CH631461A5 - Semi-synthetic derivatives of 4''-sulphonylaminooleandomycin - Google Patents
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Description
60 La présente invention concerne de nouveaux agents anti-Z bactériens, à savoir des 4" désoxy-4" -sulfonylamino-oléan-domycines et leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie. The present invention relates to novel bacterial anti-Z agents, namely 4 "deoxy-4" -sulfonylamino-olean-domycins and their acid addition salts suitable for pharmacy.
L'oléandomycine, sa production dans des bouillons de fer-65 mentation et son emploi comme agent bactérien ont été décrits pour la première fois dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 757123. On sait que le composé naturel répond à la formule développée suivante: Oleandomycin, its production in iron-65 broths and its use as a bacterial agent were described for the first time in US Patent No. 2,757,123. It is known that the natural compound responds to the following structural formula:
631461 631461
ho 'ï ho 'ï
2 2
n(ch3)2 n (ch3) 2
io io
15 15
och, och,
och, och,
so2r2 so2r2
et and
20 20
Le schéma classique de numérotation et la représentation stéréochimique s'appliquant à l'oléandomycine et à des composés similaires figurent sur cette formule développée. The classic numbering scheme and stereochemical representation for oleandomycin and similar compounds are shown on this structural formula.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 884902 et n° 3 983 103 revendiquent respectivement les esters sulfoni-ques de 4"Erythromycine et des N-sulfonylérythromycyl-amines ayant des profils biologiques différents de ceux des composés de la présente invention. US Pat. Nos. 3,884,902 and 3,983,103 respectively claim 4 "Erythromycin sulfonic esters and N-sulfonylerythromycyl amines having different biological profiles from those of the compounds of the present invention .
On connaît diverses modifications synthétiques des oléan-domycines, en particulier celles dans lesquelles deux à trois des radicaux hydroxyle libres présents dans les positions 2', 4" et 11 sont estérifiés sous forme d'esters acétyliques. De plus, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 022219 décrit des modifications semblables dans lesquelles le radical acétyle des esters précités est remplacé par un autre radical qui est de préférence un radical alcanoyle inférieur non ramifié comportant trois à six atomes de carbone. Various synthetic modifications of oleandomycins are known, in particular those in which two to three of the free hydroxyl radicals present in positions 2 ′, 4 ″ and 11 are esterified in the form of acetyl esters. United States of America No. 3 022219 describes similar modifications in which the acetyl radical of the abovementioned esters is replaced by another radical which is preferably an unbranched lower alkanoyl radical containing three to six carbon atoms.
Les oléandomycines semi-synthétiques utiles comme agents antibactériens de l'invention sont des composés répondant aux formules: The semi-synthetic oleandomycins useful as antibacterial agents of the invention are compounds corresponding to the formulas:
RjO RjO
25 25
r o-.,. 1 r o -.,. 1
30 30
35 35
0ch, 0ch,
40 où R représente un radical alkyle comportant un à trois atomes de carbone; pyridyle; 1,1,1-trifluoroéthyle; phényle; phényle monosubstitué dont le substituant est choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, des groupes hydroxy, méthoxy, cyano, carboxamido, nitro, amino, car-45 bométhoxy, carbobenzyloxy, carboxy, trifluorométhyle, alkyle comportant un à quatre atomes de carbone et acét-amido; phényle disubstitué dont les substituants sont choisis chacun parmi chloro, nitro, amino, méthoxy et méthyle; tri-chlorophényle; hydroxydichlorophényle; benzyle; naphtyle; so thiényle, chlorothiényle; 2-acétamido-5-thiazolyle; 2-acét-amido-4-méthyl-5-thiazolyle; 2-benzimidazolyle; diméthyl-2-pyrimidinyle; pyrryle; furyle; thiényle, pyrryle et furyle monosubstitués dont le substituant est choisi parmi un radical carbométhoxy ou alkyle comportant un ou deux 55 atomes de carbone; ou l-méthyl-5-carbométhoxy-3-pyrryle; Ri représente un radical alcanoyle comportant deux ou trois atomes de carbone; R2 représente un radical phényle; thiényle; phényle monosubstitué dont le substituant est choisi parmi chloro, fluoro, méthyle, méthoxy et trifluorométhyle; 60 ou thiénylealkyl-substitué dont le fragment alkyle comporte un ou deux atomes de carbone; X et Y représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison carbone-carbone; et Z représente un atome d'hydrogène, un atome de brome, un groupe dialkylamino dont le 65 fragment alkyle comporte un à trois atomes de carbone, alkylthio dont le fragment alkyle comporte un à trois atomes de carbone, phénylthio, 2-hydroxyéthylthio ou 1-morpho-lino, sous réserve que lorsque X et Y représentent une liaison 40 where R represents an alkyl radical containing one to three carbon atoms; pyridyle; 1,1,1-trifluoroethyl; phenyl; monosubstituted phenyl, the substituent of which is chosen from a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, hydroxy, methoxy, cyano, carboxamido, nitro, amino, car-45 bomethoxy, carbobenzyloxy, carboxy, trifluoromethyl, alkyl groups one to four carbon atoms and acetamido; disubstituted phenyl, the substituents of which are each chosen from chloro, nitro, amino, methoxy and methyl; tri-chlorophenyl; hydroxydichlorophenyl; benzyl; naphthyl; so thienyl, chlorothienyl; 2-acetamido-5-thiazolyl; 2-acet-amido-4-methyl-5-thiazolyl; 2-benzimidazolyl; dimethyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituted thienyl, pyrryl and furyl, the substituent of which is chosen from a carbomethoxy or alkyl radical containing one or two 55 carbon atoms; or 1-methyl-5-carbomethoxy-3-pyrryl; Ri represents an alkanoyl radical containing two or three carbon atoms; R2 represents a phenyl radical; thienyl; monosubstituted phenyl, the substituent of which is chosen from chloro, fluoro, methyl, methoxy and trifluoromethyl; 60 or thienylealkyl-substituted in which the alkyl fragment contains one or two carbon atoms; X and Y independently represent a hydrogen atom or together form a carbon-carbon bond; and Z represents a hydrogen atom, a bromine atom, a dialkylamino group in which the 65 alkyl moiety has one to three carbon atoms, alkylthio in which the alkyl moiety has one to three carbon atoms, phenylthio, 2-hydroxyethylthio or 1 -morpho-lino, provided that when X and Y represent a bond
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carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène; et leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie. carbon-carbon, Z represents a hydrogen atom; and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Les matières de départ à groupe amino conduisant aux composés de l'invention sont constituées, en raison du procédé de synthèse utilisé pour leur préparation, des deux 5 aminés épimères en 4". Donc, les composés sulfamido de l'invention formés à partir de ces aminés sont également constitués d'un mélange épimère. L'expérience montre que les deux sulfamides épimères sont présents dans le produit final dans des rapports variables selon le procédé de synthèse 10 utilisé pour préparer l'amine intermédiaire. Si le produit isolé constitue essentiellement un des épimères, on peut purifier cet épimère par recristallisations répétées dans un solvant approprié jusqu'à obtention d'un point de fusion constant. L'autre épimère qui est présent en des quantités plus faibles 15 dans la matière solide isolée à l'origine est le produit qui prédomine dans la liqueur-mère. On peut l'y récupérer selon des procédés connus de l'homme de l'art tels que par exemple l'évaporation de la liqueur-mère et la recristallisation répétée du résidu jusqu'à obtention d'un produit ayant un point de 20 fusion constant ou la Chromatographie. The amino group starting materials which lead to the compounds of the invention consist, due to the synthetic process used for their preparation, of the two epimeric 4 "amines. Therefore, the sulfamido compounds of the invention formed from these amines are also made up of an epimeric mixture. Experience shows that the two epimeric sulfonamides are present in the final product in variable ratios depending on the synthesis process used to prepare the intermediate amine. one of the epimers, this epimer can be purified by repeated recrystallizations from a suitable solvent until a constant melting point is obtained. The other epimer which is present in lower amounts in the solid material originally isolated is the product which predominates in the mother liquor. It can be recovered therein according to processes known to those skilled in the art such as for example the evaporation of the mother liquor and the recris repeated tailing of the residue until a product having a constant melting point or chromatography is obtained.
Bien que l'on puisse séparer ce mélange des épimères selon des procédés bien connus de l'homme de l'art pour des raisons pratiques indiquées, il est avantageus d'utiliser ce mélange tel qu'on l'a isolé de la réaction. Cependant, il est 25 souvent avantageux de purifier le mélange des épimères en le soumettant à au moins une recristallisation dans un solvant approprié, une Chromatographie sur colonne, un partage avec des solvants ou une trituration dans un solvant approprié. Cette purification, bien qu'elle ne sépare pas obligatoi- 30 rement les épimères, élimine une certaine quantité de matières étrangères telles que des matières de départ et des sous-produits indésirables. Although this mixture can be separated from the epimers according to methods well known to those skilled in the art for the practical reasons indicated, it is advantageous to use this mixture as isolated from the reaction. However, it is often advantageous to purify the mixture of epimers by subjecting it to at least recrystallization from an appropriate solvent, column chromatography, partitioning with solvents or trituration from an appropriate solvent. This purification, although it does not necessarily separate the epimers, removes a certain amount of foreign matter such as starting materials and undesirable by-products.
On n'a pas déterminé la configuration stéréochimique des épimères. Cependant, les deux épimères d'un composé donné 35 présentent le même genre d'activité, par exemple d'activité The stereochemical configuration of the epimers has not been determined. However, the two epimers of a given compound exhibit the same kind of activity, e.g. activity
B(CH3)2 B (CH3) 2
antibactérienne. antibacterial.
Les composés préférés correspondant à la formule 1 sont ceux où R représente un radical thiényle ou thiényle substitué dont le substituant est un radical alkyle comportant un ou deux atomes de carbone ou un radical carbométhoxy. The preferred compounds corresponding to formula 1 are those where R represents a thienyl or substituted thienyl radical, the substituent of which is an alkyl radical containing one or two carbon atoms or a carbomethoxy radical.
Les composés préférés de formule 2 sont ceux où Ra représente un radical phényle substitué, thiényle ou thiényle alkyl-substitué dont le fragment alkyle comporte un ou deux atomes de carbone. The preferred compounds of formula 2 are those where Ra represents a substituted phenyl, thienyl or alkyl-substituted thienyl radical in which the alkyl fragment contains one or two carbon atoms.
Les composés préférés de formule 3 sont ceux où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène et Ri représente un radical acétyle. The preferred compounds of formula 3 are those where X and Y each represent a hydrogen atom and Ri represents an acetyl radical.
Parmi ces composés, on préfère particulièrement, en raison de leur utilité antibactérienne: la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonyIamino)oléandomycine, la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-thiénylsulfonylamino)oléando-mycine, la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine, la Among these compounds, particularly preferred, because of their antibacterial utility: 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonyIamino) oleandomycin, ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - ( 3-thienylsulfonylamino) oleando-mycin, ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thienylsulfonyl-amino) oleandomycin,
4"-désoxy-4"-(p-chlorophénylsulfonylamino)oléandomy-cine, la 4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonylamino)oléandomy-cine, la 4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonylamino) oleandomy-cine, 4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomy-cine,
4"-désoxy-4"-(3-thiénylsulfonylamino)oléandomycine, la 4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiényIsulfonylamino)oléando-mycine, la 4 "-deoxy-4" - (3-thienylsulfonylamino) oleandomycin, 4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thienyIsulfonylamino) oleander-mycin,
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-bromoéthylsulfonylamino)oléan-domycine, la 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-bromoethylsulfonylamino) olean-domycin, the
11 -acétyl-4 "-désoxy-4" -(2-méthylthioéthylsulfonyl-amino)oléandomycine et la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomy-cine. L'invention va maintenant être décrite en détail. 11-acetyl-4 "-desoxy-4" - (2-methylthioethylsulfonyl-amino) oleandomycin and ll-acetyl-4 "-desoxy-4" - (vinylsulfonylamino) oleandomycin. The invention will now be described in detail.
Le procédé de synthèse préféré des agents antibactériens de type 4"-désoxy-4"-sulfonylamino-oléandomycine de formules 1 et 2 à partir de la 4"-désoxy-4"-amino-oléandomy-cine ou d'un dérivé 11-alcanoyle correspondant est illustré par les schémas suivants: The preferred method of synthesis of antibacterial agents of type 4 "-deoxy-4" -sulfonylamino-oleandomycin of formulas 1 and 2 from 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomyin or a derivative 11- The corresponding alkanoyl is illustrated by the following diagrams:
H ? ^2) 2 H? ^ 2) 2
nhs02r och, nhs02r och,
^ ^ ti (CH^) 2 ^ ^ ti (CH ^) 2
to V I " * to V I "*
^■NHS02R2 ^ ■ NHS02R2
5 5
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où R, Ri et R2 ont la même définition que précédemment. where R, Ri and R2 have the same definition as before.
On effectue ces réactions entre une 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et un halogénure de sulfonyle approprié en présence d'un fixateur d'acide dans un solvant inerte. These reactions are carried out between a 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and an appropriate sulfonyl halide in the presence of an acid scavenger in an inert solvent.
En pratique, on met une mole de la 4"-amino-oléandomy-cine en contact avec une mole d'un halogénure de sulfonyle avec jusqu'à 2-3% d'excès de cet halogénure. On utilise le fixateur d'acide, qui peut être de nature minérale ou organique, à raison de 1 mole avec un excès pouvant atteindre 4 à 6%. In practice, one mole of 4 "-amino-oleandomyomy is contacted with one mole of a sulfonyl halide with up to 2-3% excess of this halide. The acid fixative is used , which can be mineral or organic in nature, at a rate of 1 mole with an excess of up to 4 to 6%.
Le fixateur d'acide peut être constitué d'hydroxydes, hydrures ou carbonates de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine tertiaire. De plus, on peut également utiliser des aminés secondaires telles que la diisopropylamine présentant un empêchement suffisant pour qu'elles ne réagissent pas avec l'halogénure de sulfonyle. On préfère les aminés tertiaires comme fixateurs d'acide. On préfère particulièrement parmi elles la triéthylamine. The acid fixative can consist of hydroxides, hydrides or carbonates of alkali or alkaline earth metal or of a tertiary amine. In addition, secondary amines such as diisopropylamine which are sufficiently hindered so that they do not react with the sulfonyl halide can also be used. Tertiary amines are preferred as acid scavengers. Particularly preferred among them is triethylamine.
Le solvant inerte qu'on utilise dans le procédé précité doit solubiliser de façon appréciable les composés réagissants et ne pas réagir de façon appréciable avec eux ou avec les produits formés. On préfère des solvants polaires miscibles ou non miscibles à l'eau. On préfère particulièrement le chlorure de méthylène et un mélange d'acétone et d'eau. The inert solvent which is used in the abovementioned process must appreciably dissolve the reactants and not react appreciably with them or with the products formed. Polar solvents miscible or immiscible with water are preferred. Particular preference is given to methylene chloride and a mixture of acetone and water.
Comme le chauffage des amino-oléandomycines provoque une certaine décomposition, on préfère préparer les composés de formule 1 ou 2 entre 0 et 25°C. On préfère particulièrement effectuer la réaction à la température ordinaire. As the heating of amino-oleandomycins causes a certain decomposition, it is preferred to prepare the compounds of formula 1 or 2 between 0 and 25 ° C. It is particularly preferred to carry out the reaction at room temperature.
La durée de réaction n'a pas de limitation particulière et elle dépend de la température réactionnelle, de la concentration et de la réactivité propre des composés réagissants de départ. Lorsqu'on effectue la réaction à la température ordinaire, aux concentrations précitées, la réaction s'achève pratiquement en 2 à 48 heures. The reaction time has no particular limitation and it depends on the reaction temperature, the concentration and the specific reactivity of the starting reactants. When the reaction is carried out at room temperature, at the aforementioned concentrations, the reaction is practically completed in 2 to 48 hours.
