JPH09505596A

JPH09505596A - ラパマイシンの複素環式エステルおよびそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH09505596A
Application number: JP7515166A
Authority: JP
Inventors: ネルソン，フランシス・クリスティー; シーザー，ガイ・アラン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-16
Publication date: 1997-06-03
Also published as: ATE199555T1; EP0730597B1; DE69426831T2; GR3035835T3; DE69426831D1; CA2176961A1; EP0730597A1; HK1011354A1; US5385909A; WO1995014697A1; ES2154720T3; PT730597E; AU1057195A; DK0730597T3; SG47629A1

Abstract

(57)【要約】免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用な、構造（Ｉ）［式中、ＲおよびＲ¹は、各々、独立して、（ａ）または水素；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいヘテロ環式基;ｎ＝１〜６；ただし、ＲおよびＲ¹は、両方が水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】ラパマイシンの複素環式エステルおよびそれらを含有する医薬組成物発明の背景本発明は、ラパマイシンの複素環式エステル、ならびに、それらを、免疫抑制を誘導するために用いたり、移植時の拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性血管障害の治療に用いる方法に関する。ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces h ygroscopicus ）によって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対する抗真菌活性を有することが見い出されている[シー・ヴェチーナ（C．Vezina）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J ．Antibiot.）28,721(1975)；エス・エヌ・セーガル（S.N．Seghal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J．Antibiot.）28,727(1975)；エイチ・エイ・ベイカー（H.A．Baker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J ．Antibiot.）31,539(1978)；米国特許第3,929,992号；および米国特許第3,993, 749号]。ラパマイシンは、単独（米国特許第4,885,171号）またはピシバニルと組み合わせて(米国特許第4,401,653号)、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテル（R．Martel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can．J．Physiol．Pharmacol.）55,48(197 7)］は、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて；アジュバント性関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことを開示した。ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ（FASEB）3,3411（1989）に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６や、他の大環状分子もまた、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ、移植組織片の拒絶反応を防止するのに有用であることが示されている[ファセブ（FASEB）3,3411(1989)；ファセブ（FA SEB）3,5256(1989)；アール・ワイ・カルネ（R.Y．Calne）ら、ランセット（Lan cet）1183(1978)；および米国特許第5,100,899号]。また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米国特許第5,080,899号]、インスリン依存性真性糖尿病[第５回炎症研究学会国際会議，121(要旨),(1990)]、ならびに、血管損傷後における平滑筋細胞増殖および血管内膜の肥厚化[モリス，アール(Morris，R.)，ジャーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプラント（J．Heart Lung Transplant）11(pt.2)： 197(1992)]、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫[欧州特許出願第525,960A1号]、ならびに、眼の炎症［欧州特許出願第532,862A1号］を予防または治療するのに有用であることが示されている。ラパマイシンのモノ-およびジ-アシル化誘導体（２８位および４３位でエステル化されている）は、抗真菌薬として有用であることが示され(米国特許第4,316 ,885号)、また、ラパマイシンの水溶性アミノアシルプロドラッグを製造するのに用いられている(米国特許第4,650,803号)。最近、ラパマイシンの番号付けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstr acts）の命名法に従えば、上記エステルは、３１位および４２位におけるものとなる。発明の説明本発明は、構造：Ｒ²は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する原子数５〜１２のヘテロ環式基(所望により、炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい)；ｎ＝１〜６；ただし、ＲおよびＲ¹は、両方が水素であることはない］を有する、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用なラパマイシンの誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-およびトリ-アルキルアミン、ならびに、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-およびトリ-ヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基；ならびに、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。