DK148845B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-sulfonylamino-oleandomycinderivater eller deres syreadditionssalte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-sulfonylamino-oleandomycinderivater eller deres syreadditionssalte Download PDFInfo
- Publication number
- DK148845B DK148845B DK205878AA DK205878A DK148845B DK 148845 B DK148845 B DK 148845B DK 205878A A DK205878A A DK 205878AA DK 205878 A DK205878 A DK 205878A DK 148845 B DK148845 B DK 148845B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxy
- oleandomycin
- acetyl
- mmol
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 26
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 claims description 67
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 claims description 62
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 13
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JDAJYNHGBUXIKS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1Cl JDAJYNHGBUXIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXFQRJNVGBIDHA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1S(Cl)(=O)=O KXFQRJNVGBIDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1S(Cl)(=O)=O RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQZGGLHJYTXJA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XKQZGGLHJYTXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772991 Aira Species 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
148845
Den foreliggende opfindelse angår en analogitremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4,,-deoxy-4"-sulfonylamino-ole-andomyciner med god antibakteriel virkning eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Oleandomycin, dets fremstilling i forgæringsmedier og dets anvendelse som antibakterielt middel er først blevet beskrevet i USA-patentskrift 2.757.123. Den naturligt forekommende forbindelse vides at have følgende struktur; 148845 2 H(CH3)- 8a \"0 \ ' j7 t>,o 6*0 y /10 6*C /'''
Ho Tip 5]· JLk /[13 3i<^ ‘‘O 6» if 1 *
Ο Π" T
2**1 Jit11 3*T "'ΌΗ OCH3
Den sædvanligt accepterede nummereringsmåde og stereokemiske anskueliggørelse af oleandomycin og lignende forbindelser er vist ved et stort antal stillinger.
USA-Patentskrifterne 3.884.902 og 3.983.103 angår henholdsvis 4"-erythromycinsulfonatestere og N-sulfonylerythromycinaminer, der har biologiske profiler, der adskiller sig fra profilerne for de her omhandlede forbindelser.
Der kendes adskillige syntetiske modifikationer af oleandomycin, særlig modifikationer, hvorfra en til tre af de fri hydroxylgrupper i 2’-, 4”- og 11-stillingerne er esterificeret som acetylestere. Desuden er der i USA-patentskrift 3.022.219 beskrevet lignende modifikationer, hvori acetylgruppen i ovennævnte estere er erstattet med en anden, fortrinsvis uforgrenet lavere alkanoylgruppe med 3-6 carbonatomer.
De semisyntetiske antibakterielle oleandomycinderivater, der fremstilles ifølge foreliggende opfindelse,har en af følgende formler: 148845 3 S(CHJ9
. * Y
Y 1 ..0 nJ I i·1 n >1 tf %%*·
R-ku.^ Y
I.mL
YX»·, o 1 Cx
^y^NHSO-R
OCH3 N(CH-) i?· "Λ ΟγΚ ,o^ ' HO-i'p y' V "°-Y°r α 2
I ‘"NHSC^IT
och3 2
Heri betegner R alkyl med 1-3 carbonatomer, pyridyl/ phenyl, mono-substitueret phenyl, hvori substituenten er valgt fra gruppen bestående af fluor, chlor, brom, iod, hydroxy, methoxy, cyano, carb-oxamido, nitro, amino, carbomethoxy, carbobenzyloxy, carboxy og acetamido , disubstitueret phenyl, hvori substituenterne hver især er valgt fra gruppen bestående af chlor, nitro, amino, methoxy og methyl , trichlorphenyl, hydroxydichlorphenyl, naphthyl, thienyl, chlorthienyl, 2-acetamido-5-thiazolyl, 2-acetamido-4-methyl-5-thia-zolyl, dimethyl-2-pyrimidinyl, furyl eller mono substitueret thienyl eller furyl, hvori substituenten er valgt fra gruppen bestående af carbomethoxy og alkyl med 1 eller 2 carbonato-mer , R er alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer og R er phenyl, thienyl, monosubstitueret phenylf hvori substituenten er valgt fra gruppen bestående af chlor, fluor, methyl og methoxy, eller alkyl-substitueret thienyl, hvor alkylgruppen har 1 eller 2 carbonatomer.
148845 4
De aminudgangsmaterialer, der fører til de her omhandlede forbindelser, består af to 4"-epimere aminer som følge af den syntesemåde, der er benyttet ved deres fremstilling. Følgelig består de-sulfonamidoforbindelser, der fremstilles ud fra nævnte aminer# også af en epimer blanding. Det har ved forsøg vist sig, at begge de epimere sulfonamider er til stede i slutproduktet i varierende mængder alt efter den syntesemetode, der er benyttet til fremstilling af aminmellemproduktet. Såfremt det isolerede produkt overvejende består af een af de epimere, kan denne epimere renses ved gentagen omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel indtil der er opnået konstant smeltepunkt. Den anden epimere, den der er til stede i mindst mængde i det oprindeligt isolerede faste materiale, er det overvejende produkt i moderluden. Den kan udvindes heraf ved i og for sig kendte metoder som f.eks. inddampning af moderluden og gentagen omkrystallisation af remanensen til et produkt med konstant smeltepunkt eller ved chromatografi.
Selvom den nævnte blanding af epimere kan opdeles ved hjælp af fremgangsmåder, der er kendte for fagmanden, er det af praktiske grunde fordelagtigt at benytte blandingen,således som den isoleres fra reaktionen. Det er imidlertid hyppigt fordelagtigt at rense blandingen af epimere med mindst een omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel, underkaste den søjlechromatografi, opløsningsmiddel-adskillelse eller triturering i et egnet opløsningsmiddel. Nævnte rensning vil, medens den ikke nødvendigvis bevirker adskillelse af de epimere, bevirke fjernelse af sådanne fremmedstoffer som udgangsmaterialer og uønskede biprodukter.
Fastlæggelsen af den absolutte stereokemiske struktur for de epimere er endnu ikke tilendebragt. Begge de epimere af en given forbindelse viser imidlertid samme type aktivitet f.eks. som anti-bakterielle midler.
Foretrukne forbindelser inden for forbindelsesgruppen med formlen _1 er forbindelser, hvori R betegner thienyl og substitueret thienyl, hvori substituenten er alkyl med 1-2 carbonatomer eller carbomethoxy.
Foretrukne forbindelser inden for forbindelsesgruppen 2 er 2 forbindelser, hvori R er substitueret phenyl, thienyl og alkyl-substitueret thienyl, hvori alkylgruppen har 1-2 carbonatomer.
Foretrukne forbindelser inden for disse forbindelser, foretrukne på grund af deres anvendelighed som antibakterielle midler.
5 148865 er ll-acetyl-4"-deoxy-4(2-thienylsulfonylamino)oleandomycin, ll-acetyl-4"-deoxy-4"-(3-thienylsulfonylamino)oleandomycin, ll-acetyl-4 "-deoxy-4 "-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)oleandomycin og 4"-deoxy-4(p-chlorphenylsulfonylamino)oleandomycin.
Fremgangsmåden ifølge foreliggende opfindelse til fremstilling af de omhandlede forbindelser er karakteristisk ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Fremgangsmåden ifølge krav 1 til syntese af 4"-deoxy-4"-sulfo-nylamino-oleandomycinderivater med formlerne 1 eller 2 kan illustreres ved følgende skema, idet man starter med 4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin eller et 11-alkanoylderivat deraf.
• N(CH ) - HO, 1 3 2 •rf Yx ( Y? & r1° O* ........0 o , *0 u.,y < ..,··*0 o C" ' ^ f\" Λ ''Ό 0vA,,','n
ff % o RSO-C1 T SO
- y;
I rø2 NHSCLR
' r °™3 1 0CH3 2 N(ch3)2 JSiCH ) y? Λ Yx HO J y
"I o 0 I
°>JN "Ό R^SO Cl *0.# 0 Q\h2 ° ^^2 OCH. L OCH, 2 3 2 3 a 2* ft 148845 6 1 2 hvori R, R og R har den ovenfor angivne betydning.
Ovenstående reaktioner udføres mellem en 4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og et sulfonylhalogenid i nærværelse af et syrebindende middel i et reaktions-indifferent opløsningsmiddel.
X praksis kontaktes et mol af· 4"-deo^-4,,-artdno-oleandcnycinen med et mol af sulfonylhalogenidet plus et 2-3%'s overskud af halogenidet.
Det syrebindende middel,der lean være af uorganisk eller organisk natur, anvendes i en mængde på et mol plus et overskud på 4-6%.
Det syrebindende middel kan bestå af alkalimetal- eller jord-alkalimetalhydroxider, -hydrider eller -carbonater eller en tertiær organisk amin. Desuden kan anvendes sekundære aminer, såsom diiso-propylamin, der er tilstrækkeligt hindrede, således at de ikke reagerer med sulfonylhalogenidreaktanten. Den foretrukne klasse syrebindende midler er tertiære aminer. Særligt foretruHcetinden for denne klasse er triethylamin.
Det ved ovenstående proces anvendte reaktions-indifferente opløsningsmiddel skal være et middel, der i betragtelig grad op-løseliggør reaktanterne og som ikke reagerer i betragtelig udstrækning med reaktanterne eller de dannede produkter. Der foretrækkes polære opløsningsmidler, der er blandbare eller ikke-blandbare med vand. Især foretrækkes methylenchlorid og acetone-vand.
Da opvarmning af amino-oleandomyciner fører til en vis sønderdeling foretrækkes det at udføre den fremgangsmåde, der fører til forbindelserne med formlen 1 eller 2 ,ved 0-25°C. Især foretrækkes det at udføre reaktionen ved omgivende temperatur eller stuetemperatur .
Reaktionstiden er ikke kritisk, og den afhænger af reaktionstemperaturen, koncentrationen og udgangsforbindelsernes, reaktivitet.
Når reaktionerne udføres ved stuetemperatur ved de nedenfor omtalte koncentrationer, vil reaktionen i alt væsentligt være løbet til ende i løbet af 2 til 48 timer.
Når reaktionen er løbet til ende, kan reaktionsblandingen oparbejdes på en af to måder, der begge er velkendt for fagmanden.
Den første oparbejdningsmetode består i at sætte reaktionsblandingen til vand efterfulgt af fraskillelse af det med vand ikke blandbare opløsningsmiddel, der indeholder det ønskede produkt,og efterfølgende fjernelse af opløsningsmiddel til opnåelse af det rå produkt.
Når der anvendes et med vand blandbart opløsningsmiddel som det reaktions-indifferente opløsningsmiddel ekstraheres produktet fra 7 U8345 den vand-afkølede reaktionsblanding under anvendelse af et med vand ublandbart opløsningsmiddel såsom methylenchlorid.
Den anden oparbejdningsmetode består i koncentration af reaktionsblandingen til tørhed efterfulgt af ekstraktion af produktet fra det salt, der resulterer af syrebinderbasen og hydrogenhaloge-nid-biprodukte^under anvendelse af acetone. Acetoneekstrakten kan koncentreres, hvorved det rå produkt opnås.
Det rå produkt eller en acetoneopløsning deraf kan renses ved chrcmatografi på silicagel, en fremgangsmåde der er velkendt inden for teknikken, eller omrystallisation.
De 4"-deoxy-4"-aminoforbindelser der Benyttes som udgangsmaterialer ved syntesen af de her omhandlede antibakterielle midler syntetiseres ved oxidation af det naturlige oleandomycin efterfulgt af en reduktiv aminering af den resulterende keton som det vil blive beskrevet senere.
Ved udnyttelsen af den kemoterapeutiske virkning af de af de hertomhandlede forbindelser som danner salte anvendes farmaceutisk acceptable salte.
