CS199728B2 - Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin - Google Patents
Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin Download PDFInfo
- Publication number
- CS199728B2 CS199728B2 CS782903A CS290378A CS199728B2 CS 199728 B2 CS199728 B2 CS 199728B2 CS 782903 A CS782903 A CS 782903A CS 290378 A CS290378 A CS 290378A CS 199728 B2 CS199728 B2 CS 199728B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- deoxy
- acetyl
- oleandomycin
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 amino oleandomycin Chemical compound 0.000 title claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 title description 51
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 title description 47
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 35
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 title description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CWYHZGJSHPPEHY-UOBLTHIJSA-N (3r,5s,6s,7r,8s,9r,12r,13r,14s,15r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-8-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,7,9,12,13,15-hexamethyl-1,11-dioxaspiro[2.13]hexadecane-10,16-dione;hydrochlorid Chemical compound Cl.O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C CWYHZGJSHPPEHY-UOBLTHIJSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDAJYNHGBUXIKS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1Cl JDAJYNHGBUXIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJOBRDFPQKHLI-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCBr FPJOBRDFPQKHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1S(Cl)(=O)=O RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQZGGLHJYTXJA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XKQZGGLHJYTXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N [(3R,5S,6S,7R,8S,9R,12R,13S,14S,15R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-3-acetyloxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-8-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,7,9,12,13,15-hexamethyl-10,16-dioxo-1,11-dioxaspiro[2.13]hexadecan-14-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1C[C@H](O[C@H]2[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]3OC(C)=O)N(C)C)[C@@H](C)C[C@@]3(CO3)C(=O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H]2C)O[C@@H](C)[C@@H]1O RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPPVMLHOORADOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorosulfonyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)N1 YPPVMLHOORADOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových antibakteriálních činidel, zejména 4“-deoxy-4“-sulfonylaminooleandomycinů a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Oleandomycin, jeho výroba ve fermentačních půdách a jeho použití jako antibakteriálního činidla byly poprvé popsány v americkém patentovém spisu č. 2 757 123. Je známo, že sloučenina vyskytující se v přírodě má následující strukturu:
V jednotlivých polohách tohoto vzorce je uvedeno běžně užívané očíslování a stereochemické uspořádání oleandomycinu a podobných sloučenin.
V amerických patentových spisech číslo 3 884 902 a 3 983 103 jsou chráněny 4“-erythromycin-sulfonáty, resp. N-Sulfonylerythromycylaminy, jejichž biologické vlastnosti se liší od vlastností sloučenin popsaných v tomto vynálezu.
Je známo několik syntetických analogů oleandomycinu, zejména pak látky, v nichž jedna až tři z volných hydroxylových skupin nacházejících se v polohách 2‘, 4“ a 11 jsou esterifikovány acetylovými skupinami. Dále jsou v americkém patentovém spisu č. 3 022 219 popsány podobné analogy, v nichž acetylová skupina přítomná ve shora zmíněných esterech je nahrazena jinou skupinou, s výhodou nerozvětvenou nižší alkanoylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku.
Semisyntetická antibakteriální činidla oleandomycinového typu podle vynálezu je možno popsat obecným vzorcem I,
ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu, monosubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, .bromu a jodu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a acetamidoskupinu, dále znamená dlsubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu a methylovou skupinu, dále znamená trichlorfenylovou skupinu, hydroxydichlorfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, chlorthienylovou skupinu, 2-acetamido-5-thiazolylovou skupinu, . 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu, dimethyl-2-pyrimidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, monosubstituovanou thienylovou, pyrrolylovou nebo furylovou skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující methoxykarbonylovou skupinu a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo znamená l-methyl-5-methoxykarbonyl-3-pyrrolylovou skupinu, vinylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu nebo bromethylovou skupinu, a
Ri představuje atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku.
Do rozsahu vynálezu spadají i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Vzhledem k syntetickému postupu používanému při jejich přípravě jsou výchozí aminy používané při výrobě sloučenin podle vynálezu tvořeny směsí 4“-epimerních aminů. Sulfonamidoderiváty podle vynálezu, vznikající z těchto amidů, jsou proto rovněž tvořeny směsí epimerů. Experimentálně bylo zjištěno, že oba epimerní sulfonamidy jsou ve finálním produktu přítomny v různých poměrech v závislosti na. volbě syntetické metody používané k přípravě výchozího aminu. Pokud izolovaný produkt je tvořen převážně jedním z těchto epimerů, je možno zmíněný epimer vyčistit opakovanou krystalizací z vhodného rozpouštědla až do konstantní teploty tání. Druhý epimer, přítomný v původně izolovaném pevném materiálu v menších množstvích, je převládajícím produktem v matečném louhu, z něhož jej lze izolovat o sobě známým způsobem, například odpařením matečného louhu a opakovanou krystalizací zbytku až do konstantní teploty tání nebo chromatografií.
I když je možno výše zmíněnou směs epimerů rozdělit o sobě známým způsobem, je z praktických důvodů výhodnější používat tuto směs tak, jak byla izolována z reakční směsi. Často je však výhodné vyčistit tuto směs epimerů alespoň jedním překrystalováním z vhodného rozpouštědla, chromatografii na sloupci, roztřepáním v rozpouštědle nebo triturací s vhodným rozpouštědlem. Tímto vyčištěním, i když při něm nutně nedojde k oddělení epimerů, se odstraní takové cizorodé materiály, jako výchozí látky a nežádoucí vedlejší produkty. Výzkumy absolutního stereochemického uspořádání epimerů nebyly dosud dokončeny, oba epimery dané sloučeniny však vykazují stejný typ účinku, například antlbakteriální aktivitu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R znamená thienylovou nebo substituovanou thienylovou skupinu, kde-substituentem je alkylová skupina s 1 až. 2 atomy uhlíku nebo methoxykarbonylová skupina.
V souhlase .s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce Γ,
ve kterém
Ri má shora uvedený význam, nechá reagovat s jedním mol sulfonylhalogenidu obecného vzorce
RSOžW kde
R má shora uvedený význam a
W představuje atom halogenu.
Shora uvedená reakce mezi 4“-deoxy-4“-aminooleandomycinem a příslušným sulfonylhalogenidem se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny v rozpouštědle inertním při děné reakci.
V praxi se postupuje tak, že se 1 mol 4“-aminooleandomycinu uvádí do styku s 1 mol-J-2 až 3% nadbytkem sulfonylhalogenidu. Akceptor kyseliny, který může být anorganického nebo organického charakteru, se používá v množství 1 mol+4 až 6% nadbytek.
Akceptory kyseliny mohou být hydroxidy, hydridy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakož i terciární organické aminy. V daném případě lze použít rovněž sekundární aminy, jako diisopropylamin, které jsou dostatečně bráněny, takže nemohou vstupovat do reakce se sulfonylhalogenidem. Výhodnou skupinu akceptorů kyseliny tvoří terciární aminy, přičemž zvlášť výhodným akceptorem kyseliny z této skupiny je triethylamin.
Inertním rozpouštědlem používaným při shora uvedené reakci má být takové rozpouštědlo, které v podstatné míře rozpouští reakční složky a přitom žádným významnějším způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani se vznikajícími produkty. Výhodná jsou polární rozpouštědla mísitelná nebo nemísitelná s vodou. Zvlášť výhodným rozpouštědlem je methylenchlorid s směs acetonu a vody.
