FI77461B - Foerfarande foer framstaellning av nya (8s)-8-fluorierytromycinderivat. - Google Patents

Description

77461 1 Menetelmä uusien (8S)-8-fluorierytromysiinijohdannaisten valmlstamiseks1 Förfarande för framställning av nya (8S)-8-fluori-erytromycinderivat 5

Kyseessä olevan keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 CH-, CH, 15 f «o.. .A.

CH ^sAch, 20 fC'^ (I)

FH JN

CH3 ^^CHj 'AN-"CM3 25 'oh ch3 or' 30 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut (Cj-C^)alkyyli R1 on vety tai metyyli; ja 35 R" on hydroksi, sekä vastaavien farmaseuttisesti hyväksyttävien esterelden, orgaanisten happojen additiosuolojen sekä suolaestereiden valmistamiseksi.

2 77461 1 (8S)-8-fluorierytromysiinit A, B, C ja D sekä niiden esterit ja suola-esterit ovat tunnettuja EP-A-56291:n perusteella, jossa myös kuvataan niiden valmistusta mutaatioon perustuvan biosynteesin avulla, lähtemällä aglykoneista (8S)-8-fluorierytronolidi A:sta ja B:stä tai monoglykosidi 5 3-0-mykaro8yyli-(8S)-fluorierytronolidi B:stä.

Näiden yhdisteiden vaihtoehtoista, synteettistä valmistusta kuvataan EP-A-80763:8sa, jossa esitetään niiden valmistus fluoraamalla vastaava 8,9-anhydroerytromysiini-6,9-hemiketaali tai 8,9-anhydroerytromysiini-10 6,9-hemiketaali-N-oksidi yhdisteen avulla, joka voi tuottaa elektrofii-listä fluoria, jonka jälkeen suoritetaan saadun välivaiheen pelkistävä metylointi tai pelkistys.

On havaittu, että uudet (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannaiset voidaan 15 saada fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini-6,9-hemiketaalia tai sen N-oksidla sopivissa olosuhteissa. Mainitut uudet yhdisteet, joilla on in vitro kohtuullisesti bakteerivastaista aktiivisuutta, voivat suun kautta annosteltaessa vapauttaa tunnettuja, erittäin aktiivisia (8S)-8-fluori-erytromysiinejä.

20

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä tarkoittaa niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on yllä määritelty ryhmä, R' on metyyli tai R" on hydroksi.

25 C-9:ssä sijaitsevan -OR-ryhmän stereokemiallisena konfiguraationa aalto-viiva ilmaisee, että substituentti saattaa olla joko o^- tai /9-asemassa. Molemmat yksittäiset isomeerit, joissa on -OR-ryhmä kiinteänä konfiguraation sekä niiden kaikki seokset kuuluvat kyseessä olevan keksinnön piiriin.

30

Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiasssa tunnettu siltä, että fluo-rataan 8,9-anhydroerytromysiini 6,9-hemiketaalin tai vastaavan, kaavan (II) mukaisen N-oksidin liuos 35

II

3 77461

CoD* Τ“· CHj.1 Ό. ch3 10 CHj-J^R" 7 CHjI fTjCH;1 (II) Ύ Hi v pcH;i

15 ST'VH

CHj OR' 20 jolloin mainitussa kaavassa R' ja R" ovat patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukaiset ja x on O tai 1, perkloryylifluoridilla siten» että läsnä on ainakin ekvimolaarinen määrä yhdistettä, jolla on kaava RÖH, jossa R on patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukainen, 25 tarkasti vedettämiseä olosuhteissa, ja saatu välivaihe pelkistetään, kun x on 1, ja valinnaisesti saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi esterikseen, suolakseen ja suola-esterikseen.

Täten fluorausreaktio suoritetaan siten, että perkloryylifluoridi kuplii 30 hitaasti 8,9-anhydroerytromysiini-substraatin (II) liuoksessa, joka on ainakin ekvimolaarisessa määrässä kaavan RÖH mukaista, sopivasti valittua alkoholia. Milloin on mahdollista, reaktio suoritetaan edullisesti ylimäärässä reagoivaa alkoholia, alkoholin ylimäärän toimiessa myös reaktion liuottimena.

