CH631461A5

CH631461A5 - Semi-synthetic derivatives of 4''-sulphonylaminooleandomycin

Info

Publication number: CH631461A5
Application number: CH508978A
Authority: CH
Inventors: Arthur Adam Nagel
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-05-11
Filing date: 1978-05-10
Publication date: 1982-08-13
Also published as: FI67709B; AU500587B1; NO145384C; GR70056B; DK148845C; FI67709C; DE2820411C2; SU860707A1; DD135907A5; NL174254C; PL206687A1; AT357263B; CA1098123A; LU79638A1; NZ187229A; NO781656L; HU180279B; IE780953L; CS199728B2; FR2390453A1

Description

60 La présente invention concerne de nouveaux agents anti-Z bactériens, à savoir des 4" désoxy-4" -sulfonylamino-oléan-domycines et leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie.

L'oléandomycine, sa production dans des bouillons de fer-65 mentation et son emploi comme agent bactérien ont été décrits pour la première fois dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 757123. On sait que le composé naturel répond à la formule développée suivante:

631461

ho 'ï

2

n(ch3)2

io

15

och,

so2r2

et

20

Le schéma classique de numérotation et la représentation stéréochimique s'appliquant à l'oléandomycine et à des composés similaires figurent sur cette formule développée.

Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 884902 et n° 3 983 103 revendiquent respectivement les esters sulfoni-ques de 4"Erythromycine et des N-sulfonylérythromycyl-amines ayant des profils biologiques différents de ceux des composés de la présente invention.

On connaît diverses modifications synthétiques des oléan-domycines, en particulier celles dans lesquelles deux à trois des radicaux hydroxyle libres présents dans les positions 2', 4" et 11 sont estérifiés sous forme d'esters acétyliques. De plus, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 022219 décrit des modifications semblables dans lesquelles le radical acétyle des esters précités est remplacé par un autre radical qui est de préférence un radical alcanoyle inférieur non ramifié comportant trois à six atomes de carbone.

Les oléandomycines semi-synthétiques utiles comme agents antibactériens de l'invention sont des composés répondant aux formules:

RjO

25

r o-.,. 1

30

35

0ch,

40 où R représente un radical alkyle comportant un à trois atomes de carbone; pyridyle; 1,1,1-trifluoroéthyle; phényle; phényle monosubstitué dont le substituant est choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, des groupes hydroxy, méthoxy, cyano, carboxamido, nitro, amino, car-45 bométhoxy, carbobenzyloxy, carboxy, trifluorométhyle, alkyle comportant un à quatre atomes de carbone et acét-amido; phényle disubstitué dont les substituants sont choisis chacun parmi chloro, nitro, amino, méthoxy et méthyle; tri-chlorophényle; hydroxydichlorophényle; benzyle; naphtyle; so thiényle, chlorothiényle; 2-acétamido-5-thiazolyle; 2-acét-amido-4-méthyl-5-thiazolyle; 2-benzimidazolyle; diméthyl-2-pyrimidinyle; pyrryle; furyle; thiényle, pyrryle et furyle monosubstitués dont le substituant est choisi parmi un radical carbométhoxy ou alkyle comportant un ou deux 55 atomes de carbone; ou l-méthyl-5-carbométhoxy-3-pyrryle; Ri représente un radical alcanoyle comportant deux ou trois atomes de carbone; R2 représente un radical phényle; thiényle; phényle monosubstitué dont le substituant est choisi parmi chloro, fluoro, méthyle, méthoxy et trifluorométhyle; 60 ou thiénylealkyl-substitué dont le fragment alkyle comporte un ou deux atomes de carbone; X et Y représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison carbone-carbone; et Z représente un atome d'hydrogène, un atome de brome, un groupe dialkylamino dont le 65 fragment alkyle comporte un à trois atomes de carbone, alkylthio dont le fragment alkyle comporte un à trois atomes de carbone, phénylthio, 2-hydroxyéthylthio ou 1-morpho-lino, sous réserve que lorsque X et Y représentent une liaison

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carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène; et leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie.

Les matières de départ à groupe amino conduisant aux composés de l'invention sont constituées, en raison du procédé de synthèse utilisé pour leur préparation, des deux 5 aminés épimères en 4". Donc, les composés sulfamido de l'invention formés à partir de ces aminés sont également constitués d'un mélange épimère. L'expérience montre que les deux sulfamides épimères sont présents dans le produit final dans des rapports variables selon le procédé de synthèse 10 utilisé pour préparer l'amine intermédiaire. Si le produit isolé constitue essentiellement un des épimères, on peut purifier cet épimère par recristallisations répétées dans un solvant approprié jusqu'à obtention d'un point de fusion constant. L'autre épimère qui est présent en des quantités plus faibles 15 dans la matière solide isolée à l'origine est le produit qui prédomine dans la liqueur-mère. On peut l'y récupérer selon des procédés connus de l'homme de l'art tels que par exemple l'évaporation de la liqueur-mère et la recristallisation répétée du résidu jusqu'à obtention d'un produit ayant un point de 20 fusion constant ou la Chromatographie.

Bien que l'on puisse séparer ce mélange des épimères selon des procédés bien connus de l'homme de l'art pour des raisons pratiques indiquées, il est avantageus d'utiliser ce mélange tel qu'on l'a isolé de la réaction. Cependant, il est 25 souvent avantageux de purifier le mélange des épimères en le soumettant à au moins une recristallisation dans un solvant approprié, une Chromatographie sur colonne, un partage avec des solvants ou une trituration dans un solvant approprié. Cette purification, bien qu'elle ne sépare pas obligatoi- 30 rement les épimères, élimine une certaine quantité de matières étrangères telles que des matières de départ et des sous-produits indésirables.

On n'a pas déterminé la configuration stéréochimique des épimères. Cependant, les deux épimères d'un composé donné 35 présentent le même genre d'activité, par exemple d'activité

B(CH3)2

antibactérienne.

Les composés préférés correspondant à la formule 1 sont ceux où R représente un radical thiényle ou thiényle substitué dont le substituant est un radical alkyle comportant un ou deux atomes de carbone ou un radical carbométhoxy.

Les composés préférés de formule 2 sont ceux où Ra représente un radical phényle substitué, thiényle ou thiényle alkyl-substitué dont le fragment alkyle comporte un ou deux atomes de carbone.

Les composés préférés de formule 3 sont ceux où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène et Ri représente un radical acétyle.

Parmi ces composés, on préfère particulièrement, en raison de leur utilité antibactérienne: la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonyIamino)oléandomycine, la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-thiénylsulfonylamino)oléando-mycine, la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine, la

4"-désoxy-4"-(p-chlorophénylsulfonylamino)oléandomy-cine, la 4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonylamino)oléandomy-cine, la

4"-désoxy-4"-(3-thiénylsulfonylamino)oléandomycine, la 4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiényIsulfonylamino)oléando-mycine, la

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-bromoéthylsulfonylamino)oléan-domycine, la

11 -acétyl-4 "-désoxy-4" -(2-méthylthioéthylsulfonyl-amino)oléandomycine et la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomy-cine. L'invention va maintenant être décrite en détail.

Le procédé de synthèse préféré des agents antibactériens de type 4"-désoxy-4"-sulfonylamino-oléandomycine de formules 1 et 2 à partir de la 4"-désoxy-4"-amino-oléandomy-cine ou d'un dérivé 11-alcanoyle correspondant est illustré par les schémas suivants:

H ? ^2) 2

nhs02r och,

^ ^ ti (CH^) 2

to V I " *

^■NHS02R2

5

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où R, Ri et R2 ont la même définition que précédemment.

On effectue ces réactions entre une 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et un halogénure de sulfonyle approprié en présence d'un fixateur d'acide dans un solvant inerte.

En pratique, on met une mole de la 4"-amino-oléandomy-cine en contact avec une mole d'un halogénure de sulfonyle avec jusqu'à 2-3% d'excès de cet halogénure. On utilise le fixateur d'acide, qui peut être de nature minérale ou organique, à raison de 1 mole avec un excès pouvant atteindre 4 à 6%.

Le fixateur d'acide peut être constitué d'hydroxydes, hydrures ou carbonates de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine tertiaire. De plus, on peut également utiliser des aminés secondaires telles que la diisopropylamine présentant un empêchement suffisant pour qu'elles ne réagissent pas avec l'halogénure de sulfonyle. On préfère les aminés tertiaires comme fixateurs d'acide. On préfère particulièrement parmi elles la triéthylamine.