Protože při zahřívání aminooleandomycinů dochází к určitému rozkladu, je výhodné provádět reakci vedoucí к vzniku sloučenin obecného vzorce I při teplotě 0 až 25 °C. V souhlase se zvlášť výhodným provedením se reakce provádí při teplotě místnosti.
Reakční doba nehraje rozhodující roli a je závislá na reakční teplotě, koncentraci a reaktivitě reakčních složek. Provádí-li se reakce při teplotě místnosti a při níže uvedených koncentracích, je prakticky ukončena za 2 až 48 hodin.
Po ukončení reakce je možno reakční směs zpracovat dvěma způsoby, z nichž oba jsou v daném oboru známy. První z těchto způsobů spočívá ve vnesení reakční směsi do vody, v následujícím oddělení rozpouštědla nemísitelného s vodou, které obsahuje žádaný produkt, a pak v odstranění tohoto rozpouštědla, čímž se získá surový produkt. Jestliže se jako inertní rozpouštědlo používá při reakci rozpouštědlo mísitelné s vodou, postupuje se tak, že se к reakční směsi přidá voda a z výsledné směsi se produkt extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako methylenchloridem.
Druhý způsob zpracování spočívá v zahuštění reakční směsi к suchu a v extrakci produktu ze soli vytvořené z báze působící jako akceptor kyseliny a halogenvodíku vznikajícího jako vedlejší produkt, za použití acetonu. Zahuštěním acetonového extraktu lze pak získat surový produkt.
Surový produkt nebo jeho acetonový roztok se čistí o sobě známým způsobem chromatografií na silikagelu nebo překrystalováním.
Výchozí 4“-aminosloučeniny používané při syntéze antibakteriálně účinných látek podle vynálezu se připravují oxidací přírodního oleandomycinu a následující reduktivní aminací vzniklého ketonu, jak je popsáno níže.
Jako chemoterapeutická činidla se ty sloučeniny podle vynálezu, které tvoří soli, pochopitelně s výhodou používají ve formě farmaceuticky upotřebitelných solí. I když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo nekrystalický charakter může určité typy solí činit nevhodnými nebo méně žádoucími pro danou farmaceutickou aplikaci, je možno ve vodě nerozpustné nebo toxické soli převádět na odpovídající farmaceuticky upotřebitelné báze rozkladem soli působením vhodné báze nebo je lze alternativně převádět na jiné, žádoucí farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Jako příklady kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelné anionty lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, siřičitou, fosforečnou, octovou, mléčnou, citrónovou, vinnou, jantarovou, maleinovou, glukonovou, aspartovou, glutamovou, pyroglutamovou, laurylsírovou.
Nové 4“-deoxy-4“-aminoolendomycinové deriváty podle vynálezu vykazují in vitro účinnost proti řadě grampositivních mikroorganismů, jako jsou Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, a proti určitým gramnegativním organismům, jako gramnegativním mikroorganismům kulovitého nebo eliptického tvaru (koky). Účinnost těchto látek lze snadno prokázat testy in vitro proti různým mikroorganismům v prostředí s extraktem z mozku a srdce, za použití běžné zřeďovací řady. Účinnost in vitro činí tyto látky užitečnými pro místní aplikace ve formě mastí, krémů a pod., pro sterilizační účely, například pro sterilizaci zařízení nemocničních pokojů, a jako průmyslová antimikrobiální činidla, například pro úpravu vody, antimikrobiální úpravu kalů s ochranu nátěrových hmot a dřeva.
Pro použití in vitro, například pro místní aplikaci, je často účelné kombinovat příslušnou sloučeninu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem, jako s rostlinným nebo minerálním olejem, nebo s krémovým základem změkčujícím kůži. Obdobně lze tyto látky rozpouštět nebo dispergovat v kapalném nosiči nebo rozpouštědle, jako ve vodě, alkoholu, glykolech nebo jejich směsích, nebo jiných farmaceuticky upotřebitelných inertních prostředích, jimiž se míní prostředí nemající škodlivý vliv na účinnou látku. Pro tyto účely se obecně používají koncentrace účinných látek pohybující se zhruba . od 0,01 do 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celého prostředku.
Četné ze sloučenin podle vynálezu jsou mimoto účinné proti grampozitivním mikroorganismům při orálním nebo/a parenterálním podání živočichům, včetně lidí. Tato jejich účinnost in vivo, pokud jde o citlivost mikroorganismů, je poněkud omezenější a lze ji stanovit běžným způsobem, který spočívá v infikaci myší o prakticky shodné hmotnosti pokusným mikroorganismem a v následujícím orálním nebo subkutánním podání testované sloučeniny. V praxi se postupuje tak, že se myším (například 10 exemplářům) intraperitoneálně aplikují vhodně zředěné kultury mikroorganismů, obsahující mikroorganismy vkoncentraci odpovídající zhruba jedno — až desetinásobku hodnoty LDioo (nejnižší koncentrace mikroorganismů vedoucí k usmrcení 100 % pokusných zvířat). Současně se provádějí kontrolní testy, při nichž myši dostávají zředěnější inokulum, k přezkoumání možných variací ve virulenci pokusného mikroorganismu. Testovaná sloučenina se aplikuje 0,5 hodiny po inokulaci a aplikace se opakuje za dalších 4, 24 a 48 hodin. Přežívající myši se sledují ještě 4 dny po posledním ošetření a pak se zaznamená počet přežívajících exemplářů.
Při použití in vivo lze tyto nové sloučeniny aplikovat orálně nebo parenterálně, například subkutánními nebo intramuskulárními injekcemi, v dávce zhruba od 1 mg/kg do cca 200 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Vhodné rozmezí dávek se pohybuje zhruba od 2 mg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, výhodné rozmezí dávek pak zhruba od 2 mg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti - denně. - Nosnými prostředími vhodnými pro parenterální injekce mohou být buď vodná prostředí, jako voda, isotonický solný roztok, isotonický roztok dextrózy, popřípadě Ringerův roztok, nebo nevodná prostředí, jako mastné oleje rostlinného původu (olej z bavlníkových semen, olej podzemnicový, kukuřičný, sesamový), dimethylsulfoxid a jiná nevodná nosná prostředí, která nemají nepříznivý vliv na terapeutickou účinnost preparátu a v používaném objemu nebo dávce nejsou toxická (glycerin, propylénglykol, sorbítol). Dále je možno účelně vyrábět prostředky, z nichž se před vlastním podáním připravují ' aplikační roztoky. Takovéto prostředky mohou obsahovat kapalná ředidla, jako například propylénglykol, diethylkarbonát, glycerin, sorbítol apod., pufry, hyalaronidázu, lokální anestetika a anorganické soli, kteréžto přísady jim propůjčují žádoucí farmakologické vlastnosti. Popisované sloučeniny lze rovněž kombinovat s různými far maceuticky upotřebitelnými inertními nosiči, včetně pevných ředidel, vodných nosných prostředí, jakož i netoxických organických rozpouštědel, za vzniku kapslí, tablet, kosočtverečných pastilek, trochejí, suchých směsí, suspenzí, roztoků, elixírů a roztoků nebo suspenzí k parenterálnímu podání. V těchto různých dávkovačích formách jsou popisované účinné látky obecně obsaženy v koncentraci zhruba od 0,5 do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Jednotlivé zkratky používané u popisu NMR spekter mají následující významy:
s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet.