Ｒ²で定義されるヘテロ環式環は、１個の環または２個の縮合環を有する不飽和または部分飽和の炭素数５〜１２のヘテロ環式基であることが好ましい。好ましいヘテロ環式基としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２-ジチオリル、１,３-ジチオリル、１,２,３-オキサチオリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３,４-オキサトリアゾリル、１,２,３,５-オキサトリアゾリル、１,２,３-ジオキサゾリル、１,２,４-ジオキサゾリル、１,３,２-ジオキサゾリル、１,３,４-ジオキサゾリル、１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、１,２-ピラニル、１,４-ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１ ,３,５-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２ ,４-オキサジニル、１,３,２-オキサジニル、１,２,６-オキサジニル、１,４-オキサジニル、イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,４-オキサジニル、ｏ-イソキサジニル、ｐ-イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１, ２,６-オキサチアジニル、１,３,５,２-オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１,２,４-ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、インドリル、インドレニル、２-イソベンズアゾリル、１,５-ピリンジニル、ピラノ[３,４-ｂ]ピロリル、ベンズピラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、１,２-ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４-ｂ]ピリジニル、ピリド[４,３-ｂ]ピリジニル、ピリド[２,３- ｂ]ピリジニル、１,３,２-ベンズオザジニル、１,４,２-ベンズオキサジニル、２,３,１-ベンズオキサジニル、３,１,４-ベンズオキサジニル、１,２-ベンズイソキサジニル、１,４-ベンズイソキサジニル、カルバゾリル、プリニルなどの不飽和ヘテロ環式基、および、上記のリストから選択される部分飽和ヘテロ環式基が挙げられる。好ましいヘテロ環式基のすべては、少なくとも１個の二重結合を有する。ヘテロ環式基が部分的に飽和である場合、不飽和環系におけるオレフィンの１つまたはそれ以上は飽和であり、部分飽和ヘテロ環式基は、依然として、少なくとも１個の二重結合を有する。-(ＣＨ₂)_n-側鎖は、-（ＣＨ₂）_n-側鎖と結合を形成することができる炭素または窒素を有するヘテロ環式基のいずれの位置に結合することもできる。さらに好ましいヘテロ環式基は、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびイソキノリニルである。アリールアルキルなどの１つの基または１つの基の一部としての用語「アリール」は、炭素数６〜１０の炭素環式芳香族基または環原子数５〜１０（このうち、３個までの環原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子）のヘテロ芳香族基を包含する。アリール基が置換されている場合、置換基の例は、下記のものの１つまたはそれ以上の同一または相異なるものである：炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、および炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-またはジ-アルキルアミノ、アミノカルボニル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈ。アリール基は、単環式または二環式のいずれであってもよい。アリールアルキル基のアリール部分は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チオナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インドリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾピラニルまたはベンズイミダゾリル基であることが好ましい。アリール部分は、所望により、上記のように置換されていてもよいフェニル基であることがより好ましい。用語「炭素数１〜６のアルキル」は、直鎖および分岐炭素鎖の両方を包含する。本発明の化合物のうち、好ましいメンバーとしては、Ｒ¹が水素であるもの；Ｒ¹が水素、ｎ＝０であるもの；および、Ｒ¹が水素、ｎ＝０、Ｒ²がピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはイソキノリニルであるものが挙げられる。例えば、アリールアルキル、アルコキシまたはアルカノイル（アルキルカルボニル）などの１つの基または１つの基の一部としてのアルキルの例は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｎ-ブチルである。本発明は、本発明のラパマイシン化合物を調製する方法を提供する。特に、本発明は、上で定義される式Ｉのものを含めて、ラパマイシンの複素環式エステルを調製する方法を提供する。この方法は、ａ）ラパマイシンまたはその機能性誘導体をアシル化剤でアシル化すること、または、ｂ）ラパマイシンまたはその機能性誘導体を２つのアシル化剤で連続的にアシル化すること、からなり、該アシル化剤は、式：［式中、ｎおよびＲ²は上記と同意義］で示される酸またはその反応性誘導体から選択され、必要なら、ラパマイシンの４２位を適当な保護基で保護し、必要なときに、これを除去する。上記の反応は、適当に置換されたカルボジイミドカップリング試薬などのカップリング剤の存在下で実施すればよい。