Après achèvement de la réaction, on peut traiter le mélange réactionnel de deux façons différentes bien connues de l'homme de l'art. Le premier procédé de traitement consiste à ajouter le mélange réactionnel à de l'eau, puis à séparer le solvant non miscible à l'eau contenant le produit désiré puis à chasser le solvant pour obtenir le produit brut. Lorsqu'on utilise un solvant miscible à l'eau comme solvant inerte, on extrait le produit du mélange réactionnel après arrêt de la réaction par addition d'eau, avec un solvant non miscible à l'eau tel que le chlorure de méthylène. After completion of the reaction, the reaction mixture can be treated in two different ways well known to those skilled in the art. The first treatment method consists in adding the reaction mixture to water, then in separating the water-immiscible solvent containing the desired product and then in removing the solvent to obtain the crude product. When a water-miscible solvent is used as the inert solvent, the product is extracted from the reaction mixture after the reaction has been stopped by adding water, with a water-immiscible solvent such as methylene chloride.
Le second procédé de traitement consiste à concentrer le mélange réactionnel à sec puis à extraire le produit du sel formé entre la base fixant les acides et l'hydracide halogéné The second treatment process consists in concentrating the reaction mixture to dryness and then in extracting the product from the salt formed between the base fixing the acids and the halogenated hydracid.
« (ch3î2 "(Ch3î2
formé comme sous-produit avec de l'acétone. On peut concentrer l'extrait acétonique pour obtenir le produit brut. formed as a by-product with acetone. The acetone extract can be concentrated to obtain the crude product.
On purifie le produit brut ou sa solution acétonique par Chromatographie sur gel de silice qui est un procédé bien 5 connu dans l'art ou par recristallisation. The crude product or its acetone solution is purified by chromatography on silica gel which is a process well known in the art or by recrystallization.
Pour préparer les agents antibactériens de formule 3 où X et Y représentent une liaison carbone-carbone et Z représente un atome d'hydrogène, on met une mole de la 11-alca-noyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriée en 10 contact avec 2 moles de chlorure de ß-bromoethanesulfonyle et 4 moles d'une amine tertiaire sans empêchement stérique telle que la triéthylamine. To prepare the antibacterial agents of formula 3 where X and Y represent a carbon-carbon bond and Z represents a hydrogen atom, one puts a mole of 11-alca-noyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin suitable in contact with 2 moles of β-bromoethanesulfonyl chloride and 4 moles of a tertiary amine without steric hindrance such as triethylamine.
On maintient la réaction à -78°C pendant la durée de contact mais la durée de réaction est comprise entre 1 et 2 15 heures. The reaction is maintained at -78 ° C during the contact time but the reaction time is between 1 and 2 hours.
Des solvants convenant à ce procédé sont les mêmes que ceux utilisés dans le procédé de préparation des composés 1 et 2 si ce n'est que de plus ces solvants ne doivent pas se congeler à la température de réaciton préférée. Le solvant 20 préféré est le chlorure de méthylène. Solvents suitable for this process are the same as those used in the process for the preparation of compounds 1 and 2 except that, in addition, these solvents must not freeze at the preferred reaction temperature. The preferred solvent is methylene chloride.
On traite le mélange réactionnel comme précédemment décrit dans le procédé de préparation des composés de formules 1 et 2. The reaction mixture is treated as previously described in the process for the preparation of the compounds of formulas 1 and 2.
En plus de leur activité d'agents antibactériens, les 11-alca-25 noyl-4" -désoxy-4" -(vinylsulfonylamino)oléandomycines préparées selon ce procédé sont également des intermédiaires utiles permettant d'obtenir d'autres agents antibactériens selon un procédé décrit ci-après. In addition to their activity as antibacterial agents, the 11-alca-25 nucleus-4 "-deoxy-4" - (vinylsulfonylamino) oleandomycins prepared by this process are also useful intermediates making it possible to obtain other antibacterial agents according to a process described below.
Lorsqu'on met 1 mole delà 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-30 amino-oléandomycine appropriée en contact avec 5 à 7 moles de chlorure de p-bromoéthanesulfonyle en présence de 10 à 12 moles d'une amine à empêchement stérique telle que la 2,6-lutidine à une température d'environ -4 à 0°C dans un solvant inerte, on obtient la 11 -alcanoyl-4" -désoxy-4" -(ß-35 bromoéthylsulfonylamino)oléandomycine correspondante (X,Y=H; Z=Br). When 1 mole of 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -30 suitable amino-oleandomycin is brought into contact with 5 to 7 moles of p-bromoethanesulfonyl chloride in the presence of 10 to 12 moles of an amine to steric hindrance such as 2,6-lutidine at a temperature of about -4 to 0 ° C in an inert solvent, the corresponding 11 -alkanoyl-4 "-deoxy-4" - (ß-35 bromoethylsulfonylamino) oleandomycin is obtained (X, Y = H; Z = Br).
On préfère une température de réaction d'environ 0°C et une durée de réaction de 1 à 2 heures. Le solvant que l'on préfère à ces températures de réaction est le chlorure de méthy-40 lène. Preferred is a reaction temperature of about 0 ° C and a reaction time of 1 to 2 hours. The preferred solvent at these reaction temperatures is methylene chloride.
On obtient le produit et on le purifie selon un procédé semblable à celui décrit pour les synthèses des composés de formules 1 et 2. The product is obtained and is purified according to a process similar to that described for the syntheses of the compounds of formulas 1 and 2.
On prépare les autres composés représentés par la formule 45 3 selon une réaction d'addition de Michael entre l'amine ou le thiol approprié et la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfo-nylamino)oléandomycine requise selon le schéma suivant: The other compounds represented by formula 45 3 are prepared according to a Michael addition reaction between the appropriate amine or thiol and the 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" - (vinylsulfonylamino) oleandomycin required according to the following diagram:
» (ch3) 2 »(Ch3) 2
r-0 h . » j » — h 1 r-0 h. "J" - h 1
jl z-H 1 r jl z-H 1 r
*>*-< y *> * - <y
hs02ch=ch2 hs02ch = ch2
och. och.
nhs02chch2z nhs02chch2z
En pratique, on met le composé de type vinylsulfonyl- 65 mêmes conditions que dans la synthèse des composés de forammo en contact avec un excès molaire triple à décuple de mules 1 et 2. Le solvant préféré est ie benzène. In practice, the vinylsulfonyl 65 type compound is put in the same conditions as in the synthesis of the forammo compounds in contact with a triple molar excess of ten times mules 1 and 2. The preferred solvent is benzene.
l'amine ou du thiol dans un solvant inerte à la température Lorsqu'on utilise un thiol comme composé réagissant, on ordinaire pendant 12 à 48 heures. Le solvant doit remplir les utilise également une base minérale ou une amine tertiaire amine or thiol in an inert solvent at temperature When a thiol is used as the reactant, it is ordinary for 12 to 48 hours. The solvent must fill them also uses a mineral base or a tertiary amine
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puur faciliter la réaction. On préfère utiliser une quantité molaire de base au moins égale au composé de type vinylsul-fcnylamino. La base préférée est le carbonate de potassium. to facilitate the reaction. It is preferred to use a molar amount of base at least equal to the vinylsul-fcnylamino compound. The preferred base is potassium carbonate.
Lorsque la réaction est achevée, on obtient le produit soit par élimination du solvant et de l'excès de composé réagissant sous pression réduite, soit par arrêt de la réaction dans l'eau puis séparation de la phase organique et concentration à sec. When the reaction is complete, the product is obtained either by elimination of the solvent and of the excess of reacting compound under reduced pressure, or by stopping the reaction in water then separation of the organic phase and concentration to dryness.
On synthétise les composés de type 4"-amino utilisés dans la synthèse des agents antibactériens de l'invention par oxydation de l'oléandomycine naturelle puis amination réductrice de la cétone obtenue comme décrit ci-après. The type 4 "-amino compounds used in the synthesis of the antibacterial agents of the invention are synthesized by oxidation of natural oleandomycin and then reductive amination of the ketone obtained as described below.
Pour tirer parti de l'activité chimiothérapeutique des composés de l'invention qui forment des sels, on préfère bien entendu utiliser des sels convenant en pharmacie. Certains sels particuliers ne conviennent pas ou conviennent mal à l'application pharmaceutique en raison de leur insolubilité dans l'eau, de leur toxicité élevée ou de leur caractère non cristallin, mais on peut transformer les sels insolubles dans l'eau ou toxiques dans les bases correspondantes convenant en pharmacie par décomposition du sel avec une base appropriée ou sinon les transformer en un sel d'addition d'acide quelconque désiré convenant en pharmacie. To take advantage of the chemotherapeutic activity of the compounds of the invention which form salts, it is of course preferred to use salts which are suitable in pharmacy. Certain particular salts are unsuitable or unsuitable for pharmaceutical application due to their insolubility in water, their high toxicity or their non-crystalline character, but the salts which are insoluble in water or toxic in corresponding bases suitable in pharmacy by decomposing the salt with an appropriate base or otherwise transform them into any desired acid addition salt suitable in pharmacy.
On peut citer comme exemples d'acides apportant des anions convenant en pharmacie les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succi-nique, maléique, gluconique, aspartique, glutamique, pyro-glutamique et laurylsulfurique. Examples of acids providing anions which are suitable in pharmacy are hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, sulfurous, phosphoric, acetic, lactic, citric, tartaric, succinic, maleic, gluconic, aspartic, glutamic acids, pyro-glutamic and laurylsulfuric.
Les nouveaux dérivés de 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine de l'invention sont actifs in vitro contre divers microorganismes Gram-positifs tels que Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes et contre certains micro-organismes Gram-négatifs tels que ceux de forme sphérique ou ellipsoïdale (cocci). Il est facile de mettre en évidence leur activité selon des tests in vitro avec divers micro-organismes dans un bouillon à l'infusion de cœur et à l'infusion de cervelle selon une technique habituelle de dilution en série au demi. Leur activité in vitro les rend utiles pour l'application locale sous forme de pommades, de crèmes ou similaires; pour la stérilisation par exemple des matériels des chambres de malades; et comme antimicrobiens industriels, par exemple pour le traitement des eaux, la lutte contre les boues et la préservation des peintures et des bois. The new 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin derivatives of the invention are active in vitro against various Gram-positive microorganisms such as Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes and against certain Gram-negative microorganisms such as those of form spherical or ellipsoidal (cocci). It is easy to demonstrate their activity according to in vitro tests with various microorganisms in a broth with heart infusion and brain infusion according to a usual technique of serial dilution to half. Their in vitro activity makes them useful for local application in the form of ointments, creams or the like; for the sterilization, for example, of patient room equipment; and as industrial antimicrobials, for example for water treatment, sludge control and the preservation of paints and woods.
Pour l'usage extérieur, il est souvent pratique d'associer le produit choisi à un support convenant en pharmacie tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le disperser dans des supports liquides ou des solvants tels que l'eau, l'alcool, des gly-cols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes convenant en pharmacie; ces milieux ne doivent pas avoir d'effet nuisible sur l'ingrédient actif. A cet effet, on peut de façon générale utiliser des concentrations d'ingrédient actif comprises entre environ 0,01% et environ 10% en poids par rapport à la totalité de la composition. For outdoor use, it is often practical to combine the chosen product with a suitable support in pharmacies such as vegetable or mineral oil or emollient cream. Likewise, it can be dissolved or dispersed in liquid carriers or solvents such as water, alcohol, glycol-collars or their mixtures or other inert media suitable for use in pharmacies; these media must not have an adverse effect on the active ingredient. For this purpose, it is generally possible to use concentrations of active ingredient of between approximately 0.01% and approximately 10% by weight relative to the whole of the composition.
De plus, beaucoup des composés de l'invention sont actifs contre les micro-organismes Gram-positifs par administration orale et/ou parentérale chez les animaux y compris l'homme. Leur activité in vivo est plus limitée en ce qui concerne les organismes sensibles et on la détermine selon les modes habituels qui consistent à inoculer l'organisme à étudier à des souris de poids pratiquement uniforme puis à traiter les souris par voie orale ou sous-cutanée avec le composé étudié. En pratique, on administre à des souris, par exemple 10 souris, une inoculation intrapéritonéale de cultures convenablement diluées contenant environ 1 à 10 fois la DLioo (concentration minimale des organismes provoquant une mortalité de 100%). On effectue simultanément des essais témoins dans lesquels des souris reçoivent un inoculum à une dilution plus faible pour contrôler une variation éventuelle de la virulence des organismes étudiés. On administre le composé étudié 0,5 heure après l'inoculation et on répète l'administration 4,24 et 48 heures après. On conserve les souris survivantes 4 jours après le dernier traitement et on note le nombre de survivants. In addition, many of the compounds of the invention are active against Gram-positive microorganisms by oral and / or parenteral administration in animals including humans. Their in vivo activity is more limited with regard to sensitive organisms and it is determined according to the usual methods which consist in inoculating the organism to be studied in mice of practically uniform weight and then in treating the mice by oral or subcutaneous route with the compound studied. In practice, mice, for example 10 mice, are administered an intraperitoneal inoculation of suitably diluted cultures containing about 1 to 10 times the LD10 (minimum concentration of organisms causing 100% mortality). Control tests are carried out simultaneously in which mice receive an inoculum at a lower dilution in order to control a possible variation in the virulence of the organisms studied. The test compound is administered 0.5 hours after inoculation and the administration is repeated 4.24 and 48 hours after. The surviving mice are kept 4 days after the last treatment and the number of survivors is noted.
Lorsqu'on les utilise in vivo, on doit administrer les nouveaux composés de l'invention par voie orale ou parentérale, par exemple par injection sous-cutanée ou intramusculaire, à la dose journalière d'environ 1 mg/kg, à environ 200 mg/kg de poids corporel. La posologie journalière préférée est comprise entre environ 2 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel et mieux entre environ 2 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel. Les véhicules convenant à l'injection parentérale peuvent être soit aqueux tels que l'eau, le soluté salé isotonique, le dextrose isotonique, la solution de Ringer, soit non aqueux tels que les huiles grasses végétales (huile de coton, huile d'arachide, huile de maïs, huile de sésame), le diméthylsulfoxyde et d'autres véhicules non aqueux qui ne réduisent pas l'activité thérapeutique de la préparation et ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisé (gly-cérol, propylèneglycol, sorbitol). Egalement, on peut préparer de façon avantageuse des compositions convenant à la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. Ces compositions peuvent renfermer des diluants liquides, par exemple du propylèneglycol, du carbonate de diéthyle, du glycérol, du sorbitol, etc., ainsi que des agents tampon, de l'hyaluronidase, des anesthésiques locaux et des sels minéraux apportant des propriétés pharmacologiques désirables. On peut également combiner ces composés à divers supports inertes convenant en pharmacie y compris des diluants solides, des véhicules aqueux, des solvants organiques non toxiques sous forme de capsules, de comprimés, de pastilles, de cachets, de mélanges secs, de suspensions, de solutions, d'élixirs et de solutions ou suspensions à usage parentéral. En général, on utilise les composés dans les diverses formes d'administration à des concentrations comprises entre environ 0,5% et environ 90% du poids total de la composition. When used in vivo, the new compounds of the invention must be administered orally or parenterally, for example by subcutaneous or intramuscular injection, at a daily dose of approximately 1 mg / kg, to approximately 200 mg / kg bodyweight. The preferred daily dosage is between about 2 mg / kg and about 100 mg / kg of body weight and better still between about 2 mg / kg and about 50 mg / kg of body weight. Vehicles suitable for parenteral injection can be either aqueous such as water, isotonic saline, isotonic dextrose, Ringer's solution, or non-aqueous such as vegetable fatty oils (cottonseed oil, peanut oil , corn oil, sesame oil), dimethyl sulfoxide and other non-aqueous vehicles which do not reduce the therapeutic activity of the preparation and are not toxic by the volume or proportion used (glycerol, propylene glycol, sorbitol ). Also, compositions suitable for the extemporaneous preparation of solutions can be advantageously prepared before administration. These compositions may contain liquid diluents, for example propylene glycol, diethyl carbonate, glycerol, sorbitol, etc., as well as buffering agents, hyaluronidase, local anesthetics and mineral salts providing desirable pharmacological properties . These compounds can also be combined with various inert supports suitable for pharmacy, including solid diluents, aqueous vehicles, non-toxic organic solvents in the form of capsules, tablets, lozenges, cachets, dry mixtures, suspensions, solutions, elixirs and solutions or suspensions for parenteral use. In general, the compounds are used in the various forms of administration at concentrations between about 0.5% and about 90% of the total weight of the composition.
