CH654832A5 - PROSTAGLANDIN / PROSTACYCLIN SYNTHONES CONTAINING NITROGEN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents

PROSTAGLANDIN / PROSTACYCLIN SYNTHONES CONTAINING NITROGEN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. Download PDF

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CH654832A5
CH654832A5 CH2852/82A CH285282A CH654832A5 CH 654832 A5 CH654832 A5 CH 654832A5 CH 2852/82 A CH2852/82 A CH 2852/82A CH 285282 A CH285282 A CH 285282A CH 654832 A5 CH654832 A5 CH 654832A5
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CH2852/82A
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Wilhelm Dr Bartmann
Richard Helmut Dr Rupp
Gerhard Dr Beck
Jochen Dr Knolle
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Hoechst Ag
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I The present invention relates to compounds of the formula I.

cho cho

OR OR

in welcher in which

R1 Wasserstoff oder eine abspaltbare Schutzgruppe aus der Gruppe Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches Q 4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl und R1 is hydrogen or a removable protective group from the group tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic Q 4-acyl or optionally substituted by C 1-4 alkyl, phenyl or nitro, aromatic acyl which is mono- or polysubstituted in the nucleus and

R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-Cj^-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C^-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeuten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. R2 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical having up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms or an aryl-C 1-4 alkyl radical, in which the aryl radical in turn can be substituted 1 to 3 times by halogen, C 1-4 Alkyl or C ^ alkoxy mean and processes for their preparation.

Unter den Substituenten R1 sind die im folgenden aufgeführten bevorzugt: Among the substituents R1, those listed below are preferred:

Benzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Phenylbenzoyl, 2,4-Diethyl-benzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 1-Naphtholyl oder 2-Naphtholyl. Benzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-phenylbenzoyl, 2,4-diethyl-benzoyl, 2-nitrobenzoyl, 1-naphtholyl or 2-naphtholyl.

Unter den Substituenten R2 sind die im folgenden aufgeführten bevorzugt: Among the substituents R2, those listed below are preferred:

Wasserstoff, geradkettiges Q-Q-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und n-Hexyl, verzweigtes C2-C6-Alkyl, insbesondere 2-Propyl und 2-Butyl, C3-C6-Cy-cloalkyl, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl, Phenyl-C(-C4-alkyl, insbesondere Phenylethyl, Benzyl, 1- oder 2-fach halogen-, insbesondere chlorsubstituiertes Benzyl, z.B. 2-Chlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, l-3fachmit Methyl substituiertes Benzyl, insbesondere 2,3-Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl, sowie l-3fach mit Methoxy substituiertes Benzyl, insbesondere 2,4-Dimethoxybenzyl. Hydrogen, straight-chain QQ-alkyl, in particular methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-hexyl, branched C2-C6-alkyl, in particular 2-propyl and 2-butyl, C3-C6-cycloalkyl, in particular cyclopentyl and cyclohexyl, phenyl-C (-C4-alkyl, in particular phenylethyl, benzyl, 1- or 2-fold halogen-, in particular chlorine-substituted benzyl, for example 2-chlorobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, 1-3-benzyl substituted with methyl, in particular 2 , 3-dimethylbenzyl and 2,4,6-trimethylbenzyl, as well as 1 to 3 times methoxy-substituted benzyl, especially 2,4-dimethoxybenzyl.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Säure der Formel II The process for the preparation of compounds of the formula I is characterized in that a) the acid of the formula II

worin X eine nucleophile Gruppe wie Halogen, die Tosyl-, io (p-Toluolsulfonyl-), Mesyl- (Methylsulfonyl-) oder Trifluormethylsulfonyl-Gruppe und R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der seinerseits gegebenenfalls 1-3 fach substituiert ist mit Halogen, 15 Q-CiAlkyl oder CrC4 Alkoxy, bedeutet, where X is a nucleophilic group such as halogen, the tosyl, io (p-toluenesulfonyl), mesyl (methylsulfonyl) or trifluoromethylsulfonyl group and R3 is a straight-chain or branched alkyl radical with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3- 8 carbon atoms or a phenyl radical, which in turn is optionally 1-3 times substituted with halogen, 15 Q-CiAlkyl or CrC4 alkoxy,

b) die Hydroxylgruppe in dem Ester der Formel III derart schützt, dass man den Ester der Formel IV erhält b) protects the hydroxyl group in the ester of formula III in such a way that the ester of formula IV is obtained

(IV) (IV)

worin R1 eine Gruppe wie zur Formel I definiert, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet und X und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben, in which R1 is a group as defined for formula I but does not signify hydrogen and X and R3 have the meaning given for formula III,

c) den Ester der Formel IV durch Erhitzen mit einem Al-30 kylazid in das Azid der Formel V überführt c) the ester of the formula IV is converted into the azide of the formula V by heating with an Al-30 alkyl azide

*3 * 3

c°2r- c ° 2r-

« et «Et

Rv Rev

(V) (V)

^co2R3 ^ co2R3

worin R1 die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angege-40 bene Bedeutung haben, in which R1 has the meaning given for formula IV and R3 has the meaning given for formula III,

d) das Azid der Formel V reduziert, wobei das Lactam der Formel VI entsteht, d) the azide of the formula V is reduced, the lactam of the formula VI being formed,

45 45

50 50

1 1

r'o r'o

.0' .0 '

(VI) (VI)

^C02R3 ^ C02R3

worin R' die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben, where R 'has the meaning given for formula IV and R3 has the meaning given for formula III,

e) das Lactam der Formel VI reduziert, wobei man einen ss Alkohol der Formel VII erhält, e) the lactam of the formula VI is reduced, giving an SS alcohol of the formula VII,

HO^C. HO ^ C.