Eksempler på syrer der giver farmaceutisk acceptable anioner er saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, svovlsyrling, phosporsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, glyconsyre, asparaginsyre, glu-taminsyre, pyrog lutaminsyre og laurylsulfonsyrer.
De her omhandlede hidtil ukendte 4"-deoxy-4"-amino-oleandomy-cinderivater viser bedre in vitro virkning over for et stort antal grampositive mikroorganismer såsom Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes og over for visse gram-negative mikroorganismer såsom organismer med kugleform eller elipsoidform (cocci) end de kendte oleandomycinforbindelser. Deres virkning demonstreres let ved in vitro prøver over for forskellige mikroorganismer i et hjerne-li jerteinfusionsmedium ved den sædvanlige dobbelte seriefortyndingsteknik. Deres in vitro virkning gør dem nyttige til topisk anvendelse i form af salver, cremer og lignende.
Til in vitro anvendelse, f.eks. til topisk anvendelse, vil det ofte være hensigtsmæssigt at kombinere det valgte produkt med en farmaceutisk acceptabel bærer såsom en vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme. Ligeledes kan de opløses eller dis-pergeres i flydende bærere eller opløsningsmidler såsom vand, alko- 8 148845 hol, glycoler eller blandinger deraf eller andre farmaceutisk acceptable indifferente medier, dvs. mediér der ikke har nogen skadelig virkning på den aktive bestanddel. Til sådanne formål vil det i almindelighed være acceptabelt at anvende koncentrationer af de aktive bestanddele fra ca. 0,01% til ca. 10% baseret på vægten af den totale komposition.
Desuden er mange af de her omhandlede forbindelser aktive over for gram-positive mikroorganismer ved oral og/eller parenteral administration til dyr og mennesker. Deres in vivo virkning er mere begrænset hvad angår følsomme organismer. Den bestemmes ved den sædvanlige fremgangsmåde, der består i at inficere mus med i det væsentlige ensartet vægt med forsøgsorganismen og derpå behandle dem oralt eller subkutant med prøveforbindelsen. I praksis får musene, f.eks. 10, én intraperitoneal inoculation af egnede fortyndede kulturer, der indeholder ca. 1 til 10 gange LDioo ^en laveste koncentration af organismer, der kræves til at fremkalde 100% dødsfald). Der gennemføres samtidig kontrolforsøg ved hvilke musene gives inoculum af lavere fortyndinger til kontrol for mulig variation i prøveorganismens virulens. Prøveforbindelsen indgives 1/2 time efter 'inoculationen, og dette gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus iagttages i 4 dage efter den sidste behandling og antallet af overlevende mus noteres.
Når de anvendes in vivo kan de her omhandlede forbindelser indgives oralt eller parenteralt f.eks. ved subkutan eller intra-muskulær injektion i en dosis fra ca. 1 mg/kg til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det foretrukne dosisområde er fra ca. 2 mg/kg til ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag og det mest foretrukne område er fra ca. 2 mg/kg til ca. 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Bærere der er egnede til parenteral injektion kan enten være vandige,såsom vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dextrose, Ringer's opløsning, eller ikke-vandige, såsom fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie,jordnøddeolie, majs, sesam), dimethylsulfoxid - og andre ikke-vandige bærere, der ikke vil gribe ind i præparatets terapeutiske virkning og som er ikke-giftige i den anvendte mængde (glycerol, propylenglycol, sorbitol). Endvidere kan der fremstilles kompositioner, der er egnede til improviseret fremstilling af opløsninger før administrering. Sådanne kompositioner kan omfatte flydende fortyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, diethylcarbonat, 148345 9 glycerol, sorbitol osv., puf femidler, hyaluronidase, lokalaneste-tika og uorganiske salte til frembringelse af ønskede farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan også forenes med forskellige farmaceutisk acceptable indifferente bærere derunder faste fortyndingsmidler, vandige bærere, ikke toxiske organiske opløsningsmidler i form af kapsler, tabletter, sugetabletter, troskisker, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, elixirer og parenterale opløsninger eller suspensioner. I almindelighed anvendes forbindelserne i forskellige dosisformer i koncentrationsniveauer, der ligger mellem ca. 0,5 vægt% og ca. 90 vægt% beregnet af den totale komposition.
Til påvisning af de omhandlede oleandomycinderivaters gode antibakterielle egenskaber er i nedenstående tabeller angivet den minimale hæmningskoncentration (MIC) i pg/ml overfor et større antal mikroorganismer for en række forbindelser fremstillet ved foreliggende fremgangsmåde samt for oleandomycinet (side 28) og to andre kendte, beslægtede forbindelser (side 28 og 29) .
148845 N(CH ) ίο ΗΟχ!χ
RlosJ|//°
"Si fiS
v\v cc,
I NHSO R
och3 MIC, uq/ml.
R = £-BrC6H4- R = C6H5- _1 _ CH,CO- -1 = CH CO-
Hicroorganzsme______ R a j_· *L__=- (1) Staph, aur. 01AQ05 ^0,10 £0,10 (2) ” " 01A052 <0,10 0,20 (3) " " 01A109 R 12,5 >200 (4) " " 01A110 -25 > 200 (5) " " 01A111 R -£0,10 <.0,10 (6) " " 01AQ87 RR £0,10 0,39 (7) " " 01A400 R ^0,10 0,20 ' (8) Strp. fae. 02A006 °»39 !»56 (9) Strp. pyog. 02C203 £0,10 0,20·
(10) " " 02C020 R
(11) Myco. sneg. 05A001 . “ " (12) B. sub. 06A001 -°'t0 .
(13) E. coli 51A229 (14) " " 51A266 6'25_
(15) " " 51A125 R
(16) Ps. aerug. 52A104 _ _ (17) Klebs. pn. 53A009 ίί'5 · (18) " " 53A031 R 2qq (19) Prot. mira. 57C064 25 200 (20) Prot. morg. 57G001 · 3 12 6 25 (21) Saln. chol-su. 58B242 12 6*25 (22) Sal. typhm. 58D009 fi’25 /05 (23) « " 58D013-C ^39 ‘ 0^8 (24) Past, multo. 59A001 53 (25) Serr. mar. 63A017 12 5 12 5 (26) Ent. aero. 67A040 50f 50# (27) Ent. cloa. 67B003 <.0 10 £0,10 (28) Neiss. sic. 66C00Q ’ N(CH3)2 11 U8845 i j I ,>? ** o RO s \l 1/ fC" °Jv'"'0 0 - y;
I NHSO R
och3 MIC, -ug,/ml.
r *2-HO-3,5-Cl - R ,.2-0 N-4- R a2,4-(NO,)_ C,H„- GH0G6H- C,H_- 2 2 _ 81=CM°- »1 » °Φ°~ 3 gl, CB,dO- (1) Staph, aur. 01A005 0,39 0,20 0,39 (2) *· " 01A052 0,39 0,20 . 0,39 (3) » " 01A109 R >200 6,25 · >200 (4) » »' 01A110 ' >200 >200 >200 (5) ·Τ " 01A111 R 0,39 <,003 0,3? (6) ·· ·* 01A087 RR >200 >200 200 (7) ” " 01A400 R I/56 °*20 0,39 (8) Strp. fae. 02A006 50 12'5 (9) Strp. pyog. 02C203 °f78 *003 0,20 (10) " " 020020 R Γ% 0_78
(11) Myco. s».g- 05A001 1·“ 0,7S
g»·.-*; 06A001 0 78 003 <.003 (14) " " 51A266 *>25 “0 g» : ’ ““g R >“θ 200 >200 (16) Ps. aerug. 52A104 25 (17) Klebs. pn. 33^°°° >200 100 100* (13) " 53Α033- R >200 200 200 (19) Prot. mira. 57C064 >200 50 100 (20) Prot. oorg. 57G001 50 6,25 50 (21) Salm. chol-su. 58B242 200 g 25 25 (22) Sal. typhm. 58D009 6,25 12,5 12,5 (23) " " 5^3"C 12^5 1,56 llse (24) Past, multo. 59A001 >20o 200 >200 (25) Serr. mar. 63A017 200 25 100 (26) Exit. aéro. 67A040 >200 50 50 (27) Exit. cloa. 67B003 o,78 <,003 <,003 (28) Neiss. sic. 66C000 N(CH3)2 168845 12 ^ ΧΛ I nhso2r OCH3 . MIC, ug/ml-_ R =* IL-HOCgH^- R = j^-NCCgH^-
Microorganisme__ B1 a CH^CO- R1 „ CH^CO- (I) Staoh. atir. Q1A.0Q5 1,56 0,20 -(2) " 01A052 1,56 . 0,20 (3) '* ’· · 01A109 R ‘ *200. '200 (4) " *' ’ 01A110 >200 . >200 (5) " » 01A111 R 3,12 0,20- (6) ” ” 01A087 RR 25 >200 (7) ,r " 01A400 R 3,12 0,20 (8) Strp. fae. 02Δ006 . 6,25 3,12 (9) Strp. pyog. 02C203 <0,10 <0,10 (10) " " 02C020 R “ (II) Myco. smeg. 05A001 >200 >200 (12) B. sub. 06A001 °/39 (13) E. coli 51A229 25 50 (14) " " 51A266 25 50 (15) " " 51A125 R 50 50 (16) Ps. aerug. 52A104 2°° (17) Klebs. pu. 53A009 g · g (18) " " 53A031 R „g
(19) Prot. mira. 57C064 ^oS
(20) Prot. morg. 57G001 (21) Salm. chol-su. 58B242 · -g (22) Sal. typhm. 58D009 ^ g * (23) " " 58D013-C 3 ., (24) ^.^0. 59A001 20o' 2QJ'56 (25) Serr. mar. 63A017 1Q0 1Q0
(26) Ent. aero. 67A040 >200 20Q
(27) Ent. cloa. 67B003 « -in ~ ·.« (28) Neiss. sic. 66C000 13 1Λ 8 δ Λ 5 h(ch3)2 •λ Ά i vi I -0 ** ο r ° 1(< y I/.···
_ ·*’ A
'"Ή ’ ο 1\η ^ χχ.