L'invention est illustré par les exemples non limitatifs suivants: The invention is illustrated by the following nonlimiting examples:
Exemple 1 Example 1
11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(2-thiénylsulfonylamino)oléan-domycine. 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) olean-domycin.
A 30 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 2,9 g (4,0 mmoles) de 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomy-cine, 740 mg (4,1 mmoles) de chlorure de 2-thiénylsulfonyle et 0,58 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau puis on lave avec une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie la mousse résiduelle par Chromatographie sur une colonne de gel de silice avec de l'acétone comme solvant et comme éluant. On combine les fractions contenant le produit et on les concentre à sec sous vide, leur poids total est de 1,3 g. To 30 ml of anhydrous methylene chloride is added 2.9 g (4.0 mmol) of 1 l-4-acetyl-4-deoxy-4-amino-oleandomomy-cine, 740 mg (4.1 mmol) of 2-thienylsulfonyl chloride and 0.58 ml (4.2 mmol) of triethylamine and the reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is poured into 50 ml of water and then washed with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the residual foam is purified by column chromatography on silica gel with acetone as solvent and as eluent. The fractions containing the product are combined and concentrated to dryness under vacuum, their total weight is 1.3 g.
RMN (5, CDCb): 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,16 (3H)s et 6,8-7,8 (3H)m. NMR (5, CDCb): 2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.16 (3H) s and 6.8-7.8 (3H) m.
Exemple 2 Example 2
A partir de la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomy-cine et du chlorure de sulfonyle approprié, on prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 1. From the 1-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomomy-cine and appropriate sulfonyl chloride, the following compounds are prepared according to the procedure of Example 1.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
7 7
631461 631461
0 0
ch,co , 3 'u n(ch3)2 ch, co, 3 'u n (ch3) 2
R R
Cl Cl
-o- -o-
ch ch. ch ch.
n cnh s y- n cnh s y-
0 n —\ 0 n - \
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/n n ! / n n!
h ch3O2C h ch3O2C
ch. ch.
/ /
a och. a och.
RMN (S, CDCh) NMR (S, CDCh)
2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,23 (3H)s et 6,87 et 7,45 (2H)s. 2.08 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.67 (2H) m; 3.23 (3H) s and 6.87 and 7.45 (2H) s.
2,09 (3H)s; 2,42 (6H)s; 2,70 (2H)m et3,26(3H)s. 2.09 (3H) s; 2.42 (6H) s; 2.70 (2H) m and 3.26 (3H) s.
2,0 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,40 (3H)s; 2,66 (2H)d; 3,33 (3H)s et 7,86 (1 H)s. 2.0 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.40 (3H) s; 2.66 (2H) d; 3.33 (3H) s and 7.86 (1H) s.
2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,03 (3H)s et 7,40-9,16 (4H)m. 2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.03 (3H) s and 7.40-9.16 (4H) m.
2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)s; 3,28 (3H)s et 7,36-7,56 et 7,66-7,92 (4H)m. 2.06 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.71 (2H) s; 3.28 (3H) s and 7.36-7.56 and 7.66-7.92 (4H) m.
2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,59 (6H)s; 2,65 (2H)s; 3,01 (3H)s et 7,11 (lH)s. 2.08 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2.59 (6H) s; 2.65 (2H) s; 3.01 (3H) s and 7.11 (1H) s.
2,07 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,20 (3H)s; 7,32 (1 H)m; 7,43 (lH)m et8,02(lH)m. 2.07 (3H) s; 2.32 (6H) s; 2.67 (2H) s; 3.20 (3H) s; 7.32 (1H) m; 7.43 (1H) m and 8.02 (1H) m.
2,06 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,64 (2H)m; 3,26 (3H)s; 6,52 (1 H)m; 6,77 (1 H)m et7,29(lH)m. 2.06 (3H) s; 2.29 (6H) s; 2.64 (2H) m; 3.26 (3H) s; 6.52 (1H) m; 6.77 (1H) m and 7.29 (1H) m.
2,07 (3H)s; 2,62 (6H)s; 3,25 (3H)s; 3,83 (3H)s; 3,95 (3H)s et 7,30 (2H)m. 2.07 (3H) s; 2.62 (6H) s; 3.25 (3H) s; 3.83 (3H) s; 3.95 (3H) s and 7.30 (2H) m.
2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,25 (3H)s; 6,74 (1 H)m; 7,48 (1 H)m et8,00(lH)m. 2.08 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2.68 (2H) m; 3.25 (3H) s; 6.74 (1H) m; 7.48 (1H) m and 8.00 (1H) m.
Exemple 3 Example 3
On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec le chlorure de sulfonyle et la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés pour obtenir les composés sui-5 vants: The procedure of example 1 is repeated with sulfonyl chloride and 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin suitable for obtaining the following compounds:
la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonylamino)-oléandomycine; la 1 l-propionyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-acétamido-5-thiazolylsulfo-îo nylamino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (2-acetamido-5-thiazolylsulfo-noamylino) oleandomycin; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-benzimidazolylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(4,5-diméthyl-2-pyrimidinylsulfo-nylamino)oléandomycine; la 15 11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(4,6-diméthyl-2-pyrimidinylsul-fonylamino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-chloro-2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (2-benzimidazolylsulfonyl-amino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (4,5-dimethyl-2-pyrimidinylsulfonylamino) oleandomycin; 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (4,6-dimethyl-2-pyrimidinylsul-fonylamino) oleandomycin; ll-propionyl-4 "-deoxy-4" - (3-chloro-2-thienylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(4-chloro-2-thiénylsulfonyl -20 amino)oléandomycine; la 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (4-chloro-2-thienylsulfonyl -20 amino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-chloro-4-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11-4-acetyl-4-deoxy-4 - (2-chloro-4-thienylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-pyridylsulfonylamino)oléando-mycine; la 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-pyridylsulfonylamino) oléando-mycine; the
25 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-pyridylsulfonylamino)oléan-domycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(4-pyridylsulfonylamino)oléando-mycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-furylsulfonylamino)oléandomy-30 cine; la 1 l-propionyl-4 "-deoxy-4" - (3-pyridylsulfonylamino) olean-domycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (4-pyridylsulfonylamino) oléando-mycine; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-furylsulfonylamino) oleandomy-cine; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-pyrrylsulfonylamino)oléan-domycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(l-méthyl-5-carbométhoxy-3-pyrrylsulfonylamino)oléandomycine et la 35 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-thiénylsulfonylamino)oléan-domycine. 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (2-pyrrylsulfonylamino) olean-domycin; ll-propionyl-4 "-desoxy-4" - (1-methyl-5-carbomethoxy-3-pyrrylsulfonylamino) oleandomycin and 35 1 l-propionyl-4 "-desoxy-4" - (3-thienylsulfonylamino) olean- domycin.
Exemple 4 Example 4
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-chlorophénylsulfonyl-40 amino)oléandomycine ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonyl-40 amino) oleandomycin
A une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 528 |il (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute par portions 865 mg (4,1 mmoles) de 45 chlorure de p-chlorophénylsulfonyle et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel à sec sous vide et on traite le résidu avec 10 ml d'acétone. On filtre la suspension et on Chromatographie le filtrat sur 160 g de gel de silice en utilisant so de l'acétone comme éluant. On recueille les fractions 51 à 63 contenant chacune un volume de 10 ml et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 857 mg de produit pur. Les fractions 42 à 52 et 64 à 92 fournissent 1,21 g de produit moins pur. To a solution of 2.91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 528 μl (4.2 mmol) of triethylamine in 20 ml of methylene chloride, 865 mg (4.1 mmol) of 45 p-chlorophenylsulfonyl chloride are added in portions and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated to dryness under vacuum and the residue is treated with 10 ml of acetone. The suspension is filtered and the filtrate is chromatographed on 160 g of silica gel, using acetone as the eluent. Fractions 51 to 63 were each collected containing a volume of 10 ml and concentrated under reduced pressure to obtain 857 mg of pure product. Fractions 42 to 52 and 64 to 92 provide 1.21 g of less pure product.
55 55
RMN (Ô, CDCh): 2,13 (3H)s, 2,36 (6H)s; 2,73 (2H)d, 3,13 (3H)s et 7,3-8,2 (4H)q. NMR (Ô, CDCh): 2.13 (3H) s, 2.36 (6H) s; 2.73 (2H) d, 3.13 (3H) s and 7.3-8.2 (4H) q.
De façon semblable, à partir de 20 g de 60 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -amino-oléandomycine, 7,24 g de chlorure de p-chlorophénylsulfonyle et 5,36 g de triéthylamine dans un système solvant constitué de 350 ml d'acétone et 350 ml d'eau, on obtient 17,1 g du produit désiré qui cristallise dans le mélange réactionnel, p.f. 202-203,5°C. On recris-65 tallise l'échantillon analytique dans un mélange d'éthanol et d'eau. Similarly, starting from 20 g of 60 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 7.24 g of p-chlorophenylsulfonyl chloride and 5.36 g of triethylamine in a solvent system consisting of 350 ml of acetone and 350 ml of water, 17.1 g of the desired product are obtained which crystallizes in the reaction mixture, mp 202-203.5 ° C. The analytical sample is recrystallized in a mixture of ethanol and water.
Exemple 5 Example 5
On reprend le mode opératoire de l'exemple 4 et à partir du We use the procedure of Example 4 and from
631461 631461
chlorure de sulfonyle approprié et de la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, on prépare les composés suivants: appropriate sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, the following compounds are prepared:
R R
\J \ J
~o ~ o
Cl Cl
Cl Cl
Ó- Ó-
och- och-
RMN (ô, CDCh) NMR (ô, CDCh)
2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,11 (3H)s et 7,5-8,2 (4H)q. 2.08 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.11 (3H) s and 7.5-8.2 (4H) q.
2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3 H)s et 7,0-8,4 (4H)m. 2.08 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06 (3H) s and 7.0-8.4 (4H) m.
2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s et 7,3-8,0 (4H)m. 2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.10 (3H) s and 7.3-8.0 (4H) m.
2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,23 (3H)s et 7,2-8,4 (4H)m. 2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.23 (3H) s and 7.2-8.4 (4H) m.
2,13 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)d; 2,90 (3H)s et 7,0-8,2 (4H)m. 2.13 (3H) s; 2.35 (6H) s; 2.70 (2H) d; 2.90 (3H) s and 7.0-8.2 (4H) m.
amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-iodophénylsulfonylamino)oléan-domycine et la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-bromophénylsulfonyl-s amino)oléandomycine. amino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-desoxy-4" - (m-iodophenylsulfonylamino) olean-domycin and ll-acetyl-4 "-desoxy-4" - (o-bromophenylsulfonyl-s amino) oleandomycin.
Exemple 7 Example 7
11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(o-tolylsulfonylamino)oléando-mycine. 11 -Acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-tolylsulfonylamino) oléando-mycine.
io On agite à la température ordinaire pendant 48 heures une solution de 2,9 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4" -amino-oléandomycine, 780 mg (4,1 mmoles) de chlorure de o-tolylsulfonyle et 0,58 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène. On arrête la réaction îs dans 50 ml d'eau et on lave la couche organique séparée avec une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie la mousse jaune résiduelle sur 200 g de gel de silice dans une colonne de 3 cm de diamètre. On élue le produit de la colonne 2» avec de l'acétone qu'on recueille par fractions de 10 ml. On combine les fractions contenant le produit pur selon la Chromatographie en couche mince, et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 1,3 g de produit. io A solution of 2.9 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 780 mg (4.1 mmol) of chloride is stirred at room temperature for 48 hours. of o-tolylsulfonyl and 0.58 ml (4.2 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride. The reaction is stopped in 50 ml of water and the separated organic layer is washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residual yellow foam is chromatographed on 200 g of silica gel in a column 3 cm in diameter. The product from column 2 is eluted with acetone which is collected in 10 ml fractions. The fractions containing the pure product were combined according to thin layer chromatography, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 1.3 g of product.
25 RMN (5, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,46 (2H)d; 2,73 (3H)s et 7,1 -8,2 (4H)m. NMR (5, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.46 (2H) d; 2.73 (3H) s and 7.1 -8.2 (4H) m.
Exemple 8 Example 8
On reprend le mode opératoire de l'exemple 7 à partir du 30 chlorure de sulfonyle approprié et de la The procedure of Example 7 is repeated from the appropriate sulfonyl chloride and the
11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir les composés suivants: 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin to obtain the following compounds:
35 35
40 40
45 45
0 0
II II
CH3co CH3co
H. ?(CS3>2 H.? (CS3> 2
Xx nhs02r och, Xx nhs02r och,
2,10 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 R Br /)- (3H)s et 7,5-7,93 (4H)m. 2.10 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.10 R Br /) - (3H) s and 7.5-7.93 (4H) m.
50 50
Exemple 6 Example 6
On reprend le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du chlorure de sulfonyle et de la The procedure of Example 4 is repeated from the sulfonyl chloride and the
I l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés pour obtenir les produits suivants: I l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin suitable for obtaining the following products:
la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-bromophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-fluorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 1 l-propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-bromophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-fluorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
II -propionyl-4" -désoxy-4" -(m-iodophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la es II -propionyl-4 "-deoxy-4" - (m-iodophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the es
I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-fluorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la CH I 4-propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-fluorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the CH
II -propionyl-4" -désoxy-4" -(p-bromophénylsulfonyl- II -propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-bromophenylsulfonyl-
RMN(8, CDCh) NMR (8, CDCh)
/r==\ 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; CK3Q-\ 3,06 (3H)s; 3,83 (3H)s et 6,8-8,2 / r == \ 2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; CK3Q- \ 3.06 (3H) s; 3.83 (3H) s and 6.8-8.2
(4H)m. (4H) m.
55 (ch3)3c 55 (ch3) 3c
60 60
-Q" -Q "
03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; ,06 (3H)s et 7,3-8,0 (4H)m. 03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; , 06 (3H) s and 7.3-8.0 (4H) m.
OCH. OCH.
»"O- "" O-
2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 2,83 (3H)s; 4,03 (3H)s et 6,8-8,2 (4H)m. 2.08 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 2.83 (3H) s; 4.03 (3H) s and 6.8-8.2 (4H) m.
2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,43 (3H)s; 3,10 (3H)s; 2,66 (2H)d; 7,23-7,40 (2H)d et 7,76-7,93 (2H)d. 2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.43 (3H) s; 3.10 (3H) s; 2.66 (2H) d; 7.23-7.40 (2H) d and 7.76-7.93 (2H) d.