2 < 2 <

60 60

0 0

»n di) »N di)

pf r1o^; >» pf r1o ^; > »

(VII) (VII)

ch2oh ch2oh

65 65

zu einem Ester der Formel III verestert worin R' die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat, esterified to an ester of formula III in which R 'has the meaning given for formula IV,

f) das Lactam der Formel VII zum Aldehyd der Formel I oxidiert f) the lactam of formula VII is oxidized to the aldehyde of formula I.

(I) (I)

1 s», 1 s »,

r os ^cho worin R' die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat und R2 Wasserstoff bedeutet, r os ^ cho in which R 'has the meaning given for the formula IV and R2 is hydrogen,

g) gegebenenfalls dem Aldehyd der Formel I alkyliert zu einer Verbindung der Formel I g) optionally the alkyl of the formula I alkylated to a compound of the formula I.

(I) (I)

r o r o

'cho worin R] die zur Formel IV und R2 - ausser Wasserstoff- die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I die Schutzgruppe R1 abspaltet. 'cho in which R] has the meaning given for the formula IV and R2 — apart from hydrogen — has the meaning given for the formula I, and optionally in a compound of the formula I splits off the protective group R1.

Für die Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Säure der Formel II kann man analog dem Verfahren arbeiten, das in J.C.S. Chem. Commun. 1974,151-153 bzw. Aliphatic Chemistry Vol. 3, Specialist Periodical Reports, The Chemical Society, S. 314 von J.K. Sutherland (Oxford, Juli 1973) beschrieben ist. For the preparation of the acid of formula II used as starting material in the process according to the invention, one can work analogously to the process described in J.C.S. Chem. Commun. 1974, 151-153 and Aliphatic Chemistry Vol. 3, Specialist Periodical Reports, The Chemical Society, p. 314 by J.K. Sutherland (Oxford, July 1973).

Zur Veresterung der Säure II eignen sich Alkohole, die unter Zugabe von einer katalytischen Menge Säure in dem entsprechenden Alkohol direkt oder in einem Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff unter Wasserabscheidung mit der Säure II umgesetzt werden. Als Säuren eignen sich verdünnte Mineralsäuren, Ionenaustauscherharze oder organische Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfon-säure, Oxalsäure oder Essigsäure. For the esterification of acid II, alcohols are suitable which, with the addition of a catalytic amount of acid in the corresponding alcohol, directly or in a solvent such as e.g. Benzene, toluene or carbon tetrachloride are reacted with the acid II with water separation. Diluted mineral acids, ion exchange resins or organic acids, such as e.g. p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or acetic acid.

Die freie Hydroxylgruppe wird nun durch eine Schutzgruppe maskiert. Besonders bevorzugte Gruppen R1 sind: The free hydroxyl group is now masked by a protective group. Particularly preferred groups R1 are:

Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Tetrahydropyranosyl. Trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl and tetrahydropyranosyl.

Zur Einführung der Silylschutzgruppen wird der Alkohol der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Toluol bei 0-30 °C mit dem Si-lylchlorid und einer Base zur Reaktion gebracht. Als Basen eignen sich z.B. Triethylamin, Pyridin oder 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]- undecen-5 (DBU). To introduce the silyl protective groups, the alcohol of formula IV is dissolved in an inert solvent, e.g. Chloroform, methylene chloride or toluene at 0-30 ° C with the Si-lylchloride and a base to react. Suitable bases are e.g. Triethylamine, pyridine or 1,5-diazabicyclo- [5,4,0] - undecene-5 (DBU).

Zur Darstellung der Tetrahydropyranosylether wird an den Alkohol der Formel IV Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure addiert. Die Reaktion kann in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, Diethylether oder Toluol durchgeführt werden. To prepare the tetrahydropyranosyl ethers, dihydropyran is added to the alcohol of the formula IV in the presence of an acidic catalyst, e.g. p-Toluenesulfonic acid added. The reaction can be carried out in inert solvents such as e.g. Methylene chloride, diethyl ether or toluene can be carried out.

Die so erhaltenen Ester der Formel IV werden zweckmässig ohne weitere Reinigung zum Azid der Formel V umgesetzt. Dabei erhitzt man die Ester der Formel V zusammen mit der entsprechenden Menge eines Alkaliazids, z.B. Natrium-, Kalium- bzw. Lithiumazid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexame-thylenphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon. Das so entstandene Azid der Formel V wird ohne weitere Isolierung zum Amin reduziert, das spontan zum Lactam der Formel VI cyclisiert. Für die Reduktion haben sich insbesondere kataly-tische Hydrierungen bewährt, wobei als Katalysator Palladium auf Kohle oder Palladium auf Kohle mit Calciumcarbonat bzw. Raney-Nickel geeignet sind. The esters of the formula IV thus obtained are expediently converted to the azide of the formula V without further purification. The esters of formula V are heated together with the appropriate amount of an alkali azide, e.g. Sodium, potassium or lithium azide in an inert solvent such as e.g. Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylene phosphor triamide or N-methylpyrrolidone. The resulting azide of formula V is reduced without further isolation to the amine, which spontaneously cyclizes to the lactam of formula VI. Catalytic hydrogenations have proven particularly suitable for the reduction, palladium on carbon or palladium on carbon with calcium carbonate or Raney nickel being suitable as catalysts.