Le solvant inerte qu'on utilise dans le procédé précité doit solubiliser de façon appréciable les composés réagissants et ne pas réagir de façon appréciable avec eux ou avec les produits formés. On préfère des solvants polaires miscibles ou non miscibles à l'eau. On préfère particulièrement le chlorure de méthylène et un mélange d'acétone et d'eau.

Comme le chauffage des amino-oléandomycines provoque une certaine décomposition, on préfère préparer les composés de formule 1 ou 2 entre 0 et 25°C. On préfère particulièrement effectuer la réaction à la température ordinaire.

La durée de réaction n'a pas de limitation particulière et elle dépend de la température réactionnelle, de la concentration et de la réactivité propre des composés réagissants de départ. Lorsqu'on effectue la réaction à la température ordinaire, aux concentrations précitées, la réaction s'achève pratiquement en 2 à 48 heures.

Après achèvement de la réaction, on peut traiter le mélange réactionnel de deux façons différentes bien connues de l'homme de l'art. Le premier procédé de traitement consiste à ajouter le mélange réactionnel à de l'eau, puis à séparer le solvant non miscible à l'eau contenant le produit désiré puis à chasser le solvant pour obtenir le produit brut. Lorsqu'on utilise un solvant miscible à l'eau comme solvant inerte, on extrait le produit du mélange réactionnel après arrêt de la réaction par addition d'eau, avec un solvant non miscible à l'eau tel que le chlorure de méthylène.

Le second procédé de traitement consiste à concentrer le mélange réactionnel à sec puis à extraire le produit du sel formé entre la base fixant les acides et l'hydracide halogéné

« (ch3î2

formé comme sous-produit avec de l'acétone. On peut concentrer l'extrait acétonique pour obtenir le produit brut.

On purifie le produit brut ou sa solution acétonique par Chromatographie sur gel de silice qui est un procédé bien 5 connu dans l'art ou par recristallisation.

Pour préparer les agents antibactériens de formule 3 où X et Y représentent une liaison carbone-carbone et Z représente un atome d'hydrogène, on met une mole de la 11-alca-noyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriée en 10 contact avec 2 moles de chlorure de ß-bromoethanesulfonyle et 4 moles d'une amine tertiaire sans empêchement stérique telle que la triéthylamine.

On maintient la réaction à -78°C pendant la durée de contact mais la durée de réaction est comprise entre 1 et 2 15 heures.

Des solvants convenant à ce procédé sont les mêmes que ceux utilisés dans le procédé de préparation des composés 1 et 2 si ce n'est que de plus ces solvants ne doivent pas se congeler à la température de réaciton préférée. Le solvant 20 préféré est le chlorure de méthylène.

On traite le mélange réactionnel comme précédemment décrit dans le procédé de préparation des composés de formules 1 et 2.

En plus de leur activité d'agents antibactériens, les 11-alca-25 noyl-4" -désoxy-4" -(vinylsulfonylamino)oléandomycines préparées selon ce procédé sont également des intermédiaires utiles permettant d'obtenir d'autres agents antibactériens selon un procédé décrit ci-après.

Lorsqu'on met 1 mole delà 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-30 amino-oléandomycine appropriée en contact avec 5 à 7 moles de chlorure de p-bromoéthanesulfonyle en présence de 10 à 12 moles d'une amine à empêchement stérique telle que la 2,6-lutidine à une température d'environ -4 à 0°C dans un solvant inerte, on obtient la 11 -alcanoyl-4" -désoxy-4" -(ß-35 bromoéthylsulfonylamino)oléandomycine correspondante (X,Y=H; Z=Br).

On préfère une température de réaction d'environ 0°C et une durée de réaction de 1 à 2 heures. Le solvant que l'on préfère à ces températures de réaction est le chlorure de méthy-40 lène.

On obtient le produit et on le purifie selon un procédé semblable à celui décrit pour les synthèses des composés de formules 1 et 2.

On prépare les autres composés représentés par la formule 45 3 selon une réaction d'addition de Michael entre l'amine ou le thiol approprié et la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfo-nylamino)oléandomycine requise selon le schéma suivant:

» (ch3) 2

r-0 h . » j » — h 1

jl z-H 1 r

*>*-< y

hs02ch=ch2

och.

nhs02chch2z

En pratique, on met le composé de type vinylsulfonyl- 65 mêmes conditions que dans la synthèse des composés de forammo en contact avec un excès molaire triple à décuple de mules 1 et 2. Le solvant préféré est ie benzène.

l'amine ou du thiol dans un solvant inerte à la température Lorsqu'on utilise un thiol comme composé réagissant, on ordinaire pendant 12 à 48 heures. Le solvant doit remplir les utilise également une base minérale ou une amine tertiaire

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6

puur faciliter la réaction. On préfère utiliser une quantité molaire de base au moins égale au composé de type vinylsul-fcnylamino. La base préférée est le carbonate de potassium.

Lorsque la réaction est achevée, on obtient le produit soit par élimination du solvant et de l'excès de composé réagissant sous pression réduite, soit par arrêt de la réaction dans l'eau puis séparation de la phase organique et concentration à sec.

On synthétise les composés de type 4"-amino utilisés dans la synthèse des agents antibactériens de l'invention par oxydation de l'oléandomycine naturelle puis amination réductrice de la cétone obtenue comme décrit ci-après.

Pour tirer parti de l'activité chimiothérapeutique des composés de l'invention qui forment des sels, on préfère bien entendu utiliser des sels convenant en pharmacie. Certains sels particuliers ne conviennent pas ou conviennent mal à l'application pharmaceutique en raison de leur insolubilité dans l'eau, de leur toxicité élevée ou de leur caractère non cristallin, mais on peut transformer les sels insolubles dans l'eau ou toxiques dans les bases correspondantes convenant en pharmacie par décomposition du sel avec une base appropriée ou sinon les transformer en un sel d'addition d'acide quelconque désiré convenant en pharmacie.

On peut citer comme exemples d'acides apportant des anions convenant en pharmacie les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succi-nique, maléique, gluconique, aspartique, glutamique, pyro-glutamique et laurylsulfurique.

Les nouveaux dérivés de 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine de l'invention sont actifs in vitro contre divers microorganismes Gram-positifs tels que Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes et contre certains micro-organismes Gram-négatifs tels que ceux de forme sphérique ou ellipsoïdale (cocci). Il est facile de mettre en évidence leur activité selon des tests in vitro avec divers micro-organismes dans un bouillon à l'infusion de cœur et à l'infusion de cervelle selon une technique habituelle de dilution en série au demi. Leur activité in vitro les rend utiles pour l'application locale sous forme de pommades, de crèmes ou similaires; pour la stérilisation par exemple des matériels des chambres de malades; et comme antimicrobiens industriels, par exemple pour le traitement des eaux, la lutte contre les boues et la préservation des peintures et des bois.

Pour l'usage extérieur, il est souvent pratique d'associer le produit choisi à un support convenant en pharmacie tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le disperser dans des supports liquides ou des solvants tels que l'eau, l'alcool, des gly-cols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes convenant en pharmacie; ces milieux ne doivent pas avoir d'effet nuisible sur l'ingrédient actif. A cet effet, on peut de façon générale utiliser des concentrations d'ingrédient actif comprises entre environ 0,01% et environ 10% en poids par rapport à la totalité de la composition.

De plus, beaucoup des composés de l'invention sont actifs contre les micro-organismes Gram-positifs par administration orale et/ou parentérale chez les animaux y compris l'homme. Leur activité in vivo est plus limitée en ce qui concerne les organismes sensibles et on la détermine selon les modes habituels qui consistent à inoculer l'organisme à étudier à des souris de poids pratiquement uniforme puis à traiter les souris par voie orale ou sous-cutanée avec le composé étudié. En pratique, on administre à des souris, par exemple 10 souris, une inoculation intrapéritonéale de cultures convenablement diluées contenant environ 1 à 10 fois la DLioo (concentration minimale des organismes provoquant une mortalité de 100%). On effectue simultanément des essais témoins dans lesquels des souris reçoivent un inoculum à une dilution plus faible pour contrôler une variation éventuelle de la virulence des organismes étudiés. On administre le composé étudié 0,5 heure après l'inoculation et on répète l'administration 4,24 et 48 heures après. On conserve les souris survivantes 4 jours après le dernier traitement et on note le nombre de survivants.