本発明の上記化合物は、式IIの酸の反応性誘導体、例えば、無水物、混合無水物または酸ハロゲン化物（例えば、塩化物）を用いたアシル化によって調製することもできる。適当に置換された複素環式または複素環式アルキルカルボン酸を２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリドなどのアシル化基で混合無水物に変換することによって調製することができる。穏やかな塩基性条件下でラパマイシンを混合無水物で処理すると、所望の化合物が得られる。４２-および３１,４２-エステルの混合物は、クロマトグラフィーで分離することができる。出発物質の複素環式または複素環式アルキルカルボン酸は、市販品を利用することもできるし、標準的な文献記載の手順で調製することもできる。本発明の３１-エステルは、ラパマイシンの４２-アルコールを、例えば、tert -ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護した後、３１-位を上記の手順でエステル化することによって調製することができる。ラパマイシン４２-シリルエーテルの調製は、米国特許第B1 5,120,842号（これは出典を示す事によって明細書の一部とする）に記載されている。保護基を除去すると、３１-エステル化された化合物が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護化は、酢酸／水／ＴＨＦなどの穏やかな酸性条件下で達成することができる。脱保護化の手順は、米国特許第5,118,678号（これは出典を示すことによって明細書の一部とする）の実施例１５に記載されている。３１-位をエステル化し、４２-位を脱保護化すれば、３１-アルコールと反応させたものとは異なるアシル化剤を用いて、４２-位をエステル化し、３１-位および４２-位に異なるエステルを有する化合物を得ることができる。あるいは、４２-エステル化された化合物は、上記のように調製されるが、異なるアシル化剤と反応させ、３１-および４２-位に異なるエステルを有する化合物を得ることができる。本発明は、２９-デメトキシラパマイシン、[米国特許第4,375,464号、Ｃ.Ａ. の命名法では、３２-デメトキシラパマイシン]；１-、３-、および／または５- 位における二重結合が還元されているラパマイシン誘導体[米国特許第5,023,262 号]；２９-デスメチルラパマイシン[米国特許第5,093,339号、Ｃ.Ａ.の命名法では、３２-デスメチルラパマイシン]；７,２９-ビスデスメチルラパマイシン[米国特許第5,093,338号、Ｃ.Ａ.の命名法では、７,３２-デスメチルラパマイシン] ；および１５-ヒドロキシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他のラパマイシンの類似のヒンダードエステルをも包含するが、これらに限定されない。本発明は、４２-オキソラパマイシン[米国特許第5,023,263号]の３１- 位におけるヒンダードエステルをも包含する。上記の米国特許の開示内容は、出典を示すことによって明細書の一部とする。本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性は、リンパ球の増殖（ＬＡＦ）を測定するインビトロでの標準的な薬理学的試験法および３つのインビボでの標準的な薬理学的試験法によって評価された。ピンチ皮膚移植片を用いた試験法では、試験された化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験された化合物が移植組織片の拒絶反応を阻害または治療する能力についても測定される。アジュバント性関節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験された化合物が免疫媒介性炎症を阻害する能力が測定される。アジュバント性関節炎の試験法は、慢性関節リューマチについての標準的な薬理学的試験法である。また、本発明の代表的な化合物は、試験された化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験された化合物が移植組織片の拒絶反応を阻害または治療する能力についても測定する心臓の同種異系移植片の標準的な薬理学的試験法によって評価された。これらの標準的な薬理学的試験法の手順を以下に示す。共分裂促進剤（comitogen）で誘導する胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を、代表的な化合物の免疫抑制効果に関するインビトロ測定法として用いた。簡単に説明すると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来の細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ-１と共に７２時間培養し、最後の６時間だけ、トリチウム標識チミジンをパルスする。細胞を、様々な濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡまたは試験化合物と存在下または非存在下で培養する。細胞を採集し、取り込まれた放射活性を測定する。リンパ球増殖の阻害を非薬物処理対照からの１分間あたりのカウント数の変化率（％）として評価する。評価した各化合物に対して、ラパマイシンも比較のために評価した。各試験化合物およびラパマイシンについてＩＣ₅₀を求めた。本発明の代表的な化合物に対する比較物として評価した場合、ラパマイシンはＩＣ₅₀が０.５〜１.９ｎＭであった。得られた結果は、ＩＣ₅₀として与えられる。本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ₃Ｈ（Ｈ−２Ｋ）レシピエントに移植された、雄ＢＡＬＢ/ｃドナーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計されたインビボでの試験法でも評価した。この方法は、ビリンガム・アール・イー（ BillinghamR.E.）およびメダワォー・ピー・ビー(MedawarP.B.)、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J．Exp．Biol.）28：385-402（1951 ）から採用したものである。簡単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理した。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレシピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痂皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた日として見なした。