5 654 832 5 654 832

An dieser Stelle empfiehlt es sich, das kristalline Lactam der Formel VI durch Umkristallisation zu säubern. At this point it is advisable to clean the crystalline lactam of formula VI by recrystallization.

Das Lactam VI wird mit einem komplexen Metallhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel zum Alkohol der Formel s VII oder direkt zum Aldehyd der Formel I reduziert. Als bevorzugtes Mittel für die Reduktion zum Alkohol der Formel VII wird NaBH4 bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran/ Wasser Gemischen verwendet. Für die direkte Überführung des Lactams der Formel VI in den Aldehyd der Formel I ver-io wendet man vorzugsweise ein durch ein Moläquivalent Me-thylpiperazin modifiziertes Vitride(R) in einem Toluol/THF-Gemisch bei Temperaturen von etwa — 30 °C bis Raumtemperatur. The lactam VI is reduced with a complex metal hydride in a suitable solvent to the alcohol of the formula VII or directly to the aldehyde of the formula I. As a preferred agent for the reduction to the alcohol of formula VII, NaBH4 is used at room temperature in tetrahydrofuran / water mixtures. For the direct conversion of the lactam of the formula VI into the aldehyde of the formula I, use is preferably made of a vitride (R) modified by a molar equivalent of methylpiperazine (R) in a toluene / THF mixture at temperatures from about −30 ° C. to room temperature .

Die Alkohole der Formel VII werden zweckmässig ohne ls Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. The alcohols of the formula VII are expediently used for the next step without purification.

Die Oxidation der so erhaltenen Alkohole der Formel VII zu den Aldehydlactamen der Formel I kann mit Oxidations-mitteln wie Chromtrioxid/Dimethylsulfat, Chromtrioxid/Py-ridin, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumchromat, 2oChromtrioxid/Schwefelsäure/Wasser, aktiviertem Dimethylsulfoxid in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Aceton bei Temperaturen von — 60 °C bis + 40 °C durchgeführt werden. The oxidation of the alcohols of the formula VII thus obtained to the aldehyde lactams of the formula I can be carried out using oxidizing agents such as chromium trioxide / dimethyl sulfate, chromium trioxide / pyridine, pyridinium chlorochromate, pyridinium chromate, 2ochromium trioxide / sulfuric acid / water, activated dimethyl sulfoxide in inert solvents such as dimethylformamide, or acetone at temperatures from - 60 ° C to + 40 ° C.

Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, 25 dass man dieVerbindung der Formel VII bei — 60 °C in CH2C12 mit dem Komplex aus Dimethylsulfoxid/Oxalylchlo-rid (J. Org. Chem. 43,2480 (1978)) oxidiert. Der Aldehydlac-tam der Formel I kann ohne weitere Reinigung für die nächsten Stufen verwendet werden. A preferred variant of the process consists in oxidizing the compound of formula VII at -60 ° C in CH2C12 with the complex of dimethyl sulfoxide / oxalylchloride (J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)). The aldehyde lactam of the formula I can be used for the next steps without further purification.

30 Das Aldehydlactam der Formel I (R2=H) kann, falls gewünscht, nach üblichen Verfahren alkyliert werden. Eine bevorzugte Variante besteht darin, die Verbindung I in Dimethylformamid bei 30 °C in Gegenwart einer katalytischen Menge von Tetrabutylammoniumhydroxid mit dem entspre-35 chenden Halogenid umzusetzen. Die so erhaltenen Lactame der Formel I werden vorteilhaft an dieser Stelle durch Chromatographie bzw. Kristallisation gereinigt. 30 If desired, the aldehyde lactam of the formula I (R2 = H) can be alkylated by customary processes. A preferred variant consists in reacting the compound I in dimethylformamide at 30 ° C. in the presence of a catalytic amount of tetrabutylammonium hydroxide with the corresponding halide. The lactams of the formula I thus obtained are advantageously purified at this point by chromatography or crystallization.

Die Abspaltung der Schutzgruppe in dem Lactam der Formel I wird nach üblichen Literaturmethoden durchge-40 führt. Die Methodik ist abhängig von der jeweilig verwendeten Schutztruppe R1. Die dabei entstehenden Hydroxy-Aldehyde sind labil und sollten ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich ausser den in den Beispielen genannten insbesondere auch die « folgenden Verbindungen herstellen: The protective group in the lactam of the formula I is cleaved off according to customary literature methods. The methodology depends on the R1 guard used. The resulting hydroxy aldehydes are unstable and should be reacted further without purification. According to the process of the invention, in addition to the ones mentioned in the examples, the following compounds in particular can also be prepared:

N-Methyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-methyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Ethyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo so [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Propyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-ethyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo so [3,3,0] octane -6- carbaldehyde N-propyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6- carbaldehyde

N-Butyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd 55 N-Hexyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-butyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6- carbaldehyde 55 N-hexyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6- carbaldehyde

N-iso-Propyl -2- aza -3- oxo-tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-iso-propyl -2- aza -3- oxo-tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-iso-Butyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybi-6o cyclo [3,3,0-] octan -6- carbaldehyd N-Cyclopentyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Cyclohexyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd es N-Benzyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- aldehyd N-iso-butyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybi-6o cyclo [3,3,0-] octane -6- carbaldehyde N-cyclopentyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3 , 3,0] octane -6- carbaldehyde N-cyclohexyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6- carbaldehyde es N-benzyl -2- aza -3- oxo - 7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6- aldehyde

N-(2-Chlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N- (2-chlorobenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxybicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