I NHS02R
och3 MIC, lig/ml._ R -Ϊ.-Γ0Λ- R = s-cic6h4- R £c°£"
Microorganisme_r! CH3CO- R1 a CH^CO- r!= CH^CO- (1) Staph, aur. 01A005 0,39 40,10 40 io (2) " . " 01A052 0,39 40, io 40!l0 (3) · " " · 01&109 R 100 6,25. 12 5 (4) " *' 01A110 >200 >200 200 ’ ‘ (5) " " 01A111 R 0,20 40,10 SO 10 (6) " " 01A087 RR 3,12 3j12 ^ 56 (7) " " 01A400 R 0,20 40,10 40,10 (3) Strp. fae. 02A006 3,12 3,12 i#56 (9) Strp. pyog. 02C203 4.0,10 40,10 *0,10
(10) " " 02C020 R
(11) Myco. smeg. 05A001 >200 >200 >200 (12) B. sub. · 06A001 -0»10 10,10 40,10 (13) E. coli 51A229 50 100 12,5 (14) " ” 51A266 °t25 50 6,25 (15) " " 51A125 R °'25 50 12,5 (16) Ps. aerug. 52A104 2]? 50 25 (17) Klebs. pn. 53A009 " 50 12,5 (18) " " 53A031 R ~ 50 25 (19) Prot. mira. 57C064 ^ 200 100 (20) Prot. morg. 57G001 * 200 ' 100 (21) Salm. chol-su. 58B242 25 12,5 (22) Sal. typhm. 58D009 5 25 12,5 (23) " " 58D013-C „ 7β 50 6,25 (24) Past, multo. 59A001 ςη’ 1,56 0,39 (25) Serr. mar. 63A017 „ “JJ 100 (26) Ent. aero. 67A040 cn -c 2·* (27) Ent. cloa. 67B003 ,n ‘ 25 (28) Neis s. sic. 66C00Q ~°'10 £0»10 -0jl° N(CH ) 14 148845 ΗΟχ!\ ’ • V °Vr
I NHSO.R
och3 1 MIC., tig/ml._ r a SjA-Cl^CgH^- r a 2,3,4-01^- r ^iicroorganisme_ B1 » CH^C0~_ = c^°~ jjL=* CH3C0_ (1) Staph, aur. 01A005 .50,10 0,20 1,56 (2) " " 01Δ052 50,10 50,10 1,56 (3) '* · " 01A109 R 6,25·· 6,25 .>200 (4) " " 01A110 50 25 >200 (5) " " 01A111 R 50,10 50,10 0,78 (g) " " 01A087 RR 0,78 ‘ 3,12 6,25 (7) " " 01A400 R ^0,10 -50,10 0,78
S 5: £. S AS AS
SUL sis. SK* --10 . >aoo- gSASi S5 ft ft z (14) '· " 51A266 Jf 5^’25
(15) ' " 51A12S E g;| io0 Z
(16) Ps. aerug. 52A104 25 25 ' loo (17) Klebs. pn. 53A009 25 50 100 (18) " " 53A031 R 200 100 >200 (19) Prot. mira. 57C064 100 50 >200 (20) Prot. morg. 57G001· 6,25 6,25 50 (21) Salm. chol-su. 58B242 3fi2 g 25 50 (22) Sal. typhm. 58D009 6,25 12,5 25 (23) ” " 58D013-C 0,20 0,39 1,56 (24) Past, multo. 59A001 100. 50 200 (25) Serr. mar. 63A017 12t5 _ 50 100 (26) Ent. aero. 67A040 50 50 200 (27) Ent. cloa. 67B003 £0,10 50,10 <0,10 (28) Neiss. sic. 66C0Q0 N(CH ) 15 148845 λΤ V...··0 *'’ Is]/" . Y"v«Vy ex,
I NHSO R
och3 1 _MIC, μ g/ml._ R - m-CH30C0C6H4-R = R = £-10^-
Siicroorganisme R*~ a CH^CO-_ R^ a CH^CO- g*- » CH^CO- (1) Staph.· aur. 01A005 0,78 0,39 <0,10 (2) " " 01A052 0,78 . 0,39 40,10 (3) · M " 01Δ109 R 50 · >200 · 3«12· (4) " M 01A110 >200 >200 100 (5) · " " 01A111 R Ο*20 ^0,10 . <0,10 (6) " " 01A087 RR 0,78 .1,56 -0»10 (7) " " 01A400 R °>78 °»39 40,10 ¢8) Strp. fae. 02Δ006 3»12 6»25 s0»10 (9) Strp. pyog. · 02C203 -°'10 °»39 i0»10 (1°) " " 02C020 R ~ “ ~ (11) Myco. smeg. 05A001 188 108 23 (12) B. sub. 0.6A001 ;?'10 °'20 (13) 2. coli 51A229 3° 23 (14) " " 51A266 3° ®»?5 (15) " " 51A125 R J° f ’5 ]2’5 (16) Ps. aerug. 52A104 „ „ (17) Klebs. pn. 53A009 " π (18) « " 53A031 R >^5 200 (19) Prot. mira. 57C064 ,00 >200 50 (20) Prot. morg. 57G001 25 6 25 -1 56 (21) Salm. chol-su. 58B242 5Q ΥΣ 5 6*25 (22) Sal. typhm. 58D009 2c 05* 6*25 (23) " " 58D013-C lf56 i,56 0^9
(24) Past, multo. 59A001 2nn ?nn 9CM
(25) Serr. mar. 63A017 XQ0 50 25 (26) Ent. aero. 67A040 200 · 200 50 (27) Ent. cloa. 67B003 0,20 <0,10 0,20 (28) Neiss. sic. 66C000 16 148845 n(ch ) η°^Χλ . Y%0Vr γί»
I NHSO.R
och3 1 _MIC, u.g/ml._ R =o-02NC6H4- r = £-02NC6H4- R = £-02NC6H4-Microorganisme_· r1 =cHqC0- r1 a CH^CO- R1· = CH0CO- [1) Staph, aur. 01A005 0,78 0,20 :20,10 [2) - ” " 01A052 0,78 0,20 <0,10 [3) ' " " 01Δ109 R 200 100 · 12,5 {4) " " 01A110 >200 >200 >200 [5) " " 01A111 R £0,10 <0,10 <0,10 [6) " " 01A087 RR 3,12 1,56 1,56 [7) . " " 01A400 R <0,10 <0,10 0,20 [8) Strp. fae. 02A006 , 3,12 12,5 1,56 [9) Strp. pyog. 02C203 £0*10 <0,10 <0,10
[10) " " 02C020 R
ill) Myco. smeg. 05A001 12,5 · <0,10 £0,10 (12) B. sub. 06A001 <0,10 <0,10 <0,10 (13) E. coli 51A229 200 25 6,25 (14) " " 51A266 25 12,5 6,25 (15) " " 51A125 R 25 12,5 12,5 (16) Ps. aerug. 52A104 · 200 50 (17) Klebs. pn. 53A009 25 25 6,25 (18) " " 53A031 R 25 50 6,25 (19) Prot. oira. 57C064 2°° 200 100 ^-^(20) Prot. morg. · 57G001 25 - „ (21) Salm. chol-su. 58B242 25 3»“
(22) Sal. typhm. 58D009 ,1?, 23 „ "'L
(23) " " 58D013-C ^,12 6,25 6,25 (24) Past, multo. 59A001 °«78 °'39 °’39 (25) Serr. mar. 634017 2?° , 10° (26) Ent. aero. 67A040 ^ 50 (27) Ent. cloa. 67B003 „ in 5° . n in '(28) Neiss. sic. 66C000 *0'10 <0’10 *0’10 ,1* i i 1.
18 148845 n(ch3)2 ηο^Λ
Ο *Γ"° 10 X
Λ I
*’ I''»; ονΛ''"'° 0 1 ΧΛ
I NHS02R
och3 MIC, Ug/al.
R * 3-H.N-4- R --¾/) R = CICgH - ^
Microorganisme_ r! = CH^CO- r! = CH^CO- R?~° CH^CO- (1) Staph, aur. 01Δ005 0,20 0,39 0,20 (2) " " 01A052 50,10 0,39 0'20 /j\ ii ii . 01A109 R 200 . >200 >200 / I, I. oittio >200 >200 >200 (5) " ” 01A111 R 3^2 ^3^2 (6) " " 01A087 RR „20 0’39 (7) n " 01A400 R i0»10 0,20 ' (8) Strp. fae. 02A006 . 0,78 3,12 1,5& (9) Strp. pyog. 02C203 i0»10 -0'10 "0,1° (10) " " 02C020 R - ~ ~ (11) Myco. smeg. 05AQ01 3,12 6,25 25 (12) B. sub. 06A001 f0,10 -0,10 iu (13) E. coll 51A229 50 50 50 (14) " " 51A266 3'12 " Z 'l nc\ ii ii 51A125 R 50 50 12,a (15) 50 200 100 (16) Ps. aerug. 52A104 25 (17) Klebs. pa. 53A009 50 50 (18) " " 53A031 R >2“ ^ >200 (19) Prot. mira. 57C064 >200 >20o (20) Prot. morg. 57G001 2_ 23 5f25 (21) Salm. chol-su. 58B242 25 25 3,12 (22) Sal. typhm. 58D009 r 25 3,12 (23) " ’’ 58D013-C of’20 lf56 0,78 (24) Past, multo.. 59A001 1Q0 100 50 (25) Serr. mar. 63A017 100 100 50 (26) Ent. aero. 67A040 j_00 50 50 (27) Ent. cloa. 67B003 0 2q £0,10 0,20 (28) Neiss. sic, 66C000 ' N(CH_> 17 148845 η°^Χλ R1°" 0 Jx'--0 „
^ 'V
• NHSO R
och3 l MIC, Ug/ml._ β\ 2-N0--4- R * o-ClC.H.- R “S - >-Cl R = W2 64 s cic,h3-
Microorganisms_, CH,CO- rI . CH,CO- „l.CH^O- (1) Staph, aur. 01A005 0,20 0,20 50,10 (2) ’* " 0IA052 0,20 £0,10 <0,10 (3) η " 01Δ109 II 200 200 . >200 (4) " " · 01A110 >200 . >200 >200 (5) " " 01A111 R 0,20 0,20 j0,10 (δ) " " 01A087 SR >200 >200 >200 (7) " " 01A400 R °»20 0,20 £0,10 (8) Strp. fae. 02A006 3,12 3,12 6.25 (9) Strp. pyog. 02C203 °>20 -°»10 *°*10 (10) " " 02C020 R “ ~ -nn (11) Myco. smeg. 05A001 200 200 (12) B. sub. 06A001 2qo’ 100 (13) E. coli 51A229 ^,5 200 (14) " " 51A266 ^,5 12,5 5o (15) " " 51A125 R jJj»5 ioo (16) Ps. aerug. 52A104 2- 25 (17) Klebs. pn. 53A009 -- 25 100 (18) " " 53A031 R >2~ >20o 100 (19) Prot. mira. 57C064 5Q >200 50 (20) Prot. morg. 57G001 g 2- 5 50 (21) Salm. chol-su. 58B242 g’25 g'25 6,25 (22) Sal. typhms 58D009 Λ2 / 9ς 12,5 (23) · ” 58D013-C 1,56 (24) Past, multo. 59A001 100 >--- 100 (25) Serr. mar. 63A017 25 23 50 (26) Ent. aero. 67A040 25 >200 100 (27) Ent. cloa. 67B003 _ _ - (28) Neiss. sic. 66C000 148845 19 N(CH-) ΗΟχΑ
ο ·:ν° XX
’ ^ fx 0Ά %°. ο ^ V.
• NHSO-R
och3 _MIC, utg/ml._ R =2,5-C12C6H3- R » £-CH3OC6H4-
Microorganisme r! =. GH^CO-_ r1=. CH3C0-_ (1) Staph, aur. 01A005 Of 39 0,78 [2) " " 01A052 50,10 0,78 3) " " 01A109' R -50 >200 (4) " " ni ΑΠΟ >200 >200 (5) " " 01A111 R i0*10 °f 39 t6) " " 01A087 RR 3,12 . 25 f7) " " 01A400 R -0»10 25 [8) Strp. £ae. 02A006 iion 2! ™ f9) Strp. pyog. 02C203 °^20 °r20 [10) " " 02C020 R “ ~ 111) Myco. smeg. 05A001 112) B. sub. 06A001 °'78 ;?’i0 [13) E. coli 51A229 f 25 [14) " " · 51A266
[15) « " 51A125 R
[16) Ps. aerug. 52A104 2°° 50 [17) Klebs. pn. 53A009 ^ „ Π8) " " 53A031 R f [19) Prot. Mra. 57C0M 2™ (20) Prot. morg. 57G001. , (21) Salm. chol-su. 58B242 ,’,2 12% [22) Sal. typhm. 58D009 fi*2s l?% [23) " " 58D013-C ^ ^39 (24) Past, multo. 59A001 200 >200 (25) Serr. mar. 63A017 200 >200 [26) Ent. aero. 67A040 jqq 25 [27) Ent. cloa. 67B003 q yo ,q (28) Neiss. sic. 66C000 1 " * H0 20 148845 n(ch3)2
o y<o JL
1 »'* ·* ® K 0 ,t H 1/ .··’ ^ \x.