35

Valhtoethtoisesti saatetaan käyttää reaktion liuottimena tai lisätuotti-mena polaarista, aproottlsta liuotinta, joka pystyy liuottamaan molemmat 4 77461 1 reagenssit eikä häiritse negatiivisella tavalla reaktion kulkua. Käyttökelpoisiin liuottimiin kuuluu alifaattisia ja aromaattisia, halogenoituja hiilivetyjä, kuten esimerkiksi kloroformi, metyleenikloridi sekä kloori-bentseenl, pyridiinl, kollidiinlt, pikoliinit, dloksaani, tetrahydrofu-5 raani yms. liuottimet. Reaktio on sopivaa suorittaa alhaisessa lämpötilassa, tyypillisesti -10°C:n ja huoneenlämpötilan välisellä lämpötila-alueella. Mieluummin kuitenkin reaktiolämpötila pidetään -10°C:n ja +10°C:n välisellä alueella.

10 Reaktion kulkua on helppo seurata ohutlevykromatografian (HPLC) avulla, kokoamalla reaktioseoksen näytteitä eri ajankohtina.

Kun lähtöaineena käytetyn erytromysiini-substraatin häviäminen on havaittu, perkloryylifluoridin kuplimista jatketaan, ylimäärä perkloryylifluo-15 ridia poistetaan antamalla inertin kaasuvirran kulkea reaktioseoksen läpi, ja haluttu tuote saadaan takaisin ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

Erityisesti, esim. reaktioseos laimennetaan vedellä ja pH tehdään heikos-20 ti emäksiseksi lisäämällä voimakkaan alkalin laimennettua liuosta. Sitten orgaaninen liuotin poistetaan haihduttamalla ja vesijae uutetaan sopivasti valitulla polaarisella tai aproottisella, orgaanisella liuottimelle, kuten esimerkiksi etyyliasetaatilla, isopropyyliasetonilla, kloroformilla, metyleenikloridilla, dikloorietaanilla yms. Sitten orgaaninen liuos pes-25 tään vedellä, kuivataan ja väkevöidään kuivaksi, jolloin saadaan haluttu tuote raakana Jäännöksenä.

Täten saadun jäännöksen puhdistus suoritetaan sopivasti pylväskromatogra-fiaa käyttäen ja/tai sopivista liuottimista suoritettavan kiteyttämisen 30 avulla. Käyttökelpoisia kiteytysliuoksia ovat esimerkiksi alifaattlset ketonit, kuten asetoni, etyyliasetoni jne. tai alisykllset alifaattlset hiilivedyt, kuten esimerkiksi pentaani, heksaani, heptaanl, oktaani, syk-loheksaani, sykloheptaani sekä niiden seokset, 35 Lähtöaineena käytetyt 8,9-anhydroerytromysiini-6,9-hemiketaalit ja vastaavat N-oksidit ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa tunnetuin menetelmin (katso esimerkiksi P. Kurath et ai.

Il 5 77461 1 Esperientia 2T_, (1971), 362). Kun kyseessä olevan keksinnön mukaisen fluo-rausreaktio suoritetaan käyttämällä lähtöaineena N-oksideja, N-oksldl poistetaan reaktion päättyessä tavanomaisin pelklstysmenetelmln, kuten esimerkiksi sellaisin, jolta kuvataan EP-A-80763:ssa ja jotka on liitet-5 ty tähän yhteyteen viitteenä. Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kohtalaista mikrobienvastaista aktiivisuutta in vitro suoritetun testin perusteella, jossa vertailuna on käytetty flurytromysiiniä.

Tarkemmin sanottuna niillä on sama aktiivisuusspektri kuin flurytromysii-10 nillä, pääasiallisesti gram-positiivisia bakteereita, kuten esimerkiksi S. aureusta, Str. pneumoniaeta, Micrococcus luteusta, Corynebacterlum diphteriaeta jne., kohtaan, mutta niiden aktiivisuus flurytromysiiniin verrattuna vähäisempää.