Příklad 1 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (2-thienylsulf ony lamino) oleandomycin
Do 30 ml suchého methylenchloridu se vness 2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminoolendomycinu, 740 - ml (4,1 mmol) 2-thienylsulfonylchlodidu a 0,58 ml (4,2 mmol) triethylaminu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 50 ml vody a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a pěnovitý zbytek se vyčistí chromatografií . na sloupci -silikagelu za - použití acetonu-' jako elučního - činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a po zahuštění ve vakuu k suchu poskytnou 1,3 g žádaného produktu.
NMR (á CDC13):
2,03 (3H) s,
2,30 (6H) s,
2,63 (2H) d,
3,16 (3H) s a
6,8-7,8 (3H) m.
Příklad 2
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití ll-acetyl-4“-dehxy-4“-amlnooleandhmycinu a příslušného sulfonylchloridu jako výchozích látek získají následující sloučeniny:
осн3
| R | NMR (<5 CDC13) |
| «43- | 2,08 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,67 (2H) m, 3,23 (3H) s a 6,87 a 7,45 (2H) s. |
| 0 Л/—/c^3 CKCNH~^SX | 2,09 (3H) s, 2,42 (6H) S, 2,70 (2H) m a 3,26 (3H) s. |
H
2,0 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,40 (3HJ s,
2,66 (2H) d, 3,33 (3H) s a 7,86 (1H) s.
2,03 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,03 (3H) s a 7,40—9,16 (4H) m.
2,06 (3H) s, 2,36 (6H) s, 2,71 (2H) s,
3,28 (3H) s a 7,36—7,56 a 7,66—7,92 (4H) m.
2,08 (3H) s, 2,31 (6H) s, 2,59 (6H) s,
2,65 (2H) s, 3,01 (3H) s a 7,11 (1H) s.
2,07 (3H) s, 2,32 (6H) s, 2,67 (2H) s,
3,20 (3H) s, 7,32 (1H) m, 7,43 (1H) m, a 8,02 (1H) m.
2,06 (3H) s, 2,29 (6H) s, 2,64 (2H) m,
3,26 (3H) s, 6,52 (1H) m, 6,77 (1H) m a
7,29 (1H) m.
NMR (δ CDCh)
2,07 (3H) s, 2,62 (6H) s, 3,25 (3H) s,
3,83 (3H) s, 3,95 (3H) s, a 7,30 (2H) m.
2,08 (3H) s, 2,31 (6H) s, 2,68 (2H) m,
3,25 (3H) s, 6,74 ( 1H) m, 7,48 (1H) m a 8,00 (1H) m.
Příklad 3 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (p-chlorfeny lsulfonylamino) oleandomycin
K roztoku 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 528 μΐ (4,2 mmol) triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu se po částech přidá 865 mg (4,1 mmol) p-chlorfenylsulfonylchloridu, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu k suchu a zbytek se rozmíchá s. 10 ml acetonu. Suspenze se zfiltruje a filtrát se chromatografuje na 160 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce č. 51 až 63 se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku poskytnou 857 miligramů čistého produktu. Z frakcí č. 42 až 52 a 64 až 92 se získá 1,21 g méně čistého produktu.
NMR (δ CDC13):
2.13 (3H) s,
2,36 (6H) s,
2,73 (2H) d,
3.13 (3H) s a
7,3-8,2 (4H) q.
Obdobně se reakcí 20 g ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 7,24 g p-chlorfenylsulfonylchloridu a 5,36 g triethylaminu v rozpouštědlovém systému tvořeném 350 ml acetonu a 350 ml vody získá 17,1 g žádaného produktu, který z reakční směsi krystaluje a má teplotu tání 202 až 203,5 °C. Analytický vzorek se překrystaluje z vodného ethanolu.
Příklad 4
Postupem popsaným v příkladu 3 se za použití příslušného sulfonylchloridu a 11-acetyl-4“-deoxy-4“-aminoolendomycinu jako výchozích látek získají následující sloučeniny:
2,08 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,70 (2H) d,
3,11 (3H) s a 775—8,2 ( 4HH q.
2,08 (3H) s, 2,31 (6H) s,
2,66 (2H) d, 3,06 (3H) s a 7,0-8,4 (4H) m.
NMR (<5, CDCI3)
2,03 (3HJ s, 2,33 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,10 (3H) s a 7,3-8,0 (4H) m.
Cl
2,03 (3HJ s, 2,33 (6H) s, 2,63 (2H) d,
3,23 (3H) s a 7,2-8,4 (4H) m.
2,13 (3H) s, 2,35 (6H) s, 2,70 (2HJ d,
2,90 (3H) s a 7,0-8,2 (4H) m.
2.10 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3.10 (3H) s a 7,5—7,93 (4H) m.
Příklad 5 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-(o-tolylsulf ony lamino Joleandomycin
Roztok 2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 780 mg (4,1 mmol) o-tolylsulfonylchloridu a 0,58 ml (4,2 mmol) triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se reakční směs vylije do 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a žlutý pěnovitý zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu nasypaného v koloně o průměru 3 cm. Jako eluční činidlo se používá aceton, přičemž se odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují žádaný produkt, se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku к suchu se z nich získá 1,3 g produktu.
NMR (<5, CDC13)
2,06 (3H) s,
2.33 (6H) s,
2,46 (2H) d,
2,73 (3H) s a
7,1-8,2 (4H) m.
Příklad 6
Postup popsaný v příkladu 5 se opakuje s tím, že se jako výchozí látky použijí vždy příslušný sulfonylchlorid a ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycin. Získají se následující sloučeniny:
NMR (á, CDCI3)
2,03 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,06 (3H) s, 3,83 (3H) s a 6,8-8,2 (4H) m.
2,03 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,06 (3H)sa 7,3 a 8,0 (4H) m.
Příklad 7 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-fenylsulfonylaminooleandomycin
К roztoku 2,91 g [4,0 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 424 mg (4,2 mmol) triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu se za chlazení v ledu přidá 722 mg (4,1 mmol) benzensulfonylchlorldu. Po 10 minutách se chladicí lázeň odstraní, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 50 ml vody, organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědla se surový produkt dále vyčistí chromatografií na 160 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 10 ml. Frakce č. 61 až 93, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují čistý produkt, se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku к suchu se z nich získá 1,5 g žádaného produktu.
NMR (ó, CDC13).
2,06 (3H) s,
2,30 (6H) s,
2,63 (2H) d,
3,06 (3H) s a
7,3-8,2 (5H) m.
Postupem podle příkladu 7 se za použití příslušných výchozích látek získají rovněž následující sloučeniny:
ll-acetyl-4“-deoxy-4“- (2-naftylsulfony lamino) oleandomycin
2,08 3(H) s, 2,30 (6H) s, 2,66 (2H) d,
2,83 (3H) s, 4,03 (3H) s a 6,8-8,2 (4H) m.
2,06 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,43 (3H) s,
3,10 (3H) s, 2,66 (2H) d, 7,23—7,40 (2H) d a 7,76—7,93 (2H) d.
NMR (<5, CDC13): 2,03 (3H) S,
2,26 (6H) s,
2,65 (2H) d, 2,96 (3H) a 2,00 (3H) s, ll-acetyl-4“-deoxy-4“-benzylsulfonylaminooleandomycin
NMR (<5, CDCh): 2,30 (6H) s,
2,63 (2H) d,
3,46 (3H) s,
4,33 (2H) s a
7,36 (5H) s.