Lorsqu'on les utilise in vivo, on doit administrer les nouveaux composés de l'invention par voie orale ou parentérale, par exemple par injection sous-cutanée ou intramusculaire, à la dose journalière d'environ 1 mg/kg, à environ 200 mg/kg de poids corporel. La posologie journalière préférée est comprise entre environ 2 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel et mieux entre environ 2 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel. Les véhicules convenant à l'injection parentérale peuvent être soit aqueux tels que l'eau, le soluté salé isotonique, le dextrose isotonique, la solution de Ringer, soit non aqueux tels que les huiles grasses végétales (huile de coton, huile d'arachide, huile de maïs, huile de sésame), le diméthylsulfoxyde et d'autres véhicules non aqueux qui ne réduisent pas l'activité thérapeutique de la préparation et ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisé (gly-cérol, propylèneglycol, sorbitol). Egalement, on peut préparer de façon avantageuse des compositions convenant à la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. Ces compositions peuvent renfermer des diluants liquides, par exemple du propylèneglycol, du carbonate de diéthyle, du glycérol, du sorbitol, etc., ainsi que des agents tampon, de l'hyaluronidase, des anesthésiques locaux et des sels minéraux apportant des propriétés pharmacologiques désirables. On peut également combiner ces composés à divers supports inertes convenant en pharmacie y compris des diluants solides, des véhicules aqueux, des solvants organiques non toxiques sous forme de capsules, de comprimés, de pastilles, de cachets, de mélanges secs, de suspensions, de solutions, d'élixirs et de solutions ou suspensions à usage parentéral. En général, on utilise les composés dans les diverses formes d'administration à des concentrations comprises entre environ 0,5% et environ 90% du poids total de la composition.

L'invention est illustré par les exemples non limitatifs suivants:

Exemple 1

11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(2-thiénylsulfonylamino)oléan-domycine.

A 30 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 2,9 g (4,0 mmoles) de 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomy-cine, 740 mg (4,1 mmoles) de chlorure de 2-thiénylsulfonyle et 0,58 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau puis on lave avec une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie la mousse résiduelle par Chromatographie sur une colonne de gel de silice avec de l'acétone comme solvant et comme éluant. On combine les fractions contenant le produit et on les concentre à sec sous vide, leur poids total est de 1,3 g.

RMN (5, CDCb): 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,16 (3H)s et 6,8-7,8 (3H)m.

Exemple 2

A partir de la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomy-cine et du chlorure de sulfonyle approprié, on prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

631461

0

ch,co , 3 'u n(ch3)2

R

Cl

-o-

ch ch.

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n ch.

// \\ s-

/n n !

h ch3O2C

ch.

/

a och.

RMN (S, CDCh)

2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,23 (3H)s et 6,87 et 7,45 (2H)s.

2,09 (3H)s; 2,42 (6H)s; 2,70 (2H)m et3,26(3H)s.

2,0 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,40 (3H)s; 2,66 (2H)d; 3,33 (3H)s et 7,86 (1 H)s.

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,03 (3H)s et 7,40-9,16 (4H)m.

2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)s; 3,28 (3H)s et 7,36-7,56 et 7,66-7,92 (4H)m.

2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,59 (6H)s; 2,65 (2H)s; 3,01 (3H)s et 7,11 (lH)s.

2,07 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,20 (3H)s; 7,32 (1 H)m; 7,43 (lH)m et8,02(lH)m.

2,06 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,64 (2H)m; 3,26 (3H)s; 6,52 (1 H)m; 6,77 (1 H)m et7,29(lH)m.

2,07 (3H)s; 2,62 (6H)s; 3,25 (3H)s; 3,83 (3H)s; 3,95 (3H)s et 7,30 (2H)m.

2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,25 (3H)s; 6,74 (1 H)m; 7,48 (1 H)m et8,00(lH)m.

Exemple 3

On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec le chlorure de sulfonyle et la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés pour obtenir les composés sui-5 vants:

la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonylamino)-oléandomycine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-acétamido-5-thiazolylsulfo-îo nylamino)oléandomycine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-benzimidazolylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(4,5-diméthyl-2-pyrimidinylsulfo-nylamino)oléandomycine; la 15 11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(4,6-diméthyl-2-pyrimidinylsul-fonylamino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-chloro-2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(4-chloro-2-thiénylsulfonyl -20 amino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-chloro-4-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-pyridylsulfonylamino)oléando-mycine; la

25 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-pyridylsulfonylamino)oléan-domycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(4-pyridylsulfonylamino)oléando-mycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-furylsulfonylamino)oléandomy-30 cine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-pyrrylsulfonylamino)oléan-domycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(l-méthyl-5-carbométhoxy-3-pyrrylsulfonylamino)oléandomycine et la 35 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-thiénylsulfonylamino)oléan-domycine.

Exemple 4

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-chlorophénylsulfonyl-40 amino)oléandomycine

A une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 528 |il (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute par portions 865 mg (4,1 mmoles) de 45 chlorure de p-chlorophénylsulfonyle et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel à sec sous vide et on traite le résidu avec 10 ml d'acétone. On filtre la suspension et on Chromatographie le filtrat sur 160 g de gel de silice en utilisant so de l'acétone comme éluant. On recueille les fractions 51 à 63 contenant chacune un volume de 10 ml et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 857 mg de produit pur. Les fractions 42 à 52 et 64 à 92 fournissent 1,21 g de produit moins pur.

55

RMN (Ô, CDCh): 2,13 (3H)s, 2,36 (6H)s; 2,73 (2H)d, 3,13 (3H)s et 7,3-8,2 (4H)q.

De façon semblable, à partir de 20 g de 60 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -amino-oléandomycine, 7,24 g de chlorure de p-chlorophénylsulfonyle et 5,36 g de triéthylamine dans un système solvant constitué de 350 ml d'acétone et 350 ml d'eau, on obtient 17,1 g du produit désiré qui cristallise dans le mélange réactionnel, p.f. 202-203,5°C. On recris-65 tallise l'échantillon analytique dans un mélange d'éthanol et d'eau.

Exemple 5

On reprend le mode opératoire de l'exemple 4 et à partir du

631461

chlorure de sulfonyle approprié et de la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, on prépare les composés suivants:

R

\J

~o

Cl

Ó-

och-

RMN (ô, CDCh)

2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,11 (3H)s et 7,5-8,2 (4H)q.

2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3 H)s et 7,0-8,4 (4H)m.

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s et 7,3-8,0 (4H)m.

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,23 (3H)s et 7,2-8,4 (4H)m.

2,13 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)d; 2,90 (3H)s et 7,0-8,2 (4H)m.

amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-iodophénylsulfonylamino)oléan-domycine et la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-bromophénylsulfonyl-s amino)oléandomycine.

Exemple 7

11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(o-tolylsulfonylamino)oléando-mycine.

io On agite à la température ordinaire pendant 48 heures une solution de 2,9 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4" -amino-oléandomycine, 780 mg (4,1 mmoles) de chlorure de o-tolylsulfonyle et 0,58 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène. On arrête la réaction îs dans 50 ml d'eau et on lave la couche organique séparée avec une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie la mousse jaune résiduelle sur 200 g de gel de silice dans une colonne de 3 cm de diamètre. On élue le produit de la colonne 2» avec de l'acétone qu'on recueille par fractions de 10 ml. On combine les fractions contenant le produit pur selon la Chromatographie en couche mince, et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 1,3 g de produit.

25 RMN (5, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,46 (2H)d; 2,73 (3H)s et 7,1 -8,2 (4H)m.

Exemple 8

On reprend le mode opératoire de l'exemple 7 à partir du 30 chlorure de sulfonyle approprié et de la

11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir les composés suivants:

35

40

45

0

II

CH3co

H. ?(CS3>2

Xx nhs02r och,

2,10 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 R Br /)- (3H)s et 7,5-7,93 (4H)m.

50

Exemple 6

On reprend le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du chlorure de sulfonyle et de la

I l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés pour obtenir les produits suivants:

la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-bromophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-fluorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

II -propionyl-4" -désoxy-4" -(m-iodophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la es

I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-fluorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la CH

II -propionyl-4" -désoxy-4" -(p-bromophénylsulfonyl-

RMN(8, CDCh)

/r==\ 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; CK3Q-\ 3,06 (3H)s; 3,83 (3H)s et 6,8-8,2

(4H)m.

55 (ch3)3c

60

-Q"

03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; ,06 (3H)s et 7,3-8,0 (4H)m.

OCH.

»"O-

2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 2,83 (3H)s; 4,03 (3H)s et 6,8-8,2 (4H)m.

2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,43 (3H)s; 3,10 (3H)s; 2,66 (2H)d; 7,23-7,40 (2H)d et 7,76-7,93 (2H)d.