15 Kuitenkin, kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat stabiileja neutraalissa ja emäksisessä pH:ssa hajoavat helposti lievästi happamisea olosuhteissa (olosuhteissa, jotka stimuloivat mahanestettä) antaakseen vastaavia (8S)-8-fluorierytromysiinejä, antibiootteja, joilla on jo kirjallisuuden perusteella huomattavaa terapeuttista mielenkiintoa 20 (katso jälleen EP-A-56291). Erityisesti on suoritettu kokeita huoneenlämpötilassa, vesiliuoksissa, joiden pH on säädetty 2:ksi lisäämällä HCl:a, ja nämä kokeet osoittavat, että uudet (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannaiset muuttuvat vastaaviksi (8S)-8-fluorierytromysiineiksi yleensä suuremmassa määrin kuin 50 %:isesti ensimmäisten 10 minuutin kuluessa, kun 25 taas lähes täydellinen muuttuminen tapahtuu h tunnissa. Tarkemmin sanottuna, flurytromysiini-6,9(R)-metyyliketaalille (I) : R' * metyyli; RM hydroksi) sekä flurytromysiini-6,9-etyyliketaalille (I) : R etyyli; R’ » metyyli; R" hydrokei) vastaavasti saadut kvantitatiiviset tulokset ilmaisevat, että 95 %:inen konversio saadaan vastaavasti 26 ja 10 minuutis-30 Sa.

Miedosti happamessa ympäristössä vastaaviksi (8S)-8-fluorierytromysiineiksi tapahtuvan helpon muuttumisen takia kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan käyttää sekä välivaiheina valmistettaessa vastaavia 35 8-fluorierytromysiinejä sekä suun kautta annettavina antibiootteina, joilla on sama antibioottispektri kuin vastaavilla (8S)-8-fluorierytromysii-niineillä.

6 77461 1 Viimeksi mainittua käyttöä varten kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan käyttää sellaisenaan tai vastaavina, farmaseuttisesti hyväksyttävinä estereinä, suoloina tai suolaesterelnä, kun valmistetaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka soveltuvat suun kautta annosteltavlk-5 si.

Kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden monoesterit, kuten esimerkiksi aeetaatti, propionaatti, butyraatti, etyylisukkinaatti, valeraatti, stea-raatti yms. kuuluvat keksinnön piiriin.

10 Näitä monoestereitä saatetaan valmistaa helposti kirjallisuudessa tunnetuin menetelmin, jotka ovat yhdenmukaisia menetelmien kanssa, joita käytetään erytromysiiniesteiden valmistukseen ja joiden mukaisesti (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannainen, jolla on kaava (I), reagoi molaarises-15 ti noin ekvivalenttisen määrän kanssa asylolvaa ainetta, joka voi olla happohalogenoidl tai sopivasti valitun hapon anhydridi, vähintään molaa-risestl ekvivalenttisen määrän läsnäollessa emästä, kuten esimerkiksi al-kalimetallihydroksla tai karbonaattia, joka toimii reaktion kuluessa muodostuvan hapon akseptorina, ja polaarisen tai aproottisen, orgaanisen 20 liuottimen läsnäollessa, joka ei kielteisesti häiritse esteröintireak-tiota.

Kyseessä olevan keksinnön piiriin kuuluvat myös uusien (8S)-8-fluori-erytromysiini-johdannaisten (I) 11,12-karbonaatit sekä vastaavat mono-25 esterit. Mainittuja karbonaatteja saadaan helposti siten, että sopivasti valittu (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannainen (I) tai sen monoeste-ri reagoi voimakkaan ylimäärän kanssa etyleenlkarbonaattia alkallsesti reagoivan aineen ja inertin liuottimen läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 11,12-karbonaatti-johdannaisia valmistaa 30 fluoraamalla 8,9-anhydrorytromysiini-6,9-hemiketaali-l1,12-karbonaatt1 tai sen monoesteri alkoholin RÖH läsnäollessa, ehdottomasti vedettömissä olosuhteissa.