654 832 654 832

N-(2,6-Dichlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,3-Dimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4,6-Trimethylbenzyl)- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4-Dimethoxybenzyl)- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Methyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N- (2,6-dichlorobenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde N- (2,3-dimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6- carbaldehyde N- (2,4,6-trimethylbenzyl) - aza -3-oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [ 3,3,0] octane -6- carbaldehyde N- (2,4-dimethoxybenzyl) - aza -3- oxo -7- tetrahydropyrano-syloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6- carbaldehyde N-methyl - 2-aza -3-oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Ethyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-ethyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Propyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-propyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Butyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-butyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Hexyl -2- aza -3- oxo -7-t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Hexyl -2- aza -3- oxo -7-t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-iso-Propyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-cyclo [3-3-0] octan -6- carbaldehyd N-iso-Butyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-cyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-iso-propyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-cyclo [3-3-0] octane -6- carbaldehyde N-iso-butyl -2- aza -3- oxo -7 - t-butyldimethylsilyloxy-bi-cyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Cyclopentyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi- N-cyclopentyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-

cyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd cyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Cyclohexyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi- N-cyclohexyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-

cyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd cyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-Benzyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi- N-benzyl -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bi-

cyclo[3,3,0] octan -6- carbaldehyd cyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-(2-Chlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N- (2-chlorobenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

N-(2,6-Dichlorbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyl-oxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,3-Dimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsi-lyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4,6-Trimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethyl-silyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-(2,4-Dimethoxybenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethyl-silyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N- (2,6-dichlorobenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde N- (2,3-dimethylbenzyl) -2 - aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6- carbaldehyde N- (2,4,6-trimethylbenzyl) -2- aza -3- oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2- aza -3-oxo -7- t-butyldimethylsilyloxy-bicyclo [3,3 , 0] octane -6- carbaldehyde

Die im erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen lassen sich als Ausgangsmaterialien für N-haltige Prostaglandine und Prostacycline verwenden, die ihrerseits wertvolle Arzneimittel darstellen. So können die Verbindungen der Formel I z.B. nach den in der deutschen OS 30 06 865 beschriebenen Verfahren in N-haltige PGI2-Analoge überführt werden. The compounds produced in the process according to the invention can be used as starting materials for N-containing prostaglandins and prostacyclins, which in turn are valuable medicaments. Thus the compounds of formula I e.g. can be converted into N-containing PGI2 analogs by the processes described in German OS 30 06 865.

Beispiel 1 example 1

5-Chloro -2- carbomethoxy -3- hydroxy-cyclopentylessigsäure-methylester 5-Chloro -2-carbomethoxy -3-hydroxy-cyclopentylacetic acid, methyl ester

950 g der Säure II werden in 3 1 Methanol gelöst und unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde mit einem Liter methanolischer HCl versetzt. Man lässt die homogene Lösung 2 Tage stehen, rotiert ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, schüttelt mit Wasser aus und rückextrahiert die Waschphasen mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird mit ges. Natriumhydrogen-carbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält 1000 g des Esters (86%). 950 g of the acid II are dissolved in 3 l of methanol and one liter of methanolic HCl is added with ice cooling within one hour. The homogeneous solution is left to stand for 2 days, rotated in, the residue is taken up in methylene chloride, shaken out with water and the extraction phases are back-extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is saturated. Sodium bicarbonate solution and sat. Washed sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and after filtration the solvent is spun off. 1000 g of the ester (86%) are obtained.

NMR (CDC13): 5 ppm: 5.0-4.0 (26m, 3H (-OH; -CH-OH; -CH-Cl)); 3.75,2s, 6H (C02CH3); 2.6,6s, 3H (-CH2-C02CH3; -CH-C02CH3); 2.5-2.0,6m, 3H (-CH2 und-CH-) NMR (CDC13): 5 ppm: 5.0-4.0 (26m, 3H (-OH; -CH-OH; -CH-Cl)); 3.75.2s, 6H (C02CH3); 2.6.6s, 3H (-CH2-C02CH3; -CH-C02CH3); 2.5-2.0.6m, 3H (-CH2 and-CH-)

IR (Film): 1730 cnr1 C=0 IR (film): 1730 cnr1 C = 0

Beispiel 2 Example 2

5-Chloro -2- carbomethoxy -3- tetrahydro-pyranosyloxacyclo-pentylessigsäuremethylester 5-Chloro -2- carbomethoxy -3- tetrahydro-pyranosyloxacyclo-pentylacetic acid, methyl ester

986 g Ester (Beispiel 1) werden in 1,51 Methylenchlorid gelöst und mit 1136 g Dihydropyran versetzt. Man gibt dann langsam 30 g Pyridin-p-Toluolsulfonsäuresalz hinzu und achtet darauf, dass bei dieser leicht exothermen Reaktion die In-5nentemperatur nicht über 30 °C ansteigt. Nach 5-6 Stunden ist die Reaktion beendet. Man schüttelt 3 x 200 ml Wasser aus, trocknet mit Magnesiumsulfat, zieht das Lösungsmittel ab und trocknet im Hochvakuum. Man erhält 1290 g Ester der Formel IV (97%). 986 g of ester (Example 1) are dissolved in 1.51 methylene chloride and 1136 g of dihydropyran are added. 30 g of pyridine-p-toluenesulfonic acid salt are then slowly added, and care is taken to ensure that the internal temperature does not rise above 30 ° C. in this slightly exothermic reaction. The reaction is complete after 5-6 hours. It is shaken out 3 x 200 ml of water, dried with magnesium sulfate, the solvent is stripped off and dried in a high vacuum. 1290 g of ester of the formula IV (97%) are obtained.