7,4-8,6 (7H) m, a
Příklad 8 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (p-benzyloxykarbonylf enylsulf onylamino) oleandomycin
Roztok 2,55 g (3.5 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleanďomycinu, 1,12 g (3,6 mmol) p-benzyloxykarbonylfenylsulfonylchloridu a 379 mg (3,75 mmol) triethylamlnu ve 25 ml methylenchloridu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s 10 ml acetonu. Pevné podíly se odfiltrují a filtrát se chromatografuje na 280 gramech silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce č. 90 až 203, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují většinu čistého produktu, se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získá
1,25 g žádaného produktu.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 8 se za použití vždy příslušného sulfonylchloridu a ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu jako výchozích látek získají následující slou čeniny:
NMR (d, CDC13)
O=cs
OCH£
2,06 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,03 (3H) s, 3,96 (3H) s a 7,3-9,0 (4H) m.
2,05 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,65 (2H) d,
3,01 (3H) s, 5,43 (2H) d, 7,46 (5H) s a 7,33—8,70 (4H) m.
2,06 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,06 (3H) s, 4,0 (3H) s a
7,8-8,4 (4H) m.
2,10 (3H) s, 2,30 (8H) s, 2,70 (2H) d, 3,0 (ЭН) s a 4,10 (3H) s.
Přikladlo ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-(p-karboxyfenylsulfony lamino) oleandomycin
Suspenze 400 ml 10% paládia na uhlí ve 40 ml ethylacetátu, obsahující 800 mg 11-acetyl-4“-deoxy-4“- (p-benzyloxykarbonylfenylsulfonylaminojoleandomycinu, se 2 hodiny třepe při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,35 MPa. Po přidání dalších 250 mg katalyzátoru se v reakci pokračuje ještě 2 hodiny, načež se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 450 mg žádaného produktu.
NMR (<5 CDC13):
2,06 (3H) s,
2,86 (6H) s,
2,68 (2H) d,
3,30 (3H) s a
7.,5-8,4 (4H) m.
Příklad 11 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (o-nitrof enylsulf onylamino j oleandomycin
V 50 ml methylenchloridu se smísí 5 g (6,8 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 1,5 g (7,0 mmol) o-nitrobenzensulfonylchloridu a 0,98 ml triethylaminu, reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá stejný objem vody. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt ve formě pěny, který se vyčistí chromatografií na sloupci 140 g silikagelu, nasypaném v koloně o průměru 3 cm. Sloupec se vymývá acetonem,· přičemž se odebírají frakce o objemu ' 50 ml. Frakce· č. 20 až 30 se spojí a po zahuštění k suchu ' se z nich získá 3,4 g žádané sloučeniny.
-(m-nitrof eny lsulf onylamino)oleandomycin,
NMR (ó, CDC13):
2,06 (3H) s,
2,30 (6H) s,
2,66 (2H) d,
3.06 (3H) s a
7,4-9,0 (4H) m, a a
ll-acetyl-4“-deoxy-4“-
- (p-nitrof enylsulfonylamino) oleandomycin,
NMR (5, CDC13):
2.10 (3H) s,
2,35 (6H) s,
2,68 (2H) d,
3,06 (3H) s a
8,0-8,6 (4H) m.
Příklad 12 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-
- (p-hydroxyfenylsulfonylamino ),oleandomycin
Roztok 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 701 mg (3,65 mmol) p-hydroxyfenylsulfonylchloridu a 51,8 μ\ triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 10 ml acetonu. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se chromatografuje na 200 g silikagelu za . použití acetonu jako elučního činidla. Frakce č. 116 až 175, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují čistý produkt, se spojí · a zahustí se za sníženého tlaku· k suchu, čímž se získá 500 mg žádaného produktu.
NMR (6, CDC13):
2,0 (3H) s,
2,33 (6H) s,
2,68 (2H) d,
3,06 (3H) s a
8,6-8,0 (4H) m.
Příklad 13 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-
- (m-karboxamídof enylsulf onylamino) oleandomycin
K 20 ml methylenchloridu obsahujícího
2,91 g (-4,0 mmoo) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 434 mg (4,2 mmol) triethylaminu se přidá 898 mg (4,1 mmol) m-karboxamidofenylsulfonylchloridu a výsledná směs se 48 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s 25 ml
NMR (<5, CDC13):
2,10 (3H) s,
2,33 (6H) s,
4,36 (2H) d,
2,90 (3H) s a
7,4-8,4 (4H) m.
Shora popsaným postupem se za použití odpovídajících výchozích látek získají rovněž následující sloučeniny:
ll-acetyl-4“-deoxy-4“199728 acetonu, triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se chromatografuje na 160 g silikagelu. Odebírají se frakce o objemu 50 mililitrů, které se sledují chromatografií na tenké vrstvě k zjištění čistoty produktu. Frakce č. 66 až 93 se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku poskytnou 800 mg žádaného produktu.
NMR (5, ' CDCI3):
2,06 (3H) s,
2,33 (6H) s,
2,70 (2H) s, ’
3,10 (3H) s a
9,4-9,0 (4H) m.
Příklad 14 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-
- (p-acetamidofenylsulfonylamino) oleandomycin
Roztok 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4“-cdeoxy-4“-aminooleandomycinu, 955 mg (4,1 mmol) p-acetamidofenylsulfonylchloridu a 424 mg (4,2 mmol) tríethylaminu ve 20 ml methylenchloridu se 48 hodin míchá při tepplotě místnosti, načež se reakční směs odpaří za sníženého tlaku na pětinový zbytek, který se rozmíchá s 10 ml acetonu. Nerozpustný triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se chromatografuje na 160 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla. Frakce č. 42 až 86, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují většinu čistého produktu, se zahustí ve vakuu, čímž se získá 1,2 g žádaného produktu.
NMR (δ, CDC13):
2,06 (4H) s,
2,23 (3H) s,
2,35 (6H) s,
2,70 (2H) s,
3,13 (3H) s a
7,0-8,2 (4H) m.
Příklad 15 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-
- (p-kyanf enylsulf onylamino) oleandomycin
Roztok 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 734 mg (3,65 mmol) p-kyanfenylsulfonylchloridu a 518 μΐ (3,75 mmol) triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 10 ml acetonu. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce č. 47 až 83 se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získá 281 mg žádaného produktu.
NMR (δ, CDC13):
2,10 (3H) s,
2.36 (6H) s,
2,71 (2H) d,
3,06 (3H) s a
7,7-8,4 (4H) m.
Příklad 16 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-
- (p-trifluormethylfenylsulf onylamino) oleandomycin
K roztoku 2,55 g (3,5 mmol) H^^c^c^e^l^yl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 5,18 μ1 (3,75 mmol) tríethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se přidá 891 mg (3,65 mmol) p-trifluormethylfenylsulfonylchloridu a reakční směs se 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s 15 ml acetonu. Pevné . podíly se odfiltrují a filtrát se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá 287 mg žádaného produktu.
NMR (δ, CDCh):
2,03 (3H) s,
2,31 (6H) s,
2,63 (2H) d,
3,40 (3H) s a
7,15—8,3 (4H) m.
Příklad 17 ll-Acetyl-4“-deo.xy-4“-
- (2,2,2-trii luorethylsulfonylamino) oleandomycin
Roztok 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 666 mg (3,65 mmol) 2,2,2-triiluorethylsulfonylchloridu a 379 mg (3,75 mmol) tríethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se 30 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k němu přidá dalších 333 mg sulfonylchloridu a 270 μΐ triethylami- . nu, a v míchání se pokračuje ještě 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s 20 ml acetonu, pevné podíly se odfiltrují a filtrát se chromatografuje na 110 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce č. 50 až 80 se spojí a po zahuštění se z nich získá 385 mg žádaného produktu.