Sekä kaavan (1) mukaiset uudet antibiootit että vastaavat monoesterit ja 35 karbonaatit voivat niissä sijaitsevan, suolaa muodostavan emäksen ryhmän johdosta muodostaa happoadditiosuoloja. Kuitenkin koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden esterit ovat happamlssa olosuhteissa pysymättö-

II

7 77461 1 miä, voidaan valmistaa ainoastaan niiden happoadditiosuoloja heikkojen orgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi laktobionaattia, gluko-heptonaattia, stearaattia jne. Nämä happoadditiosuolat valmistetaan kaupallisesti käytettyjen menetelmien mukaisesti, joita käytetään erytromy-5 siinin ja flurytromysiinin happoadditiosuoloja valmistettaessa.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisia terapeuttisia koostumuksia, joita käytetään suun kautta suoritettavaan annosteluun ja jotka sulkevat sisäänsä kaavan (I) mukaiset uudet erytromysiini-johdannaiset, niiden esterit, 10 suolat ja suola-esterit, valmistetaan yhdistämällä kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen esteri, suola tai suola-esteri tavanomaisen apuaineen, täyteaineiden, sideaineiden, säilöntäaineiden, stabilisaattoreiden, makua parantavien aineiden yms. kanssa, joita hyväksyttävä farmaseuttinen toiminta edellyttää. Kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voi-15 daan formuloida myös muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa, Suun kautta tapahtuvan annostelun sopiviin annosmuotoihln sisältyvät kapselit, tabletit, pureskeltavat tabletit, eliksiirit ja siirapit.

Mainitut annosmuodot sisältävät edullisesti 20-600 mg kyseessä olevan 20 keksinnön mukaista yhdistettä annosykslkköä kohti.

Aivan erityisesti tabletit saattavat sisältää inerttejä täyteaineita yksinomaan lisätäkseen formulaation massaa, kuten esimerkiksi latoosia, tärkkelystä, mannltolia, sorbitolia, inositolla, kaoliinia yms.; sideai-25 neita, joita käytetään antamaan tablettiformulaatiolle koossapysyvyyttä, kuten esimerkiksi tärkkelystä, gelatiinia, laktoosia, polyvinyylipyrro-lidonia, karbokslmetyyliselluloosaa, hydroksipropyyliselluloossa jne., voitelevia aineita parantamaan puristettavan jauheen valuvuutta sekä siten parantamaan puristamisvalhetta, kuten esimerkiksi talkkia, magneslumstea-30 raattia, kalsiumstearaattia jne., hajoittavia aineita helpottamaan tabletin hajoamista antamisen jälkeen, kuten esimerkiksi maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, metyyliselluloosaa, bentoniittia jne., luonnon ja keinotekoisia makeutusaineita, makua parantavia aineita sekä väriä antavia aineita.

35

Pureskeltavat tabletit saattavat sisältää riittävän määrän laimennusai-nelta, kuten esimerkiksi laktoosia, mannltolia ja sorbitolia, paranta- 8 77461 1 maan tabletin ominaisuuksia, siten että hajoaminen tapahtuu niitä suussa pureskeltaessa.

Kapselit saatetaan täyttää joko yksinään aktiivisella aineella tai sen 5 ja edellä esitetyn inertin täyteaineen seoksella.

Suun kautta annettavat, nestemäiset valmisteet saattavat olla suspensioiden tai liuosten muodossa tai ne saattavat olla kuivan tuotteen muodossa, joka muodostetaan uudelleen veden tai muun sopivan vettä sisältävän 10 apuaineen kanssa ennen käyttää.

Sellaiset nestemäiset valmisteet saattavat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten esimerkiksi suspendointiaineita, esimerkiksi sorbitolia, me-tyyliselluloosaa, glukoosla/sokerisiirappia, gelatiinia, hydroksietyyli-15 selluloosaa tai karboksimetyyliselluloosaa, stabilisaattoreita, makua parantavia ja makeutusalnelta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti kyseessä olevaa keksintöä edustavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmää sekä joltakin farma-20 seuttisia koostumuksia, jotka sisältävät näitä yhdisteitä. On selvää, että tämän selonteon tarkoituksena on valaista edelleen keksintöä eikä rajoittaa sitä enempää.

ESIMERKKI 1 25 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-metyyliketaali ((I) : R -CH^; R* = -CH3; R" - -OH).