10 NMR (CDCI3): 5 ppm: 4.8-3.1,6m, 3H (-CHC1, -CH- 10 NMR (CDCI3): 5 ppm: 4.8-3.1.6m, 3H (-CHC1, -CH-

! I ! I.

O-R, -O-CH-O-); 3.75,2s, 6H (-C-OCH3); 1.6,6m, 6H (-CH2-) O-R, -O-CH-O-); 3.75.2s, 6H (-C-OCH3); 1.6.6m, 6H (-CH2-)

IR (Film): 1730cm-'C=0 MS: M+ 334 und M-OCH3 331 IR (film): 1730cm-'C = 0 MS: M + 334 and M-OCH3 331

15 15

20 20th

Beispiel 3 Example 3

2-Aza -3- oxo -6- carbomethoxy -7- tetra-hydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octan 2-aza -3-oxo -6- carbomethoxy -7- tetra-hydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octane

150 g Ester (Beispiel 3) und 33 g Natriumazid werden in 550 ml Dimethylformamid für 3 Stunden auf 120°-130 °C aufgeheizt. Man lässt dann abkühlen und giesst die kalte Mischung auf 1,51 Wasser/Eis und extrahiert (4,5 x 150 ml) 25Diisopropyläther. Die Diisopropylätherphase wird mit xji ges. Natriumchlorid-Lösung je 2 x 100 ml gewaschen, mit Na2S04 und Aktivkohle versetzt, filtriert und auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Man versetzt mit 200 ml Essigester und rotiert wieder auf die Hälfte ein und gibt noch einmal 3Q200 ml Essigester hinzu. Diese Lösung wird mit Stickstoff gesättigt und mit 9 g PD/C 10% versetzt. Man leitet für 4-6 Stunden unter gutem Rühren Wasserstoff (H2) durch die Lösung. Lässt über Nacht stehen, saugt vom Katalysator aber, wäscht diesen mit 100 ml Methanol und engt das Filtrat ein und rotiert es noch zweimal mit Toluol ein und trocknet im Hochvakuum. Man erhält J00 gklares Öl, das man mit wenig Diisopropyläther emulgiert, animpft und dann im Eisbad auskristallisieren lässt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Diisopropyläther gewaschen und ge-40 trocknet (67-70 g). Die Mutterlauge wird einrotiert und nochmals wie oben behandelt, wobei durch Stehenlassen im Kühlschrank für 3-4 Tage nochmals 15 g an Produkt gewonnen werden. 150 g of ester (example 3) and 33 g of sodium azide are heated in 550 ml of dimethylformamide to 120 ° -130 ° C for 3 hours. The mixture is then allowed to cool and the cold mixture is poured onto 1.51 water / ice and extracted (4.5 x 150 ml) 25 diisopropyl ether. The diisopropyl ether phase is sat with xji. Washed sodium chloride solution 2 x 100 ml each, mixed with Na2S04 and activated carbon, filtered and concentrated to half the volume. 200 ml of ethyl acetate are added and the mixture is rotated in half again and 3Q200 ml of ethyl acetate are added again. This solution is saturated with nitrogen and 9 g of PD / C 10% are added. Hydrogen (H2) is passed through the solution for 4-6 hours with thorough stirring. Allows to stand overnight, but sucks off the catalyst, washes it with 100 ml of methanol and concentrates the filtrate and rotates it twice more with toluene and dries in a high vacuum. J00 clear oil is obtained, which is emulsified with a little diisopropyl ether, inoculated and then allowed to crystallize in an ice bath. The precipitated crystals are filtered off with suction and washed with a little diisopropyl ether and dried (40-67 g). The mother liquor is spun in and treated again as above, 15 g of product being obtained by standing in the refrigerator for 3-4 days.

NMR (CDCI3): 8 ppm: 6.7 und 6.5,2bs, IH (NH); 4S 4,7-4,6,2t 1H (-O-CH-O); 4.4, m IH (-CH-0-); 3.8 und 3.5, m 2H (-CH2-0-); 3.7, s 3H (-C02CH3); 3.1-2.2,4m 5H NMR (CDCI3): 8 ppm: 6.7 and 6.5.2bs, IH (NH); 4S 4.7-4.6.2t 1H (-O-CH-O); 4.4, m IH (-CH-0-); 3.8 and 3.5, m 2H (-CH2-0-); 3.7, s 3H (-C02CH3); 3.1-2.2.4m 5H

O O O O

II II II II

35 35

50 50

55 55

IR(KBr): 1730 -COCH3;1670 -C-NH-cm-1 MS: M+ 283 und M+ -OCH3 252 Umkristallisiertes Lactam Fp: 121-123 °C 85 g Lactam (67%) IR (KBr): 1730 -COCH3; 1670 -C-NH-cm-1 MS: M + 283 and M + -OCH3 252 recrystallized lactam mp: 121-123 ° C 85 g lactam (67%)

Beispiel 4 Example 4

2-Aza -3- oxo -6- hydroxymethylen -7- tetrahydropyranosyl-oxy-bicyclo [3,3,0] octan 2-aza -3-oxo -6-hydroxymethylene -7-tetrahydropyranosyl-oxy-bicyclo [3,3,0] octane