I NHS02R
OCH3 _MIC, ii g/ml.
R = o-CH30C6Ha- R =» o-FC6H4-
Microorganisme_. R1 J CHSC0~_ „CH^CO- (1) Staph, aur. 01A005 0,39 <0,10 (2) ” " 01A052 0,78 0,20 (3) ” , ” 01A109 R · - 100 100 (4) " " 01A110 >200 . >200 (5) " " 01A111 R 0,39 0,39 (6) " " 01A087 RR 3,12 25 (7) . » 01A400 R 0,39 0,39 (8) Strp. fae. 02AQ06 3,12 1,56 (9) Strp. pyog. 02C203 i0>10 -0/10
(10) " " 02C020 R
(11) Myco. smeg. 05A001 3» 12 >2°° (12) B. sub. 06A001 ;°'10 f°'10 (13) E. coli 51A229 S ς (14) " " 51A266 f (15) " " 51A125 R 25 12,5 (16) Ps. aerug. 52A104 ΙΌΌ (17) Klebs. pn. 53A009 " t«
(18) " " 53A031 R
(19) Prot. mira. 57C064 >2®° “ (20) Prot. morg, 57G001 30 ίου (21) Salm. chol-su. 58B242 -4', (22) Sal. typhm. 58D009 (23) " " 58D013-C· ^ (24) Past, multo. 59A001 vt (25) Serr. mar. 63A017 __ 12 5 (26) Ent. aero. 67A040 10fl '50*
(27) Ent. cloa. 67B003 «X <Q .Q
(28) Neiss. sic. 66C000 -0'10 N(CH ) 21 148845 ΗΟν\
0 h) I I
i v i i «>* %·0
R°T Y
’’’o^i i%Y
°^Λ""ο n '" 9; I NHSO.R OCH3 MIC, iug/ml.
CH, CH
ft JfX ft R-NS> R - NS > _ 1 CH.CO- pi B (31.03- 1=| CH.CO-
Kicroorganisme__ R1 =* 3_R-3-R-3- (1) Staph, aur. 01A005 5.0,10 . <MJ> 0,20 (2) " " 01A052 · £0,10 <0,10 0,20 (3) ·» " · 01A109 R ->200 · .>200 >200 4 Π ., 01A110 >200 >200 >200 (5) ” " 01A111 R 50,10 . ^0,10 <0,10 (6) " " · 01A087 RR 0,39 ^’l5 (7) " " 01A400 R ^°»10 9»*° 9’?9 (8) Strp. fae. 02A006 1.56 <J’“ (9) Strp. pyog. 02C203 ~' 200 (10) " " 02C020 R 50 1™ ^00 (11) Myco. smeg. 05A001 <0il0 0 20 (12) B. sub. 06A001 Γ?’10 25 Yf (13) E. coli 51A229 .. . jqq 25*
(14) " " 51A266 i?·5 U
(15) " " 51A125 R 2" 200 200 (16) Ps. aarug. 52A104 50 12 5 (17) Klebs. pn. 53A009 ’ 50 50’ (18) " " 53A031 R 200 200 (19) Prot. mira. 57C064 5Q 100 200 (20) Prot. morg. 57G001 . 6 25 25 12,5 (21) Salm. chol-su. 58B242 6*25 12,5 6,25 (22) Sal. typhm. 58D009 3'12 6,25 6,25 (23) " " 58D013-C 0’7g 3,12 0,39 (24) Past, multo. 59A001 5q 100 50 (25) Serr. mar. 63A017 25 100 50 (26) Ent. aero. 67A040 25 100 100 (27) Ent. cloa. 67B003 0 78 £0,10 0,78 (28) Neiss. sic. 66C000 N(CH ) 22 148845 •j? 1 vT I ,. Ο RO, N ...*
'T
V'Vr · u,
I NHSO R
och3 MIC. Ua/ml.
E “afii" *' ' 2>4-cWr * £0"
Mcrsorrenis,,._„1 . CH,^ R1 . CH,CO-_ ^-.¾^- (1) Staph, aur. 01A005 0,78 0,20 <.0,10 (2) ‘ ” " 01A052 °»78 °r20 S.0,10 (3) · ” ” 01A109 R >200· 23 6»25 (4) " " 01A110 >200 50 200 (5) " " . 0IA111 R °*20 $0,1° -0»10 (6) .» i. 01A087 RR >20° _Q ' 10? (7) " " 01A400 R -?»“ (8) Strp. fae. 02A006 ^ in (9) Strp. pyog. 02C203 0,20 -0,1° ~0,1° (1°) " " 02C020 R ~ " (ID Myco. smeg. 05A001 °’2° (12) B. sub. 06A001 <'003 fQ'W f°’10 (13) E. coli 51A229 Γ™ 50 ίϊ (14) " " 51A266 50 25 (15) “ ” 52A125 R 50 2j (16) Ps. aerug. 52A104 50 25 25 (17) Klebs. pn. 53A009 200 50 100 (18) " " 53A031 R >20o >200 200 (19) Prot. tnira. 57C064 100 200 >200 (20) Prot. morg. 57G001 25 25 12 5 (21) Sala. chol-su. 58B242 25 6,25 6^25 (22) Sal. typhm. 58D009 6,25 6,25 25* (23) " " 58D013-C 1,56 lf56 0,20 (24) Past, multo, 59A001 >2oo 100 100 (25) Serr. mar. 63A017 100 25 25 (26) Ent. aero. 67A040 200 · 25 100 (27) Ent. cloa. 67B003 <,003 <0,10 A0,10 (28) Neiss. sic. 66C000 N(CH-)
HO^JL
23 148845
0 X jL
r1° . 0 . V""°Vr
Vs
I NHSO.R
och3 MIC, yg/ml.
Microorganism e_ Ri = CH^CO-_ r! = CH^CO-_ (1) Staph, aur. 01A005 0,39 0,39.
(2) " " 01A052 0,39 0,39 (3) " " 01A109 R >200 100- .
(4) " " 01A110 >200 . >20° (5) " " 01A211 R 0,20 . 0,20 (6) " " 01A087 RR >20° >200 (7) " " 01A400 R °*20 °»39 (8) Strp. fae. 02A006 3'12 6»25 (9) Strp. pyog. 02C203 -0»10 °»39 (10) " " 02C020 R· " >200 (11) Myco. smeg. 05A001 10? >200 (12) B. sub. 06A001 \'12 ^°’10 (13) E. coli 51A229 " 100 (14) - " 51A266 50 100 »» : " * >200 >200 (16) Ps. aerug. 52A104 (17) Klebs. pn. 53A009 (18) " " 53A031 R 200 >£$ (19) Prot. mira. 57C064 2Π0 Voo (20) Prot. morg. 57G001 5 o = (21) Salm. chol-su. 58B242 12'5 „ (22) Sal. typhm. 58D009 6'25 „ (23) ” " 58D013-C .3 ^ 3 12 (24) Past, multo. 59A001 9qq' (25) Serr, mar. 63A017 23 200 (26) Ent. aero. 67A040 ^qq >2qq (27) Ent. cloa. 67B003 2 56 1 56 (28) Neiss. sic. 66C000 T ' \ K(CH-), 24 148345
Rlo(> ’’’ . YNVr
Is
• NHSO R
och3 MIC, llg/ml._ R = -^-C02CH2 R .-^-CH3R.-^U02CH3 Microorganisme_;_ R^ = CH^CO-_gl B CH^CO- r!= CH^CO-_ (1) Staph, aur. . 01A005 °»20 °»39 °>39 (2) " " 01A052 °r20 °>20 °»20 (3) · " 01A109 R s 25 ' 30 6’25 (4) " ” oiAllO 200 >200 >200 (5) ” " 01A111 R ^?’10 G'20 °’2° (6) " " 01Δ087 RR " on (7) " " 0IA400 R °’^9 °»22
(8) Strp. fae. 02A006 J'" i’*2 ^o’lO
(9) Strp. pyog. 02C203 >2“°'10 ^,10 -0 10 (10) " " 02C020 R 2?° . 2°° go : (11) Mycc. smeg. 05A001 ί« 10 η 20 <0 1 (12) B. sub. 06A001 *?'10 °'20 -S’1 (13) E. coll 52A229 Γ™ « 50 (14) " " 51A266 jg fQ ^ (15) " " 51A125 R . >20Q 2oS 200 (16) Ps. aerug. 52A104 50 23 50 (17) Klebs. pn. 53A009 jog ,qo >200 (18) " " 53A031 R >2og 200 200 (19) Prot. mira. 57C064 >200 100 50 (20) Prot. morg. 57G001' 50 25 50 (21) Salm. chol-su. 58B242 ' 50 25 25 (22) Sal. typhm. 58D009 25 12 5 25 (23) " " 58D013-C 3,12 3^12 3,12 (24) Past, multo. 59A001 200 200 200 (25) Serr. mar. 63A017 IOO 50 100 (26) Ent. aero. 67A040 200 100 200 (27) Ent. cloa. 67B003 1,56 1 56 1, (28) Neiss. sic. 66C000 N(CH.) HO^ 25 148845 . I I ,o ,· 0 H0 I I ' ^ v< .
I NHSO.R
och3 2 MIC, ug/tal.
R2 » £-ClC6H4- R2» e-CH3C6H4-
Hicroorganisme_________ _ (1) Staph, aur. 01A005 0,20 ' 0,78 (2) ” " 01A052 0,20 . 0,39 (3) " " 01A109 R 200 > 200 (4) " " 01A110 200 > 200 (5) " " 01A111 R SO, 10 0,20 (6) " " 01A087 RR 3,12 12,5 (7) " " 01A400 R °r39 0,78 (8) Strp. fae. 02Δ006 3,12 6,25 (9) Strp. pyog. 02C203 °>39 0,39
(10) " " 02C020 R
(11) Myco. smeg. 05A001 200 >200 (12) 3. sub. 06A001 -°»10 ^0,10 (13) E. coli 51A229 25 ~ 50 (14) " " 51A266 50 (15) " " 51A125 R 50 (16) Ps. aerug. 52A104 “r >200 (17) Klebs. pn. 53A009 2\ 100 (18) η " 53A031 R 1°° (19) Prot. mira. 57C064 ___ >200 (20) Prot. morg. 57G001 „ >200 (21) Salm. chol-su. 58B242 „ 25 (22) Sal. typhm. 58D009 % ,, 25 (23) ” " 58D013-C i'lt 12 *5 (24) Past, multo. 59A001 non' 1,56 (25) Serr. mar. 63A017 100 >200 (26) Ent. aero. 67A040 100 200 (27) Ent. cloa. 67B003 <n in 100 (28) Neiss. sic. 66C000 s.0#10 N(CH-) HO^ . 26 148865 1 V I I Λ' »* 0 R 0 “'·< ‘O'* *’ 1\ v\r
I NHSO R
och3 MIC, U-g/ml.
-- / COnCHn ---.