8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaalla (II) : R* - -CH^; R" - -OH) 30 (1,43 g, 2 mmoolia) liuotetaan absoluuttiseen metanollin (60 ml).

Perkloryylifluoridin annetaan sitten hitaasti kuplia +5°C:een jäähdytetyn liuoksen läpi, kunnes HPLC:llä suoritettu seuranta ilmaisee lähtöyhdlsteen hävinneen. Sitten annetaan typen kuplia liuoksen läpi ylimääräisen per-35 kloorifluoridin poistamiseksi, lisätään vettä (30 ml) ja pH säädetään 8-9:kei lisäämällä 5 % NaOH:ta. Metanoll poistetaan tyhjössä, 40-45°C:ssa, ja vesijae uutetaan metyleenlkloridilla.

Il , 77461 1 Orgaaninen uute pestään sitten vedellä, kunnes sen reaktio on neutraali, kuivataan Na2SO^:n päällä ja väkevöidään kuivaksi tyhjössä. Täten saatu raaka tuote puhdistetaan piihappogeeli-pylväskromatografian avulla (N.L. Oleinick et ai., J. Biol. Chem., 244, 727 (1969)), mikä antaa (8S)-5 8-fluorierytromysiini A:n 6,9-metyyliketaalia (0,92 g, 60 %:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet: amorfinen sulaminen 105-10°C:ssa 10 !°0^ -57,5° (c - 1, metanoli) IR absorptio-vyöhykkeet (KBr): 3460, 7120, 1450, 1370, 1300, 1270, 1260, 1235, 1160 cm"1.

15 NMR-huiput (p - d5) (S): 2,20 (NMe2), 3,35 (C3„ - OMe), 3,65 (C9 - OMe) Alkuaineanalyysi: laskettu c38H68FN013:lle: ZC 59,59; %H 8,95; %F 2,48; ZN 1,83 määritetty : %C 59,64; %H 8,90; %F 2,38; %N 1,77.

20 NMR-tutkimuksista, jotka on suoritettu tunnettujen fluorierytromysiinien, joilla on tarkoin määritellyt eteeriset konfiguraatiot C-8:ssa ja C-9:ssä sekä saadun yhdisteen välillä, päätellään, että kiraallsella keskuksella C-9:ssä on absoluuttinen R-konfiguraatio.

25 ESIMERKKI 2 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-etyyliketaali ((I): R -CH2CH3: R’ - -CH3:; R" - -OH) 30

Otsikon mukainen yhdiste saadaan seuraavan, esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, siten että 8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaa-li fluorataan perkloryylifluoridilla absoluuttisessa etanolissa ja se puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografian avulla, jolloin saadaan 35 yhdiste (63 %:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet: amorfinen sulaminen 100-10°C:ssa [o<]^ -53,8° (C - 1, metanoli) 10 77461 1 IR-absorptiovyöhykkeet (KBr): 3465, 1720, 1450, 1370, 1300, 1270, 1235, 1160 cm

Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu C3gH70FNO13:lle: ZC 60,06; %H 9,05; ZF 2,44; ZN 1,72 määritetty : Z C 60,79; ZH 9,02; ZF 2,42; ZN 1,72.

ESIMERKKI 3 10 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-butyyliketaali ((I): R» -(CH2)3-CH3; R' = -CH3; R" - -OH).

Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää 8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaali muutetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-butyy-15 liketaaliksi fluoraamalla perkloryylifluoridilla absoluuttisessa butano-lissa. Puhdistamalla raaka materiaali piihappopylväskromatografiän avulla sekä kiteyttämällä tämän jälkeen n-heksaanista saadaan amorfinen tuote (55 Z:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet: 20 amorfisen aineen sulamispiste 105-10°C [<*! -55,2° (C 1, metanoli) IR-absorptiovyohykkeet (KBr): 3460, 1725, 1450, 1370, 1340, 1320, 1160 cm-1.

25 Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^FNO^lle: ZC 60,95; ZH 9,23; ZF 2,35; ZN 1,73 määritetty : ZC 60,98; ZH 9,20: ZF 2,33; ZN 1,70.

ESIMERKKI 4 30

(8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-isopropyyliketaali ((1): R

CH

-CH-CH3; R* = -CH3; R" - -OH).

Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää muutetaan 8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaali ((s)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-

II

35 π 77461 1 isopropyyliketaaliksi suorittamalla fluoraus perkloryylifluoridin avulla absoluuttisessa isopropanolissa.

Puhdistamalla raaka tuote piihappogeeli-pylväskromatografian avulla saa-5 daan amorfinen tuote (43 %:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet:

amorfisen tuotteet sulamispiste 95-100°C

-39,2° (C 1, metanoll) 10 IR-absorptiovyöhykkeet (KBr): 3480, 1725, 1450, 1370, 1335, 1320, 1270, 1160 cm-1.

Alkuaineanalyysi: 15 laskettu C4()H72FN013:lle: %C 60,51; %H 9,14; ZF 2,39; ZN 1,70 määritetty : ZC 60,65; ZH 9,21; ZF 2,33; ZN 1,69.

ESIMERKKI 5 20 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R) -metyyliketaali 2'-propionaatti.

Propionihapon anhydrifiä (1,95 g, 0,015 moolia) lisätään (8S)-8-fluori-erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin liuokseen (7,65 g, 0,010 moolia) vedettömässä asetonissa (76,5 ml). Reaktloseosta sekoitetaan huoneenläm-25 pötilassa 6 tunnin ajan, sitten se kaadetaan jääveteen sekä uutetaan kloroformilla (kolmella erällä). Orgaaniset jakeet yhdistetään, kuivataan Na2S04:n päällä ja väkevöidään kuivaksi raa'an tuotteen saamiseksi ( - 10 g). Suoritettaessa kiteytys etyylieetteri/n-heksaanista saadaan otsikon mukainen yhdiste (5,5 g), jolla on seuraavat kemiallis-fysikaa-30 liset ominaisuudet: sp. 101-3°C; p— **>2f) o Γο(! J: -50,75 (C - 1, asetoni) IR (KBr) 3480, 1735, 1460, 1375, 1170 cm-1.

Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^FNO^lle: ZC 59,91; ZH 8,83; ZF 2,31; ZN 1,70 määritetty : ZC 60,07; ZH 8,79; ZF 2,37; ZN 1,65.

35 12 77461 1 ESIMERKKI 6 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaali 2'-propionaatin tio-sukkinaateieuola.

5

Tio-meripihkahappoa (3 g, 0,020 moolia) lisätään esimerkin 5 mukaisen yhdisteen (19,45 g, 0,020 moolia) liuokseen, joka on asetonissa (25 ml). Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes saadaan liuos (noin 30 minuutin ajan), sitten siihen lisätään tislattua vettä (12,5 ml). Niin pian kuin tuote 10 alkaa kiteytyä, lisätään lisäerä vettä (125 ml) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan ja se suodatetaan tyhjössä. Kiteistä tuotetta, joka saadaan, kuivataan, kunnes saavutetaan vakiopaino, suur-vakuumissa, 30°C:ssa. Saadaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyy-liketaali 2'-propionaatin tiosukkinaattisuola (125 g), jolla on seuraa-15 vat kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet:

sp. 160-2°C

Ufl -47,8° (C - 1, asetoni) 20 IR (KBr) 3460, 1730, 1590, 1460, 1375, 1170 cm"1.

Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^FNO^Sslle: %C 55,60; %H 8,09; ZF 1,95; ZN 1,44%S 3,30 25 määritetty : %C 55,73; ZH 8,15; ZF 1,89; ZN 1,48; ZS 3,41.

ESIMERKKI 7 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin stearaatti-suola.

30

Steariinihapon liuosta (2,85 g, 0,010 moolia) vedettömässä asetonissa (100 ml) lisätään (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin (7,65 g, 0,010 moolia) liuokseen, joka on vedettömässä asetonissa (76,5 ml).

Saadun liuoksen annetaan seisoa huoneenlämpötilassa yön yli. Muodostuva saostuma kootaan suodattamalla ja kuivataan tyhjössä huoneenlämpötllas-

II

35 13 77461 Ί sa, mikä tuottaa otsikon mukaista yhdisteen (8,85 g), jolla on seuraavat kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet:

sulamispiste: 86-7°C

5 [σ<]^ -41,4° (C 1, asetoni) IR (KBr): 4360 (laaja), 1725, 1560 (laaja), 1460, 1375, 1165 cm"1.