9

631461

Exemple 9

A partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléando-mycine et du chlorure de sulfonyle appropriés, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 7:

la I l-acétyI-4"-désoxy-4"-(m-tolylsulfonylamino)oléando-mycine; la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-méthoxyphényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(m-méthoxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-tolylsulfonylamino)oléando-mycine; la

11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(p-isopropylphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(o-éthylphénylsulfonylamino)oléan-domycine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-[n-propyl]phénylsulfonyl -amino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(p-[-butyl]phénylsulfonylamino)-oléandomycine et la 11 -propionyl-4"-désoxy-4"-(p[n-butyl]-phénylsulfonylamino)oléandomycine.

Exemple 10

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-phénylsulfonylamino-oléando-mycine.

On ajoute 722 mg (4,1 mmoles) de chlorure de benzène-sul-fonyle à une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -amino-oléandomycine et 424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène et on refroidit au bain-marie glacé. Après 10 minutes, on retire le bain-marie et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit. On arrête la réaction avec 50 ml d'eau et on lave la phase organique avec une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant pour obtenir le produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur 160 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions 61-93 (10 ml chacune) qui contiennent le produit pur selon la Chromatographie en couche mince et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 1,5 g du produit désiré.

RMN (5, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,3-8,2 (5H)m.

On prépare également par le mode opératoire précédent avec les matières de départ appropriées:

la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-naphthylsulfonyl-amino)oléandomycine

RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,65 (2H)d; 2,96 (3H); et 7,4-8,6 (7H)m; et la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-benzylsulfonylamino-oléando-mycine

RMN (8, CDCh): 2,00 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,46 (3H)s; 4,33 (2H)s; et 7,36 (5H)s.

Exemple 11

11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino)-oléandomycine.

On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,12 g (3,6 mmoles) de chlorure de p-benzyloxycarbonylphénylsul-fonyle et 379 mg (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu dans 10 ml d'acétone. On sépare les solides par filtration et on Chromatographie le filtrat sur 280 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant et on recueille des fractions de 10 ml. On combine les fractions 90-203 qui, selon la Chromatographie en couche mince, contiennent la majeure partie du produit pur et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 1,25 g du produit désiré.

RMN (8, CDCh): 2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,48 (2H)s; 7,50 (5H)s; et 8,03-8,53 (4H)m.

Exemple 12

A partir du chlorure de sulfonyle approprié et de la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, on prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 11:

och3

R RMN (8, CDCh)

\> // 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,03

/ (3H)s; 3,96 (3H)s; et 7,3-9,0 (4H)m. 0=c xoch3

2,05 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,65 (2H)d; 3,01

V (3H)s; 5,43 (2H)d; 7,46 (5H)s; et

W 7,33-8,70 (4H)m.

0=c noch20

0

on n" /^X 2,06 (3H)s; 2,60 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06

3 \\ /}- (3H)s; 4,0 (3H)s; et 7,8-8,4 (4H)m.

2,10 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,0 (3H)s; et 4,10 (3H)s.

Exemple 13

On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du chlorure de sulfonyle appropriés pour obtenir les composés suivants:

la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino)oléandomycine; la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631461

10

11 -pi opionyl-4" -désoxy-4" -(p-méthoxycarbonylphénylsulfo-nyIamino)oléandomycine; la

I ! prcpiony!-4"-désoxy-4" -(m-benzyloxycarbonylphényl-sulfonylamino)oléandomycine; la

II -propionyI-4"-désoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphényl-sulfonylamino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-méthoxycarbonylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine et la

I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino loléandomycine.

Exemple 14

11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On agite sous atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 3,4 bars à la température ordinaire pendant 2 heures une suspension de 400 mg de charbon palladié à 10% dans 40 ml d'acétate d'éthyle contenant 800 mg de

II -acétyl-4" -désoxy-4" -(p-benzyloxycarbonylphénylsul-fonylamino-oléandomycine. On ajoute 250 mg de catalyseur et on poursuit la réaction pendant 2 heures. On sépare par fil-tration les catalyseurs usés et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 450 mg du produit désiré.

RMN (5, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,86 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,30 (3H)s; et 7,5-8,4 (4H)m.

Exemple 15

A partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-(benzyloxycarbo-nylphénylsulfonylamino)oléandomycine décrite dans les exemples 12 et 13, on prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 14:

la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-carboxyphénylsulfonylamino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4"-désoxy-4"-(m-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine et la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-carboxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

Exemple 16

11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(o-nitrophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On combine 5 g (6,8 mmoles) de 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,5 g (7,0 mmoles) de chlorure de o-nitrobenzènesulfonyle et 0,98 ml de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène et on agite à la température ordinaire pendant 48 heures. On arrête la réaction avec un volume égal d'eau et on lave la phase organique avec une solution salée saturée puis on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit brut sous forme d'une mousse. On peut purifier le produit par Chromatographie sur 140 g de gel de silice dans une colonne de 3 cm de diamètre avec de l'acétone comme éluant. On recueille les fractions 20 à 30 ayant chacune un volume de 50 ml, on les combine et on les concentre à sec pour obtenir 3,4 g des produits désirés.

RMN (8, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,33 (6H)s; 4,36 (2H)d; 2,90 (3 H)s; et 7,4-8,4 (4H)m.

RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,4-9,0 (4H)m et

11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(p-nitrophénylsulfonyl-5 amino)oléandomycine

RMN (8, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 8,0-8,6 (4H)m.

io Exemple 17

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-hydroxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On agite à la température ordinaire pendant 48 heures une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de 15 ll-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine,701 mg(3,65 mmoles) de chlorure de p-hydroxyphénylsulfonyle et 518 jxl de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 10 ml d'acétone. On sépare les matières insolubles par filtration et 20 on Chromatographie le filtrat sur 20 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions 116 à 175 qui contiennent le produit pur selon la Chromatographie en couche mince et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 550 mg de produit désiré.

25

RMN (8, CDCh): 2,0 (3H)s; 2,33(6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 6,6-8,0 (4H)m.

Exemple 18

30 On reprend le mode opératoire de l'exemple 17 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du chlorure de sulfonyle appropriés et on prépare les composés suivants:

35 la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-hydroxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11 -propionyl-4"-désoxy-4"-(p-hyroxyphénylsulfonylamino)oléan-domycine; la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-hydroxyphé-nylsulfonylamino)oléandomycine; la 40 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-hydroxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine et la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-hydroxyphénylsulfonylamino)oléandomycine.

Exemple 19

45 11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(m-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

A 20 ml de chlorure de méthylène contenant 2,91 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 434 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine, on ajoute 898 mg so (4,1 mmoles) de chlorure de m-carboxamidophénylsulfonyle et on agite le mélange réactionnel pendant 48 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 25 ml d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on Chromatographie le filtrat sur 160 g de gel de 55 silice. On recueille des fractions de 50 ml chacune et on les examine par Chromatographie en couche mince pour déterminer la pureté du produit. On combine les fractions 69 à 93 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 800 mg des produits désirés.

60

RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,10 (3 H)s; et 7,4-9,0 (4H)m.

On reprend le mode opératoire précédent avec les matières Exemple 20

appropriées et on prépare les composés suivants: 65 On reprend le mode opératoire de l'exemple 19 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du 1 l-Acétyl-4"-désoxy-4"-(m-nitrophénylsulfonyl- chlorure de sulfonyle appropriés pour obtenir les composés amino)oléandomycine suivants:

11

631461

la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-carboxamidophényIsulfo-nylamino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(o-carboxamidophénylsulfonyl -amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; et la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-carboxamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

Exemple 21

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-acétamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On agite pendant 48 heures à la température ordinaire une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de

I l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 955 mg (4,1 mmoles) de chlorure de p-acétamidophénylsulfonyle et

424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir une mousse que l'on traite avec

10 ml d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine insoluble et on Chromatographie le filtrat sur 160 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions 42 à 86 qui, selon la Chromatographie en couche mince, contiennent la majeure partie du produit pur et on les concentre sous vide pour obtenir 1,2 g du produit désiré:

RMN (ô, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,23 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,13 (3H)s; et 7,6-8,2 (4H)m.

Exemple 22

On reprend le mode opératoire de l'exemple 21 avec la

II -alcanoyl-4" -désoxy-4" -amino-oléandomycine et le chlorure de sulfonyle appropriés pour obtenir les composés suivants:

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-acétamidophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-acétamidophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(m-acétamidophénylsulfonyl-a mino)oléandomycine; et la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-acétamidophénylsulfonyl -amino)oléandomycine.

Exemple 23

11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de

11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 734 mg (3,65 mmoles) de chlorure de p-cyanophénylsulfonyle et 518 pi (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 10 ml d'acétone. On sépare par filtration les matières insolubles et on Chromatographie le filtrat sur 120 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant et on recueille des fractions de 10 ml. On combine les fractions 47 et 83 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 281 mg du produit désiré.