NMR ('δ, CDC13):
2,06 (3H) s,
2,26 (6H) s,
2,60 (2H) d a
3,36 (3H) s.
Použije-li se při shora uvedeném postupu namísto ll-acetylesteru ll-propionyl-4“-deг oxy-4“-aminooleandomycin, získá se analogicky ll-propionyl-4“-deoxy-4“- (2,2,2-trif luorethylsulf onylamino ] oleandomycin.
Příklad 18
Příklad 19 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (3,4-dichlorf enylsulf onylamino) oleandomycin ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (methylsulf onylamino) oleandomycin
Roztok 2,91 g (4,0 mmol] ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 467 mg (4,1 mmol) methylsulfonylchloridu a 424 mg (4,2 mmol) tríethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se přes noc míchá při teplotě místností, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá s 20 ml acetonu. Triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát, který obsahuje produkt, se chromatografuje na 180 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 6 ml. Frakce č. 67 až 133 se spojí a po zahuštění ve vakuu se z nich získá 1,2 g žádaného produktu.
NMR (δ, CDCI3):
2,06 (3H) s,
2,28 (6H) s,
3,06 (3H) s,
2,61 (2H) d a
8,40 (3H) s.
Ve 30 ml methylenchloridu se rozpustí
2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 1,0 g (4,1 mmol) 3,4-dichlorfenylsulfonylchloridu a 0,57 ml (4,2 mmol) tríethylaminu a výsledný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakce se přeruší přidáním 50 ml vody, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla. Frakce obsahující podle chřomatografie na tenké vrstvě žádaný produkt se spojí a zahustí se к suchu, čímž se získá 1,3 g žádaného produktu.
NMR (δ, CDC13):
2,0 (3H) s,
2,30 (6H) s,
2,60 (2H) d,
3,06 (3H) s a
7,2-8,1 (3H) m.
Příklad 20
Postupem podle příkladu 19 se za použití příslušných výchozích látek získají následující sloučeniny:
NMR (δ, CDC13):
2,0 (3H) s, 2,36 (6H) s, 2,70 (2H) d,
3,33 (3H) s a 7,3-8,6 (3H) m
Cl
2,10 (3H) s, 2,31 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,30 (3H) s a 7,2-8,4 (3H) m
NMR (δ, CDC13):
2,03 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,66 (3H) s,
3,10 (3H) s a 7,1-8,1 ( 3H) m”
Cl
2,06 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,70 (2H) d,
3,13 (3H) s a 7,4-8,6 ( (Hj m
NOZ
2,06 (3H) s, 2,40 (6H) s, 2,66 (2H) d,
3,25 (ЭН)'s a 7,22-8,6 (3H) m’1
2,06 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,63 (2H) d,
2,81 (-3H) s, 3,63 (3H) s a
7,0—8,2 (3H) m*'
2,06 (3H) s, 2,36 (6H) s a
8,4-9,0 (3H) m*1
Legenda:
’’ Nmr spektrum měřeno ve ;směsl dimethylsulfoxidu a deuterochloroformu.
Příklad 21 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (2,3,4--tichlorf enylsulfonylamino) oleandomycln
Roztok 2,8 g (4,0 mmol] ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 1,15 g (4,1 mmol] 2,3,4-tfichlorfenylsulfonylchloridu a 0,57 ml (4,2 mmol) triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se promyje jednou 50 mililitrů, vody a jednou 50 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší . síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 150 gramů silikagelu za použití acetonu jako rozpouštědla, přičemž se odebírají frakce o objemu 7 ml. Frakce č. 60 až ' 100 se spojí a po zahuštění se z nich získá 800 mg žádaného produktu.
NMR (δ, CDC13):
2,06 (3H) s,
2,33 (6H) s,
2,63 (2H) d,
3,2 (3H) s a
7,2-8,2 (2H) m.
Příklad 22 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (2-hydroxy-3,5-dichlorf enylsulf onylamino) oleandomycin
Analogickým postupem jako v příkladu 21 se za použití 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4“deoxyt4“tamlnooleandomyclnu, 854 mg (3 a 65 mmol) 2-hydIoxy-3,5-dichlorfenylsulfonylchloridu a 518 μΐ (3,75 mmol] triethylaminu ve 25 ml methylenchlooridu získá po chromatografii na 220 g silikagelu 483 mg žádaného produktu.
NMR [5, CDC13/DMS0):
2,03 (3H) s,
2,50 (6H) s,
3,05 (3H) s a
7.2— 7,8 (2H) m.
Příklad 2 3 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-
- (3-amino-4-chlorfenylsulf onylamino) oleandomycin
Suspenze 500 mg 10% paládia na uhlí v 50 ml ethylacetátu, obsahujícího 1,0 .g 11-acetyl-4“-deoxy-4“- (3-nitro-4-chlorfenylsulf onylamino joleandomycinu, se ve vodíkové atmosféře přes noc třepe při teplotě místnosti za počátečního tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a bílý pěnovitý zbytek se chromatografuje na 160 gramech silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 50 ml. Frakce obsahující produkt se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získá 450 mg žádaného produktu.
NMR (6, CDC13):
2,03 (3H) s,
2,33 (6H) s,
2,66 (2H) d,
3,16 (3H) s a
7.2— 8,0 (3H) m.
Analogickým postupem se za použití příslušných nitrosloučenin z příkladu 11 získají následující produkty:
ll-acetyl-4“-deoxy-4“-
- ( m-aminof eny lsulf onylamino j oleandomycin,
NMR («5, CDCI3):
2,03 (3H) s, 2.30 (6H) s, 2,63 (2H) d,
3,10 (3H) s a 7,0-7,8 (4H) m, a
ll-acetyl-4“-deoxy-4“- (p-aminof enylsulf onylamino) oleandomycin,
NMR (d, CDC13):
2,06 (3H) s,
2.31 (6H) s,
3,02 (3H) s a
7,4-7,8 (4H) dd.
P ř í k 1 a d 2 4 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (3-me thyl-2-thienylsulfonylamino ] oleandomycin
K 100 g (0,13 mol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“amínooleandomycinu v 900 ml methylenchloridu se přidá 593 ml triethylaminu a výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu během 1 hodiny přikape 41,9 g (0,213 mol) 3-methyl-2-thienylsulfonylchloridu ve 300 ml methylenchloridu, reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se vnese do 2 litrů vody. Organická vrstva se oddělí, postupně se promyje dvakrát vždy 250 ml vody a jednou 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 1,5 kg silikagelu (105 cm X 6,5 cm). Produkt vymytý acetonem je obsažen ve frakcích eluátu o objemu 2,3 litru až 6 litrů. Tyto frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zpracováním pěnovitého zbytku diethylesterem se získá 66,4 g žádaného produktu o teplotě tání 184 až 185,5 °C.
NMR (í, CDC13):
2,04 (3H) s,
2,41 (6H) s,
2,46 (3H) s,
2,62 (2H) m,
3,02 (3H) s,
6,84 s
7,32 (2H),
K 2 g shora připravené volné báze se v 15 ml ethylacetátu se přidá 0,12 ml kyseliny fosforečné a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 20 minutách se začnou tvořit krystaly, které se po 2 hodinách odfiltrují a po promytí ethylacetátem se vysuší. Získá se 1,3 g ll-acetyl-4“-deoxy-4“-(3methyl-2-thienylsulf onylamino) oleandomycin-fosfátu.