薬物処理群における平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群と比較した。得られた結果を以下の表に示す。結果は平均の生存期間（日数）として表す。非処理（対照）の皮膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起こす。化合物は、４ｍｇ/ｋｇの投与量を用いて、試験した。本発明の化合物が免疫抑制を誘導し、かつ、移植時の拒絶反応を阻害または治療する能力は、ヒトで起こる移植時の拒絶反応を模倣した心臓の同種異系移植片の異所移植による標準的な薬理学的試験法で評価した。以下、用いた方法を簡単に説明する。雄ＢＮラットの新生児ドナー（５日齢未満）を人力で殺害し、心臓から胸腺を切除した。胸腔とのすべての結合部分を切断し、心臓を胸腔から取り出し、冷却したＲＰＭＩ媒体に入れた。ここで、すべての付着する脂肪および筋膜を除去した。この心臓を大動脈の先端から根元に至る中央線に沿って半分に二等分し、各々、心房および心室の組織を含む２つのほぼ等しい半分ずつに分割した。レシピエントの雄ルイス（Lewis）ラットをフェノバルビタール（５０ｍｇ/ ｍＬ；腹腔内）で麻酔し、左内側の耳に綿棒でポビジンヨウ素を塗布し、１ｍＬのＲＰＭＩを軟骨板の上側に皮下注射し、液体に満ちた嚢部分を形成した。この嚢部分を穿刺して切り開き、半分の心臓片を１個だけ挿入した。その開口部を一滴のヴェット-シール（Vet-Seal）［スリー・エム・アニマル・ケア・プロダクツ(３Ｍ Animal Care Products)］でシールした。レシピエントを各々１０匹のラットからなるグループに分割した。１つのグループは処理をせず、第２のグループは、移植手術の後、移植が不首尾に終わるまで、化合物を３００μｇ/日の用量で投与することによって処理した。投与は、手による注射によって、または、レシピエントラットの腹膜に埋め込まれたアズレット（Azlet）の浸透圧ポンプによって、腹腔内に行った。移植片は、移植後７日目およびそれから一日置きに心臓活性の減少について検査した。移植片の生存期間は、心臓移植片が肉眼検査および／または心臓モニターによって全く収縮活性を失った移植後の日として定義される。個々の拒絶時間は、各処理グループについて平均して平均生存期間を求めた。無処理の異所移植された同種異系移植片は、約９〜１０日で拒絶される。アジュバント性関節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験化合物が免疫媒介炎症を予防し、慢性関節リウマチを阻害または治療する能力を測定する。以下、用いた試験法を簡単に説明する。一群のラット（雄の同系交配ヴィスター・ルイス（Wistar Lewis）ラット）を試験すべき化合物で（抗原付与の１時間前に）前処理し、次いでフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）を右後足に注射し、関節炎を誘導する。次いで、これらのラットに対して、合計７回の投与を、第０日〜第１４日まで、月曜、水曜、金曜というスケジュールで経口的に行う。第１６日、第２３日および第３０日に両方の後足を測定する。第１６日から第０日まで、足の容積（ｍＬ）の差を求め、対照からの変化率（％）を得る。左後足（注射していない足）の炎症をＴ細胞媒介性炎症によって起こさせ、上記の表に記録する (対照からの変化率(％))。他方、右後足の炎症は、非特異的な炎症によって起こさせる。化合物は、２ｍｇ/ｋｇの投与量で試験した。結果は、第１６日目における注射していない足の対照に対する変化率（％）として表す。変化率が負の大きな値であるほど、化合物はより有効である。ラパマイシンは、対照に対して− ７０％〜−９０％の変化を与えたが、このことは、ラパマイシンで処理したラットが、対照ラットに比べて、７０％〜９０％少ない免疫誘導性炎症を示したことを表す。これらの標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、試験した特定の化合物を製造する方法を説明した後で示す。これらの標準的な薬理学的試験法の結果は、本発明の化合物について、インビトロおよびインビボの両方における免疫抑制活性を示している。ＬＡＦ試験法で得られた結果は、Ｔ細胞増殖の抑制を示し、それゆえ本発明の化合物の免疫抑制活性を示している。本発明の化合物が免疫抑制薬として有用であるというさらなる証拠は、皮膚移植片、アジュバント性関節炎および心臓同種異系移植片による標準的な薬理学的試験法で得られた結果によって示された。さらに、皮膚移植片および心臓同種異系移植片による試験法で得られた結果は、本発明の化合物が移植時の拒絶反応を治療または阻害する能力をも示している。アジュバント性関節炎による標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、本発明の化合物が慢性関節リウマチを治療または阻害する能力をも示している。これらの標準的な薬理学的試験法の結果に基づいて、上記化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓(膵島細胞)、角膜、小腸、および皮膚の同種異系移植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時の拒絶反応の治療または阻害、狼瘡、慢性関節リウマチ、真性糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症などの自己免疫疾患；ならびに、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治療または阻害に有用である。得られた活性プロフィールゆえに、本発明の化合物は、抗腫瘍・抗真菌活性および抗増殖活性をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物は、充実性腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、真菌感染症、および、再狭窄やアテローム性動脈硬化症などの過増殖性血管病を治療するのにも有用である。上記の疾患状態を治療または阻害するために投与する場合、本発明の化合物は、哺乳動物に対して、経口、非経口、鼻腔内、気管支内、経皮的、局所的、膣内または直腸内投与することができる。本発明の化合物は、免疫抑制薬や抗炎症薬として用いる場合、１種またはそれ以上の他の免疫調節薬と併用して投与することができる。