RMN (S, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,7-8,4 (4H)m.

Exemple 24

On reprend le mode opératoire de l'exemple 23 avec la

I l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et le chlorure de cyanobenzènesulfonyle appropriés pour synthétiser les composés suivants:

la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

II -propionyl-4" -désoxy-4" -(o-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(p-cyanophénylsulfonyl -amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(p-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; et la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-cyanophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

Exemple 25

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(p-trifluorométhylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine.

A une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 518 |il (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 891 mg (3,65 mmoles) de chlorure de p-trifiuo-rométhylphénylsulfonyle et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec 15 ml d'acétone. On sépare les solides par filtration et on Chromatographie le filtrat sur gel de silice pour obtenir 287 mg du produit désiré.

RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,40(3H)s; et 7,15-8,3 (4H)m.

Exemple 26

On reprend le mode opératoire de l'exemple 25 avec les composés de départ appropriés pour obtenir les composés suivants:

la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(m-trifluorométhylphénylsul-fonylamino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(o-trifluorométhylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine; la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-tri-fluorométhylphénylsulfonylamino)oléandomycine; la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(p-trifluorométhylphénylsulfo-nylamino)oléandomycine; et la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(o-trifluorométhylphénylsulfonylamino)oléandomycine

Exemple 27

11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On agite pendant 30 heures à la température ordinaire une solution de 2,55 g (3,5 mmoles) de

1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 666 mg (3,65 mmoles) de chlorure de 2,2,2-trifluoroéthylsulfonyle et 379 mg (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On rajoute 333 mg du chlorure de sulfonyle et 270 |il de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures. On chasse ensuite le solvant sous vide et on traite le résidu avec 20 ml d'acétone. On sépare les solides par filtration et on Chromatographie le filtrat sur 110 mg de gel de silice avec de l'acétone comme éluant en prélevant des fractions de 10 ml. On combine les fractions 50 à 80 et on les concentre pour obtenir 385 mg de produit désiré.

RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,60 (2H)d; et 3,36 (3H)s.

De façon semblable, à partir de la 11 -propionyl-4"-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6314«!

12

désoxy-4"-amino-oléandomycine au lieu de l'ester 1-acéty-lique, on prépare selon le mode opératoire précédent la ll-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl-amino)oléandomycine.

Exemple 28

11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -méthylsulfonylamino)oléando-mycine.

On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 2,91 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 467 mg (4,1 mmoles) de chlorure de méthylsulfonyle et 424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec 20 ml d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on Chromatographie le filtrat contenant le produit sur 180 g de gel de silice avec de l'acétone comme solvant en recueillant des fractions de 6 ml. On combine les fractions 67 à 133 et on les concentre sous vide pour obtenir 1,2 g du produit désiré.

RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,28 (6H)s; 3,06 (3H)s; 2,61 (2H)d; et 8,40 (3H)s.

Exemple 29

A partir de l'halogénure d'alkylsulfonyle et de la 11-alca-noyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 28:

couche mince et on les concentre à sec pour obtenir 1,3 g du produit désiré.

RMN (8, CDCh): 2,0 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,60 (2H)d; 3,06 s (3H)s; et 7,2-8,1 (3H)m.

Exemple 31

On reprend le mode opératoire de l'exemple 30 et on prépare les composés ci-après à partir des matières de départ io appropriées:

15

20

r-0 H

lnhs02r och,

25 r

Rl°

30

RMN (8, CDCh)

Cl

V 2,0 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,33

\=J (3H)s; et 7,3-8,6 (3H)m.

Cl

35 cl

40.

0ch„

Cl ri

CHaCO-

CHsCO-

CH3CH2CO-

R

C2H5-

n-CsHT-

Ì-C3H7-

CHs-

C2H5-

11-C3H7-

Ì-C3H;-

Exemple 30

11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(3,4-dichlorophénylsulfonyl-aminojoléandomycine.

On combine 2,9 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,0 g (4,1 mmoles) de chlorure de 3,4-dichlorophénylsulfonyle et 0,57 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène et on agite la solution à la température ordinaire pendant 18 heures. On arrête la réaction avec 50 ml d'eau et on lave la phase organique avec une solution salée saturée puis on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec de l'acétone comme éluant. On combine les fractions contenant le produit selon la Chromatographie en

45

50

55

N0„

.no,

Cl

//

2,06 (3H)s; 2,40 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,25 (3H)s; et 7,2-8,6 (3 H)m*.

N0,

«CH3O

, '1

r=\ 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 2,81 (3H)s; 3,63 (3H)s; et 7,0-8,2 (3H)m*.

~\-_y n°2

es n M_/ \ 2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s; et 8,4-9,0 °2W V // (3H)m*.

* RMN: DMSO/CDCh

13

631461

Exemple 32

On reprend le mode opératoire de l'exemple 30 avec la

I l-alcanoyl-4"-désoxy-3"-amino-oléandomycine et le chlorure de sulfonyle appropriés pour préparer les composés suivants:

la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,6-dichlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(4-méthyl-2-chlorophényl sulfonylamino)oléandomycine;

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2-méthyl-5-chlorophényl-

sulfonylamino)oléandomycine;

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2-nitro-4-chlorophénylsulfo-nylamino)oléandomycine;

la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-chlorophényIsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-5-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-méthoxy-5-nitrophényl-sulfonylamino)oléandomycine;

la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-méthylphénylsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3,5-dinitrophényIsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 1l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,6-diméthoxyphénylsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,4-diméthoxyphényl-sulfonylamino)oléandomycine;

la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-méthyl-5-méthoxyphényl-sulfonylamino)oléandomycine;

la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,3-diméthylphénylsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,4-diméthylsulfonylamino) oléandomycine et la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-méthylsulfonyl-amino)oléandomycine.

Exemple 33

Il-AcétyI-4"-désoxy-4"-(2,3,4-trichIorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On agite à la température ordinaire pendant 18 heures une solution de 2,9 g (4,0 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 1,15 g (4,1 mmoles) de chlorure de 2,3,4-trichlorophénylsulfonyle et . 0,57 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec 50 ml d'eau puis 50 ml d'une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec de l'acétone comme solvant en recueillant des fractions de 7 ml. On combine les fracitons 60 à 100 et on les concentre pour obtenir 800 mg de produit désiré.

RMN (S, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,2 (3H)s; et 7,2-8,2 (2H)m.

De façon semblable, à partir des composés réagissants appropriés, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire ci-dessus: la

II -acétyl-4" -désoxy-4" -(3,4,5-trichlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine;

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(2,4,6-trichlorophényl-sulfonylamino)-oléandomycine; et la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(2,3,5-trichlorophénylsulfonyla-mino)oléandomycine.

Exemple 34

11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(2-hydroxy-3,5-dichlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine.

On reprend le mode opératoire de l'exemple 33 avec 2,55 g (3,5 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomy-

cine, 954 mg (3,65 mmoles) de chlorure de 2-hydroxy-3,5-dichlorophénylsulfonyle et 518 |xl (3,75 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène pour obtenir, après Chromatographie sur 220 g de gel de s silice, 483 mg de produit désiré.

RMN (8, CDCh/DMSO): 2,03 (3H)s; 2,50 (6H)s; 3,05 (3H)s; et 7,2-7,8 (2H)m.

io Exemple 35

On reprend le mode opératoire de l'exemple 33 avec la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et le chlorure de sulfonyle appropriés pour préparer les composés suivants:

15

20

25

H(CH3)2

/„

30 R,

CHJCO-

35

40

CHsCO-

45

CH^CO-

so

55

CHsCO-

60

och,

r

Cl

0

oh

Cl

-^-°H Cl

65 CH3CH2CO-

631 461

14

ch3ch2co-

C1

-0"

X Cl

OH

CH.CH:CO-

ch3ch2co-

Exemple 36

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(3-amino-4-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

On agite dans une atmosphère d'hydrogène sous une pression initiale de 3,4 bars à la température ordinaire pendant une nuit une suspension de 50 mg de charbon palladié à 10% dans 50 ml d'acétate d'éthyle contenant 1,0 g de 11 -acétyl-4"-désoxy-4"-(3-nitro-4-chIorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine. On sépare par filtration le catalyseur usé et on chasse le solvant sous vide. On Chromatographie la mousse blanche résiduelle sur 160 g de gel de silice en utilisant de l'acétone comme éluant et on prélève des fractions de 50 ml. On combine les fractions contenant le produit et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 450 mg du produit désiré.

RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,16 (3H)s; et 7,2-8,0 (3H)m.

De façon semblable, avec le composé de type nitro approprié de l'exemple 16, on prépare:

la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(m-aminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine

RMN (8, CDCh): 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,10 (3H)s; et 7,0-7,8 (4H)m et la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(p-aminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine

RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,31 (6H)s; 3,02 (3H)s; et 6,4-7,8 (4H)dd.

Exemple 37

A partir des composés nitro appropriés des exemples 31 et 32, on prépare les composés de type amino suivants selon le procédé de réduction de l'exemple 36:

la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-amino-4-chlorophénylsul-fonylamino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2-amino-4-méthoxyphénylsulfo-nylamino)oléandomycine; la 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(2,4-diaminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(2-amino-4-chlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-amino-4-chlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-amino-5-chlorophényl-sulfonylamino)oléandomycine;

la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-(3-méthoxy-5-aminophényl-sulfonylamino)oléandomycine; la

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(3-amino-4-méthylphénylsulfony 1-amino)oléandomycine; et la s 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(3,5-diaminophénylsulfonyl-amino)oléandomycine.

Exemple 38

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-îo amino)oléandomycine.

A100 g (0,13 mole) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine dans 900 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 593 ml de triéthylamine et on agite la solution pendant 10 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte en 1 heure 15 41,9 g (0,213 mole) de chlorure de 3-méthyl-2-thiénylsulfo-nyle dans 30 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 48 heures. On ajoute le mélange réactionnel à 2 litres d'eau et on sépare la phase organique, on la lave successivement avec 20 deux portions de 250 ml d'eau et une portion de 250 ml de solution salée et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur une colonne de 105 cm x 6,5 cm contenant 1,5 kg de gel de silice. On recueille le produit qu'on élue par l'acétone dans les frac-■ 25 tions d'éluat de 2,31 à 6 litres. On combine les fractions et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une mousse. On traite la mousse résiduelle par l'éther éthylique pour obtenir 66,4 g du produit désiré; p.f. 184-185,5°C.

30 RMN (8, CDCh): 2,04 (3H)s; 2,41 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,62 (2H)m; 3,02 (3H)s; 6,84 et 7,32 (2H).

A 2 g de la base libre ci-dessus dans 15 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,12 ml d'acide phosphorique et on agite 35 la solution à la température ordinaire. Après 20 minutes, des cristaux commencent à se former et après 2 heures, on les sépare par filtration, on les lave à l'acétate d'éthyle et on les sèche pour obtenir 1,3 g de phosphate de ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-40 amino)oléandomycine.

RMN (8, CD3OD): 2,01 (3H)s; 2,45 (3H)s; 2,56 (2H)m; 2,83 (6H)s; 3,0 (3H)s; 6,88 et 7,42 (2H).

45 Exemple 39

On reprend le mode opératoire de l'exemple 38 à partir du chlorure de sulfonyle approprié et de la 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir les composés suivants:

50

N(CH-)

"IÒ

65

iHS02R1

OCH.

15

631461

ch.

// \\ 0'

ch.

Ìh3

'H-

RMN (8, CDCh)

2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,38 (3H)s; 2,68 (2H)m; 3,27 (3H)s; 6,08 et 6,92 (2H).

2,08 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,30 (3H)s; 3,71 (3H)s; 6,44-6,70 (lH)m et 7,18-7,39 (2H)m.

2,03 (3H)s; 2,25 (3H)s; 2,51 (6H)s; 2,61 (2H)m; 3,15 (3H)s; 7,07 (lH)m et 7,38 (lH)m.

On Chromatographie la mousse ci-dessus sur une colonne de gel de silice mesurant 3,25 x 38 cm avec de l'acétone comme éluant. On recueille les fractions 40 à 220 ayant chacune un volume d'environ 10 à 12 ml et on les combine. On s chasse le solvant de l'éluant sous vide pour obtenir 3,4 g du produit désiré sous forme d'une mousse blanche.

RMN (8, CDCh): 2,05 (3H)s; 2,58 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,25 (3H)s; 3,90 (3H)s; 7,20 (lH)m et 7,52 (lH)m.

10

Exemple 42

On reprend le mode opératoire de l'exemple 41 avec le chlorure de sulfonyle approprié et la

1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir 15 les composés suivants:

HO

n(ck3)2

C2H5

ch.

-a-

2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)m; 3,22 (3H)s; 6,73 et 7,45 (2H).

2,08 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,54 (3H)s; 2,67 (2H)s; 3,25 (3H)s; 6,73 et 7,46 (2H).

20

25

ch3co

Exemple 40

On reprend le mode opératoire de l'exemple 38 à partir du 30 chlorure de sulfonyle et delà 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine appropriés pour obtenir les composés suivants:

la 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(3- éthyl-2-thiénylsulfonyl- 35

amino)oléandomycine; la

11 -propionyl-4" -désoxy-4" -(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine; la 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(5-éthyl-2-py rrylsul-fonylamino)oléandomycine; la 40

I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(4-éthyI-2-thiényIsul-fonylamino)oléandomycine; la

II -acétyl-4" -désoxy-4" -( 1 -éthyl-3-pyrrylsulfonyl-amino)oléandomycine; la

I l-propionyl-4"-désoxy-4"-(5-éthyl-2-furylsulfonyl- 45 amino)oléandomycine; la ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(4-éthyl-3-furylsulfonyl-amino)oléandomycine; et la

II -acétyl-4" -désoxy-4" -(3-éthyl-2-furylsulfonyl-amino)oléandomycine. 50

och-

S02R1

RI

RMN (8, CDCh)

/—\ 2,i CH 3°2C-('S>- f.

2,09 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,69 (2H)m;

22 (3H)s; 3,95 (3H)s; 7,61 et 7,75 (2H).

CH 0 C 2,11 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,70 (2H)m;

J 1 \ v 3,24 (3H)s; 3,94 (3H)s; 8,06 et 8,28

(/ \y_ (2H).

r—\ 2,08 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,67 (2H)s; CH 0„C—1* 3,18(3H)s;3,94(3H)s;7,02et7,20

J ^ O^ (2 H).

Exemple 41

11 -Acétyl-4"-désoxy-4"-(5-carbométhoxy-2-pyrrylsulfo-nylamino)oléandomycine.

On traite par portions une solution de 2,96 g (0,0041 mole) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 0,62 ml de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi au bain-marie glacé avec 1,0 g (0,0044 mole) de chlorure de 2-carbométhoxy-5-pyrrylsulfonyle. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ordinaire et on l'agite pendant 3,5 heures puis on le verse dans 200 ml d'eau. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 9,5 avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et on sépare la phase de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec de l'eau et de l'eau salée saturée et on la sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 3,8 g du produit brut sous forme d'une mousse blanche.

Exemple 43

4" -désoxy-4" -(p-chlorophénylsulfonylamino)oléandomy-cine.

55 On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 3,0 g de 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 865 mg de chlorure de p-chlorophénylsulfonyle et 424 mg de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 20 ml 60 d'acétone. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine insoluble et on Chromatographie le filtrat sur 180 g de gel de silice avec de l'acétone comme solvant d'élu-tion et on recueille des fractions de 50 ml. On combine les fractions 18 à 27 et on les concentre sous pression réduite 65 pour obtenir 1,10 g du produit désirée.

RMN (8, CDCh): 2,33 (6H)s; 2,83 (2H)d; 3,06 (3H)s; et 7,2-8,4 (4H)m.

631461

16

Exemple 44

On reprend le mode opératoire de l'exemple 43 à partir du chlorure de sulfonyle approprié et de la 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine pour obtenir les composés suivants:

f.o V

och„

R„

Cl

Cl nhso2R2

RMN (8, CDCh): 2,33 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,83 (2H)d; 3,10 (3H)s; et 7,10-8,0 (4H)m.

Selon un mode opératoire semblable, on prépare la 5 4" -désoxy-4" -(2-thiénylsulfonylamino)oléandomycine.

RMN (S, CDCh): 2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 3,2 (3H)s; 5,6 (lH)m et 7,33 (3H)m.

w Exemple 46

A partir de la 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et du chlorure de sulfonyle approprié, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 43:

15

20

25

30

I-v\hso2R2

och.

Ri cf.

-Q-.-O-

35

40

45

50

ch,

cf.

55

och,

Exemple 45

4" -Désoxy-4" -(p-toluènesulfonylamino)oléandomycine.