10 Alkuaineanalyysi: laskettu c56H104FNOi5:lie: %C 64,03; %H 9,98; %F 1,81; %N 1,33 määritetty : %C 63,85; %H 9,81; %F 1,74; %N 1,37.

ESIMERKKI 8 15 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin 11,12-karbonaatti.

Etyleenikarbonaatin liuos (7,045 g; 0,080 moolia), joka on vedettömässä bentseenissä, lisätään asteittain, 60 minuutin kuluessa, (8S)-8-fluori-20 erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin (7,65 g; 0,010 moolia) sekä ^2^3:n 8) seokseen, joka on vedettömässä bentseenissä (20 ml), ja sekoitetaan 95°C:ssa.

Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta palautusjäähdytetään 15 minuutin 25 ajan, ja se jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sitten se pestään vedellä, kuivataan vedettömän Na^SO^^ päällä ja kuivataan tyhjössä.

Täten saatu raaka tuote kiteytetään asetonl/heksaanlsta, jotta saadaan otsikon mukainen tuote, jolla on seuraavat kemiallis-fysikaaliset omi-30 naisuudet:

sp. 128-32°C

[o(j ^ -55° (C 1, metanoli) IR (KBr): 3460 (laaja), 1810, 1735, 1460, 1380, 1230, 1170 cm"1.

35 U 77461 1 NMR (CDC13) (£): 2,A3 (s, 6, NMe^ , 3,26 (s, 3, 3"-OCH3), 3,AO (s, 3, 9R-OCH3).

Alkuaineanalyysi: 5 laskettu C^H^FNO^tlle: ZC 59,15; %H 8,AO; %F 2,AO; ZN 1,77 määritetty : XC 59,05; %H 8,31; ZF 2,3A; %N 1,93.

ESIMERKKI 9 10 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin 11,12-karbonaatti.

Otsikon mukainen yhdiste (2,8 g) saadaan myös esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, mutta lähtemällä 8,9-anhydroerytromysiini A 6,9-hemiketaalin 11,12-karbonaatista (7,A g, 0,010 moolia).

15 ESIMERKKI 10 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin 11,12-karbonaatti 2’-propionaatti.

20

Noudattamalla esimerkissä 5 kuvattua, yleistä menetelmää, mutta lähtemällä (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaali 11,12-karbonaatis-ta (7,920 g, 0,010 moolia), joka on valmistettu esimerkeissä 8 tai 9 kuvatulla tavalla, saadaan otsikon mukainen yhdiste (6,335 g), jolla on seu-25 raavat kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet:

sp. 201-2°C

[o<]2° -60,75° (C - 1, asetoni) 30 IR (KBr): 3A80, 1810, 17A0, 1A60, 1390, 1370, 1360, 1330, 1310, 1225, 1170 cm"1.

Alkuaineanalyysi: 35 laskettu C. H _FNO :lle: ZC 59,A9; ZH 8,32; ZF 2,2A; ZN 1,65 hZ 70 15 määritetty : ZC 59,23; ZH 8,28; ZF 2,21; ZN 1,73.

Il 15 77461 1 ESIMERKKI 11 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin valmistus.

5 8,9-anhydroerytromy8iini A 6,9-hemiketaalin N-oksidia (7,3 g, 0,010 moolia) liuotetaan absoluuttiseen etanoliin (300 ml) seka jäähdytetään -5°C:een.

Sitten annetaan perkloryylifluoridin kuplia hitaasti, kunnes HPLC-seuran-10 ta ilmaisee lähtöyhdisteen häviämisen.

Perkloryylifluoridin ylimäärän poistamiseksi annetaan sitten typen kulkea reaktioseoksen läpi. Liuosta hydrataan (1 ilmakehän paine H^ra, 28°C), siten että läsnä on 5 % Pd/C (2,65 g) 2,5 tunnin ajan.