20 g des Lactames (Beispiel 3) werden in 100 ml einer Lösung aus Tetrahydrofuran/Wasser (10:1) auf 0° abgekühlt 60 und mit 7,95 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt die klare Lösung weitere 6-7 Stunden. Dann wird mit Oxalsäure-Lösung auf pH 6-6,5 gestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wäss-rige Phase extrahiert man mehrere Male mit n-Butanol. Die 65 organischen Phasen werden vereinigt und einrotiert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt, vom unlöslichen wird abfiltriert, die Methylenchlorid-Phase wird mit MgS04 getrocknet, das Trockenmittel wird abgetrennt und 20 g of the lactame (Example 3) are cooled to 0 ° in 100 ml of a solution of tetrahydrofuran / water (10: 1) 60 and 7.95 g of sodium borohydride are added. The mixture is allowed to come to room temperature and the clear solution is stirred for a further 6-7 hours. The pH is then adjusted to 6-6.5 using oxalic acid solution and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted several times with n-butanol. The 65 organic phases are combined and evaporated. The residue is mixed with methylene chloride, the insoluble is filtered off, the methylene chloride phase is dried with MgSO4, the drying agent is separated off and

die organische Phase eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 15,7 g (87%) sauberes Produkt. the organic phase was concentrated and dried under high vacuum. 15.7 g (87%) of clean product are obtained.

NMR (CDCI3): ppm: 6.5,2bs, IH (-NH-); 4.8-3.0, mehrere m, 7H (O-CH-O; -CH2-0-C; -CH-O; -CH2OH); 1,6, bs, 6H (-CH,) NMR (CDCI3): ppm: 6.5.2bs, IH (-NH-); 4.8-3.0, several m, 7H (O-CH-O; -CH2-0-C; -CH-O; -CH2OH); 1.6, bs, 6H (-CH,)

IR (Film) cm"1: 3500 -OH; 1670 -CONH-; IR (film) cm "1: 3500 -OH; 1670 -CONH-;

MS: M+ 255,171 M"1 MS: M + 255.171 M "1

Beispiel 5 Example 5

2-Aza -3- oxo -7-tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octan-6- carbaldehyd 2-aza -3-oxo -7-tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octane-6-carbaldehyde

15,7 g Alkohol (Beispiel 4) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer — 60 C kalten Methylenchlorid-Lösung getropft, die den aus 17,27 g Dimethylsulfoxid und 13,98 g Oxalylchlorid bereiteten Komplex enthält. Bei der Zugabe muss darauf geachtet werden, dass die Innentemperatur bei — 60 C bleibt. Man lässt nach beendeter Zugabe bei dieser Temperatur 30 Minuten nachrühren und tropft dann bei dieser Temperatur 64 ml Triethylamin zu. Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung wird mit äthanolischer HCl neutralisiert. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, rotiert ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, filtriert vom unlöslichen ab und rotiert die Essigesterphase nach der Trocknung mit Magnesiumsulfat ein. Man erhält 11,83 g (75%) des Aldehydlactames der Formel VIII. Dieser Aldehyd ist für weitere Umsetzungen rein genug. Bei der Säulenchromatographie (Laufmittel/Essigester) zersetzt sich der Aldehyd teilweise. 15.7 g of alcohol (Example 4) are dissolved in 50 ml of methylene chloride and added dropwise to a - 60 C cold methylene chloride solution which contains the complex prepared from 17.27 g of dimethyl sulfoxide and 13.98 g of oxalyl chloride. When adding, ensure that the inside temperature remains at - 60 C. After the addition has ended, stirring is continued at this temperature for 30 minutes, and 64 ml of triethylamine are then added dropwise at this temperature. The cooling bath is then removed and the solution is neutralized with ethanolic HCl. The mixture is allowed to come to room temperature, the mixture is rotated in, the residue is taken up in ethyl acetate, the insoluble material is filtered off and the ethyl acetate phase is rotated in after drying with magnesium sulfate. 11.83 g (75%) of the aldehyde lactame of the formula VIII are obtained. This aldehyde is pure enough for further reactions. Column chromatography (eluent / ethyl acetate) partially decomposes the aldehyde.

NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 7.0,2bs, 1H (-NH-) 4.8-3.0, mehrere m, 5H (THP-Protonen, -CH-N; -CH-O-) NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 7.0.2bs, 1H (-NH-) 4.8-3.0, several m, 5H (THP protons, -CH-N; -CH-O-)

IR (Zelle, CDCI3) cm-': 3200 (breit, NH); 1740 (CHO); 1670(-CONH) IR (cell, CDCI3) cm- ': 3200 (broad, NH); 1740 (CHO); 1670 (-CONH)

7 654 832 7 654 832

Beispiel 6 Example 6

N-Benzyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd N-Benzyl -2- aza -3- oxo -7- tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

760 mg Aldehydlactam (Beispiel 5) werden in 10 ml DMF 5 gelöst und mit 69 mg NaH versetzt. Man rührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist und gibt dann bei R.T. 520 mg Benzylbromid hinzu und lässt 3 Tage rühren. Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid mehrere Male extrahiert. Die Methylenchlorid-10 Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und einengen des Lösungsmittels wird das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel/Essigester). Man erhält 542 mg (53%). 760 mg aldehyde lactam (Example 5) are dissolved in 10 ml DMF 5 and treated with 69 mg NaH. The mixture is stirred until the evolution of hydrogen has ended and then given to R.T. Add 520 mg of benzyl bromide and stir for 3 days. When the reaction is complete, water is added and the mixture is extracted several times with methylene chloride. The methylene chloride-10 phase is saturated. Washed sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. After filtration and concentration of the solvent, the product is purified by column chromatography (eluent / ethyl acetate). 542 mg (53%) are obtained.