Selon un procédé semblable à celui de l'exemple 43, on 60 agite à la température ordinaire pendant une nuit 30 g (4,0 mmoles) de 4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine, 782 mg (4,1 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle et 424 mg (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On Chromatographie ensuite le produit brut sur 180 g de 65 gel de silice et on recueille des fractions de 10 ml. On combine les fractions 90 à 148 et on concentre à sec pour obtenir 1,4 g du produit désiré.

ch.

,0~O-

ch„0

o~

17

631461

C2H5

CH„

$

Ct

Cl x s

XS

'ÌX

Exemple 49

ll-Acétyl-4"-désoxy-4"-(2-diéthylaminoéthylsulfonyl-amino)oléandomycine.

A une solution de 1,0 g (1,22 mmole) de s 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomycine dans 5 ml de benzène, on ajoute 892 mg (12,2 moles) de diéthylamine et on agite le mélange réactionnel obtenu sous atmosphère d'azote à la température ordinaire pendant 48 heures. On chasse sous vide le solvant et l'excès de diéthyl-î» amine et on obtient 940 mg de produit sous forme d'une mousse blanche et qui cristallise lentement; p.f. 85-99°C.

RMN (8, CDCh): 2,05 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,36-2,73 (4H)q; 2,63 (2H)s; et3,4(3H)s.

15

Exemple 50

On reprend le mode opératoire de l'exemple 49 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et de l'amine secondaire appropriées pour obtenir les composés m suivants:

Exemple 47

11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(vinylsulfonylamino)oléandomy-cine.

A une solution de 17,1 (82,3 mmoles) de chlorure de ß-bro-moéthanesulfonyle dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidi à -78°C, et maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution refroidie à -78°C de 30 g (41,1 mmoles) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 16,7 g (164 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après 1,3 heure d'agitation à -78°C, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on ajuste le pH à 7,3 par addition de bicarbonate de sodium solide. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 43,5 g d'une mousse jaune. On met le résidu en suspension dans de l'éther et on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 20,3 g du produit brut que l'on Chromatographie sur 800 g de gel de silice avec comme solvant d'élution un mélange 95:5 en volume de chloroforme et de méthanol. On combine les fractions contenant le produit et on les concentre pour obtenir 5,1 g du composé désiré.

RMN (8, CDCh): 2,10 (3H)s; 2,37 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,43 (3H)s; et 5,7-7,06 (3 H)m.

Exemple 48

11 -Acétyl-4" -désoxy-4"-(P-bromoéthylsulfonyl-amino)oléandomycine.

A une solution de 500 mg (0,68 mmole) de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine et 882 mg (8,2 mmoles) de 2,6-lutidine dans 4 ml de chlorure de méthylène préalablement refroidi à -4°C sous atmosphère d'azote, on ajoute 854 mg (4,0 mmoles) de chlorure de P-bromoéthane-sulfonyle dans 2 ml de chlorure de méthylène refroidi à -2°C. Après 1,75 heure d'agitation à -2°C, on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène et on ajuste le pH à 7,0 avec le bicarbonate de sodium solide. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous forme d'une huile ambrée. On Chromatographie l'huile résiduelle sur 42 g de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange 95:5 en volume de chloroforme et de méthanol pour obtenir 52,5 mg du produit désiré.

RMN (8, CDCh): 2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)s; et 3,46 (3H)s.

25

30

35

v ri

CHaCO-CHsCO-« CHjCO-CHÎCO-CHsCO-CHaCO-CH3CH2CO-45 CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-CH3CH2CO-

50

och.

N(CH3)2

N(CH3)C2H5-

N(n-C3H7)2

N(i-C3H7)2

N(C2H5)n-C3H7

N(CH3)i-C3H7

N(CH3)2~

N(CH3)C2Hs

N(C2HÎ)2

N(n-C3H7)2

N(i-C3H7)2

N(CH3)i-C3H7

Exemple 51

11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -(méthylthioéthylsulfonyl-amino)oléandomycine.

55 On agite une suspension de 800 mg (0,98 mmole) de ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomycine et 475 mg (3 mmoles) de carbonate de potassium dans 10 ml de benzène en faisant barboter dans la suspension du métha-nethiol pendant 30 secondes. On agite le récipient fermé her-60 métiquement à la température ordinaire pendant une nuit. On chasse l'excès de thiol sous pression réduite et on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de benzène et d'eau. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 805 mg du produit désiré 65 sous forme d'une huile.

RMN (8, CDCh): 1,98 (3H)s; 2,05 (3H)s; 2,20 (6H)s; 2,57 (2H)s; et 3,30 (3H)s.

631461

18

Exemple 52

A partir du thiol approprié et de la ! 1 -acétyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléandomy-cine, on synthétise les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 51 :

T"CU

H

T*

«.1

0

If

'■vS

(CH3)2

CK3CO/f}

. NHS02CH2CH2-Z OCH3

Z RMN (8, CDCh)

hoch2ch2s- 2,03 (3H)s; 2,30 (6h)s; 2,63 (2H)s; et 3,40 (3H)s.

CH3CH2S- 2,07 (3H)s; 2,28 (6H)s; 2,63 (2H)s; et 3,40 (3H)s.

CH3CH2CH2S- 2,07 (3H)s; 2,30 (lH)s; 2,61 (2H)s; et3,42 (3H)s.

O, 2,07 (3H)s; 2,28 (6H)s; 2,65 (2H)s; et 3,38 (3H)s.

Exemple 53

On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 à partir de la 1 l-alcanoyl-4"-désoxy-4"-(vinylsulfonylamino)oléando-mycine et du thiol appropriés pour obtenir les composés suivants:

Rl°.

och3

R! Z

CH?CO- (CH3)2chs-

CH3CH2CO- CHhS-

CH3CH2CO- ch3ch2s-

CH3CH2CO- hoch2ch2s-

CH3CH2CO- CfiHsS-

CH3CH2CO- CH3CH2CH2S-

Exemple 54

11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -(morpholinoéthylsulfonyl-amino)oléandomycine.

A une solution de 2,0 g (2,44 mmoles) de

11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(vinylsulfonylamino)oléandomycine dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,1 g (24,4 mmoles) de morpholine et on agite le mélange réactionnel obtenu sous atmosphère d'azote pendant 40 heures à la température ordinaire.

5 On chasse sous vide le solvant et l'excès de morpholine pour obtenir le produit brut sous forme d'une mousse. On triture le résidu dans l'hexane pendant 1 heure puis on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 890 mg du produit désiré; p.f. 95°C.

10

RMN (8, CDCh): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; et 3,42 (3H)s.

Exemple 55

Chlorhydrate de 1 l-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfo-15 nylamino)oléandomycine.

A 8,7 g de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonyl-amino)oléandomycine dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute 10 ml d'une solution IN d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On concentre la solution à sec sous 20 vide et on triture avec de l'éther le résidu constitué du monochlorhydrate et on le sépare par filtration.

Exemple 56

Phosphate de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thiénylsulfonyl-25 amino)oléandomycine.

A une solution de 15,0 g de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-(2-thié-nylsuIfonylamino)oléandomycine dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,0 ml d'acide phosphorique. On agite la suspension pendant 4 heures à la température ordinaire. On 30 sépare les matières solides par filtration, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche pour obtenir 12,5 g du sel désiré; p.f. 168°C (décomposition).

De façon semblable, on prépare le phosphate de ll-acétyl-4"-désoxy-4"-(3-méthyl-2-thiénylsulfonyl-35 amino)oléandomycine, p.f. 184-188°C et le phosphate de 11 -acétyl-4" -désoxy-4" -(p-chlorophénylsulfonyl-amino)oléandomycine, p.f. 204-205°C.

Préparation A 40 4" -Désoxy-4" -oxo-oléandomycines.

I. 11 - Acétyl-4" -désoxy-4" -oxo-oléandomycine.

a) 1 l,2'-Diacétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine.

A 4,5 g de N-chlorosuccinimide, 50 ml de benzène et

150 ml de toluène dans un réacteur sec muni d'un agitateur 45 magnétique et d'une entrée d'azote et refroidi à -5°C, on ajoute 3,36 ml de sulfure de diméthyle. Après 20 minutes d'agitation à 0°C, on refroidit le contenu à -25°C et on traite avec 5,0 g de 1 l,2'-diacétyl-oléandomycine dans 100 ml de toluène. On poursuit le refroidissement et l'agitation pendant 50 2 heures et on ajoute 4,73 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 15 minutes puis on le verse dans 50 ml d'eau. On ajuste le pH à 90,5 avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium, on sépare la phase organique, on lave avec de l'eau une solution salée puis on 55 sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide pour obtenir 4,9 g du produit désiré sous forme d'une mousse.