9 9
631461 631461
Exemple 9 Example 9
A partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléando-mycine et du chlorure de sulfonyle appropriés, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 7: From the 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oléando-mycine and appropriate sulfonyl chloride, the following compounds are synthesized according to the procedure of Example 7:
la I l-acétyI-4"-désoxy-4"-(m-tolylsulfonylamino)oléando-mycine; la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-méthoxyphényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(m-méthoxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-tolylsulfonylamino)oléando-mycine; la I 1 -acetyI-4 "-deoxy-4" - (m-tolylsulfonylamino) oléando-mycine; 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-methoxyphenyl-sulfonylamino) oleandomycin; 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-methoxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin; ll-propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-tolylsulfonylamino) oléando-mycine; the
11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(p-isopropylphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-isopropylphenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(o-éthylphénylsulfonylamino)oléan-domycine; la 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-ethylphenylsulfonylamino) olean-domycin; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-[n-propyl]phénylsulfonyl -amino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (o- [n-propyl] phenylsulfonyl -amino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(p-[-butyl]phénylsulfonylamino)-oléandomycine et la 11 -propionyl-4"-désoxy-4"-(p[n-butyl]-phénylsulfonylamino)oléandomycine. 11 -acetyl-4 "-desoxy-4" - (p - [- butyl] phenylsulfonylamino) -oleandomycin and 11 -propionyl-4 "-desoxy-4" - (p [n-butyl] -phenylsulfonylamino) oleandomycin.
Exemple 10 Example 10
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-phénylsulfonylamino-oléando-mycine. ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" -phenylsulfonylamino-oléando-mycine.
On ajoute 722 mg (4,1 mmoles) de chlorure de benzène-sul-fonyle à une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -amino-oléandomycine et 424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène et on refroidit au bain-marie glacé. Après 10 minutes, on retire le bain-marie et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit. On arrête la réaction avec 50 ml d'eau et on lave la phase organique avec une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant pour obtenir le produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur 160 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions 61-93 (10 ml chacune) qui contiennent le produit pur selon la Chromatographie en couche mince et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 1,5 g du produit désiré. 722 mg (4.1 mmol) of benzene sulphonyl chloride are added to a solution of 2.91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 424 mg (4.2 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride and cooled in an ice-water bath. After 10 minutes, the water bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction is stopped with 50 ml of water and the organic phase is washed with saturated salt solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed to obtain the crude product which is purified by chromatography on 160 g of silica gel with acetone as eluent. Fractions 61-93 (10 ml each) which contain the pure product according to thin layer chromatography are combined and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 1.5 g of the desired product.
RMN (5, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,3-8,2 (5H)m. NMR (5, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.06 (3H) s; and 7.3-8.2 (5H) m.
On prépare également par le mode opératoire précédent avec les matières de départ appropriées: The following procedure is also prepared with the appropriate starting materials:
la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-naphthylsulfonyl-amino)oléandomycine 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-naphthylsulfonyl-amino) oleandomycin
RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,65 (2H)d; 2,96 (3H); et 7,4-8,6 (7H)m; et la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-benzylsulfonylamino-oléando-mycine NMR (8, CDCh): 2.03 (3H) s; 2.26 (6H) s; 2.65 (2H) d; 2.96 (3H); and 7.4-8.6 (7H) m; and 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" -benzylsulfonylamino-oléando-mycine
RMN (8, CDCh): 2,00 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,46 (3H)s; 4,33 (2H)s; et 7,36 (5H)s. NMR (8, CDCh): 2.00 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.46 (3H) s; 4.33 (2H) s; and 7.36 (5H) s.
Exemple 11 Example 11
11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino)-oléandomycine. 11 -Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-benzyloxycarbonylphenylsul-fonylamino) -oleandomycin.
On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,12 g (3,6 mmoles) de chlorure de p-benzyloxycarbonylphénylsul-fonyle et 379 mg (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu dans 10 ml d'acétone. On sépare les solides par filtration et on Chromatographie le filtrat sur 280 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant et on recueille des fractions de 10 ml. On combine les fractions 90-203 qui, selon la Chromatographie en couche mince, contiennent la majeure partie du produit pur et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 1,25 g du produit désiré. A solution of 2.55 g (3.5 mmol) of 4-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 1.12 g (3.6 mmol) is stirred at room temperature overnight. p-benzyloxycarbonylphenylsul-fonyl chloride and 379 mg (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride. The solvent is removed in vacuo and the residue is triturated in 10 ml of acetone. The solids are filtered off and the filtrate is chromatographed on 280 g of silica gel with acetone as eluent and 10 ml fractions are collected. Fractions 90-203 which, according to thin layer chromatography, contain most of the pure product are combined and concentrated under reduced pressure to obtain 1.25 g of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,48 (2H)s; 7,50 (5H)s; et 8,03-8,53 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.04 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.01 (3H) s; 5.48 (2H) s; 7.50 (5H) s; and 8.03-8.53 (4H) m.
Exemple 12 Example 12
A partir du chlorure de sulfonyle approprié et de la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, on prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 11: From the appropriate sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, the following compounds are prepared according to the procedure of Example 11:
och3 och3
R RMN (8, CDCh) R NMR (8, CDCh)
\> // 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,03 \> // 2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.03
/ (3H)s; 3,96 (3H)s; et 7,3-9,0 (4H)m. 0=c xoch3 / (3H) s; 3.96 (3H) s; and 7.3-9.0 (4H) m. 0 = c xoch3
2,05 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,65 (2H)d; 3,01 2.05 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.65 (2H) d; 3.01
V (3H)s; 5,43 (2H)d; 7,46 (5H)s; et V (3H) s; 5.43 (2H) d; 7.46 (5H) s; and
W 7,33-8,70 (4H)m. W 7.33-8.70 (4H) m.
0=c noch20 0 = c noch20
0 0
on n" /^X 2,06 (3H)s; 2,60 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 on n "/ ^ X 2.06 (3H) s; 2.60 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06
3 \\ /}- (3H)s; 4,0 (3H)s; et 7,8-8,4 (4H)m. 3 \\ /} - (3H) s; 4.0 (3H) s; and 7.8-8.4 (4H) m.
2,10 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,0 (3H)s; et 4,10 (3H)s. 2.10 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.0 (3H) s; and 4.10 (3H) s.
Exemple 13 Example 13
On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du chlorure de sulfonyle appropriés pour obtenir les composés suivants: The procedure of Example 11 is repeated from 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and sulfonyl chloride suitable for obtaining the following compounds:
la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino)oléandomycine; la 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-benzyloxycarbonylphenylsul-fonylamino) oleandomycin; the
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
631461 631461
10 10
11 -pi opionyl-4" -désoxy-4" -(p-méthoxycarbonylphénylsulfo-nyIamino)oléandomycine; la 11 -pi opionyl-4 "-deoxy-4" - (p-methoxycarbonylphenylsulfo-nyIamino) oleandomycin; the
I ! prcpiony!-4"-désoxy-4" -(m-benzyloxycarbonylphényl-sulfonylamino)oléandomycine; la I! prcpiony! -4 "-deoxy-4" - (m-benzyloxycarbonylphenyl-sulfonylamino) oleandomycin; the
II -propionyI-4"-désoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphényl-sulfonylamino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-méthoxycarbonylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine et la II -propionyI-4 "-deoxy-4" - (p-benzyloxycarbonylphenyl-sulfonylamino) oleandomycin; ll-propionyl-4 "-deoxy-4" - (o-methoxycarbonylphenylsulfonylamino) oleandomycin and
I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino loléandomycine. I 4-propionyl-4-deoxy-4 "- (o-benzyloxycarbonylphenylsul-fonylamino loleandomycin.
Exemple 14 Example 14
11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 -Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-carboxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On agite sous atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 3,4 bars à la température ordinaire pendant 2 heures une suspension de 400 mg de charbon palladié à 10% dans 40 ml d'acétate d'éthyle contenant 800 mg de A suspension of 400 mg of 10% palladium on carbon in 40 ml of ethyl acetate containing 800 mg of is stirred under a hydrogen atmosphere at an initial pressure of 3.4 bar at ordinary temperature for 2 hours
II -acétyl-4" -désoxy-4" -(p-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino-oléandomycine. On ajoute 250 mg de catalyseur et on poursuit la réaction pendant 2 heures. On sépare par fil-tration les catalyseurs usés et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 450 mg du produit désiré. II-4-acetyl-4-deoxy-4 "- (p-benzyloxycarbonylphenylsul-fonylamino-oleandomycin. 250 mg of catalyst are added and the reaction is continued for 2 hours. The spent catalysts are filtered off and the solvent is removed. under vacuum to obtain 450 mg of the desired product.
RMN (5, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,86 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,30 (3H)s; et 7,5-8,4 (4H)m. NMR (5, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.86 (6H) s; 2.68 (2H) d; 3.30 (3H) s; and 7.5-8.4 (4H) m.
Exemple 15 Example 15
A partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-(benzyloxycarbo-nylphénylsulfonylamino)oléandomycine décrite dans les exemples 12 et 13, on prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 14: From the 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" - (benzyloxycarbo-nylphenylsulfonylamino) oleandomycin described in Examples 12 and 13, the following compounds are prepared according to the procedure of Example 14:
la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-carboxyphénylsulfonylamino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4"-désoxy-4"-(m-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-carboxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin; 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-carboxyphenylsulfonylamino) oleandomycin; 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (m-carboxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine et la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11-propionyl-4 "-desoxy-4" - (p-carboxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin and 11-propionyl-4 "-desoxy-4" - (o-carboxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
Exemple 16 Example 16
11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(o-nitrophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-nitrophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On combine 5 g (6,8 mmoles) de 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,5 g (7,0 mmoles) de chlorure de o-nitrobenzènesulfonyle et 0,98 ml de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène et on agite à la température ordinaire pendant 48 heures. On arrête la réaction avec un volume égal d'eau et on lave la phase organique avec une solution salée saturée puis on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit brut sous forme d'une mousse. On peut purifier le produit par Chromatographie sur 140 g de gel de silice dans une colonne de 3 cm de diamètre avec de l'acétone comme éluant. On recueille les fractions 20 à 30 ayant chacune un volume de 50 ml, on les combine et on les concentre à sec pour obtenir 3,4 g des produits désirés. 5 g (6.8 mmol) of 1 l-4-acetyl-4-deoxy-4 "-amino-oleandomycin, 1.5 g (7.0 mmol) of o-nitrobenzenesulfonyl chloride and 0.98 ml of triethylamine in 50 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for 48 hours. The reaction is stopped with an equal volume of water and the organic phase is washed with a saturated salt solution and then dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure to obtain the crude product in the form of a foam. The product can be purified by chromatography on 140 g of silica gel in a column 3 cm in diameter with acetone as eluent. Fractions 20 to 30 were each collected having a volume of 50 ml, combined and concentrated to dryness to obtain 3.4 g of the desired products.
RMN (8, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,33 (6H)s; 4,36 (2H)d; 2,90 (3 H)s; et 7,4-8,4 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.10 (3H) s; 2.33 (6H) s; 4.36 (2H) d; 2.90 (3 H) s; and 7.4-8.4 (4H) m.
RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,4-9,0 (4H)m et NMR (8, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06 (3H) s; and 7.4-9.0 (4H) m and
11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(p-nitrophénylsulfonyl-5 amino)oléandomycine 11 -4-Acetyl-4-deoxy-4 "- (p-nitrophenylsulfonyl-5 amino) oleandomycin
RMN (8, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 8,0-8,6 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.10 (3H) s; 2.35 (6H) s; 2.68 (2H) d; 3.06 (3H) s; and 8.0-8.6 (4H) m.
io Exemple 17 io Example 17
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-hydroxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine. ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-hydroxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On agite à la température ordinaire pendant 48 heures une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de 15 ll-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine,701 mg(3,65 mmoles) de chlorure de p-hydroxyphénylsulfonyle et 518 jxl de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 10 ml d'acétone. On sépare les matières insolubles par filtration et 20 on Chromatographie le filtrat sur 20 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions 116 à 175 qui contiennent le produit pur selon la Chromatographie en couche mince et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 550 mg de produit désiré. A solution of 2.55 g (3.5 mmol) of 15 ll-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 701 mg (3.65 mmol) of chloride is stirred at room temperature for 48 hours. of p-hydroxyphenylsulfonyl and 518 µl of triethylamine in 25 ml of methylene chloride. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with 10 ml of acetone. The insoluble materials are separated by filtration and the filtrate is chromatographed on 20 g of silica gel with acetone as eluent. Fractions 116 to 175 which contain the pure product were combined according to thin layer chromatography and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 550 mg of the desired product.
25 25
RMN (8, CDCh): 2,0 (3H)s; 2,33(6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 6,6-8,0 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.0 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.68 (2H) d; 3.06 (3H) s; and 6.6-8.0 (4H) m.
Exemple 18 Example 18
30 On reprend le mode opératoire de l'exemple 17 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du chlorure de sulfonyle appropriés et on prépare les composés suivants: The procedure of Example 17 is repeated from the appropriate 1-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and sulfonyl chloride and the following compounds are prepared:
35 la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-hydroxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4"-désoxy-4"-(p-hyroxyphénylsulfonylamino)oléan-domycine; la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-hydroxyphé-nylsulfonylamino)oléandomycine; la 40 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-hydroxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine et la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-hydroxyphénylsulfonylamino)oléandomycine. 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-hydroxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin; 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-hyroxyphenylsulfonylamino) olean-domycin; 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (m-hydroxyphé-nylsulfonylamino) oleandomycin; 40 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-hydroxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin and 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (o-hydroxyphenylsulfonylamino) oleandomycin.
Exemple 19 Example 19
45 11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(m-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 45 11 -4-Acetyl-4-deoxy-4 "- (m-carboxamidophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
A 20 ml de chlorure de méthylène contenant 2,91 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 434 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine, on ajoute 898 mg so (4,1 mmoles) de chlorure de m-carboxamidophénylsulfonyle et on agite le mélange réactionnel pendant 48 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 25 ml d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on Chromatographie le filtrat sur 160 g de gel de 55 silice. On recueille des fractions de 50 ml chacune et on les examine par Chromatographie en couche mince pour déterminer la pureté du produit. On combine les fractions 69 à 93 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 800 mg des produits désirés. 898 mg are added to 20 ml of methylene chloride containing 2.91 g (4.0 mmol) of 4-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 434 mg (4.2 mmol) of triethylamine n / a (4.1 mmol) of m-carboxamidophenylsulfonyl chloride and the reaction mixture is stirred for 48 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with 25 ml of acetone. The triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is chromatographed on 160 g of silica gel. Fractions of 50 ml each are collected and examined by thin layer chromatography to determine the purity of the product. Fractions 69 to 93 are combined and concentrated under reduced pressure to obtain 800 mg of the desired products.
60 60
RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,10 (3 H)s; et 7,4-9,0 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.70 (2H) s; 3.10 (3H) s; and 7.4-9.0 (4H) m.
On reprend le mode opératoire précédent avec les matières Exemple 20 The previous procedure is used with the materials Example 20
appropriées et on prépare les composés suivants: 65 On reprend le mode opératoire de l'exemple 19 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du 1 l-Acétyl-4"-désoxy-4"-(m-nitrophénylsulfonyl- chlorure de sulfonyle appropriés pour obtenir les composés amino)oléandomycine suivants: The following compounds are prepared: 65 The procedure of Example 19 is repeated using 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 1 l-acetyl-4 "-deoxy -4 "- (m-nitrophenylsulfonyl-sulfonyl chloride suitable for obtaining the following amino compounds) oleandomycin:
11 11
631461 631461
la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-carboxamidophényIsulfo-nylamino)oléandomycine; la 1 l-propionyl-4 "-deoxy-4" - (m-carboxamidophenylsulfonylamino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(o-carboxamidophénylsulfonyl -amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-carboxamidophenylsulfonyl -amino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-carboxamidophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; et la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 1 l-propionyl-4 "-deoxy-4" - (o-carboxamidophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; and ll-propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-carboxamidophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
Exemple 21 Example 21
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-acétamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-acetamidophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On agite pendant 48 heures à la température ordinaire une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de A solution of 2.91 g (4.0 mmol) of
I l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 955 mg (4,1 mmoles) de chlorure de p-acétamidophénylsulfonyle et I 4-acetyl-4 "-4-deoxy-amino-oleandomycin, 955 mg (4.1 mmol) of p-acetamidophenylsulfonyl chloride and
424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir une mousse que l'on traite avec 424 mg (4.2 mmol) of triethylamine in 20 ml of methylene chloride. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to obtain a foam which is treated with
10 ml d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine insoluble et on Chromatographie le filtrat sur 160 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions 42 à 86 qui, selon la Chromatographie en couche mince, contiennent la majeure partie du produit pur et on les concentre sous vide pour obtenir 1,2 g du produit désiré: 10 ml of acetone. The insoluble triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is chromatographed on 160 g of silica gel with acetone as eluent. Fractions 42 to 86 are combined which, according to thin layer chromatography, contain most of the pure product and are concentrated in vacuo to obtain 1.2 g of the desired product:
RMN (ô, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,23 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,13 (3H)s; et 7,6-8,2 (4H)m. NMR (ô, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.23 (3H) s; 2.35 (6H) s; 2.70 (2H) s; 3.13 (3H) s; and 7.6-8.2 (4H) m.