E E ="^3-C2H5 . „ pi _ CH-CO- pi „ CH,CO- (1) Staph, aur. · 01A005 °»20 °>20 (2) " ,l 0IA052 ^0,10 0,20 (3) ” . " 01A109 R 200 >20° ’ (4) " " OlAllO 200 >200 ¢5) " · " 01A111 R „nS*10 (6) - ” " 01Δ087 ,RR °'2° >20°
(7) " " 01A400 R
(5) Strp. fae. 02A006 ^ in (9) Strp. pyog. 02C203 2Οθ’ >2fJ' (10) ” M 02C020 R n in n in (11) Myco. saeg. 05A001 S'lO ίο 10 (12) B. sub. 06A001 g?»10 -°'10 (13) E. coli 51A229 „ „ (14) " " 51A266 " 5q (15) " " 51A125 R 50 2q0 (16) Ps. aerug. 52A104 25 25 (17) Klebs. pn. 53A009 ' 50 100 (18) " " 53Δ031 R 200 >200 (19) Prot. aira. 57C064 100 100 (20) Prot. Borg. 57G001 12'5 25 (21) Salm. chol-su. 58B242 12*5 25 (22) Sal. typhm. 58D009 ^2 5 25 (23) " " 58D013-C 25 50 (24) Past, multo. 59A001 100 200 (25) Serr. mar. 63A017 50 100 (26) Eat. aero. 67A040 100 200 (27) Ent. cloa. 67B003 0,20 0,39 (28) Neiss. sic. 66C000 N(CH-), 27 148845 H0
o r*0 X JL
'Y^yr
Cl
I T NHSO.R
och3 MIC, ug/ml.
= £-cic6h4-
Microorganisme_ R = CH^CO
(I) Staph, aur. 01A005 0,025 {2) 01A052 0,025 (3) 01A109 R 6,25 (4) OlAllO R >50 (5) 01A111 R 0,025 (6) ,. 01A087 RR >50 (7) 01A400 R 0,025 (8) Strp. fae. 02A006 0,39 (9) Strp. pyog. 02C203 £0,025 (10) {, {, 02C020 R 6,25 (II) Myco. smeg. 05A001 (12) B. sub. 06A001 (13) E. coli 51A229 (14) I I 51A266 6,25
(15) * V 51A125 R
(16) Ps. aerug 52A104 25 (17) Klebs. pn. 53A009 6,25
(18) ^ j 53A031 R
(19) Prot. mira. 57C064 >50 (20) Prot. morg. 57G001 (21) Salra. chol-su. 58B242 (22) Sal. typhm. 58D009 6,25
(23) 4r I 58D013-C
(24) Past, multo. 59A001 0,39 (25) Serr. mar. 63A017 >50 (26) Ent. aero. 67A040 12,5 (27) Ent. cloa. 67BQ03 (28) Neiss. sic. 66Q000 <[0,025 148845 28
ScUftnsnl 'iffiUJKys** N(CH ) forbindelse un i 3 2 •J? #.
1 Cl I ** ·*0 ico, ( 1/ ..·· lx* °.JO-o 0 * χχ
I \>R
OCH3 MIC, uq/ml.
(kendt fra (kendt fra US pat.2.757.123) US pat. 3.022.219) R = H R = CH,CO- 1 1 °
Microorqanisme . R = H R = H
% - ^^mm 1) Staph, 'aur. 01A005. 0,78 °'78 2) “ ' - 01A052.___ 1,56 0,78 3) - " ” * 01A109 R 100 4) " . » 01A110__100 >50 5) . ” ” OlAlll R 0,78 6) " " 01A087. RR. 100 7) " H 01A400 R_1 1,56 8) Strp. fae. 02A006____ 1,56 1,56 9) Strp. pyog. 02C203------ q,78 0,39 10) " · 02C020 R_. - 11) Myco. sraeg. 05A001_____ 100 12) B. sub. : 06A001_ 0,78 13) E. coli 's 51A229_ 100 14) " " · 51Λ266. .100 >50 15) " " ' j 51A12S R. .100 >50 1G) Ps. aerug. 52A104 100 >50 17) Klebs. pn. · : 53A009 100 >50 13) ” . " 53A031 R 100 >50 19) Prot. mira.. , 57C064_______ 20) Prot. morg. 57G001 100 21) Salnu chol-su. 58B242__ .
22) Sal. typhia. 58D009 __ 100 23) " 58D013-C - " 24) Past, rnulto. 59A001_____ 12'5 25 25) Serr. mar. 63A017_ 100 >50 26) Ent. aero. .. 67Λ040 100 >50 27) Ent. cloa. ' 67R003” 100 28) Weiss, sic. 66C000_ 12/5 12»5 29 148846
Saitroiligningsforbindelse N (CH_) _ “3 R I 3 2 RCU»^ η"* 3 0 k^'”"0932CH3 “/ '"'OCH3 MIC, jigi/ml.
R = H (kendt fra
Kikroorqanisne R-, = H ^ 488 = eksempel 3) (1) Staph, aur. 01A0C5 1,56 (2) 01A052 .1,56 (3) 01A109 R >50 (4) 01A110 R >50 (5) 01A111 R 0,39 (5) 01A087 RR >50 (7) I I 01A400 R 50 (8) Strp. fae. 02A006 · 0,39 (9) Strp. pyog. 02C203 0,20 (10) i j 02C020 R >50 (11) Myco. smeg. 05A001 >50 (12) B. sub. 06A001 0,20 (13) E. coli 51A229 >50 (14) I I 51A266 >50 (15) ( J 51Λ125 R >50 (16) Ps. aerug. 52A104 >50 (17) Klebs. pn. 53A009 >50 (18) [ j. . 53A031 R >50 (19) Prot. ir.ira. 57C064 - (20) Prot, norg. 57G001 >50 (21) Saln. chol-su. 58B242 (22) Sal. typhn. 58D009 >50
(23) \ I 58D013-C
(24) Past, multo. 59Λ001 12,5 (25) Serr. nar. 63A017 >50 (26) Ent. aero. 67A040 >50 (27) Ent. cloa. 67B003 >50 (28) Meiss. sic. 66C000 12,5 148845 30
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1 11 -Acetyl-4"-deoxy-4(2-thienylsulfonylamino)oleandomycin.
Til 30 ml tørt methylenchlorid sattes 2,9 g (4,0 mmol) 11-ace-tyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 740 mg (4,1 mmol) 2-thienyl-sulfonylchlorid og 0,58 ml (4,2 mmol) triethylamin,og man lod den resulterende reaktionsblanding henstå under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 50 ml vand og blev derpå vasket med mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under formindsket tryk og det tilbageværende skum blev renset ved chromatografering på silica-gelsøjle under anvendelse af acetone som opløsningsmiddel og elue-ringsmiddel. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt,blev forenet og koncentreret unier vakuum til tørhed, 1,3 g.
mm ( S, CDC13)i 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,16 (3H)s og 6,8-7,8 (3H)m.
Eksempel 2
Ved at gå ud fra ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og det pågældende sulfonylchlorid og anvende fremgangsmåden ifølge eksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser: n(ch,)_ CH3C0 \J [/ ·,,« o ' ^ '»vV'o n ' "y; - 1 NHSO R och3 1 01 31 148845 R m (6, cdci3) 2.08 (3H)s; 2.30 (6H)s; 2.67 (2H)m; · JT\ 3.23 (3H)e and 6.87 og 7.45 (2H)s.
0 N _^CH. 2.09 (3H)s; 2.42 (6H)s; 2.70 (2K)m ch3cnh-^s>· °S 3*26 (3H)S· ' 0 H-j, 2.0 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.40 (3H)s; CH chs4 > 2.66 (2H)d; 3*33 <3H>S °g 7·86 3 S (lH)s.
I if 2.03 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.66 (2H)d; 3.03 (3H)s og 7.40-9.16 (4H)m.
CH3V-V ' jl T 2.08 (3H)s; 2.31 (6H)s; 2.59 (6H)s; 2.65 (2H)s; 3.01 (3H)s og- 7.11 (l)s.
ch3 rr~C 2-07 (3H)s; 2.32 (6H)s; 2.67 (2H)s; 3·20 (3H)s; 7.32 7.43 (1Η)τη s °S 8.02 (lH)nw IJ-S 2.08 (3H)s; 2.31 (6H)s; 2.68 (2H)m; U 3-25 (3H)s; 6.74 (lH)m; 7.48 (lH)m 0 og 8.00 (lH)m.
Eksempel 3 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)oleandomycin.
Til en opløsning af 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og 528 yl (4,2 mmol) triethylamin i 20 ml methy-lenchlorid sattes i portioner 865 mg (4,1 mmol) p-chlorphenylsul-fonylchlorid, og man lod den resulterende reaktionsblanding henstå under omrøring ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed under vakuum, og remanensen blev be- 148845 32 handlet med 10 ml acetone. Suspensionen blev filtreret og filtratet chromatograferet på 160 g silicagel under anvendelse af acetone som elueringsmiddel. Fraktionerne 51-63 hver bestående af 10 ml blev opsamlet og koncentreret under formindsket tryk, hvorved opnåedes 857 mg rent produkt. Fraktionerne 42-52 og 64-92 gav 1,21 g af et mindre rent produkt.
NMR (δ, CDC13): 2,13 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,73 (2H)d; 3,13 (3H)s og 7,3-8,2 (4H)q.
På lignende måde gav 20 g ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleando-mycin, 7,24 g p-chlorphenylsulfonylchlorid og 5,36 g triethylamin i et opløsningsmiddelsystem bestående af 350 ml acetone og 350 ml vand, 17,1 g af det ønskede produkt, der udkrystalliserede af reaktionsblandingen, smp. 202-203,5°C. Den analytiske prøve omkrystalliseredes af ethanol-vand.
Eksempel 4
Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 3 og ved at gå ud fra det fornødne sulfonylchlorid og den fornødne 11-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin fremstilledes følgende forbindelser: N(ch ) H° % Jk.
CHjCO ,> 0
1 NHSO R
och3 33 148865 R mm (δ, cdci3) τ/==\ 2.08 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.70 (2H)d; "Λ // 3.11 (3H)s; og 7.5-8.2 (4H)q.
λ=ν 2.08 (3H)s; 2.31 (6H)sj 2.66 (2H)d; F-/ Λ- 3-06 (3H)s 0g 7.0-8.4 (4H)m.
Cl )=\ 2.03 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.66 (2H)d; ^ Λ- 3.10 (3H)s; og 7.3-8.0 (4H)m.
Cl /\_ 2.03 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.63 C2H)d; 3.23 (3H)s 0g 7.2-8.4 (4H)m.
F
/=\ 2.13 (3H)'s; 2.35 (6H)s; 2.70 (2H)d; \\ //~ 2.90 (3H)s 0g 7.0-8.2 (4H)n.
_/==\_ 2.10 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.66 (2H)d;
Br V tf 3.10 (3H)s og 7.5-7.93 (4H)m.
Eksempel 5
Man lod en opløsning af 2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 4,1 mmol af det fornødne sulfonylchlorid RSO2CI og 0,58 ml (4,2 mmol) triethylamin i 30 ml methylenchlorid henstå under omrøring ved stuetemperatur i 48 timer. Reaktionsblandingenblev hældt ud i 50 ml vand, og det fraskilte organiske lag blev vaskes med en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og det tilbageværende gule skum blev chromatograferet på 200 g silicagel i en søjle med 3 cm diameter. Produktet blev elueret fra kolonnen med acetone, der blev opsamlet i 10 ml fraktioner. De fraktioner, der indeholdt det rene produkt, som konstateret ved tyndtlagschromatografi, blev forenet og koncentreret til tørhed under formindsket tryk, hvorved opnåedes følgende forbindelser: 148845 34 N(CH ) x1 CH.CO ..*0
T T
V'""o n
1 NHSO R
och3 1 R SMR (δ, CDC13) /“V 2.03 (3H)s; 2.30 (6H)s; 2.66 CH3°\\ // <2H)d; 3·06 (3H)s; 3.83 (3H)s; og 6.8-8.2 (4H)ra.