NMR (<5 CD3OD):
2,01 (3H) s,
2,45 (3H) s,
2,56 (2H) m,
2,83 (6H) s,
3,0 (3H) s,
6,88 s 7,42 (2H).
Příklad 25
Opakováním postupu popsaného v příkladu 24 se za použití vždy příslušného sulfonylchloridu a ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu jako výchozích látek se získají následující produkty:
Ri
NMR (<S, CDC13)
2,08 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,38 (3H) s,
2,68 (2H) m, 3,27 (3H) s, 6,08 a 6,92 (2H)
2,08 (3H) s, 2,36 (6H) s, 2,68 (2H) m,
3,30 (3HJ 3, 3,71 ( 3H) 3,
6,44—6,70 (IH) ma 7,18—7,39 (2H) m
2,03 (3Ή) s, 2,25 (3H) s, 2,51 (6H) s,
2,61 ((HJ m, 3,15 (3H) s,
7,07 (IH) m a 7,38 (IH) m
2,06 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,65 (2H) m,
3,22 ((H) s, 3,73 a 7,45 ( (H)
Příklad 26 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (5-methoxykarbonyl-2-pyrrolylsulf onylamino) oleandomycin
K roztoku 2,96 g (0,0041 mol] ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 0,62 ml triethylaminu v 50 ml suchého methylenchloridu, chlazenému v ledu, se po částech přidá 1,0 g (0,0044 mol] 2-methoxykarbonyl-5-pyrrolylsulfonylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 3,5 hodiny se míchá, načež se vylije do 200 ml vody 1N vodným roztokem hydroxidu sodného se pH vodné vrstvy upraví na hodnotu 9,5, methylenchloridová vrstva se oddělí, postupně se pro2,08 (3H) s, 2,34 (6H) s, 2,54 (3H) s,
2,67 (2H) s, 3,25 (3H) s,
6,73 a 7,46 (2H) myje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,8 g surového produktu ve formě bílého pěnovitého zbytku.
Shora získaný pěnovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu o průměru
3,25 cm a výšce 38 cm, za použití acetonu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu cca 10 až 12 ml. Frakce č. 40 až 220 se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,4 g žádaného produktu ve formě bílého pěnovitého zbytku.
NMR (á, CDC13)
2,05 (3H) s,
2,58 (6H) s,
2,67 (2H) m,
3,25 (3H) s,
3,90 (3H) s,
7,20 (1H) m a
7,52 (1H) m.
Příklad 2 7
Opakováním ' postupu popsaného v příkladu 26 se za použití vždy příslušného sulfonylchloridu a ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu jako výchozích látek získají následující analogy:
NMR («, CDC13)
Rl
2,09 (3H) s, 2,32 (6H) s, 2,69 (2H) m,
3,22 (3H) s, 3,95 (3HJ s, 7,61 a 7,75 (2HJ
2.11 (3HJ s, 2,34 (6H) s, 2,70 (2HJ m,
3,24 (3H) s, 3,94 (3H) s,
8,06 a 8,28 (2H)
2,08 (3H) s, 2,29 (6H) s, 2,67 (2H) S,
3,18 (3H) s, 3,94 (3HJ s,
7,02 a 7,20 (2H)
Příklad 28
NMR [ó, CDCI3)
4“-Deoxy-4“- (p-chlorfenylsulf ony lamino) oleandomycin
Roztok 3,0 g 4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 865 mg p-chlorfenylsulfonylchloridu a 424 mg triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 20 ml acetonu. Nerozpustný triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se chromatografuje na 180 g silikagelu za použití acetonu jako elučního rozpouštědla, přičemž se odebírají frakce o objemu 50 ml. Frakce č. 18 až 2Π se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získá 1,10 g žádaného produktu.
2,33 (6H),
2,83 (2H) d,
3,06 (3H) s a
7,2-8,4 (4H) m.
P ř í k 1 a d 2 9
4“-Deoxy-4“-(p-toluensulf onylamino) oleandomycin
Obdobným způsobem jako v příkladu 28 se 30 g (4,0 mmolj 4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu, 782 mg (4,1 mmol] p-toluensulfonylchloridu a 424 mg (4,2 mmol) _ triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zpracování se surový produkt chromatografuje na 180 g silikagelu, přičemž se odebírají frakce 0 ob199728 jemu 10 ml. Frakce č. 90 až 148 se spojí a po zahuštění к suchu se z nich získá 1,4 g žádaného produktu.
NMR (í, CDC13)
2.33 (6H) s,
2,46 (ЗЯ) s,
2,83 (2H) d,
3.10 (3H) s a
7,10—8.0 (4H) m.
Analogickým postupem se připraví rovněž 4“-deoxy-4“- (2-thienylsulfony lamino ) oleandomycin,
NMR (i, CDCI3)
NMR (ó, CDC13)
2,29 (6H) s,
2,88 (2H) m,
3,2 (3H) s,
5,6 (IH) m a
7.33 (3H) m.
Příklad 30 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (viny lsulf ony lamino) oleandomycin
К roztoku 17,1 g (82,3 mmol) β-bromethansulfonylchloridu ve 200 ml methylenchloridu, ochlazenému na —78 °C, se v dusíkové atmosféře přidá roztok 30 g (41,1 mmol) ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 16,7 g (164 mmol) triethylaminu ve 100 mililitrech methylenchloridu, ochlazený na —78 °C. Směs se 1,3 hodiny míchá při —78 stupních Celsia, pak se vlije do vody a její pH se přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,3. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 43,5 gramu žlutého pěnovitého zbytku, který se rozmíchá v etheru a suspenze se zfiltruje. Filtrát poskytne po zahuštění za sníženého tlaku 20,3 g surového produktu, který se chromatografuje na 800 g silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (95:5) objemově) jako elučního rozpouštědla. Frakce obsahující produkt se spojí a po odpaření se z nich získá 5,1 g žádaného produktu.
NMR (Й, CDCI3)
2.10 (3H) s,
2,37 (6H) s,
2,70 (2H) d,
3,43 (3H) s a
5,7-7,06 (3H) m.
P ř í к 1 a d 3 1
- (β-bromethylsulf onylamino) oleandomycin
К roztoku 500 mg (0,68 mmol) 11-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 882 mg (8,2 mmol) 2,6-lutidinu ve 4 ml methylenchloridu, ochlazeném na — 4 °C, se v dusíkové atmosféře přidá roztok 854 mg (4,0 mmol) β-brommethansulfonylchloridu ve 2 mililitrech methylenchloridu ochlazený na —2 °C. Reakční směs se 1,75 hodin míchá při teplotě —2 °C, pak se vylije do směsi vody a methylenchloridu a přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného se pH upraví na hodnotu 7,0. Organická fáze se odddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se na jantarově zbarvený olejovitý zbytek. Chromatografií tohoto olejovitého zbytku na 42 g silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (95:5 objemově) jako elučního rozpouštědla se získá 52,5 mg žádaného produktu.
NMR (δ, CDC13)
2,08 (3H) s,
2,33 (6H) s,
2,65 (2H) s a
3,46 (3H) s.