15

Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja pestään useita kertoja metano-lilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan, jotta saadaan 7,75 g raakaa jäännöstä, joka kiteytyy asetoni/n-heksaanlsta, antaa 6,2 g (8S)-8-fluori-erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalia, jolla on samat kemiallis-fysikaa-20 liset ominaisuudet kuin yhdisteellä, joka on saatu esimerkin 1 mukaisesti.

ESIMERKKI 12

Tablettien valmistus 25

Rakeistettu tuote valmistetaan kosteita granulointitekniikoita hyväksikäyttäen aloittamalla seuraavana luetelluista aineosista: (8S)-8-fluori-erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalista (261 g), maissitärkkelyksestä (80 g) sekä laktoosista (40 g). Sitten rakeistettu tuote kuivataan ja se 30 sekoitetaan talkin (16 g) magnesiumstearaatin (3 g) kanssa.

Sitten seos puristetaan, jotta saadaan 1000 tablettia, jotka kukin painavat 400 mg ja sisältävät 261 mg (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyy-liketaalia (ekvivalenttinen 250 mg:lie flurytromysiiniä) yksikköä kohti.

35 1 ESIMERKKI 13 16 77461

Kapseleiden valmistus; 5 (8S)-8-fluorlerytromysllni A 6,9(R)-etyyliketaalia (425 g) sekä magnesium-stearaattla (12 g) sekoitetaan perusteellisesti ja saatua, sekoitettua seosta käytetään 1000 kovan gelatiinikapselin täyttämiseen.

Kukin kapseli tulee sisältään 437 mg sekoitettua seosta, josta 425 mg on Ί0 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-etyyliketaalia (ekvivalenttinen 400 mg:lle flurytromysiiniä).

ESIMERKKI 14 15 Suspension valmistaminen ekstemporoitua valmistetta varten:

Seos, jossa (8S)-8-fluorierytromysiini 6,9(R)-isopropyyliketaalia (5,4 g), makua antavaa ainetta (5 g), natrlumkarboksimetyyliselluloosaa (0,1 g), p-hydroksibentsoehapon metyyliesteriä (0,3 g) sekä jauhemaista sokeria, 20 siten että kokonaispaino on 250 g, kaadetaan 250 ml:n vetoiseen, kalibroituun pulloon. Juuri ennen käyttöä pullo täytetään vedellä, jotta saadaan 250 ml suspensiota, joka sisältää 21,6 g (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-isopropyyliketaalia (ekvivalenttinen 20 mg:lle flurytromysiiniä) millilitraa kohti.

25 30

II

35

Claims (7)

17 77461

1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5 CH3 ,CH, \J / J N 10 f,9h3 οη3Κ);η3 o^cAch3 HO- S' I n11 15 ;> /^ch3 (i; 9** 6 XV ~ ch3 'y'V H3N^<xyCH3 >*; oh 20 ch3 or’ 25 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut (Cj-C^)alkyyli R' on vety tai metyyli; ja 30 R" on hydroksi, sekä vastaavien farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden» orgaanisten happojen additiosuolojen sekä suolaestereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että fluorataan 8,9-anhydroerytromysiini 6,9-hemiketaa-35 Un tai vastaavan, kaavan (II) mukaisen N-oksidin liuos 18 77461 Op3« °ί?Ι>3 5 *1 HO.. CH3./ilCH’ Η0**τ 10 <"CH3 UI> 1 y;„ ch3 or' jolloin mainitussa kaavassa R' ja R" ovat patenttivaatimuksessa 1 esite-20 tyn määritelmän mukaiset ja x on 0 tai 1, perkloryylifluoridilla siten, että läsnä on ainakin ekvimolaarinen määrä yhdistettä, jolla on kaava RÖH, jossa R on patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukainen, tarkasti vedettömissä olosuhteissa, ja saatu välivaihe pelkistetään, kun x on 1, ja valinnaisesti saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväk-25 syttäväksi esterikseen, suolakseen ja suola-esterikseen.

1 Patenttivaatimukset

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' on metyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että absoluuttinen konfiguraatio C-9:ssä on R.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaali, 35 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, II 19 77461 1 että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-etyyliketaali, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-isopropyyliketaa-li, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-butyyliketaali, 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri. 15 20 25 30 35 77461 Ί Patentkrav