0CH3 /=( 2.08 (3H)s; 2.30 (6H)s; 2.66 \\ //— (2H)d; 2.83 (3H)s; 4.03 (3H)s; \-J/ og 6.8-8.2 (4H)m.
Eksempel 6 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-phenylsulfonylamino-oleandomycin.
Til en opløsning af 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og 424 mg (4,2 mmol) triethylamin i 30 ml methy-lenchlorid afkølet på isbad blev sat 722 mg (4,1 mmol) benzensulfonyl-chlorid. Efter 10 minutters forløb blev badet fjernet,og man lod reaktionsblandingen henstå under omrøring ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 50 ml vand, og det organiske lag blev vasket med en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes det rå produkt, der blev yderligere renset ved chromatografi på 160 g silicagel under anvendelse af acetone som elueringsmiddel. Fraktionerne (hver på 10 ml) 61-93, der indeholdt det rene produkt, som bestemt ved tyndtlagschromatografi, blev forenet og koncentreret til tørhed under formindsket tryk. Der opnåedes 1,5 g af det ønskede produkt.
148845 35 NMR (6, CDC13): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s? 2,63 (2H)d; 3,06 (3H)s; og 7,3-8,2 (5H)m.
Ved fremgangsmåden ifølge eksempel 6 blev der endvidere, under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstillet følgende forbindelse: ll-Acetyl-4"-deoxy-4(2-naphthylsulfonylamino)oleandomycin.
NMR (6, CDC13)' 2,03 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,65 (2H)d; 2,96 (3H) og 7,4-8,6 (7H)m.
Eksempel 7 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)oleandomycin.
Man lod en opløsning af 2,55 g (3,5 mmol) 11-acety1-4"-deoxy-4 amino-oleandomycin, 1,12 g (3,6 mmol) p-benzyloxycarbonylphenylsul-fonylchlorid og 379 mg (3,75 mmol) trethylamin i 25 ml methylen-chlorid henstå under omrøring ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum og remanensen tritureret i 10 ml acetone. Det faste stof blev frafiltreret, og filtratet blev chroma-tograferet på 280 g silicagel under anvendelse af acetone som eluer ringsmiddel og med fraktionstørrelser på 10 ml. Fraktionerne 90-203, der ifølge tyndtlagschromatografi indeholdt det meste af det rene produkt, blev forenet og koncentreret under formindsket tryk, hvorved opnåedes 1,25 g af det ønskede produkt.
NMR (δ, CDC13)j 2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,48 (2H)s; 7,50 (5H)s og 8,03-8,53 (4H)m.
Eksempel 8
Idet man gik ud fra det fornødne sulfonylchlorid og 11-acetyl- 4,,-deoxy-4"-amino-oleandomycin og anvendte fremgangsmåden ifølge eksempel 7 opnåedes følgende forbindelser: 148845 36 N(CH-), , yt; "Λ
cs\J
*’ >^1 lis' °νλ\ .
r tr γ\
1 NHSO R
ocr3 NMR (.5, CDC1,) K ^ 2.06 (3H)s; 2.30 (6H)s; 2.66 / V (2H)d; 3.03 (3H)s; 3.96 (3H) \_y s; 0g 7.3-9.0 (4H)m.
0=cx OCH3 2.05 (3H)s; 2.30 (6H)s; 2.65 (/ V- (2H>d; 3·01 ^3H)s5 5·43 (2H)d» \ —/ 7.46 (5H)s; og- 7.33-8.70 (4H)m.
X)CH20 0 " /=\ 2.06 (3H)sj 2.30 (6H)s; 2.66 CH3°CA /)- (2H)d; 3.06 (3H)s; 4.0 (3H)s; '—f og 7.8-8.4 (4H)m.
f=\ 2.10 (3H)s; 2.30 (6H)s; 2.70 /)- (2H)d; 3.0 (3H)s; og 4.10 Μ; ο««.
c=° ch3o
Eksempel 9 ll-Acetyl-4"-deoxy-4(o-nitrophenylsulfonylamino)oleandomycin.
Fem gram (6,8 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,5 g (7,0 mmol) o-nitrobenzensulfonylchlorid og 0,98 ml triethyl-amin blev forenet i 50 ml methylenchlorid,og man lod reaktionsblandingen henstå under omrøring ved stuetemperatur i 48 timer. Reak- 148845 37 tionen blev standset ved at blande reaktionsblandingen med et ligeså stort rumfang vand, og den organiske fase blev vasket med en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk opnåedes det rå produkt i form af et skum. Produktet blev renset ved chromatografi på 140 g silica-gel i søjle med 3 cm diameter under anvendelse af acetone som elue-ringsmiddel. Fraktionerne 20-30, hver på 50 ml, blev opsamlet, forenet og koncentreret til tørhed, hvorved opnåedes 3,4 g af den ønskede forbindelse.
NMR (5, CDClj): 2,10 (3H)s, 2,33 (6H)s; 4,36 (2H)d; 2,90 (3H)s : og 7,4-8,4 (4H)m.
På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser ved anvendelse af de fornødne udgangsmaterialer og gentagelse af ovenstående fremgangsmåde: ll-acetyl-4"-deoxy-4"-(m-nitrophenylsulfonylamino)oleandomycin.
NMR (S, CDC13): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s og 7,4-9,0 (4H)m og ll-acetyl-4"-deoxy-4"-(p-nitrophenylsulfonylamino)oelandomycin.
NMR (δ, CDC13): 2,10 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s og 8,0-8,6 (4H)m.
Eksempel 10 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-hydroxyphenylsulfonylamino)oleandomycin.
Man lod en opløsning af 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4 "^-deoxy-4"-amino-oleandcmycin, 701 mg (3,65 mmol) p-hydroxyphenylsulfonyl-chlorid og 51,8 μΐ triethylamin i 25 ml methylenchlorid henstå under omrøring ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen behandlet med 10 ml acetone.
Det uopløselige blev frafiltreret, og filtratet blev chromatografe-ret på 200 g silicagel under anvendelse af acetone som eluerings-middel. Fraktionerne 116-175, der ifølge tyndtlagschromatografi indeholdt det rene produkt, blev forenet og koncentreret til tørhed under formindsket tryk. Der opnåedes 550 mg af det ønskede produkt. NMR (6, CDC13): 2,0 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s og 6,6-8,0 (4H)m.
148845 38
Eksempel 11 ll-Acetyl-4"-deoxy-4(m-carboxamidophenylsulfonylamino) oleandomycin.
Til 20 ml methylenchlorid indeholdende 2,91 g (4,0 mmol) 11-ace-ty1-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og 434 mg (4,2 mmol) triethyl-amin sattes 898 mg (4,1 mmol) m-carboxamidophenylsulfonylchlorid,og den resulterende reaktionsblanding fik lov at henstå under omrøring i 48 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum,og remanensen blev behandlet med 25 ml acetone. Triethylaminhydrochloridet blev frafiltreret, og filtratet blev chromatograferet på 160 g silicagel. Fraktioner på hver 50 ml blev opsamlet og undersøgt ved tyndtlags-chromatografi til bestemmelse af produktets renhed. Fraktionerne 66-93 blev forenet og koncentreret under formindsket tryk, hvorved opnåedes 800 mg af det ønskede produkt.
NMR (5, CDC13): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s? 3,10 (3H)s og 7,4-9,0 (4H)m.
Eksempel 12 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-acetamidophenylsulfonylamino)oleandomycin.
Man lod en opløsning af 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 955 mg (4,1 mmol) p-acetamidophenylsulfonyl-chlorid og 424 mg (4,2 mmol) triethylamin i 20 ml methylenchlorid henstå under omrøring i 48 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev koncentreret under formindsket tryk, hvorved der blev dannet et skum, der derpå blev behandlet med 10 ml acetone. Det uopløselige triethylaminhydrochlorid blev frafiltreret, og filtratet blev chromatograferet på 160 g silicagel under anvendelse af acetone som elueringsmiddel. Fraktionerne 42-86, der ifølge tyndtlagschromato-grafi indeholdt mest af det rene produkt, blev forenet og koncentreret under vakuum, hvorved opnåedes 1,2 g af det Ønskede produkt.
NMR (6, CDC13)i 2,06 (3H)s; 2,23 (3H)s; 2,35 (6H]s; 2,70 (2H)s; 3,13 (3H)s og 7,6-8,2 (4H)m.
Eksempel 13 ll-Acetyl-4 "-deoxy-4 "-(p-cyanopheny lsulfonylamino )-oleandomycin.
Man lod en opløsning af 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 734 mg (3,65 mmol) p-cyanophenylsulfonyl-chlorid og 518 μΐ (3,75 mol) triethylamin i 25 ml methylenchlorid 148845 39 henstå under omrøring ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev behandlet med 10 ml acetone. Det uopløselige blev frafiltreret, og filtratet blev chro-matograferet på 120 g silicagel under anvendelse af acetone som elueringsmiddel, og der blev opsamlet fraktioner hver på 10 ml. Fraktionerne 47-83 blev forenet og koncentreret under formindsket tryk, hvorved opnåedes 281 mg af det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,10 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)d; 3,06 <3H)s og 7,7-8,4 (4H)m.
Eksempel 14 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(methylsulfonylamino)oleandomycin.
Man lod en opløsning af 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 467 mg (4,1 mmol) methylsulfonylchlorid og 424 mg (4,2 mmol) triethylamin i 25 ml methylenchlorid henstå under omrøring ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet under formindsket tryk, og remanensen blev behandlet med 20 ml acetone. Triethylaminhydrochloridet blev frafiltreret og filtratet, der indeholdt produktet, blev chromatograferet på 180 g silicagel under anvendelse af acetone som opløsningsmiddel, og idet der blev opsamlet fraktioner på 6 ml. Fraktionerne 67-133 blev forenet og koncentreret i vakuum, hvorved opnåedes 1,2 g af det ønskede produkt.
NMR (δ, CDC13): 2,06 (3H)s; 2,28 (6H)s; 3,06 (3H)s? 2,61 (2H)d og 8,40 (3H)s.
Eksempel 15 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3,4-dichlorphenylsulfonylamino)oleandomycin.
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin (2,9 g, 4,0 mmol), 1,0 g (4,1 mmol) 3,4-dichlorphenylsulfonylchlorid og 0,57 ml (4,2 mmol) triethylamin blev forenet i 30 ml methylenchlorid, og man lod den resulterende opløsning henstå ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionen blev standset med 50 ml vand, og den organiske fase blev vasket med en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev chromatograferet på 150 g silicagel under anvendelse af acetone som elue- 148845 40 ringsmiddel. De fraktioner, der indeholdt produktet, som angivet ved tyndtlagschromatografi, blev forenet og koncentreret til tørhed, hvorved opnåedes 1,3 g af det ønskede produkt.
NMR (6, CDCLj): 2,0 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,60 (2H)d; 3,06 (3H)s og 7,2-8,1 (3H)m.
Eksempel 16
Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 15 og gå ud fra de fornødne reaktanter fremstilledes følgende forbindelser: n(chj.
»° ...i. 3 2 o 0 p> Il T V .-° *'"r T ** °Λ'·ο „ ' V.
1 NHSO R
och3 148845 41 R NMR (δ, CDClj)
Cl 2.0 (3H)s; 2.36 (6H)s; 2.70 \—J (2H)d; 3.33 (3H)s; 0g 7.3- / 8.6 (3H)m.
Cl
Ci/^V 2,10 (3H)s; 2*31 (6H>s; 2-66 j/~ (2H)d; 3.30 (3H)s; og 7.2- 8.4 (3H)m.