Exemple 22 Example 22
On reprend le mode opératoire de l'exemple 21 avec la The procedure of example 21 is repeated with the
II -alcanoyl-4" -désoxy-4" -amino-oléandomycine et le chlorure de sulfonyle appropriés pour obtenir les composés suivants: II-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and sulfonyl chloride suitable for obtaining the following compounds:
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-acétamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-acetamidophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-acétamidophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (o-acetamidophenyl-sulfonylamino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(m-acétamidophénylsulfonyl-a mino)oléandomycine; et la 11-4-acetyl-4-deoxy-4 - (m-acetamidophenylsulfonyl-a mino) oleandomycin; and the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-acétamidophénylsulfonyl -amino)oléandomycine. 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (o-acetamidophenylsulfonyl -amino) oleandomycin.
Exemple 23 Example 23
11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 -Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-cyanophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de Stirred at room temperature overnight a solution of 2.55 g (3.5 mmol) of
11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 734 mg (3,65 mmoles) de chlorure de p-cyanophénylsulfonyle et 518 pi (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 10 ml d'acétone. On sépare par filtration les matières insolubles et on Chromatographie le filtrat sur 120 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant et on recueille des fractions de 10 ml. On combine les fractions 47 et 83 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 281 mg du produit désiré. 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 734 mg (3.65 mmol) of p-cyanophenylsulfonyl chloride and 518 μl (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with 10 ml of acetone. The insoluble materials are filtered off and the filtrate is chromatographed on 120 g of silica gel with acetone as eluent and 10 ml fractions are collected. Fractions 47 and 83 are combined and concentrated under reduced pressure to obtain 281 mg of the desired product.
RMN (S, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,7-8,4 (4H)m. NMR (S, CDCh): 2.10 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.71 (2H) d; 3.06 (3H) s; and 7.7-8.4 (4H) m.
Exemple 24 Example 24
On reprend le mode opératoire de l'exemple 23 avec la The procedure of Example 23 is repeated with the
I l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et le chlorure de cyanobenzènesulfonyle appropriés pour synthétiser les composés suivants: I-4-alkanoyl-4-deoxy-amino-oleandomycin and cyanobenzenesulfonyl chloride suitable for synthesizing the following compounds:
la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-cyanophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
II -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la II -propionyl-4 "-deoxy-4" - (o-cyanophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(p-cyanophénylsulfonyl -amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(p-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; et la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-cyanophenylsulfonyl -amino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-cyanophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; and ll-propionyl-4 "-deoxy-4" - (m-cyanophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
Exemple 25 Example 25
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-trifluorométhylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine. ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-trifluoromethylphenylsulfonylamino) oleandomycin.
A une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 518 |il (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 891 mg (3,65 mmoles) de chlorure de p-trifiuo-rométhylphénylsulfonyle et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec 15 ml d'acétone. On sépare les solides par filtration et on Chromatographie le filtrat sur gel de silice pour obtenir 287 mg du produit désiré. To a solution of 2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 518 μl (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride, 891 mg (3.65 mmol) of p-trifiuo-romethylphenylsulfonyl chloride are added and the reaction mixture is stirred for 18 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is triturated with 15 ml of acetone. The solids are filtered off and the filtrate is chromatographed on silica gel to obtain 287 mg of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,40(3H)s; et 7,15-8,3 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.03 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.40 (3H) s; and 7.15-8.3 (4H) m.
Exemple 26 Example 26
On reprend le mode opératoire de l'exemple 25 avec les composés de départ appropriés pour obtenir les composés suivants: The procedure of Example 25 is repeated with the appropriate starting compounds to obtain the following compounds:
la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-trifluorométhylphénylsul-fonylamino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-trifluorométhylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine; la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-tri-fluorométhylphénylsulfonylamino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-trifluorométhylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine; et la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-trifluorométhylphénylsulfonylamino)oléandomycine 1 l-propionyl-4 "-deoxy-4" - (m-trifluoromethylphenylsul-fonylamino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-trifluoromethylphenylsulfonylamino) oleandomycin; 1-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-tri-fluoromethylphenylsulfonylamino) oleandomycin; ll-propionyl-4 "-deoxy-4" - (p-trifluoromethylphenylsulfonylamino) oleandomycin; and 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (o-trifluoromethylphenylsulfonylamino) oleandomycin
Exemple 27 Example 27
11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 -4-Acetyl-4-deoxy-4 "- (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On agite pendant 30 heures à la température ordinaire une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de A solution of 2.55 g (3.5 mmol) of
1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 666 mg (3,65 mmoles) de chlorure de 2,2,2-trifluoroéthylsulfonyle et 379 mg (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On rajoute 333 mg du chlorure de sulfonyle et 270 |il de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures. On chasse ensuite le solvant sous vide et on traite le résidu avec 20 ml d'acétone. On sépare les solides par filtration et on Chromatographie le filtrat sur 110 mg de gel de silice avec de l'acétone comme éluant en prélevant des fractions de 10 ml. On combine les fractions 50 à 80 et on les concentre pour obtenir 385 mg de produit désiré. 1 4-acetyl-4 "-4-deoxy-amino-oleandomycin, 666 mg (3.65 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl chloride and 379 mg (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride. 333 mg of sulfonyl chloride and 270 µl of triethylamine are added and stirring is continued for 4 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is treated with 20 ml of acetone. The solids are separated by filtration and the filtrate is chromatographed on 110 mg of silica gel with acetone as eluent, taking 10 ml fractions. Fractions 50 to 80 are combined and concentrated to obtain 385 mg of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,60 (2H)d; et 3,36 (3H)s. NMR (8, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.26 (6H) s; 2.60 (2H) d; and 3.36 (3H) s.
De façon semblable, à partir de la 11 -propionyl-4"- Similarly, from 11 -propionyl-4 "-
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
6314«! 6314 "!
12 12
désoxy-4"-amino-oléandomycine au lieu de l'ester 1-acéty-lique, on prépare selon le mode opératoire précédent la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl-amino)oléandomycine. 4-deoxy-amino-oleandomycin instead of the 1-acetyl ester, ll-propionyl-4 "-deoxy-4" - (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl-amino) is prepared according to the preceding procedure ) oleandomycin.
Exemple 28 Example 28
11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -méthylsulfonylamino)oléando-mycine. 11 -Acetyl-4 "-deoxy-4" -methylsulfonylamino) oléando-mycine.
On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 467 mg (4,1 mmoles) de chlorure de méthylsulfonyle et 424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec 20 ml d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on Chromatographie le filtrat contenant le produit sur 180 g de gel de silice avec de l'acétone comme solvant en recueillant des fractions de 6 ml. On combine les fractions 67 à 133 et on les concentre sous vide pour obtenir 1,2 g du produit désiré. A solution of 2.91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 467 mg (4.1 mmol) of chloride chloride is stirred at room temperature overnight. methylsulfonyl and 424 mg (4.2 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is treated with 20 ml of acetone. The triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate containing the product is chromatographed on 180 g of silica gel with acetone as solvent, collecting 6 ml fractions. Fractions 67 to 133 are combined and concentrated in vacuo to obtain 1.2 g of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,28 (6H)s; 3,06 (3H)s; 2,61 (2H)d; et 8,40 (3H)s. NMR (8, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.28 (6H) s; 3.06 (3H) s; 2.61 (2H) d; and 8.40 (3H) s.
Exemple 29 Example 29
A partir de l'halogénure d'alkylsulfonyle et de la 11-alca-noyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 28: From the appropriate alkylsulfonyl halide and the appropriate 11-alka-nucleus-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, the following compounds are synthesized according to the procedure of Example 28:
couche mince et on les concentre à sec pour obtenir 1,3 g du produit désiré. thin layer and concentrated to dryness to obtain 1.3 g of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,0 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,60 (2H)d; 3,06 s (3H)s; et 7,2-8,1 (3H)m. NMR (8, CDCh): 2.0 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.60 (2H) d; 3.06 s (3H) s; and 7.2-8.1 (3H) m.
Exemple 31 Example 31
On reprend le mode opératoire de l'exemple 30 et on prépare les composés ci-après à partir des matières de départ io appropriées: The procedure of Example 30 is repeated and the following compounds are prepared from the appropriate starting materials:
15 15
20 20
r-0 H r-0 H
lnhs02r och, lnhs02r och,
25 r 25 r
Rl° Rl °
30 30
RMN (8, CDCh) NMR (8, CDCh)
Cl Cl
V 2,0 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,33 V 2.0 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.33
\=J (3H)s; et 7,3-8,6 (3H)m. \ = J (3H) s; and 7.3-8.6 (3H) m.
Cl Cl
35 cl 35 cl
40. 40.
0ch„ 0ch „
Cl ri Cl laughed
CHaCO- CHOCO-
CHsCO- CHsCO-
CHsCO- CHsCO-
CH3CH2CO- CH3CH2CO-
CH3CH2CO- CH3CH2CO-
CH3CH2CO- CH3CH2CO-
CH3CH2CO- CH3CH2CO-
R R
C2H5- C2H5-
n-CsHT- n-CsHT-
Ì-C3H7- Ì-C3H7-
CHs- CHs-
C2H5- C2H5-
11-C3H7- 11-C3H7-
Ì-C3H;- Ì-C3H; -
Exemple 30 Example 30
11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(3,4-dichlorophénylsulfonyl-aminojoléandomycine. 11 -4-Acetyl-4-deoxy-4 "- (3,4-dichlorophenylsulfonyl-aminojoleandomycin.
On combine 2,9 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,0 g (4,1 mmoles) de chlorure de 3,4-dichlorophénylsulfonyle et 0,57 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène et on agite la solution à la température ordinaire pendant 18 heures. On arrête la réaction avec 50 ml d'eau et on lave la phase organique avec une solution salée saturée puis on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions contenant le produit selon la Chromatographie en 2.9 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 1.0 g (4.1 mmol) of 3,4-dichlorophenylsulfonyl chloride and 0, are combined. 57 ml (4.2 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride and the solution is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction is stopped with 50 ml of water and the organic phase is washed with a saturated saline solution and then dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on 150 g of silica gel with acetone as eluent. The product containing fractions are combined according to chromatography in
45 45
50 50
55 55
N0„ N0 „
.no, .no,
Cl Cl
// //
2,06 (3H)s; 2,40 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,25 (3H)s; et 7,2-8,6 (3 H)m*. 2.06 (3H) s; 2.40 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.25 (3H) s; and 7.2-8.6 (3 H) m *.
N0, N0,
«CH3O "CH3O
, '1 , '1
r=\ 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 2,81 (3H)s; 3,63 (3H)s; et 7,0-8,2 (3H)m*. r = \ 2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.63 (2H) d; 2.81 (3H) s; 3.63 (3H) s; and 7.0-8.2 (3H) m *.
~\-_y n°2 ~ \ -_ y n ° 2
es n M_/ \ 2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s; et 8,4-9,0 °2W V // (3H)m*. es n M_ / \ 2.06 (3H) s; 2.36 (6H) s; and 8.4-9.0 ° 2W V // (3H) m *.
* RMN: DMSO/CDCh * NMR: DMSO / CDCh
13 13
631461 631461
Exemple 32 Example 32
On reprend le mode opératoire de l'exemple 30 avec la The procedure of Example 30 is repeated with the
I l-alcanoyl-4"-désoxy-3"-amino-oléandomycine et le chlorure de sulfonyle appropriés pour préparer les composés suivants: I l-alkanoyl-4 "-deoxy-3" -amino-oleandomycin and sulfonyl chloride suitable for preparing the following compounds:
la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,6-dichlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,6-dichlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(4-méthyl-2-chlorophényl sulfonylamino)oléandomycine; 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (4-methyl-2-chlorophenyl sulfonylamino) oleandomycin;
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2-méthyl-5-chlorophényl- 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (2-methyl-5-chlorophenyl-
sulfonylamino)oléandomycine; sulfonylamino) oleandomycin;
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2-nitro-4-chlorophénylsulfo-nylamino)oléandomycine; 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (2-nitro-4-chlorophenylsulfonylamino) oleandomycin;
la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-chlorophényIsulfonyl-amino)oléandomycine; 1 l-4-acetyl-4-deoxy-4 "- (3-nitro-4-chlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-5-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-nitro-5-chlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-méthoxy-5-nitrophényl-sulfonylamino)oléandomycine; 1 l-propionyl-4 "-deoxy-4" - (3-methoxy-5-nitrophenyl-sulfonylamino) oleandomycin;
la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-méthylphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-nitro-4-methylphenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3,5-dinitrophényIsulfonyl-amino)oléandomycine; 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3,5-dinitrophényIsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 1l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,6-diméthoxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,6-dimethoxyphenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,4-diméthoxyphényl-sulfonylamino)oléandomycine; 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (2,4-dimethoxyphenyl-sulfonylamino) oleandomycin;
la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-méthyl-5-méthoxyphényl-sulfonylamino)oléandomycine; 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-methyl-5-methoxyphenyl-sulfonylamino) oleandomycin;
la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,3-diméthylphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,3-dimethylphenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,4-diméthylsulfonylamino) oléandomycine et la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-méthylsulfonyl-amino)oléandomycine. 1-propionyl-4 "-desoxy-4" - (2,4-dimethylsulfonylamino) oleandomycin and 11-acetyl-4 "-desoxy-4" - (3-nitro-4-methylsulfonyl-amino) oleandomycin.
Exemple 33 Example 33
Il-AcétyI-4"-désoxy-4"-(2,3,4-trichIorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. Il-AcetyI-4 "-deoxy-4" - (2,3,4-trichIorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On agite à la température ordinaire pendant 18 heures une solution de 2,9 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,15 g (4,1 mmoles) de chlorure de 2,3,4-trichlorophénylsulfonyle et . 0,57 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec 50 ml d'eau puis 50 ml d'une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec de l'acétone comme solvant en recueillant des fractions de 7 ml. On combine les fracitons 60 à 100 et on les concentre pour obtenir 800 mg de produit désiré. A solution of 2.9 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 1.15 g (4.1 mmol) is stirred at room temperature for 18 hours. 2,3,4-trichlorophenylsulfonyl chloride and. 0.57 ml (4.2 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride. The organic layer is washed with 50 ml of water and then 50 ml of a saturated salt solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on 150 g of silica gel with acetone as solvent, collecting 7 ml fractions. The fracitons 60 to 100 are combined and concentrated to obtain 800 mg of the desired product.
RMN (S, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,2 (3H)s; et 7,2-8,2 (2H)m. NMR (S, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.2 (3H) s; and 7.2-8.2 (2H) m.
De façon semblable, à partir des composés réagissants appropriés, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire ci-dessus: la Similarly, from the appropriate reactants, the following compounds are synthesized according to the above procedure:
II -acétyl-4" -désoxy-4" -(3,4,5-trichlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; II-4-acetyl-4-deoxy-4 "- (3,4,5-trichlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin;
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,4,6-trichlorophényl-sulfonylamino)-oléandomycine; et la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,3,5-trichlorophénylsulfonyla-mino)oléandomycine. 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (2,4,6-trichlorophenyl-sulfonylamino) -oleandomycin; and 4-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,3,5-trichlorophenylsulfonyla-mino) oleandomycin.