Příklad 32 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“• (2-thienylsulf onylamino) oleandomycinhydrochlorid
К 8,7 g ll-acetyl-4“-deoxy-4“-(2-thienylsulfonylamino)oleandomycinu v 50 ml suchého ethylacetátu se přidá 10 ml IN roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Výsledný roztok se zahustí ve vakuu к suchu, zbylý monohydrochlorid se trituruje s etherem a pak se odfiltruje.
Příklad 56
U-acetyl-4“-deoxy-4“-
- (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin-f ostát
К roztoku 15,0 g ll-acetyl-.4“-deoxy-4“-(2thienylsulfonylaminojoleandomycinu ve 100 mililitrech ethylacetátu se přidá 1,0 ml kyseliny fosforečné. Výsledná suspenze se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se pevný produkt odfiltruje a po promytí ethylacetátem a vysušení poskytne 12,5 g žádané soli tající za rozkladu při 168 °C.
Analogickým způsobem se připraví 11-acetyl-4“-deoxy-4“- (3-methyl-2-thíenylsulfonylamino)oleandomycin-fosfát o teplotě tání 184 až 188 °C a ll-acetyl-4u-deoxy-4“-(p-chlorfenylsulfonylamino) oleandomycinfosfát o teplotě tání 204 až 205 °C.
ll-Acetyl-4“-deoxy-4u199728
Příklad A
4“-Deoxy-4“-oxoolendomyciny
I.
ll-acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin a j ll,2‘-Diacetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
K 4,5 g N-chlorsukcinimidu, 50 ml benzenu a 150 ml ' toluenu ve vysušené baňce, opatřené magnetickým míchadlem a uváděčkou dusíku, se za chlazení na —5 CC přidá 3,36 mililitrů dimethylsulfidu. Směs se 20 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na —25 °C a přidá se k ní 5,0 g ll,2‘-diacetyloleandomycinu ve 100 ml toluenu. V chlazení a míchání se pokračuje ještě 2 hodiny, načež se přidá 4,73 ml triethylaminu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se vylije do 500 ml vody. Přidáním IN vodného· hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 9,5, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,9 g žádaného produktu ve formě pěny.
NMR (5, CDC13·):
3,48 (3H) s,
2,61 (2H) m,
2,23 (6H) s a
2,03 (6Hj s.
b) ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
Roztok 4,0 g ll,2‘-diacetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu v 75 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Zahuštěním reakční směsi za sníženého tlaku se získá pánovitý produkt, který se rozpustí v etheru. Přidáním hexanu se získá 2,6· g žádaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 112 až 117 cc.
NMR [5, CDChp.
3,43 (3H) s,
2,60 (2H) m,
2,23 (6H) s a
2,01 (3HJ s.
Analogickým postupem se za použití 11,2‘-dipropionyl-4“-deOxy-4“-oxooleandomycinu nebo ll-propionyl-2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu získá lljpropionyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin.
II. 4“-Deoxy-4“-oxooleandomycin
a) 2‘-Acetyl-4“-deoxy-4“-oxoolea.ndomycin
Ke kalnému roztoku 467 mg N-chlorsukcinimidu ve 20 ml toluenu a 6 ml benzenu, ochlazenému na —5 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 0,337 ml dimethylsulfidu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0 °C se směs ochladí na —25 °C a přidá se k ní 1,46 gramů 2‘-acetyloleandomycinu a 15 ml toluenu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě —20 °C, pak se k · ní přidá 0,46 ml triethylaminu, směs se ještě dalších 5 minut udržuje na teplotě —20 °C, načež se nechá ohřát na 0 °C a za míchání se vylije do směsi 50 ml vody a · 50 ml ethylacetátu. Přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se pH· vodné směsi upraví na hodnotu 9,5, organická vrstva se oddělí a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Triturací bílého pánovitého zbytku o hmotnosti 1,5 g s diethyletherem se získá 864 mg surového produktu, který po dvojnásobném překrystalování ze směsi methylenchloridu a diethyletheru poskytne 212 mg čistého produktu, tajícího při 183 až 185,5 °C.
Analýza: pro C37H61O1.3N vypočteno
C 61,1 %, H 8,5 0/0, N 1,9 %, nalezeno
C 60,9 0/0, H 8,4 %, N 1,9 %.
NMR (5, CDCI3):
5,60 (1H) m,
3,50 (3H) s,
2,73 (2H) m,
2,23 (6H) · s a 2,03 (3H) s.
b) 4“-Deoxy-4“-oxooleandomycin
Roztok 1,0 g 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu ve 20 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu. Získá se 937 mg žádaného produktu ve · formě bílého pěnovitého materiálu.
NMR (<5, CDCI3):
5,60 (1H) m,
3,50 (3H) s,
2,85 (2H) m a
2,26 (6H) s.
Příklad B
4“-Deoxy-4“-aminooleandomyciny
I. ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycin
K suspenzi 10 g 10% paládia na uhlí ve 100 ml methanolu se přidá 21,2 g octanu amonného a k výsledné suspenzi se přidá roztok 20 · g ll-acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleando-
38 mycinu ve 100 ml téhož rozpouštědla. Suspenze se třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,35 MPa při teplotě místnosti. Po 1,5 hodiny se katalyzátor odfiltruje a filtrát se za míchání vnese do směsi 1200 mililitru vody a 500 ml chloroformu. Hodnota pH se upraví z 6,4 na 4,5 a organická vrstva se oddělí. K vodné vrstvě se po další extrakci 500 ml chloroformu přidá 500 ml ethylacetátu a pH se IN hydroxidem sodným upraví na hodnotu 9,5. Ethylacetátové vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se na žlutý pěnovitý zbytek o hmotnosti 18,6 g, který po krystalizaci z diisopropyletheru poskytne 6,85 g vyčištěného produktu o teplotě tání 157,5 až 160 CC.
NMR (δ, CDC13):
3,41 (3H) s,
2,70 (2H) m,
2,36 (6H) s a
2,10 (3H) s.
Druhý epimer, který je obsažen v surovém pěnovitém produktu v množství 20 až 25 °/o, se získá postupným .zahuštěním a filtrací matečných louhů.
Shora popsaným postupem se za použití ll-propionyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu jako výchozí látky analogicky získá 11-propionyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycin.
II. 4u-Deoxy-4“-aminooleandomycin
Roztok 20 g 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoooleandomycinu ve 125 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá 21,2 g octanu amonného. Výsledný roztok se ochladí v ledu a přidá se k němu 1,26 g natriumkyanborohydridu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do směsi 600 ml vody a 600 ml diethyletheru. Po úpravě pH z 8,3 na 7,5 se etherická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se odloží a pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 8,25. Diethyletherové a ethylacetátové extrakty získané při této hodnotě pH se rovněž odloží a pH se zvýší na 9,9. Diethyletherové a ethylacetátové extrakty získané při této hodnotě pH se spojí, postupně se promyjí jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Posledně zmíněné extrakty, získané při pH 9,9, se zahustí na pěnovitý zbytek, který se chromatografuje na 160 g silikagelu. K přípravě sloupce a jako počáteční eluční činidlo se používá chloroform. Po odebrání 11 frakcí o objemu 12 ml se sloupec vymývá směsí 5 % methanolu a 95 % chloroformu. Po odebrání frakce č. 370 se sloupec promývá směsí 10 % methanolu a 90 % chloroformu a od frakce 440 se jako eluční činidlo používá směs 15 % methanolu a 85 % chloroformu. Frakce č. 85 až 260 se spojí a po zahuštění ve vakuu k suchu se z nich získá 2,44 g žádaného produktu.