,CV
_f=\ 2-03 (3H)s; 2.30 (6H)s; 2.66
Cl~\ // (3«)s; 3·ί0 <3H)s; og 7.1- —' 8.1 (3H)m*.
/=\ 2.06 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.70 C1 V // (2K)d; 3·13 (3H>s; Og 7.4- /-7 8.6 (3H)m.
NO
*/"°2 * 2.06 <3H)s; 2.40 (6H)s; 2.66 \JT (2H)d; 3.25 (3H)s; og 7.2- 8.6 (3H)m*.
i nq2 CH 0-/\_ 2·06 (3H>s; 2·33 (SH)s; 2.63 3 (2H)d; 2.81 (3H)s; 3.63 (3H)s; og 7.0-8.2 (3H)ra*.
=<N02 O N-/ 2.06 (3H)s; 2.36 (6H)s; 0g 2 V // 8.4-9.0 (3H)m*.
* NMR: DMS0/CDC13
Eksempel 17 ll-Acetyl-4"-deoxy-4”-(2,3,4-trichlorphenylsulfonylamino)oleandomycin.
Man lod en opløsning af 2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,15 g (4,1 mmol) 2,3,4-trichlorphenylsulfo-nylchlorid og 0,57 ml (4,2 mmol) triéthylamin i 30 ml methylenchlo-rid henstå under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Det organiske 148845 42 lag blev vasket med vand (1 x 50 ml) og en mættet saltopløsning (1 x 50 ml) og derpå tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev chromatograferet på 150 g silicagel under anvendelse af acetone som opløsningsmidlet, idet man opsamlede fraktioner på hver 7 ml. Fraktionerne 60-100 blev forenet og koncentreret, hvorved opnåedes 800 mg af det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,2 (3H)s og 7,2-8,2 (2H)m.
Eksempel 18 ll-Acetyl-4"-deoxy-4(2-hydroxy-3,5-dichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin.
Fremgangsmåden ifølge eksempel 17 blev gentaget, idet man gik ud fra 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4,,-amino-oleandomycin, 954 mg (3,65 mmol) 2-hydroxy-3,5-dichlorphenylsulfonylchlorid og 518 μΐ (3,75 mmol) triethylamin i 25 ml methylenchlorid, hvorved man efter chromatografering på 220 g silicagel opnåede 483 mg af det ønskede produkt.
NMR (6, CDCL3/DMS0): 2,03 (3H)s; 2,50 (6H)s; 3,05 (3H)s og 7,8 (2H)m.
Eksempel 19 11- Acety1-4"-deoxy-4(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)oleandomycin.
Til 100 g (0,13 mol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin i 900 ml methylenchlorid sattes 593 ml triethylamin, og man lod opløsningen henstå under omrøring i 10 minutter. Derpå tilsattes dråbevis over en periode på 1 time 3-methyl-2-thienylsulfonylchlorid (41,9 g, 0,213 mol) i 300 ml methylenchlorid, og man lod reaktionsblandingen henstå under omrøring ved stuetemperatur i 48 timer. Reaktionsblandingen blev sat til 2 liter vand, og det organiske lag blev fraskilt og successivt vasket med vand (2 x 250 ml) og en saltopløsning (1 x 250 ml) og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum,og remanensen blev chromatograferet på en 105 cm x 6,5 cm søjle indeholdende 1,5 kg silicagel. Produktet der blev elueret med acetone blev opsamlet i eluatfraktionerne fra 2,3 liter til 6 liter. Fraktionerne blev forenet,og opløsningsmidlet blev fjernet under formindsket tryk, hvorved opnåedes et skum.Ved behandling af skummet med diethylether opnåedes 66,4 g 148845 43 af det ønskede produkt/ smeltepunkt 184-185/5°C.
NMR (<$, CDC13): 2,04 (3H)s; 2,41 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,62 (2H)m, 3,02 (3H)s; 6,84 og 7,32 (2H).
Til 2 g af ovenstående fri base i 15 ml ethylacetat blev sat 0,12 ml phosphorsyre, og man lod den resulterende opløsning henstå unier emrøring ved stuetanperatur. Efter 20 minutters forløb begyndte der at dannes krystaller og efter 2 timers forløb blev der filtreret, vasket med ethylacetat og tørret, hvorved opnåedes 1,3 g 11-acetyl-4"-deoxy-4(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)oleandomycinphosphat.
NMR (6, CD30D): 2,01 (3H)s; 2,45 (3H)s; 2,56 (2H)m; 2,83 (6H)s; 3,0 (3H)s; 6,88 og 7,42 (2H).
Eksempel 20
Fremgangsmåden ifølge eksempel 19 blev gentaget, idet man gik ud fra det fornødne sulfonylchlorid og ll-acetyl-4,,-deoxy-4"-amino-oleandomycin til opnåelse af følgende forbindelser: N(CH3) j> Vi o .....
CH3C0 „„ k. ...·.....
• 0 "Y ^ γ^\ιιεο2ι? och3 U8845 44 KMR (6, CDC13) /—v 2.08 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.38 (3H)s;' J! Λ 2.68 (2H)ra; 3.27 (3H>s; 6.08 og (^3° 6*92 <2H>·
CH
3\—. 2.03 (3H)s; 2.25 (3H)s; 2.51 (6H)s; // \\ 2.61 (2H)m; 3.15 (3H)s; 7.07 (lH)m °S 7·38 (lH)m.
C H 2.06 (3H)s; 2.33 (6H)s; 2.65 (2H)m; 2 5_XS 3.22 (3H)s; 6.73 og 7.45 (2H).
π-λ 2.08 (3H)s; 2.34 (6H)s; 2.54 (3H)s; CH -II >- 2-67 (2H)e; 3·25 (3K)s; 6.73 og 7.46 (2H) .
Eksempel 21
En opløsning af 2,96 g (0,0041 mol) ll-acetyl-4"-deoxy-4 amino-oleandcmycin og 0,62 ml triethylamin i 50 ml tør methylen-r chlorid afkølet til isbadstemperatur blev portionsvis behandlet med 0,0044 mol af det fornødne sulfonylchlorid RSO2CI. Man lader reaktionsblandingens temperatur stige til stuetemperatur og omrører i 3 1/2 time, hvorpå blandingen hældes ud i 200 ml vand.
Det vandige lags pH-værdi indstilles på 9,5 med 1 N vandig natriumhydroxid og methylenchloridlaget fraskilles, vaskes successivt med vand og mættet saltopløsning og tørres over natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk opnås det rå produkt som et hvidt skum.
Skummet blev chromatograferet på silicagelsøjle, 3,25 cm x 38 cm, under anvendelse af acetone som elueringsmiddel. De rette fraktioner,hver på ca. 10-12 ml, blev opsamlet og forenet. Ved fjernelse af eluatopløsningsmidlet i vakuum opnåedes følgende forbindelser: 148845 45 N(CK-).
HO 1 3 2 v? Λ ο τι ,0 0 ii 1/ CH^CO ^ji·’
"">1 [C
°/· ""-'O.. 0 r "ft T T5HS02R och3 r NMR (6,CDCX3) y—\ 2.09 (3H)s: 2.32 (6H)s; 2.69 (2H)m; CH_0oC —\ c /— 3.22 ^3H)s5 3·95 (3H)S; 7*61 08 3 2 S 7.75 (2H).
CH_0„C
3 2 > 2.11 (3H)s; 2.34 (6H)s; 2.70 (2K)m; // \\ 3.24 (3H)s; 3.94 (3H)s; 8.06 og S 8.28 (2H).
!—i 2.08 (3H)s; 2.29 (6H)s; 2.67 (2H)s; CH.CLC_c y- 3.18 (3H)s; 3.94 (3H)s; 7.02 øg 3 2 V 7.20 (2H).
Eksempel 22 4"-Deoxy-4(p-chlorphenylsulfonylamino)oleandomycin.
Man lod en opløsning af 3,0 g 4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 865 mg p-chlorphenylsulfonylchlorid og 424 mg triethylamin i 25 ml methylenchlorid henstå under omrøring ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev behandlet med 20 ml acetone. Det uopløselige triethylaminhydrochlorid blev frafiltreret, og filtratet blev chromatograferet på 180 g silicagel under anvendelse af acetone som elueringsmiddel og under opsamling af fraktioner på 50 ml. Fraktionerne 18-27 blev forenet og koncentreret under formindsket tryk, og der opnåedes 1,10 g af det ønskede produkt.
148845 46 NMR (δ, CDC13): 2,33 (6h);2,83 (2H)d; 3,06 (3H)s og 7,2-8,4 (4H)m.
Eksempel 23 4"-Deoxy-4"-(p-toluensulfonylamino)oleandomycin.
Ved en fremgangsmåde svarende til eksempel 22 lod man 30 g (4,0 mmol) 4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 782 g (4,1 mmol) p-toluen-sulfonylchlorid oh 424 mg (4,2 mmol) triathylamin i 25 ml methylen-chlorid henstå under omrøring ved omgivelsernes temperatur natten over. Ved oparbejdelsen blev det rå produkt chromatograferet på 180 g silicagel, idet man opsamlede fraktioner på 10 ml. Fraktionerne 90-148 blev forenet og koncentreret til tørhed, hvorved opnåedes 1,4 g af det ønskede produkt.
NMR (δ, CDC13): 2,33 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,83 (2H)d; 3,10 (3H)s og 7,10-8,0 (4H)m.
Ved en lignende fremgangsmåde fremstilledes også 4"-deoxy-4"-(2-thieny1su1fonylamino)oleandomycin.
NMR (δ, CDC13): 2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 3,2 (3H)s; 5,6 (lH)m og 7,33 (3H)m.
Eksempel 24 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)oleandomycinphosphat.
Til en opløsning af 15,0 g ll-acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulf ony lamino) oleandomycin i 100 ml ethylacetat blev sat 1,0 ml phosphorsyre. Man lod den resulterende suspension henstå under omrøring i 4 timer ved stuetemperatur. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med ethylacetat og tørret, hvorved opnåedes 12,5 g af det ønskede salt, smp. 168°C (dek.).
På lignende måde fremstilledes ll-acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl- 2-thienylsulfonylamino)oleandomycinphosphat, smp. 184-188°C og ll-acetyl-4"-deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)oleandomycinphosphat, smp. 204-205°C.
U8845 47
Præparation A
4"-Deoxy-4"-oxo-oleandomyc iner I. ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin a. 11,2'-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin.
Til 4,5 g N-chlorosuccinimid, 50 ml benzen og 150 ml toluen i en tør beholder udstyret med en magnetisk omrører og nitrogenindløb og afkølet til -5°C blev der sat 3,36 ml dimethylsulfid. Efter omrøring ved 0°C i 20 minutter blev indholdet afkølet til -25°C og behandlet med 5,0 g ll,2'-diacetyl-oleandomycin i 100 ml toluen. Afkøling og omrøring blev fortsat i 2 timer efterfulgt af tilsætning af 4,73 ml triethylamin. Reaktionsblandingen blev henstillet med omrøring ved 0°C i 15 minutter og derefter hældt i 500 ml vand. pH-Værdien blev indstillet på 9,5 med 1 N vandig natriumhydroxid, og det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og en saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 4,9 g af det ønskede produkt som et skum.
NMR (6, CDC13): 3,48 (3H)s, 2,61 (2H)m, 2,23 (6H)s og 2,03 (6H)s.
b. ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin.
En opløsning af 4,0 g 11,21-diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin i 75 ml methanol blev henstillet med omrøring ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk, hvorved vandtes produktet som et skum. En diethylether-opløsning af inddampningsresten gav, efter behandling med hexan, 2,6 g af produktet som et hvidt fast stof. smp. 112-117°C.