15 NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 7,2, s, 5H (aromatische Protonen); 4.8-3.0, mehrere n und lbs, 7H (THP-Protonen; -CH-N-; -CH-O- und benzylische Protonen) IR (Zelle, CDCI3) cm-': 1740 (CHO), 1680 (-CONR) 15 NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 7.2, s, 5H (aromatic protons); 4.8-3.0, several n and lbs, 7H (THP protons; -CH-N-; -CH-O- and benzylic protons) IR (cell, CDCI3) cm- ': 1740 (CHO), 1680 (-CONR)

20 20th

Beispiel 7 Example 7

2-Aza -3- oxo -7- hydroxy-bicyclo [3,3,0] octan -6- carbaldehyd 2-aza -3-oxo -7-hydroxy-bicyclo [3,3,0] octane -6-carbaldehyde

500 mg Aldehydlactam (Beispiel 5) werden in 5 ml Me-25 thanol gelöst und mit einem Kristall p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur einen Tag bis zur Vervollständigung der Reaktion. Man versetzt dann mit einem Tropfen Pyridin, rotiert ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und rotiert 30 ein. Das entstandene Produkt (300 mg, 88%) ist von ausreichender Reinheit für weitere Untersuchungen und sollte auf Grund seiner Instabilität sofort weiterverwendet werden. 500 mg of aldehyde lactam (Example 5) are dissolved in 5 ml of Me-25 ethanol and a crystal of p-toluenesulfonic acid is added. The mixture is stirred at room temperature for one day until the reaction is complete. A drop of pyridine is then added, the mixture is rotated, taken up in methylene chloride, washed with water, dried with magnesium sulfate and rotated 30. The resulting product (300 mg, 88%) is of sufficient purity for further investigations and should be used immediately due to its instability.

NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 6.6-6.4, m, 1H (-NH); 4.4m, IH (-CH-NH); 3.3, d (CHOH) NMR (CDCI3): ppm: 10.2, d, IH (-CHO); 6.6-6.4, m, 1H (-NH); 4.4m, IH (-CH-NH); 3.3, d (CHOH)

35 IR (Zelle, CDCI3) cm-1: 3400 (NH und OH); 1740 (CHO) 1680 (-CONH) 35 IR (cell, CDCI3) cm-1: 3400 (NH and OH); 1740 (CHO) 1680 (-CONH)

C C.

Claims (6)

654 832 654 832 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I PATENT CLAIMS 1. Compounds of Formula I R R cloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C| 4-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeutet, cloalkyl radical with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl radical, which in turn can be substituted 1 to 3 times with halogen, C | Means 4-alkyl or C ^ -alkoxy, b) die Hydroxylgruppe in dem Ester der Formel III derart s schützt, dass man den Ester der Formel IV erhält b) protects the hydroxyl group in the ester of formula III in such a way that the ester of formula IV is obtained CHO CHO (I), * (I), * - fr rV > - for rV> ço2r- ço2r- (IV), (IV), co2r- co2r- OR OR worin R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, in welcher 15 Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C]_4- in which R1 tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, in which 15 triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic C] _4- R1 Wasserstoff, Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Acyl oder gegebenenfalls durch Q 4-Älkyl, Phenyl oder Ni-Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, alipha- tro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches tisches Q_4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Acyl bedeutet und X und R3 die zur Formel III angegebene R1 hydrogen, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, acyl or optionally substituted by Q 4-alkyl, phenyl or ni-trialkylsilyl, triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic, aromatic table Q_4-acyl which is mono- or polysubstituted in the nucleus or optionally by C ^ -Alkyl, acyl and X and R3 are those given for formula III Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes Bedeutung haben, Phenyl or nitro, which have mono- or polysubstituted meaning, aromatisches Acyl, und 20 c) den Ester der Formel IV durch Erhitzen mit einem Al- aromatic acyl, and 20 c) the ester of the formula IV by heating with an aluminum R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten kaliazid in das Azid der Formel V überführt R2 hydrogen, a straight-chain or branched kaliazid converted into the azide of formula V. Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-C^-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C] _4-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeuten. 25 Alkyl radical with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 8 carbon atoms or an aryl-C ^ alkyl radical, in which the aryl radical in turn can be substituted 1 to 3 times with halogen, C] _4-alkyl or C ^ alkoxy mean. 25th 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I 2. Process for the preparation of compounds of formula I. »3 »3 ?°2R~ ? ° 2R ~ 1 CC - 1 CC - ^ co2r- ^ co2r- (V) (V) CHO CHO OR OR in welcher in which R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, R1 tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C1-4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches 4S Alkohol der Formel VII erhält Acyl, und Triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic C1-4-acyl or optionally substituted by C1-4 alkyl, phenyl or nitro, aromatic 4S alcohol of the formula VII which is mono- or polysubstituted in the nucleus is given acyl, and R2 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man R2 mean hydrogen, characterized in that one 30 worin R1 die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben, 30 in which R1 has the meaning given for formula IV and R3 has the meaning given for formula III, d) das Azid der Formel V reduziert, wobei das Lactam der Formel VI entsteht d) the azide of the formula V is reduced, the lactam of the formula VI being formed (VI) (VI) worin R1 die zur Formel IV und R3 die zur Formel III angegebene Bedeutung haben, wherein R1 has the meaning given for formula IV and R3 has the meaning given for formula III, e) das Lactam der Formel VI reduziert, wobei man einen a) die Säure der Formel II e) the lactam of the formula VI is reduced, a) the acid of the formula II H02C H02C HN—f HN — f C\ C \ 50 50 (Ii) (Ii) R10 R10 (VII) (VII) ch2oh worin R1 die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat, 55 f) das Lactam der Formel VII zum Aldehyd der Formel I oxidiert zu einem Ester der Formel III verestert ch2oh in which R1 has the meaning given for formula IV, 55 f) the lactam of formula VII oxidized to the aldehyde of formula I esterified to an ester of formula III X ?°2 X? ° 2 Ä" Ä " HOxN r C02R3 HOxN r C02R3 (III), (III), CHO CHO 65 65 worin X eine nucleophile Gruppe und R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cy- in which X is a nucleophilic group and R3 is a straight-chain or branched alkyl radical having up to 8 C atoms, a cy- worin R1 die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat, und R2 Wasserstoff bedeutet. wherein R1 has the meaning given for formula IV, and R2 is hydrogen. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For- 3. Process for the preparation of compounds of the mei I, worin R1 und R2 die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI mei I, wherein R1 and R2 have the meaning given in claim 2, characterized in that a compound of formula VI .8 .8th 654 832 654 832 Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C^-Acyl oder gegebenenfalls durch Q 4-Älkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl, und Triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic C 1-4 acyl or optionally substituted by Q 4-alkyl, phenyl or nitro, mono- or polysubstituted aromatic acyl, and R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI R2 means hydrogen, characterized in that a compound of formula VI (VI), (VI), R O R O CO-,R" CO-, R " worin R, Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches Ci_4-Acyl oder gegebenenfalls durch Q_4-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl und R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeutet, der seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, Cj 4-Alkyl oder e, 4-Alkoxy reduziert zu einem Alkohol der Formel VII wherein R, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic Ci_4-acyl or optionally substituted by Q_4-alkyl, phenyl or nitro, aromatic acyl which is mono- or polysubstituted in the nucleus and R3 is a straight-chain or branched alkyl radical having up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl radical, which in turn can be substituted 1 to 3 times with halogen, Cj 4-alkyl or e, 4-alkoxy reduced to an alcohol of the formula VII O O R 0 XO-R- R 0 XO-R- (VI), (VI), 15 15 HN—/ HN— / n worin R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Ato-men oder einen Phenylrest bedeutet, der seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, C, 4-Alkyl oder C, 4-Alk-20 oxy nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 herstellt und in einer Stufe zum Aldehyd der Formel I reduziert. n wherein R3 is a straight-chain or branched alkyl radical having up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl radical which in turn can be substituted 1 to 3 times by halogen, C, 4-alkyl or C. , 4-Alk-20 oxy according to the method of claim 2 and reduced in one step to the aldehyde of formula I. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I 5. Process for the preparation of a compound of formula I. ,A , A r o ch2oh r o ch2oh (VII) (VII) 25 r2 25 r2 und den erhaltenen Alkohol der Formel VII oxidiert zu dem Aldehyd der Formel I and the resulting alcohol of formula VII oxidizes to the aldehyde of formula I. 30 30th (i), (i), cho cho 35 35 OR OR (I) (I) cho cho OR OR in welcher in which R' Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches Ci_4-Acyl oder gegebenenfalls durch Ci_4-Älkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl, und R 'tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic Ci_4-acyl or optionally by Ci_4-alkyl, phenyl or nitro, mono- or polysubstituted aromatic acyl, and R2 Wasserstoff bedeuten. R2 is hydrogen. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I 4. Process for the preparation of a compound of formula I. cho cho OR OR in welcher in which R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, R1 tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, worin R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C[_4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches 40 Acyl und R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-Q 4-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, e, 4-Alkyl oder C14-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeich-45 net, dass man eine nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2,3 oder 4 hergestellte Verbindung der Formel I, in der R2 Wasserstoff bedeutet, alkyliert. wherein R1 tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic C [_4-acyl or optionally substituted by C 1-4 alkyl, phenyl or nitro, aromatic mono- or polysubstituted in the nucleus, and R2 a straight-chain or branched alkyl radical with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 8 carbon atoms or an aryl-Q 4-alkyl radical, in which the aryl radical in turn can be substituted 1 to 3 times with halogen, e, 4-alkyl or C14-alkoxy, characterized in that one alkylates a compound of the formula I which is prepared by the process according to one of claims 2, 3 or 4 and in which R 2 is hydrogen. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I 6. Process for the preparation of a compound of formula I. (I), (I), 50 50 55 55 60 60 (i), (i), cho cho OR OR in welcher in which R1 Wasserstoff, und R1 is hydrogen, and R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 65 bis 8 C-Atomen oder einen Aryl-C^-alkylrest, worin der Arylrest seinerseits 1 bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, CM-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer nach dem Verfahren gemäss R2 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical having up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical having 3 65 to 8 carbon atoms or an aryl-C 1-4 alkyl radical, in which the aryl radical in turn can be substituted 1 to 3 times by halogen, CM- Alkyl or C ^ alkoxy, characterized in that one according to the method according to 654 832 654 832 einem der Ansprüche 2,3,4 oder 5 hergestellten Verbindung der Formel I, in der R1 Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, substituiertes Benzyl, Allyl, aliphatisches C]_4-Acyl oder gegebenenfalls durch C^-Alkyl, Phenyl oder Nitro, ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl bedeutet, die obengenannte Gruppe R1 abspaltet. one of claims 2, 3, 4 or 5, a compound of the formula I in which R1 is tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trialkylsilyl, triarylsilyl, substituted benzyl, allyl, aliphatic C] _4-acyl or optionally by C 1-4 alkyl, phenyl or nitro, Aromatic acyl which is mono- or polysubstituted in the nucleus, cleaves off the above-mentioned group R1. (III), (III),
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