Exemple 34 Example 34
11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(2-hydroxy-3,5-dichlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine. 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl-sulfonylamino) oleandomycin.
On reprend le mode opératoire de l'exemple 33 avec 2,55 g (3,5 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomy- The procedure of Example 33 is repeated with 2.55 g (3.5 mmol) of 4-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomy-
cine, 954 mg (3,65 mmoles) de chlorure de 2-hydroxy-3,5-dichlorophénylsulfonyle et 518 |xl (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène pour obtenir, après Chromatographie sur 220 g de gel de s silice, 483 mg de produit désiré. cine, 954 mg (3.65 mmol) of 2-hydroxy-3,5-dichlorophenylsulfonyl chloride and 518 µl (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride to obtain, after chromatography on 220 g of silica gel, 483 mg of desired product.
RMN (8, CDCh/DMSO): 2,03 (3H)s; 2,50 (6H)s; 3,05 (3H)s; et 7,2-7,8 (2H)m. NMR (8, CDCh / DMSO): 2.03 (3H) s; 2.50 (6H) s; 3.05 (3H) s; and 7.2-7.8 (2H) m.
io Exemple 35 io Example 35
On reprend le mode opératoire de l'exemple 33 avec la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et le chlorure de sulfonyle appropriés pour préparer les composés suivants: The procedure of Example 33 is repeated with 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and sulfonyl chloride suitable for preparing the following compounds:
15 15
20 20
25 25
H(CH3)2 H (CH3) 2
/„ / „
30 R, 30 R,
CHJCO- CHJCO-
35 35
40 40
CHsCO- CHsCO-
45 45
CH^CO- CH ^ CO-
so so
55 55
CHsCO- CHsCO-
60 60
och, och,
r r
Cl Cl
0 0
oh Oh
Cl Cl
Cl Cl
-^-°H Cl - ^ - ° H Cl
65 CH3CH2CO- 65 CH3CH2CO-
631 461 631,461
14 14
ch3ch2co- ch3ch2co-
C1 C1
-0" -0 "
X Cl X Cl
OH OH
CH.CH:CO- CH.CH:CO-
ch3ch2co- ch3ch2co-
Exemple 36 Example 36
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(3-amino-4-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-amino-4-chlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
On agite dans une atmosphère d'hydrogène sous une pression initiale de 3,4 bars à la température ordinaire pendant une nuit une suspension de 50 mg de charbon palladié à 10% dans 50 ml d'acétate d'éthyle contenant 1,0 g de 11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-chIorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. On sépare par filtration le catalyseur usé et on chasse le solvant sous vide. On Chromatographie la mousse blanche résiduelle sur 160 g de gel de silice en utilisant de l'acétone comme éluant et on prélève des fractions de 50 ml. On combine les fractions contenant le produit et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 450 mg du produit désiré. A suspension of 50 mg of 10% palladium on carbon in 50 ml of ethyl acetate containing 1.0 g of is stirred in a hydrogen atmosphere under an initial pressure of 3.4 bar at room temperature overnight. 11-4-acetyl-4-deoxy-4 "- (3-nitro-4-chlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin. The spent catalyst is filtered off and the solvent is removed in vacuo. The residual white foam is chromatographed on 160 g of silica gel using acetone as eluent and 50 ml fractions are taken. The product containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure to obtain 450 mg of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,16 (3H)s; et 7,2-8,0 (3H)m. NMR (8, CDCh): 2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.16 (3H) s; and 7.2-8.0 (3H) m.
De façon semblable, avec le composé de type nitro approprié de l'exemple 16, on prépare: Similarly, with the appropriate nitro compound of Example 16, the following are prepared:
la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-aminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-aminophenylsulfonyl-amino) oleandomycin
RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,10 (3H)s; et 7,0-7,8 (4H)m et la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(p-aminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine NMR (8, CDCh): 2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.10 (3H) s; and 7.0-7.8 (4H) m and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-aminophenylsulfonyl-amino) oleandomycin
RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,31 (6H)s; 3,02 (3H)s; et 6,4-7,8 (4H)dd. NMR (8, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.31 (6H) s; 3.02 (3H) s; and 6.4-7.8 (4H) dd.
Exemple 37 Example 37
A partir des composés nitro appropriés des exemples 31 et 32, on prépare les composés de type amino suivants selon le procédé de réduction de l'exemple 36: From the appropriate nitro compounds of Examples 31 and 32, the following amino-type compounds are prepared according to the reduction process of Example 36:
la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-amino-4-chlorophénylsul-fonylamino)oléandomycine; la 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-amino-4-chlorophenylsul-fonylamino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-amino-4-méthoxyphénylsulfo-nylamino)oléandomycine; la 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2,4-diaminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11-4-acetyl-4-deoxy-4 - (2-amino-4-methoxyphenylsulfonylamino) oleandomycin; 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,4-diaminophenylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-amino-4-chlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-amino-4-chlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-amino-5-chlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine; 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (2-amino-4-chlorophenyl-sulfonylamino) oleandomycin; 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-amino-4-chlorophenyl-sulfonylamino) oleandomycin; 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-amino-5-chlorophenyl-sulfonylamino) oleandomycin;
la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-méthoxy-5-aminophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (3-methoxy-5-aminophenyl-sulfonylamino) oleandomycin; the
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(3-amino-4-méthylphénylsulfony 1-amino)oléandomycine; et la s 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3,5-diaminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-amino-4-methylphenylsulfony 1-amino) oleandomycin; and s 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3,5-diaminophenylsulfonyl-amino) oleandomycin.
Exemple 38 Example 38
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-îo amino)oléandomycine. ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thienylsulfonyl-10 amino) oleandomycin.
A100 g (0,13 mole) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine dans 900 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 593 ml de triéthylamine et on agite la solution pendant 10 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte en 1 heure 15 41,9 g (0,213 mole) de chlorure de 3-méthyl-2-thiénylsulfo-nyle dans 30 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 48 heures. On ajoute le mélange réactionnel à 2 litres d'eau et on sépare la phase organique, on la lave successivement avec 20 deux portions de 250 ml d'eau et une portion de 250 ml de solution salée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur une colonne de 105 cm x 6,5 cm contenant 1,5 kg de gel de silice. On recueille le produit qu'on élue par l'acétone dans les frac-■ 25 tions d'éluat de 2,31 à 6 litres. On combine les fractions et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une mousse. On traite la mousse résiduelle par l'éther éthylique pour obtenir 66,4 g du produit désiré; p.f. 184-185,5°C. To 100 g (0.13 mole) of 4-11-acetyl-4-deoxy-4-amino-oleandomycin in 900 ml of methylene chloride, 593 ml of triethylamine are added and the solution is stirred for 10 minutes. 41.9 g (0.213 mole) of 3-methyl-2-thienylsulfonyl chloride in 30 ml of methylene chloride are then added dropwise over 1 hour 15 minutes, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is added to 2 liters of water and the organic phase is separated, washed successively with two 250 ml portions of water and a 250 ml portion of salt solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on a 105 cm x 6.5 cm column containing 1.5 kg of silica gel. The product is collected and eluted with acetone in the eluate fractions of 2.31 to 6 liters. The fractions are combined and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a foam. The residual foam is treated with ethyl ether to obtain 66.4 g of the desired product; m.p. 184-185.5 ° C.
30 RMN (8, CDCh): 2,04 (3H)s; 2,41 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,62 (2H)m; 3,02 (3H)s; 6,84 et 7,32 (2H). NMR (8, CDCh): 2.04 (3H) s; 2.41 (6H) s; 2.46 (3H) s; 2.62 (2H) m; 3.02 (3H) s; 6.84 and 7.32 (2H).
A 2 g de la base libre ci-dessus dans 15 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,12 ml d'acide phosphorique et on agite 35 la solution à la température ordinaire. Après 20 minutes, des cristaux commencent à se former et après 2 heures, on les sépare par filtration, on les lave à l'acétate d'éthyle et on les sèche pour obtenir 1,3 g de phosphate de ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-40 amino)oléandomycine. To 2 g of the above free base in 15 ml of ethyl acetate, 0.12 ml of phosphoric acid is added and the solution is stirred at room temperature. After 20 minutes, crystals begin to form and after 2 hours, they are separated by filtration, washed with ethyl acetate and dried to obtain 1.3 g of 4-acetyl-4 "phosphate. -deoxy-4 "- (3-methyl-2-thienylsulfonyl-40 amino) oleandomycin.
RMN (8, CD3OD): 2,01 (3H)s; 2,45 (3H)s; 2,56 (2H)m; 2,83 (6H)s; 3,0 (3H)s; 6,88 et 7,42 (2H). NMR (8, CD3OD): 2.01 (3H) s; 2.45 (3H) s; 2.56 (2H) m; 2.83 (6H) s; 3.0 (3H) s; 6.88 and 7.42 (2H).
45 Exemple 39 45 Example 39
On reprend le mode opératoire de l'exemple 38 à partir du chlorure de sulfonyle approprié et de la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir les composés suivants: The procedure of Example 38 is repeated from the appropriate sulfonyl chloride and from 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin to obtain the following compounds:
50 50
N(CH-) N (CH-)
"IÒ "IÒ
65 65
iHS02R1 iHS02R1
OCH. OCH.
15 15
631461 631461
ch. ch.
// \\ 0' // \\ 0 '
ch. ch.
Ìh3 Ìh3
'H- 'H-
RMN (8, CDCh) NMR (8, CDCh)
2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,38 (3H)s; 2,68 (2H)m; 3,27 (3H)s; 6,08 et 6,92 (2H). 2.08 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.38 (3H) s; 2.68 (2H) m; 3.27 (3H) s; 6.08 and 6.92 (2H).
2,08 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,30 (3H)s; 3,71 (3H)s; 6,44-6,70 (lH)m et 7,18-7,39 (2H)m. 2.08 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.68 (2H) m; 3.30 (3H) s; 3.71 (3H) s; 6.44-6.70 (1H) m and 7.18-7.39 (2H) m.
2,03 (3H)s; 2,25 (3H)s; 2,51 (6H)s; 2,61 (2H)m; 3,15 (3H)s; 7,07 (lH)m et 7,38 (lH)m. 2.03 (3H) s; 2.25 (3H) s; 2.51 (6H) s; 2.61 (2H) m; 3.15 (3H) s; 7.07 (1H) m and 7.38 (1H) m.
On Chromatographie la mousse ci-dessus sur une colonne de gel de silice mesurant 3,25 x 38 cm avec de l'acétone comme éluant. On recueille les fractions 40 à 220 ayant chacune un volume d'environ 10 à 12 ml et on les combine. On s chasse le solvant de l'éluant sous vide pour obtenir 3,4 g du produit désiré sous forme d'une mousse blanche. The above foam is chromatographed on a column of silica gel measuring 3.25 x 38 cm with acetone as eluent. Fractions 40 to 220 are each collected having a volume of about 10 to 12 ml and combined. The solvent is removed from the eluent under vacuum to obtain 3.4 g of the desired product in the form of a white foam.
RMN (8, CDCh): 2,05 (3H)s; 2,58 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,25 (3H)s; 3,90 (3H)s; 7,20 (lH)m et 7,52 (lH)m. NMR (8, CDCh): 2.05 (3H) s; 2.58 (6H) s; 2.67 (2H) m; 3.25 (3H) s; 3.90 (3H) s; 7.20 (1H) m and 7.52 (1H) m.
10 10
Exemple 42 Example 42
On reprend le mode opératoire de l'exemple 41 avec le chlorure de sulfonyle approprié et la The procedure of Example 41 is repeated with the appropriate sulfonyl chloride and the
1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir 15 les composés suivants: 1 l-4-acetyl-4-deoxy-4-amino-oleandomycin to obtain the following compounds:
HO HO
n(ck3)2 n (ck3) 2
C2H5 C2H5
ch. ch.
-a- -at-
2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)m; 3,22 (3H)s; 6,73 et 7,45 (2H). 2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.65 (2H) m; 3.22 (3H) s; 6.73 and 7.45 (2H).
2,08 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,54 (3H)s; 2,67 (2H)s; 3,25 (3H)s; 6,73 et 7,46 (2H). 2.08 (3H) s; 2.34 (6H) s; 2.54 (3H) s; 2.67 (2H) s; 3.25 (3H) s; 6.73 and 7.46 (2H).
20 20
25 25
ch3co ch3co
Exemple 40 Example 40
On reprend le mode opératoire de l'exemple 38 à partir du 30 chlorure de sulfonyle et delà 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés pour obtenir les composés suivants: The procedure of Example 38 is repeated from sulfonyl chloride and from 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin suitable for obtaining the following compounds:
la 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(3- éthyl-2-thiénylsulfonyl- 35 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-ethyl-2-thienylsulfonyl- 35
amino)oléandomycine; la amino) oleandomycin; the
11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(5-éthyl-2-py rrylsul-fonylamino)oléandomycine; la 40 11 -propionyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thienylsulfonyl-amino) oleandomycin; 11 -acetyl-4 "-deoxy-4" - (5-ethyl-2-py rrylsul-fonylamino) oleandomycin; the 40
I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(4-éthyI-2-thiényIsul-fonylamino)oléandomycine; la I 4-propionyl-4-deoxy-4 "- (4-ethyl-2-thienyIsul-fonylamino) oleandomycin; the
II -acétyl-4" -désoxy-4" -( 1 -éthyl-3-pyrrylsulfonyl-amino)oléandomycine; la II-4-acetyl-4-deoxy-4 "- (1-ethyl-3-pyrrylsulfonyl-amino) oleandomycin; the
I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(5-éthyl-2-furylsulfonyl- 45 amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(4-éthyl-3-furylsulfonyl-amino)oléandomycine; et la I 4-propionyl-4 "-deoxy-4" - (5-ethyl-2-furylsulfonyl-45 amino) oleandomycin; ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (4-ethyl-3-furylsulfonyl-amino) oleandomycin; and the
II -acétyl-4" -désoxy-4" -(3-éthyl-2-furylsulfonyl-amino)oléandomycine. 50 II-4-acetyl-4-deoxy-4 "- (3-ethyl-2-furylsulfonyl-amino) oleandomycin. 50
och- och-
S02R1 S02R1
RI RI
RMN (8, CDCh) NMR (8, CDCh)
/—\ 2,i CH 3°2C-('S>- f. / - \ 2, i CH 3 ° 2C - ('S> - f.
2,09 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,69 (2H)m; 2.09 (3H) s; 2.32 (6H) s; 2.69 (2H) m;
22 (3H)s; 3,95 (3H)s; 7,61 et 7,75 (2H). 22 (3H) s; 3.95 (3H) s; 7.61 and 7.75 (2H).
CH 0 C 2,11 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,70 (2H)m; CH 0 C 2.11 (3H) s; 2.34 (6H) s; 2.70 (2H) m;
J 1 \ v 3,24 (3H)s; 3,94 (3H)s; 8,06 et 8,28 J 1 \ v 3.24 (3H) s; 3.94 (3H) s; 8.06 and 8.28
(/ \y_ (2H). (/ \ y_ (2H).
r—\ 2,08 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,67 (2H)s; CH 0„C—1* 3,18(3H)s;3,94(3H)s;7,02et7,20 r— \ 2.08 (3H) s; 2.29 (6H) s; 2.67 (2H) s; CH 0 „C — 1 * 3.18 (3H) s; 3.94 (3H) s; 7.02 and 7.20
J ^ O^ (2 H). J ^ O ^ (2 H).
Exemple 41 Example 41
11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(5-carbométhoxy-2-pyrrylsulfo-nylamino)oléandomycine. 11 -4-Acetyl-4-deoxy-4 "- (5-carbomethoxy-2-pyrrylsulfo-nylamino) oleandomycin.
On traite par portions une solution de 2,96 g (0,0041 mole) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 0,62 ml de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi au bain-marie glacé avec 1,0 g (0,0044 mole) de chlorure de 2-carbométhoxy-5-pyrrylsulfonyle. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ordinaire et on l'agite pendant 3,5 heures puis on le verse dans 200 ml d'eau. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 9,5 avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et on sépare la phase de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec de l'eau et de l'eau salée saturée et on la sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 3,8 g du produit brut sous forme d'une mousse blanche. A solution of 2.96 g (0.0041 mole) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 0.62 ml of triethylamine in 50 ml of anhydrous methylene chloride cooled in ice bath with 1.0 g (0.0044 mol) of 2-carbomethoxy-5-pyrrylsulfonyl chloride. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and is stirred for 3.5 hours and then poured into 200 ml of water. The pH of the aqueous phase is adjusted to 9.5 with an IN aqueous solution of sodium hydroxide and the methylene chloride phase is separated, washed successively with water and saturated brine and dry it on sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure to obtain 3.8 g of the crude product in the form of a white foam.
Exemple 43 Example 43
4" -désoxy-4" -(p-chlorophénylsulfonylamino)oléandomy-cine. 4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonylamino) oleandomomy-cine.
55 On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 3,0 g de 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 865 mg de chlorure de p-chlorophénylsulfonyle et 424 mg de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 20 ml 60 d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine insoluble et on Chromatographie le filtrat sur 180 g de gel de silice avec de l'acétone comme solvant d'élu-tion et on recueille des fractions de 50 ml. On combine les fractions 18 à 27 et on les concentre sous pression réduite 65 pour obtenir 1,10 g du produit désirée. 55 A solution of 3.0 g of 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 865 mg of p-chlorophenylsulfonyl chloride and 424 mg of triethylamine in 25 ml of methylene chloride is stirred at room temperature overnight . The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with 20 ml 60 of acetone. The insoluble triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is chromatographed on 180 g of silica gel with acetone as elution solvent and 50 ml fractions are collected. Fractions 18 to 27 are combined and concentrated under reduced pressure 65 to obtain 1.10 g of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,33 (6H)s; 2,83 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,2-8,4 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.33 (6H) s; 2.83 (2H) d; 3.06 (3H) s; and 7.2-8.4 (4H) m.
631461 631461
16 16
Exemple 44 Example 44
On reprend le mode opératoire de l'exemple 43 à partir du chlorure de sulfonyle approprié et de la 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir les composés suivants: The procedure of Example 43 is repeated from the appropriate sulfonyl chloride and from 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin to obtain the following compounds:
f.o V f.o V
och„ och „
R„ R „
Cl Cl
Cl nhso2R2 Cl nhso2R2
RMN (8, CDCh): 2,33 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,83 (2H)d; 3,10 (3H)s; et 7,10-8,0 (4H)m. NMR (8, CDCh): 2.33 (6H) s; 2.46 (3H) s; 2.83 (2H) d; 3.10 (3H) s; and 7.10-8.0 (4H) m.
Selon un mode opératoire semblable, on prépare la 5 4" -désoxy-4" -(2-thiénylsulfonylamino)oléandomycine. In a similar procedure, 4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin is prepared.
RMN (S, CDCh): 2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 3,2 (3H)s; 5,6 (lH)m et 7,33 (3H)m. NMR (S, CDCh): 2.29 (6H) s; 2.88 (2H) m; 3.2 (3H) s; 5.6 (1H) m and 7.33 (3H) m.
w Exemple 46 w Example 46
A partir de la 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du chlorure de sulfonyle approprié, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 43: From the 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and the appropriate sulfonyl chloride, the following compounds are synthesized according to the procedure of Example 43:
15 15
20 20
25 25
30 30
I-v\hso2R2 I-v \ hso2R2
och. och.
Ri cf. Ri cf.
-Q-.-O- -Q -.- O-
35 35
40 40
45 45
50 50
ch, ch,
cf. cf.
55 55
och, och,
Exemple 45 Example 45
4" -Désoxy-4" -(p-toluènesulfonylamino)oléandomycine. 4 "-Deoxy-4" - (p-toluenesulfonylamino) oleandomycin.
Selon un procédé semblable à celui de l'exemple 43, on 60 agite à la température ordinaire pendant une nuit 30 g (4,0 mmoles) de 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 782 mg (4,1 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle et 424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On Chromatographie ensuite le produit brut sur 180 g de 65 gel de silice et on recueille des fractions de 10 ml. On combine les fractions 90 à 148 et on concentre à sec pour obtenir 1,4 g du produit désiré. According to a process similar to that of Example 43, the mixture is stirred at room temperature overnight 30 g (4.0 mmol) of 4 "-4-deoxy-amino-oleandomycin, 782 mg (4.1 mmol ) p-toluenesulfonyl chloride and 424 mg (4.2 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride. The crude product is then chromatographed on 180 g of 65 silica gel and 10 ml fractions are collected. Fractions 90 to 148 are combined and concentrated to dryness to obtain 1.4 g of the desired product.
ch. ch.
,0~O- , 0 ~ O-
ch„0 ch „0
o~ o ~
17 17
631461 631461
C2H5 C2H5
CH„ CH „
$ $
Ct Ct
Cl x s Cl x s
XS XS
'ÌX 'ÌX
Exemple 49 Example 49
ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(2-diéthylaminoéthylsulfonyl-amino)oléandomycine. ll-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-diethylaminoethylsulfonyl-amino) oleandomycin.
A une solution de 1,0 g (1,22 mmole) de s 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomycine dans 5 ml de benzène, on ajoute 892 mg (12,2 moles) de diéthylamine et on agite le mélange réactionnel obtenu sous atmosphère d'azote à la température ordinaire pendant 48 heures. On chasse sous vide le solvant et l'excès de diéthyl-î» amine et on obtient 940 mg de produit sous forme d'une mousse blanche et qui cristallise lentement; p.f. 85-99°C. 892 mg (12.2 moles) of diethylamine and the reaction mixture obtained is stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 48 hours. The solvent and the excess diethylamine are removed in vacuo and 940 mg of product are obtained in the form of a white foam which slowly crystallizes; m.p. 85-99 ° C.
RMN (8, CDCh): 2,05 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,36-2,73 (4H)q; 2,63 (2H)s; et3,4(3H)s. NMR (8, CDCh): 2.05 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.36-2.73 (4H) q; 2.63 (2H) s; and3.4 (3H) s.
15 15
Exemple 50 Example 50
On reprend le mode opératoire de l'exemple 49 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et de l'amine secondaire appropriées pour obtenir les composés m suivants: The procedure of Example 49 is repeated from 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and from the appropriate secondary amine to obtain the following compounds:
Exemple 47 Example 47
11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(vinylsulfonylamino)oléandomy-cine. 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (vinylsulfonylamino) oleandomomy-cine.
A une solution de 17,1 (82,3 mmoles) de chlorure de ß-bro-moéthanesulfonyle dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidi à -78°C, et maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution refroidie à -78°C de 30 g (41,1 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 16,7 g (164 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après 1,3 heure d'agitation à -78°C, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on ajuste le pH à 7,3 par addition de bicarbonate de sodium solide. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 43,5 g d'une mousse jaune. On met le résidu en suspension dans de l'éther et on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 20,3 g du produit brut que l'on Chromatographie sur 800 g de gel de silice avec comme solvant d'élution un mélange 95:5 en volume de chloroforme et de méthanol. On combine les fractions contenant le produit et on les concentre pour obtenir 5,1 g du composé désiré. To a solution of 17.1 (82.3 mmol) of ß-bro-moethanesulfonyl chloride in 20 ml of methylene chloride cooled to -78 ° C, and maintained under a nitrogen atmosphere, a solution cooled to - 78 ° C of 30 g (41.1 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 16.7 g (164 mmol) of triethylamine in 100 ml of methylene chloride. After 1.3 hours of stirring at -78 ° C, the reaction mixture is poured into water and the pH is adjusted to 7.3 by addition of solid sodium bicarbonate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 43.5 g of a yellow foam. The residue is suspended in ether and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 20.3 g of the crude product which is chromatographed on 800 g of silica gel with a 95: 5 mixture by volume of chloroform and methanol as elution solvent. The fractions containing the product are combined and concentrated to obtain 5.1 g of the desired compound.
RMN (8, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,37 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,43 (3H)s; et 5,7-7,06 (3 H)m. NMR (8, CDCh): 2.10 (3H) s; 2.37 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.43 (3H) s; and 5.7-7.06 (3 H) m.
Exemple 48 Example 48
11 -Acétyl-4" -désoxy-4"-(P-bromoéthylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 -4-Acetyl-4-deoxy-4 "- (P-bromoethylsulfonyl-amino) oleandomycin.
A une solution de 500 mg (0,68 mmole) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 882 mg (8,2 mmoles) de 2,6-lutidine dans 4 ml de chlorure de méthylène préalablement refroidi à -4°C sous atmosphère d'azote, on ajoute 854 mg (4,0 mmoles) de chlorure de P-bromoéthane-sulfonyle dans 2 ml de chlorure de méthylène refroidi à -2°C. Après 1,75 heure d'agitation à -2°C, on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène et on ajuste le pH à 7,0 avec le bicarbonate de sodium solide. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous forme d'une huile ambrée. On Chromatographie l'huile résiduelle sur 42 g de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange 95:5 en volume de chloroforme et de méthanol pour obtenir 52,5 mg du produit désiré. To a solution of 500 mg (0.68 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 882 mg (8.2 mmol) of 2,6-lutidine in 4 ml of methylene chloride previously cooled to -4 ° C under a nitrogen atmosphere, 854 mg (4.0 mmol) of P-bromoethane-sulfonyl chloride are added in 2 ml of methylene chloride cooled to -2 ° C. After 1.75 hours of stirring at -2 ° C, the reaction mixture is poured into a mixture of water and methylene chloride and the pH is adjusted to 7.0 with solid sodium bicarbonate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in the form of an amber oil. The residual oil is chromatographed on 42 g of silica gel using a 95: 5 by volume mixture of chloroform and methanol as elution solvent to obtain 52.5 mg of the desired product.
RMN (8, CDCh): 2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)s; et 3,46 (3H)s. NMR (8, CDCh): 2.08 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.65 (2H) s; and 3.46 (3H) s.
25 25
30 30
35 35
v ri v laughed
CHaCO-CHsCO-« CHjCO-CHÎCO-CHsCO-CHaCO-CH3CH2CO-45 CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO- CHaCO-CHsCO- "CHjCO-CHÎCO-CHsCO-CHaCO-CH3CH2CO-45 CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-
50 50
och. och.
N(CH3)2 N (CH3) 2
N(CH3)C2H5- N (CH3) C2H5-
N(n-C3H7)2 N (n-C3H7) 2
N(i-C3H7)2 N (i-C3H7) 2
N(C2H5)n-C3H7 N (C2H5) n-C3H7
N(CH3)i-C3H7 N (CH3) i-C3H7
N(CH3)2~ N (CH3) 2 ~
N(CH3)C2Hs N (CH3) C2Hs
N(C2HÎ)2 N (C2HÎ) 2
N(n-C3H7)2 N (n-C3H7) 2
N(i-C3H7)2 N (i-C3H7) 2
N(CH3)i-C3H7 N (CH3) i-C3H7
Exemple 51 Example 51
11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(méthylthioéthylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (methylthioethylsulfonyl-amino) oleandomycin.
55 On agite une suspension de 800 mg (0,98 mmole) de ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomycine et 475 mg (3 mmoles) de carbonate de potassium dans 10 ml de benzène en faisant barboter dans la suspension du métha-nethiol pendant 30 secondes. On agite le récipient fermé her-60 métiquement à la température ordinaire pendant une nuit. On chasse l'excès de thiol sous pression réduite et on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de benzène et d'eau. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 805 mg du produit désiré 65 sous forme d'une huile. 55 A suspension of 800 mg (0.98 mmol) of ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - (vinylsulfonylamino) oleandomycin and 475 mg (3 mmol) of potassium carbonate in 10 ml of benzene is stirred while bubbling. in the metha-nethiol suspension for 30 seconds. The closed her-60 container is stirred metrically at room temperature overnight. The excess thiol is removed under reduced pressure and the reaction mixture is added to a mixture of benzene and water. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 805 mg of the desired product 65 in the form of an oil.
RMN (8, CDCh): 1,98 (3H)s; 2,05 (3H)s; 2,20 (6H)s; 2,57 (2H)s; et 3,30 (3H)s. NMR (8, CDCh): 1.98 (3H) s; 2.05 (3H) s; 2.20 (6H) s; 2.57 (2H) s; and 3.30 (3H) s.
631461 631461
18 18
Exemple 52 Example 52
A partir du thiol approprié et de la ! 1 -acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomy-cine, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 51 : From the appropriate thiol and! 1-acetyl-4 "-deoxy-4" - (vinylsulfonylamino) oleandomomy-cine, the following compounds are synthesized according to the procedure of Example 51:
T"CU T "CU
H H
T* T *
«.1 ".1
0 0
If If
'■vS '■ vS
(CH3)2 (CH3) 2
CK3CO/f} CK3CO / f}
. NHS02CH2CH2-Z OCH3 . NHS02CH2CH2-Z OCH3
Z RMN (8, CDCh) Z NMR (8, CDCh)
hoch2ch2s- 2,03 (3H)s; 2,30 (6h)s; 2,63 (2H)s; et 3,40 (3H)s. hoch2ch2s- 2.03 (3H) s; 2.30 (6h) s; 2.63 (2H) s; and 3.40 (3H) s.
CH3CH2S- 2,07 (3H)s; 2,28 (6H)s; 2,63 (2H)s; et 3,40 (3H)s. CH3CH2S- 2.07 (3H) s; 2.28 (6H) s; 2.63 (2H) s; and 3.40 (3H) s.
CH3CH2CH2S- 2,07 (3H)s; 2,30 (lH)s; 2,61 (2H)s; et3,42 (3H)s. CH3CH2CH2S-2.07 (3H) s; 2.30 (1H) s; 2.61 (2H) s; and3.42 (3H) s.
O, 2,07 (3H)s; 2,28 (6H)s; 2,65 (2H)s; et 3,38 (3H)s. O, 2.07 (3H) s; 2.28 (6H) s; 2.65 (2H) s; and 3.38 (3H) s.
Exemple 53 Example 53
On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléando-mycine et du thiol appropriés pour obtenir les composés suivants: The procedure of Example 51 is repeated, starting with 1 l-alkanoyl-4 "-deoxy-4" - (vinylsulfonylamino) oléando-mycine and thiol suitable for obtaining the following compounds:
Rl°. Rl °.
och3 och3
R! Z R! Z
CH?CO- (CH3)2chs- CH? CO- (CH3) 2chs-
CH3CH2CO- CHhS- CH3CH2CO- CHhS-
CH3CH2CO- ch3ch2s- CH3CH2CO- ch3ch2s-
CH3CH2CO- hoch2ch2s- CH3CH2CO- hoch2ch2s-
CH3CH2CO- CfiHsS- CH3CH2CO- CfiHsS-
CH3CH2CO- CH3CH2CH2S- CH3CH2CO- CH3CH2CH2S-
Exemple 54 Example 54
11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(morpholinoéthylsulfonyl-amino)oléandomycine. 11 -Acetyl-4 "-deoxy-4" - (morpholinoethylsulfonyl-amino) oleandomycin.
A une solution de 2,0 g (2,44 mmoles) de To a solution of 2.0 g (2.44 mmol) of
11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(vinylsulfonylamino)oléandomycine dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,1 g (24,4 mmoles) de morpholine et on agite le mélange réactionnel obtenu sous atmosphère d'azote pendant 40 heures à la température ordinaire. 11-4-acetyl-4-deoxy-4 "(vinylsulfonylamino) oleandomycin in 50 ml of benzene, 2.1 g (24.4 mmol) of morpholine are added and the reaction mixture obtained is stirred under nitrogen for 40 hours at room temperature.