NMR (6, CDC13): 3,43 (3H)s, 2,60 (2H)m, 2,23 (6H)s og 2,01 (3H)s.
II. 2X-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin.
Dimethylsulfid (0,337 ml) blev sat til en uklar opløsning af 467 mg N-chlorosuccinimid i 20 ml toluen og 6 ml benzen afkølet til -5°C og holdt under en nitrogenatmosfære. Efter omrøring ved 0°C i 20 minutter blev blandingen afkølet til -25°C, og der blev tilsat 1,46 g 2'-acetyloleandomycin og 15 ml toluen. Omrøring blev fortsat i 2 timer ved -20°C efterfulgt af tilsætning af 0,46 ml triethylamin. Reaktionsblandingen holdtes ved -20°C i yderligere 5 minutter og fik derefter lov at opvarme til 0°C. Blandingen blev under omrøring hældt i 50 ml vand og 50 ml ethylacetat. Den vandige blandings pH-værdi blev indstillet på 9,5 ved tilsætning af vandig natriumhydroxid- 148845 48 opløsning. Det organiske lag blev derefter fraskilt, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til et hvidt skum (1,5 g). Rivning med diethylether gav 864 mg råprodukt, der ved omkrystallisation to gange af methylenchlorid/diethylether gav 212 mg af det rene produkt, smp. 183-185,5°C.
Analyse: Beregnet for C37H6i°i3N! Ci H: 8,5, N:l,9.
Fundet: C: 60,9, H: 8,4, N: 1,9.
NMR (6, CDC13): 5,60 (IH)m, 3,50 (3H)s, 2,73 (2H)m, 2,23 (6H)s og 2,03 (3H)s.
Preparation B
4 "-Deoxy-4 "-amino-oleandomyciner.
I. ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin.
Til en suspension af 10 g 10% palladium-på-trækul i 100 ml methanol blev der sat 21,2 g ammoniumacetat, og den resulterende grød blev behandlet med en opløsning af 20 g ll-acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin i 100 ml af samme opløsningsmiddel. Suspensionen blev rystet ved stuetemperatur i en hydrogenatmosfære ved et indledende 2 tryk på 3,5 kp/cm .Efter 1,5 time blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev under omrøring sat til en blanding af 1200 ml vand og 500 ml chloroform. pH-Værdien blev indstillet fra 6,4 til 4,5, og det organiske lag blev fraskilt. Det vandige lag blev, efter yderligere ekstraktion med 500 ml chloroform, behandlet med 500 ml ethylacetat, og pH blev indstillet til 9,5 med 1 N natriumhydroxid. Ethylacetatlaget blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret igen med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne blev samlet, tørret over natriumsulfat og inddampet til et gult skum (18,6 g), der ved krystallisation af diisopropylether gav 6,85 g af det rensede produkt, smp. 157,5-160°C.
NMR (fi, CDC1,): 3,41 (3H)s, 2,70 (2H)m, 2,36 (6H)s og 2,10 (3H)s.
II. 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin.
En opløsning af 20 g 2,-acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin i 125 ml methanol blev, efter omrøring ved stuetemperatur natten over, behandlet med 21,2 g ammoniumacetat. Den resulterende opløsning blev afkølet i et isbad og behandlet med 1,26 g natriumcyanoborhydrlid. Kølebadet blev derefter fjernet, og reaktionsblandingen blev henstil- 148845 49 let med omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i 600 ml vand og 600 ml diethylether, og pH blev indstillet fra 8,3 til 7,5. Etherlaget blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev sat til side, og pH af det vandige materiale blev indstillet på 8,25. Diethylether- og ethylacetat-ekstrakterne tilvejebragt ved denne pH-værdi blev også sat til side, og pH blev hævet til 9,9. Diethylether- og ethylacetat-ekstrakterne ved dette pH blev samlet, vasket successivt med vand (1 gang) og med en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Sidstnævnte ekstrakter, taget ved pH 9,9, blev koncentreret til et skum og chromatograferet på 160 g silicagel, idet chloroform anvendtes som påførings-opløsningsmiddel og indledende elueringsmiddel. Efter elleve fraktioner, der var på 12 ml pr. fraktion, blev elueringsmidlet ændret til 5% methanol-95% chloroform.
Ved fraktion 370 ændredes elueringsmidlet til 10% methanol-90% chloroform, og ved fraktion 440 anvendtes 15% methanol-85% chloroform. Fraktionerne 85-260 blev forenet og inddampet til tørhed i vakuum, hvorved vandtes 2,44 g af det ønskede produkt.
NMR (δ, CDC13): 5,56 (lH)m, 3,36 (3H)s, 2,9 (2H)m og 2,26 (6H)s.
Claims (3)
148845
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4"-deoxy-4"-sulfonylamino-oleandomycin valgt fra gruppen bestående af A y< oXX R 0' .·** H0 y‘ •">1 1%“ og 'g Jr*'. °-<. -o ® Tx 0 XX , I NHSO.I?
1 NHS02R 0CH_ 2 i 0CH3 2 3 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, i hvilke formler R betegner alkyl med 1-3 carbonatomer; pyridyl; phenyl; monosubstitueret phenyl, hvori substituenten er fluor, chlor, brom, iod, hydroxy, methoxy, cyano, carboxamido, nitro, amino, carbometh-oxy, carbobenzyloxy, carboxy eller acetamido; disubstitueret phenyl, hvori hver af substituenterne er chlor, nitro, amino, methoxy eller methyl; trichlorphenyl; hydroxydichlorphenyl; naphthyl; thienyl; chlorthienyl; 2-acetamid-5-thiazolyl; 2-acetamido-4-methyl-5-thia-zolyl; dimethyl-2-pyrimidinyl; furyl eller monosubstitueret thienyl eller furyl, hvori hver substituent er carbomethoxy eller alkyl med 1 2 1-2 carbonatomer; R betegner alkanoyl med 2-3 carbonatomer, og R betegner phenyl; thienyl; monosubstitueret phenyl, hvori substituenten er chlor, fluor, methyl eller methoxy; eller alkylsubstitueret thienyl, hvori alkylgruppen har 1-2 carbonatomer, kendetegnet ved, at en tilsvarende forbindelse valgt fra gruppen bestående af
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79585077A | 1977-05-11 | 1977-05-11 | |
| US79585077 | 1977-05-11 | ||
| US88360878 | 1978-03-06 | ||
| US05/883,608 US4136253A (en) | 1977-05-11 | 1978-03-06 | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK205878A DK205878A (da) | 1978-11-12 |
| DK148845B true DK148845B (da) | 1985-10-21 |
| DK148845C DK148845C (da) | 1986-04-14 |
Family
ID=27121658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK205878A DK148845C (da) | 1977-05-11 | 1978-05-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-sulfonylamino-oleandomycinderivater eller deres syreadditionssalte |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149990A (da) |
| AR (1) | AR219529A1 (da) |
| AT (1) | AT357263B (da) |
| AU (1) | AU500587B1 (da) |
| CA (1) | CA1098123A (da) |
| CH (1) | CH631461A5 (da) |
| CS (1) | CS199728B2 (da) |
| DD (1) | DD135907A5 (da) |
| DE (1) | DE2820411C2 (da) |
| DK (1) | DK148845C (da) |
| EG (1) | EG13371A (da) |
| ES (1) | ES469648A1 (da) |
| FI (1) | FI67709C (da) |
| FR (1) | FR2390453A1 (da) |
| GB (1) | GB1590162A (da) |
| GR (1) | GR70056B (da) |
| HU (1) | HU180279B (da) |
| IE (1) | IE46839B1 (da) |
| IL (1) | IL54688A (da) |
| IT (1) | IT1094816B (da) |
| LU (1) | LU79638A1 (da) |
| NL (1) | NL174254C (da) |
| NO (1) | NO145384C (da) |
| NZ (1) | NZ187229A (da) |
| PH (1) | PH15382A (da) |
| PL (1) | PL111988B1 (da) |
| PT (1) | PT68019B (da) |
| RO (1) | RO75819A (da) |
| SE (1) | SE446340B (da) |
| SU (1) | SU860707A1 (da) |
| YU (1) | YU40963B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
| US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
-
1978
- 1978-04-11 SE SE7804080A patent/SE446340B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 AU AU35379/78A patent/AU500587B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21053A patent/PH15382A/en unknown
- 1978-05-05 YU YU1082/78A patent/YU40963B/xx unknown
- 1978-05-05 CS CS782903A patent/CS199728B2/cs unknown
- 1978-05-09 CA CA302,902A patent/CA1098123A/en not_active Expired
- 1978-05-09 GB GB18353/78A patent/GB1590162A/en not_active Expired
- 1978-05-09 PT PT68019A patent/PT68019B/pt unknown
- 1978-05-10 IE IE953/78A patent/IE46839B1/en unknown
- 1978-05-10 HU HU78PI623A patent/HU180279B/hu unknown
- 1978-05-10 AT AT338978A patent/AT357263B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 GR GR56192A patent/GR70056B/el unknown
- 1978-05-10 NL NLAANVRAGE7805007,A patent/NL174254C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 LU LU79638A patent/LU79638A1/xx unknown
- 1978-05-10 DK DK205878A patent/DK148845C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 RO RO7894029A patent/RO75819A/ro unknown
- 1978-05-10 PL PL1978206687A patent/PL111988B1/pl unknown
- 1978-05-10 JP JP5540578A patent/JPS53149990A/ja active Granted
- 1978-05-10 EG EG301/78A patent/EG13371A/xx active
- 1978-05-10 DE DE2820411A patent/DE2820411C2/de not_active Expired
- 1978-05-10 IT IT23229/78A patent/IT1094816B/it active
- 1978-05-10 NZ NZ187229A patent/NZ187229A/xx unknown
- 1978-05-10 FI FI781478A patent/FI67709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 ES ES469648A patent/ES469648A1/es not_active Expired
- 1978-05-10 FR FR7813918A patent/FR2390453A1/fr active Granted
- 1978-05-10 SU SU782616147A patent/SU860707A1/ru active
- 1978-05-10 CH CH508978A patent/CH631461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 NO NO781656A patent/NO145384C/no unknown
- 1978-05-10 IL IL54688A patent/IL54688A/xx unknown
- 1978-05-11 DD DD78205329A patent/DD135907A5/xx unknown
- 1978-05-11 AR AR272125A patent/AR219529A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2184734C (en) | 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin | |
| HU228005B1 (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| TW200400968A (en) | Macrolides with antibacterial activity | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| GB2135670A (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
| DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPH04504259A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| DK148845B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-sulfonylamino-oleandomycinderivater eller deres syreadditionssalte | |
| DK147943B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-acylamidoderivater af oleandomycin-forbindelser, erythromycin-forbindelser eller erythromycin-6,9-hemiketal-forbindelser | |
| DK148036B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af epimere 4''-amino-erythromycin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| GB1583921A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| IE47968B1 (en) | Oleandomycin-derived carbamates and thiocarbamates | |
| EP0204251A2 (en) | 7-Hydroxyguanine compounds, process for preparing said compounds, their use and anti-tumor agent containing the same | |
| US4136253A (en) | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives | |
| FI68404B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
| FR2524894A1 (fr) | Nouveaux derives de la 23-demycinosyldesmycosine et procede pour leur preparation | |
| CA1128506A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| DK148421B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-(substitueret)amino-oleandomycinderivater eller salte deraf | |
| JPH05163292A (ja) | ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| KR820001220B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| KR820000693B1 (ko) | 반합성 4″-설포닐아미노-오레안도마이신 유도체의 제조방법 | |
| KR820001217B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a-유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |