bei dieser Temperatur 30 Minuten nachrühren und tropft dann bei dieser Temperatur 64 ml Triethylamin zu. Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung wird mit äthanolischer HCl neutralisiert. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, rotiert ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, filtriert vom unlöslichen ab und rotiert die Essigesterphase nach der Trocknung mit Magnesiumsulfat ein. Man erhält 11,83 g (75%) des Aldehydlactames der Formel VIII. Dieser Aldehyd ist für weitere Umsetzungen rein genug. Bei der Säulenchromatographie (Laufmittel/Essigester) zersetzt sich der Aldehyd teilweise.

NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 7.0,2bs, 1H (-NH-) 4.8-3.0, mehrere m, 5H (THP-Protonen, -CH-N; -CH-O-)

IR (Zelle, CDCI3) cm-': 3200 (breit, NH); 1740 (CHO); 1670(-CONH)

7 654 832

Beispiel 6

N-Benzyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

760 mg Aldehydlactam (Beispiel 5) werden in 10 ml DMF 5 gelöst und mit 69 mg NaH versetzt. Man rührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist und gibt dann bei R.T. 520 mg Benzylbromid hinzu und lässt 3 Tage rühren. Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid mehrere Male extrahiert. Die Methylenchlorid-10 Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und einengen des Lösungsmittels wird das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel/Essigester). Man erhält 542 mg (53%).

15 NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 7,2, s, 5H (aromatische Protonen); 4.8-3.0, mehrere n und lbs, 7H (THP-Protonen; -CH-N-; -CH-O- und benzylische Protonen) IR (Zelle, CDCI3) cm-': 1740 (CHO), 1680 (-CONR)

20

Beispiel 7

2-Aza -3- oxo -7- hydroxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd

500 mg Aldehydlactam (Beispiel 5) werden in 5 ml Me-25 thanol gelöst und mit einem Kristall p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur einen Tag bis zur Vervollständigung der Reaktion. Man versetzt dann mit einem Tropfen Pyridin, rotiert ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und rotiert 30 ein. Das entstandene Produkt (300 mg, 88%) ist von ausreichender Reinheit für weitere Untersuchungen und sollte auf Grund seiner Instabilität sofort weiterverwendet werden.

NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 6.6-6.4, m, 1H (-NH); 4.4m, IH (-CH-NH); 3.3, d (CHOH)

35 IR (Zelle, CDCI3) cm-1: 3400 (NH und OH); 1740 (CHO) 1680 (-CONH)

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I

R

cloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C| 4-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeutet,

b) die Hydroxylgruppe in dem Ester der Formel III derart s schützt, dass man den Ester der Formel IV erhält

CHO

(I), *

- fr rV >

ço2r-

(IV),

co2r-

OR

worin R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, in welcher 15 Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C]_4-

R1 Wasserstoff, Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Acyl oder gegebenenfalls durch Q 4-Älkyl, Phenyl oder Ni-Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, alipha- tro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches tisches Q_4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Acyl bedeutet und X und R3 die zur Formel III angegebene

Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes Bedeutung haben,

aromatisches Acyl, und 20 c) den Ester der Formel IV durch Erhitzen mit einem Al-

R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten kaliazid in das Azid der Formel V überführt

Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-C^-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C] _4-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeuten. 25
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

»3

?°2R~

1 CC -

^ co2r-

(V)

CHO

OR

in welcher

R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl,

Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C1-4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches 4S Alkohol der Formel VII erhält Acyl, und

R2 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man

30 worin R1 die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben,

d) das Azid der Formel V reduziert, wobei das Lactam der Formel VI entsteht

(VI)

worin R1 die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben,

e) das Lactam der Formel VI reduziert, wobei man einen a) die Säure der Formel II

H02C

HN—f

C\

50

(Ii)

R10

(VII)

ch2oh worin R1 die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat, 55 f) das Lactam der Formel VII zum Aldehyd der Formel I oxidiert zu einem Ester der Formel III verestert

X ?°2

Ä"

HOxN r C02R3

(III),

CHO

65

worin X eine nucleophile Gruppe und R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cy-

worin R1 die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat, und R2 Wasserstoff bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-

mei I, worin R1 und R2 die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI

.8

654 832

Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C^-Acyl oder gegebenenfalls durch Q 4-Älkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl, und

R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI

(VI),

R O

CO-,R"

worin R, Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches Ci_4-Acyl oder gegebenenfalls durch Q_4-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl und R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeutet, der seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, Cj 4-Alkyl oder e, 4-Alkoxy reduziert zu einem Alkohol der Formel VII

O

R 0 XO-R-

(VI),

15

HN—/

n worin R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Ato-men oder einen Phenylrest bedeutet, der seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C, 4-Alkyl oder C, 4-Alk-20 oxy nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 herstellt und in einer Stufe zum Aldehyd der Formel I reduziert.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

,A

r o ch2oh

(VII)

25 r2

und den erhaltenen Alkohol der Formel VII oxidiert zu dem Aldehyd der Formel I

30

(i),

cho

35

OR

(I)

cho

OR

in welcher

R' Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches Ci_4-Acyl oder gegebenenfalls durch Ci_4-Älkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl, und

R2 Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

cho

OR

in welcher

R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl,

worin R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C[_4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches 40 Acyl und R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-Q 4-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, e, 4-Alkyl oder C14-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeich-45 net, dass man eine nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2,3 oder 4 hergestellte Verbindung der Formel I, in der R2 Wasserstoff bedeutet, alkyliert.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

(I),

50

55

60

(i),

cho

OR

in welcher

R1 Wasserstoff, und

R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 65 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-C^-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, CM-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer nach dem Verfahren gemäss

654 832

einem der Ansprüche 2,3,4 oder 5 hergestellten Verbindung der Formel I, in der R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C]_4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl bedeutet, die obengenannte Gruppe R1 abspaltet.

(III),