RMN (8, CDCh): 3,48 (3H)s; 2,61 (2H)m; 2,23 (6H)s et 2,03 (6H)s.

60

b) 11 -Acétyl-4" -désoxy-4" -oxo-oléandomycine

On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 4,0 g de 1 l,2'-diacétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléan-domycine dans 75 ml de méthanol. On concentre le mélange 65 réactionnel sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'une mousse. On traite par l'hexane une solution du résidu dans l'éther éthylique pour obtenir 2,6 g du produit sous forme d'un solide blanc, p.f. 112-117°C.

RMN (8, CDCh): 3,43 (3H)s; 2,60 (2H)m, 2,23 (6H)s et 2,01 (3H)s.

De façon semblable, on reprend le mode opératoire ci-dessus avec la 11,2'-dipropionyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine ou la 1 l-propionyl-2'-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine pour préparer la 1 l-priopionyl-4" -désoxy-4"-oxo-oléandomycine.

11. 4"-Désoxy-4"-oxo-oléandomycine.

a) 2'-Acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine.

On ajoute 0,337 ml de sulfure de diméthyle à une solution trouble de 4,67 mg de N-chlorosuccinimide dans 20 ml de toluène et 6 ml de benzène refroidi à -5°C et maintenu sous atmosphère d'azote. Après 20 minutes d'agitation à 0°C, on refroidit le mélange à -25°C et on ajoute 1,46 g de 2'-acétyl-oléandomycine et 15 ml de toluène. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à -25°C et on ajoute 1,46 g de 2' -acétyl-oléandomycine et 15 ml de toluène. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à -20°C et on ajoute 0,46 ml de triéthylamine. On maintient le mélange réactionnel à -20°C pendant encore 5 minutes, puis on laisse réchauffer à 0°C. On verse le mélange en agitant dans 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange aqueux à 9,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 1,5 g d'une mousse blanche. On triture avec de l'éther éthylique pour obtenir 864 mg de produit brut que l'on recristallise deux fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique pour obtenir 212 mg du produit pur, p.f. 183-185,5°C.

Analyse théorique pour C37H61O13N: (%)

Calculé: C 61,1 H 8,5 N 1,9 Trouvé: C 60,9 H 8,4 N 1,9

RMN (8, CDCh): 5,60 (1 H)m; 3,50 (3H)s; 2,73 (2H)m; 2,23 (6H)s et 2,03 (3H)s.

b) 4"-Désoxy-4"-oxo-oléandomycine.

On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 1,0 g de 2'-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomy-cine dans 20 ml de méthanol. On concentre la solution sous vide pour obtenir le produit désiré sous forme d'une mousse blanche pesant 937 mg.

RMN (8, CDCh): 5,60 (1 H)m; 3,50 (3H)s; 2,85 (2H)m et 2,26 (6H)s.

Préparation B

4" -Désoxy-4" -amino-oléandomycines.

I. 11-Acétyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine.

A une suspension de 10 g de charbon palladié à 10% dans 100 ml de méthanol, on ajoute 21,2 g d'acétate d'ammonium et on traite la suspension obtenue avec une solution de 20 g de 11-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine dans 100 ml du même solvant. On agite la suspension à la température ordi631461

naire sous atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de

3.4 bars. Après 1,5 heure, on sépare le catalyseur par filtration et on ajoute le filtrat en agitant à un mélange de 1200 ml d'eau et 500 ml de chloroforme. On ajuste le pH entre 6,4 et

4.5 et on sépare la phase organique. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec 500 ml de chloroforme et on traite avec 500 ml d'acétate d'éthyle puis on ajuste le pH à 9,5 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on extrait à nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 18,6 g d'une mousse jaune que l'on recristallise dans l'éther diisopropylique pour obtenir 6,85 g de produit purifié; p.f. 157,5-160°C.

RMN (8, CDCh): 3,41 (3H)s; 2,70 (2H)m; 2,36 (6H)s; et 2,10 (3H)s.

On obtient l'autre épimère qui est présent dans la mousse brute à raison de 20 à 25% par concentration graduelle et filtration des liqueurs-mères.

De façon semblable, on reprend le mode opératoire précédent à partir de la 11-propionyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléando-mycine pour obtenir la 1 l-propionyl-4"-désoxy-4"-amino-oléandomycine.

II. 4" -Désoxy-4" -amino-oléandomycine.

On agite à la température ordinaire pendant une nuit une solution de 20 g de 2'-acétyl-4"-désoxy-4"-oxo-oléandomycine dans 125 ml de méthanol, puis on traite avec 21,2 g d'acétate d'ammonium. On refroidit la solution obtenue au bain-marie glacé et on traite avec 1,26 g de cyanoborohydrure de sodium. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau et 600 ml d'éther éthylique et on ajuste le pH entre 8,3 et 7,5. On sépare la phase éthérée et on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On réserve les extraits et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8,25. On réserve également les extraits dans l'éther éthylique et l'acétate d'éthyle obtenus à ce pH et on porte le pH à 9,9. On combine les extraits dans l'éther éthylique et l'acétate d'éthyle obtenu à ce pH, on les lave successivement une fois avec de l'eau et une solution salée saturée et on sèche sur sulfate de sodium. On ajuste à 9,9 le pH de ces derniers extraits, on concentre sous forme d'une mousse et on Chromatographie sur 160 g de gel de silide avec du chloroforme comme solvant de charge et éluant initial. Lorsqu'on a recueilli 11 fractions de 12 ml chacune, on utilise comme éluant un mélange à 5% de méthanol et 95% de chloroforme. A la fraction 370, on utilise come éluant un mélange à 10% de méthanol et 90% de chloroforme et à la fraction 440, on utilise comme éluant un mélange à 15% de méthanol et 85% de chloroforme. On combine les fractions 85 à 260 et on les concentre à sec sous vide pour obtenir 2,44 g du produit désiré.

RMN (8, CDCh): 5,56 (lH)m, 3,36 (3H)s; 2,9 (2H)m et 2,26 (6H)s.

19

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

B

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé thérapeutiquement actif, caractérisé en qu'il répond à une des formules 1 à 3:
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R dans la formule 1 représente un radical 2- ou 3-thiényle substitué ou non substitué et Ri représente un radical acétyle. 30
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un radical 3-méthyl-2-thiényle et Ri représente un radical acétyle.

2

où R représente un radical alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone; 1,1,1-trifluoroéthyle; phényle; phényle monosubs-titué dont le substituant est choisi parmi fluoro, chloro,

bromo, iodo, hydroxy, méthoxy, cyano, carboxamido, nitro, amino, carbométhoxy, carbobenzyloxy, carboxy, trifluoro-méthyle; alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone ou acét-amido; phényle disubstitué dont les substituants sont choisis s chacun parmi chloro, nitro, amino, méthoxy ou méthyle; tri-chlorophényle; hydroxydichlorophényle; benzyle; naphtyle; thiényle; chlorothiényle; pyridyle; 2-acétamido-5-thiazolyle; 2-acétamido-4-méthyl-5-thiazolyle; 2-benzimidazolyle; dimé-thyl-2-pyrimidinyle; pyrryle; furyle; thiényle, pyrryle ou io furyle substitués dont le substituant est un radical carbométhoxy ou alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone; et l-méthyl-5-carbométhoxy-3-pyrryle; Ri représente un radical alcanoyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone; Rî représente un radical phényle; phényle substitué dont le substi-15 tuant est chloro, fluoro, méthyle, méthoxy ou trifluoromé-thyle; thiényle; ou thiényle alkyl-substitué dont le fragment alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone; X et Y pris séparément représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison carbone-carbone; et Z représente un 20 atome d'hydrogène ou un atome de brome, un groupe dialkyl-amino dont le fragment alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, alkylthio dont le fragment alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, phénylthio, 2-hydroxyéthylthio ou 1-morpholino, sous réserve que lorsque X et Y représentent 25 une liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène; et ses sels d'addition d'acide convenant en pharmacie.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 dans la formule 2 représente un radical 4-chlorophényle,

35 2-thiényle, 3-thiényle ou 3-méthyl-2-thiényle.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y dans la formule 3 représentent chacun un atome e t d'hydrogène et Ri représente un radical acétyle.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que 40 Z représente un atome de brome.
7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ■ Z représente un radical méthylthio.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y dans la formule 3 représentent ensemble une liaison

45 carbone-carbone et Z représente un atome d'hydrogène.
9. Médicament antibactérien, caractérisé en ce qu'il renferme comme principe thérapeutiquement actif, un composé de formule 1,2 ou 3 ou un de ses sels d'addition d'acide convenant en pharmacie.