5 On chasse sous vide le solvant et l'excès de morpholine pour obtenir le produit brut sous forme d'une mousse. On triture le résidu dans l'hexane pendant 1 heure puis on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 890 mg du produit désiré; p.f. 95°C. The solvent and excess morpholine are removed in vacuo to obtain the crude product as a foam. The residue is triturated in hexane for 1 hour and then recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to obtain 890 mg of the desired product; m.p. 95 ° C.
10 10
RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; et 3,42 (3H)s. NMR (8, CDCh): 2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; and 3.42 (3H) s.
Exemple 55 Example 55
Chlorhydrate de 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfo-15 nylamino)oléandomycine. 1 l-4-acetyl-4-deoxy-4 "hydrochloride - (2-thienylsulfo-15 nylamino) oleandomycin.
A 8,7 g de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute 10 ml d'une solution IN d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On concentre la solution à sec sous 20 vide et on triture avec de l'éther le résidu constitué du monochlorhydrate et on le sépare par filtration. To 8.7 g of 4-11-acetyl-4-deoxy-4 "- (2-thienylsulfonyl-amino) oleandomycin in 50 ml of anhydrous ethyl acetate, 10 ml of an IN solution of hydrochloric acid are added. in ethyl acetate. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue consisting of monohydrochloride is triturated with ether and separated by filtration.
Exemple 56 Example 56
Phosphate de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonyl-25 amino)oléandomycine. 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" phosphate - (2-thienylsulfonyl-25 amino) oleandomycin.
A une solution de 15,0 g de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thié-nylsuIfonylamino)oléandomycine dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,0 ml d'acide phosphorique. On agite la suspension pendant 4 heures à la température ordinaire. On 30 sépare les matières solides par filtration, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche pour obtenir 12,5 g du sel désiré; p.f. 168°C (décomposition). To a solution of 15.0 g of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thie-nylsuIfonylamino) oleandomycin in 100 ml of ethyl acetate, 1.0 ml of phosphoric acid is added. The suspension is stirred for 4 hours at room temperature. The solids are separated by filtration, washed with ethyl acetate and dried to obtain 12.5 g of the desired salt; m.p. 168 ° C (decomposition).
De façon semblable, on prépare le phosphate de ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-35 amino)oléandomycine, p.f. 184-188°C et le phosphate de 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(p-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine, p.f. 204-205°C. Similarly, 4-acetyl-4 "-deoxy-4" phosphate (3-methyl-2-thienylsulfonyl-35 amino) oleandomycin is prepared. 184-188 ° C and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" phosphate - (p-chlorophenylsulfonyl-amino) oleandomycin, m.p. 204-205 ° C.
Préparation A 40 4" -Désoxy-4" -oxo-oléandomycines. Preparation A 40 4 "-Doxy-4" -oxo-oleandomycins.
I. 11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -oxo-oléandomycine. I. 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin.
a) 1 l,2'-Diacétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine. a) 11.2'-Diacetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin.
A 4,5 g de N-chlorosuccinimide, 50 ml de benzène et 4.5 g of N-chlorosuccinimide, 50 ml of benzene and
150 ml de toluène dans un réacteur sec muni d'un agitateur 45 magnétique et d'une entrée d'azote et refroidi à -5°C, on ajoute 3,36 ml de sulfure de diméthyle. Après 20 minutes d'agitation à 0°C, on refroidit le contenu à -25°C et on traite avec 5,0 g de 1 l,2'-diacétyl-oléandomycine dans 100 ml de toluène. On poursuit le refroidissement et l'agitation pendant 50 2 heures et on ajoute 4,73 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 15 minutes puis on le verse dans 50 ml d'eau. On ajuste le pH à 90,5 avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium, on sépare la phase organique, on lave avec de l'eau une solution salée puis on 55 sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide pour obtenir 4,9 g du produit désiré sous forme d'une mousse. 150 ml of toluene in a dry reactor fitted with a magnetic stirrer and a nitrogen inlet and cooled to -5 ° C., 3.36 ml of dimethyl sulfide are added. After 20 minutes of stirring at 0 ° C, the contents are cooled to -25 ° C and treated with 5.0 g of 1 l, 2'-diacetyl-oleandomycin in 100 ml of toluene. The cooling and stirring are continued for 50 2 hours and 4.73 ml of triethylamine are added. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 15 minutes and then poured into 50 ml of water. The pH is adjusted to 90.5 with an IN aqueous solution of sodium hydroxide, the organic phase is separated, a saline solution is washed with water and then dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo to obtain 4.9 g of the desired product in the form of a foam.
RMN (8, CDCh): 3,48 (3H)s; 2,61 (2H)m; 2,23 (6H)s et 2,03 (6H)s. NMR (8, CDCh): 3.48 (3H) s; 2.61 (2H) m; 2.23 (6H) s and 2.03 (6H) s.
60 60
b) 11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -oxo-oléandomycine b) 11 -4-acetyl-4-deoxy-4 "-oxo-oleandomycin
On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 4,0 g de 1 l,2'-diacétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléan-domycine dans 75 ml de méthanol. On concentre le mélange 65 réactionnel sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'une mousse. On traite par l'hexane une solution du résidu dans l'éther éthylique pour obtenir 2,6 g du produit sous forme d'un solide blanc, p.f. 112-117°C. A solution of 4.0 g of 1 l, 2'-diacetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-olean-domycin in 75 ml of methanol is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to obtain the product in the form of a foam. A solution of the residue in ethyl ether is treated with hexane to obtain 2.6 g of the product in the form of a white solid, m.p. 112-117 ° C.
RMN (8, CDCh): 3,43 (3H)s; 2,60 (2H)m, 2,23 (6H)s et 2,01 (3H)s. NMR (8, CDCh): 3.43 (3H) s; 2.60 (2H) m, 2.23 (6H) s and 2.01 (3H) s.
De façon semblable, on reprend le mode opératoire ci-dessus avec la 11,2'-dipropionyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine ou la 1 l-propionyl-2'-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine pour préparer la 1 l-priopionyl-4" -désoxy-4"-oxo-oléandomycine. Similarly, we repeat the above procedure with 11,2'-dipropionyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin or 1 l-propionyl-2'-acetyl-4 "-deoxy-4 "-oxo-oleandomycin to prepare 1 l-priopionyl-4" -deoxy-4 "-oxo-oleandomycin.
11. 4"-Désoxy-4"-oxo-oléandomycine. 11. 4 "-Doxy-4" -oxo-oleandomycin.
a) 2'-Acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine. a) 2'-Acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin.
On ajoute 0,337 ml de sulfure de diméthyle à une solution trouble de 4,67 mg de N-chlorosuccinimide dans 20 ml de toluène et 6 ml de benzène refroidi à -5°C et maintenu sous atmosphère d'azote. Après 20 minutes d'agitation à 0°C, on refroidit le mélange à -25°C et on ajoute 1,46 g de 2'-acétyl-oléandomycine et 15 ml de toluène. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à -25°C et on ajoute 1,46 g de 2' -acétyl-oléandomycine et 15 ml de toluène. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à -20°C et on ajoute 0,46 ml de triéthylamine. On maintient le mélange réactionnel à -20°C pendant encore 5 minutes, puis on laisse réchauffer à 0°C. On verse le mélange en agitant dans 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange aqueux à 9,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 1,5 g d'une mousse blanche. On triture avec de l'éther éthylique pour obtenir 864 mg de produit brut que l'on recristallise deux fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique pour obtenir 212 mg du produit pur, p.f. 183-185,5°C. 0.337 ml of dimethyl sulfide is added to a cloudy solution of 4.67 mg of N-chlorosuccinimide in 20 ml of toluene and 6 ml of benzene cooled to -5 ° C and maintained under a nitrogen atmosphere. After 20 minutes of stirring at 0 ° C, the mixture is cooled to -25 ° C and 1.46 g of 2'-acetyl-oleandomycin and 15 ml of toluene are added. Stirring is continued for 2 hours at -25 ° C. and 1.46 g of 2 '-acetyl-oleandomycin and 15 ml of toluene are added. Stirring is continued for 2 hours at -20 ° C and 0.46 ml of triethylamine is added. The reaction mixture is kept at -20 ° C for a further 5 minutes, then allowed to warm to 0 ° C. The mixture is poured with stirring into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The pH of the aqueous mixture is adjusted to 9.5 by addition of an aqueous solution of sodium hydroxide. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 1.5 g of a white foam. Triturated with ethyl ether to obtain 864 mg of crude product which is recrystallized twice from a mixture of methylene chloride and diethyl ether to obtain 212 mg of the pure product, m.p. 183-185.5 ° C.
Analyse théorique pour C37H61O13N: (%) Theoretical analysis for C37H61O13N: (%)
Calculé: C 61,1 H 8,5 N 1,9 Trouvé: C 60,9 H 8,4 N 1,9 Calculated: C 61.1 H 8.5 N 1.9 Found: C 60.9 H 8.4 N 1.9
RMN (8, CDCh): 5,60 (1 H)m; 3,50 (3H)s; 2,73 (2H)m; 2,23 (6H)s et 2,03 (3H)s. NMR (8, CDCh): 5.60 (1H) m; 3.50 (3H) s; 2.73 (2H) m; 2.23 (6H) s and 2.03 (3H) s.
b) 4"-Désoxy-4"-oxo-oléandomycine. b) 4 "-Doxy-4" -oxo-oleandomycin.
On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 1,0 g de 2'-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomy-cine dans 20 ml de méthanol. On concentre la solution sous vide pour obtenir le produit désiré sous forme d'une mousse blanche pesant 937 mg. A solution of 1.0 g of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomomy-cine in 20 ml of methanol is stirred at room temperature overnight. The solution is concentrated under vacuum to obtain the desired product in the form of a white foam weighing 937 mg.
RMN (8, CDCh): 5,60 (1 H)m; 3,50 (3H)s; 2,85 (2H)m et 2,26 (6H)s. NMR (8, CDCh): 5.60 (1H) m; 3.50 (3H) s; 2.85 (2H) m and 2.26 (6H) s.
Préparation B Preparation B
4" -Désoxy-4" -amino-oléandomycines. 4 "-Doxy-4" -amino-oleandomycins.
I. 11-Acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine. I. 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin.
A une suspension de 10 g de charbon palladié à 10% dans 100 ml de méthanol, on ajoute 21,2 g d'acétate d'ammonium et on traite la suspension obtenue avec une solution de 20 g de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine dans 100 ml du même solvant. On agite la suspension à la température ordi631461 To a suspension of 10 g of 10% palladium on carbon in 100 ml of methanol, 21.2 g of ammonium acetate are added and the suspension obtained is treated with a solution of 20 g of 11-acetyl-4 "- 4-deoxy-oxo-oleandomycin in 100 ml of the same solvent. The suspension is stirred at room temperature ordi631461
naire sous atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de under an atmosphere of hydrogen at an initial pressure of
3.4 bars. Après 1,5 heure, on sépare le catalyseur par filtration et on ajoute le filtrat en agitant à un mélange de 1200 ml d'eau et 500 ml de chloroforme. On ajuste le pH entre 6,4 et 3.4 bars. After 1.5 hours, the catalyst is filtered off and the filtrate is added with stirring to a mixture of 1200 ml of water and 500 ml of chloroform. The pH is adjusted between 6.4 and
4.5 et on sépare la phase organique. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec 500 ml de chloroforme et on traite avec 500 ml d'acétate d'éthyle puis on ajuste le pH à 9,5 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on extrait à nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 18,6 g d'une mousse jaune que l'on recristallise dans l'éther diisopropylique pour obtenir 6,85 g de produit purifié; p.f. 157,5-160°C. 4.5 and the organic phase is separated. The aqueous phase is again extracted with 500 ml of chloroform and treated with 500 ml of ethyl acetate and then the pH is adjusted to 9.5 with IN sodium hydroxide. The ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted again with ethyl acetate. The extracts are combined in ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated to obtain 18.6 g of a yellow foam which is recrystallized from diisopropyl ether to obtain 6.85 g of product purified; m.p. 157.5-160 ° C.
RMN (8, CDCh): 3,41 (3H)s; 2,70 (2H)m; 2,36 (6H)s; et 2,10 (3H)s. NMR (8, CDCh): 3.41 (3H) s; 2.70 (2H) m; 2.36 (6H) s; and 2.10 (3H) s.
On obtient l'autre épimère qui est présent dans la mousse brute à raison de 20 à 25% par concentration graduelle et filtration des liqueurs-mères. The other epimer is obtained, which is present in the raw foam at a rate of 20 to 25% by gradual concentration and filtration of the mother liquors.
De façon semblable, on reprend le mode opératoire précédent à partir de la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléando-mycine pour obtenir la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine. Similarly, we repeat the previous procedure from 11-propionyl-4 "-desoxy-4" -oxo-oléando-mycine to obtain 1 l-propionyl-4 "-désoxy-4" -amino-oléandomycine .
II. 4" -Désoxy-4" -amino-oléandomycine. II. 4 "-Deoxy-4" -amino-oleandomycin.
On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 20 g de 2'-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine dans 125 ml de méthanol, puis on traite avec 21,2 g d'acétate d'ammonium. On refroidit la solution obtenue au bain-marie glacé et on traite avec 1,26 g de cyanoborohydrure de sodium. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau et 600 ml d'éther éthylique et on ajuste le pH entre 8,3 et 7,5. On sépare la phase éthérée et on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On réserve les extraits et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8,25. On réserve également les extraits dans l'éther éthylique et l'acétate d'éthyle obtenus à ce pH et on porte le pH à 9,9. On combine les extraits dans l'éther éthylique et l'acétate d'éthyle obtenu à ce pH, on les lave successivement une fois avec de l'eau et une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On ajuste à 9,9 le pH de ces derniers extraits, on concentre sous forme d'une mousse et on Chromatographie sur 160 g de gel de silide avec du chloroforme comme solvant de charge et éluant initial. Lorsqu'on a recueilli 11 fractions de 12 ml chacune, on utilise comme éluant un mélange à 5% de méthanol et 95% de chloroforme. A la fraction 370, on utilise come éluant un mélange à 10% de méthanol et 90% de chloroforme et à la fraction 440, on utilise comme éluant un mélange à 15% de méthanol et 85% de chloroforme. On combine les fractions 85 à 260 et on les concentre à sec sous vide pour obtenir 2,44 g du produit désiré. A solution of 20 g of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin in 125 ml of methanol is stirred at room temperature overnight, then treated with 21.2 g of acetate. ammonium. The solution obtained is cooled in an ice-water bath and treated with 1.26 g of sodium cyanoborohydride. The cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into 600 ml of water and 600 ml of ethyl ether and the pH is adjusted between 8.3 and 7.5. The ethereal phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The extracts are reserved and the pH of the aqueous phase is adjusted to 8.25. The extracts in ethyl ether and ethyl acetate obtained are also stored at this pH and the pH is brought to 9.9. The extracts in ethyl ether and ethyl acetate obtained at this pH are combined, washed successively once with water and a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. The pH of the latter extracts is adjusted to 9.9, concentrated in the form of a foam and chromatographed on 160 g of silide gel with chloroform as loading solvent and initial eluent. When 11 fractions of 12 ml each have been collected, a mixture of 5% methanol and 95% chloroform is used as eluent. In fraction 370, a mixture of 10% methanol and 90% chloroform is used as eluent, and in fraction 440, a mixture of 15% methanol and 85% chloroform is used as eluent. Fractions 85 to 260 are combined and concentrated to dryness in vacuo to give 2.44 g of the desired product.
RMN (8, CDCh): 5,56 (lH)m, 3,36 (3H)s; 2,9 (2H)m et 2,26 (6H)s. NMR (8, CDCh): 5.56 (1H) m, 3.36 (3H) s; 2.9 (2H) m and 2.26 (6H) s.
19 19
s s
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
B B
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