NMR (δ, CDC13):
5,56 (1H) m,
3,36 (3H) s,
2,9 (2H) m a
2,26 (6H) s.
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 4“-sulfonylaminooleandomycinu obecného vzorce I, ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu, monosubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, hydíroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methoxykarbonylovou Skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a acetamidoskupinu, dále znamená disubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu a methylovou skupinu, dále znamená triohlorfenylovou skupinu, hydroxydichlorfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, chlorthienylovou skupinu, 2-ace<tamido-5-thiazolylovou skupinu, 2-acetami'do-4-methyl-5-thiazolylovou skupinu,
2-benzimidazolylovou skupinu, dimethyl-2-pyrimidinylovou skupinu, pyrrolyiovou skupinu, furylovou skupinu, monosubisti tu ovanou thienylovou, pyrrolylovou nebo furylovou skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující methoxykarbonylovou skupinu a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo znamená l-methyl-5-methoxykarbonyl-3-pyrrolylovou skupinu, vinylovou skupinu,
2,2,2-trifluorethylovou skupinu nebo bromethylovou skupinu a
Ri představuje atom vodíku nebo alkanoylovou s/kupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Г, nosti akceptoru kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti, načež se získaný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců, v nichž
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, monosubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidosikupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a acetamidoskupinu, dále znamená disubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom ve kterém
Ri má shora uvedený význam, nechá reagovat s jedním mol sulfonylhalogenidu obecného vzorce
RSO2W kde
R má shora uvedený význam a
W představuje atom halogenu, v přítom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu a methylovou skupinu, dále znamená trichlorfenylovou skupinu, hydroxydichlorfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, chlorthienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, 2-acetamido-5-thiazolylovou skupinu, 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolylovou skupinu,
2-benzimidazolyloivou skupinu nebo dimethyl-2-pyrimidinylovou skupinu,
Ri představuje acetylovou skupinu a W má význam jako v bodě 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79585077A | 1977-05-11 | 1977-05-11 | |
| US05/883,608 US4136253A (en) | 1977-05-11 | 1978-03-06 | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199728B2 true CS199728B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=27121658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782903A CS199728B2 (en) | 1977-05-11 | 1978-05-05 | Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149990A (cs) |
| AR (1) | AR219529A1 (cs) |
| AT (1) | AT357263B (cs) |
| AU (1) | AU500587B1 (cs) |
| CA (1) | CA1098123A (cs) |
| CH (1) | CH631461A5 (cs) |
| CS (1) | CS199728B2 (cs) |
| DD (1) | DD135907A5 (cs) |
| DE (1) | DE2820411C2 (cs) |
| DK (1) | DK148845C (cs) |
| EG (1) | EG13371A (cs) |
| ES (1) | ES469648A1 (cs) |
| FI (1) | FI67709C (cs) |
| FR (1) | FR2390453A1 (cs) |
| GB (1) | GB1590162A (cs) |
| GR (1) | GR70056B (cs) |
| HU (1) | HU180279B (cs) |
| IE (1) | IE46839B1 (cs) |
| IL (1) | IL54688A (cs) |
| IT (1) | IT1094816B (cs) |
| LU (1) | LU79638A1 (cs) |
| NL (1) | NL174254C (cs) |
| NO (1) | NO145384C (cs) |
| NZ (1) | NZ187229A (cs) |
| PH (1) | PH15382A (cs) |
| PL (1) | PL111988B1 (cs) |
| PT (1) | PT68019B (cs) |
| RO (1) | RO75819A (cs) |
| SE (1) | SE446340B (cs) |
| SU (1) | SU860707A1 (cs) |
| YU (1) | YU40963B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
-
1978
- 1978-04-11 SE SE7804080A patent/SE446340B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 AU AU35379/78A patent/AU500587B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21053A patent/PH15382A/en unknown
- 1978-05-05 YU YU1082/78A patent/YU40963B/xx unknown
- 1978-05-05 CS CS782903A patent/CS199728B2/cs unknown
- 1978-05-09 GB GB18353/78A patent/GB1590162A/en not_active Expired
- 1978-05-09 PT PT68019A patent/PT68019B/pt unknown
- 1978-05-09 CA CA302,902A patent/CA1098123A/en not_active Expired
- 1978-05-10 EG EG301/78A patent/EG13371A/xx active
- 1978-05-10 SU SU782616147A patent/SU860707A1/ru active
- 1978-05-10 DK DK205878A patent/DK148845C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 PL PL1978206687A patent/PL111988B1/pl unknown
- 1978-05-10 DE DE2820411A patent/DE2820411C2/de not_active Expired
- 1978-05-10 CH CH508978A patent/CH631461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 JP JP5540578A patent/JPS53149990A/ja active Granted
- 1978-05-10 GR GR56192A patent/GR70056B/el unknown
- 1978-05-10 NL NLAANVRAGE7805007,A patent/NL174254C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 NZ NZ187229A patent/NZ187229A/xx unknown
- 1978-05-10 NO NO781656A patent/NO145384C/no unknown
- 1978-05-10 AT AT338978A patent/AT357263B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 RO RO7894029A patent/RO75819A/ro unknown
- 1978-05-10 ES ES469648A patent/ES469648A1/es not_active Expired
- 1978-05-10 IL IL54688A patent/IL54688A/xx unknown
- 1978-05-10 IT IT23229/78A patent/IT1094816B/it active
- 1978-05-10 LU LU79638A patent/LU79638A1/xx unknown
- 1978-05-10 HU HU78PI623A patent/HU180279B/hu unknown
- 1978-05-10 FR FR7813918A patent/FR2390453A1/fr active Granted
- 1978-05-10 FI FI781478A patent/FI67709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 IE IE953/78A patent/IE46839B1/en unknown
- 1978-05-11 AR AR272125A patent/AR219529A1/es active
- 1978-05-11 DD DD78205329A patent/DD135907A5/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0033255B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NO310875B1 (no) | Kolkisinderivater, anvendelse derav og sammensetninger inneholdende slike | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| PL138758B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-epierythromycin a | |
| FI77461B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya (8s)-8-fluorierytromycinderivat. | |
| CS221802B2 (en) | Method of preparation of the 4-deoxy-4-aminoerythromycine a | |
| NO309816B1 (no) | Erytromycin A 9-0-oksimderivater som utviser antibiotisk aktivitet, og farmasøytisk preparat inneholdende disse | |
| CS199728B2 (en) | Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin | |
| AU640373B2 (en) | Milbemycin derivatives | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| EP0211157B1 (de) | Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| JP2005536492A (ja) | Ｏ−誘導型ノカチアシン誘導体 | |
| US4008238A (en) | 24-Methyl-14A -aza-D-homo-cholestadiene derivatives | |
| EP0075449A1 (en) | Penicillin derivatives | |
| US4136253A (en) | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives | |
| CN104803911A (zh) | 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途 | |
| JPH03101681A (ja) | ５’―（４―プロピルまたは４―イソプロピルピペラジニル）ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| KR820000693B1 (ko) | 반합성 4″-설포닐아미노-오레안도마이신 유도체의 제조방법 | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| DK148421B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-(substitueret)amino-oleandomycinderivater eller salte deraf | |
| EP0385405A2 (de) | Acyl-Derivate | |
| JPS5829960B2 (ja) | 新規アントラサイクリン誘導体及びその製造法 | |
| FR2533927A1 (fr) | Nouveaux aminoglucosides, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPH0197A (ja) | １６員環マクロライド系化合物 |