このような他の免疫調節剤としては、アザチオプリン、コルチコステロイド類（例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン）、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３およびＡＴＧなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物を、免疫抑制を誘導したり、炎症状態を治療したりするこのような他の薬物または薬剤と併用することによって、所望の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の各々の量は、より少なくなる。このような組合せ治療の基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立されたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよびシクロスポリンＡを組み合わせて用いることによって、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長されることを示した[トランスプランテーション・プロシーディングズ（Transplanta tion Proc.）23：507(1991)]。本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共に、処方することができる。医薬用担体は、固形または液状のいずれでもよい。経口用に処方する場合には、ＰＨＯＳＡＬＰＧ-５０（１,２- プロリピレングリコールを含むリン脂質濃縮液［エイ・ナッターマン・アンド・キエ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（A．Natterman n & Cie．GmbH)］中の０.０１％トゥイーン（Tween）８０が許容される経口処方物を与えることが見い出されている。固形担体としては、香味剤、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(上記の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。このような担体は、クリーム剤や軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに密閉用具などの数多くの形態をとりうる。クリーム剤や軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成分を含有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスのように、様々な密閉用具を用いて、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で知られている。さらに、本発明の化合物は、医薬上許容される賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有するように処方することによって、液剤、クリーム剤またはローション剤として用いてもよい。用量に対する必要条件は、用いた特定の組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度、および治療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、活性化合物の計画的な一日量は、０.１μｇ/ｋｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは０.０１〜５ｍｇ/ｋｇである。一般に、治療は、上記化合物の適量より少ない量から開始する。その後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量を増大させる。経口、非経口、鼻腔内または気管支内投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。以下の実施例は、本発明の代表的化合物の調製および生物学的活性を例示するものである。実施例１２-メチルニコチン酸によるラパマイシン４２エステル１５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（４：４：１）溶液中における２-メチルニコチン酸エチル（３ｇ、１８．１ミリモル）に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１.１４ｇ、２７.３ミリモル）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、２.２ｍＬの濃ＨＣｌでクエンチした。得られた固形物を採取し、高真空下で乾燥させ、２-メチルニコチン酸を定量的な収率で得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２.６５(ｓ，３Ｈ)，７.３(ｍ，１Ｈ)，８.１(ｍ，１Ｈ)，８.６(ｍ，１Ｈ)，１３.１(ｂｒ，ｓ，１Ｈ)。２-メチルニコチン酸（０.３ｇ、２.２ミリモル）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０.３７ｍＬ、２.６４ミリモル）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。トリクロロベンゾイルクロリド（０.３４ｍＬ、２.２ミリモル）を滴下した。反応物を０℃でさらに３０分間保持し、次いで、室温に加温し、３時間撹拌した。ＴＨＦをＮ₂の気流によってエバポレートし、ベンゼン（７ｍＬ）を添加した。ラパマイシン（２ｇ、２.２ミリモル）を添加した後、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０.３２ｇ、２.６４ミルモル）を添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を０.１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、塩化メチレン／イソプロパノール（９５／５）を用いるクロマトグラフィーに付し、表題化合物を収率３８％で得た。融点＝１０９〜１１３℃。ＩＲ(ＫＢｒ)：９８０(ｗ)，１０７５(ｗ)，１２４０(ｗ)，１４４０(ｍ)，１６４０(ｍ)，１７２５(ｓ)，２９００(ｓ)，３４００(ｓ，ｂｒ)；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８３(ｍ，１Ｈ)，０.９４(ｍ，６Ｈ)，０.９９ (ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ)，１.０６(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ)，１.１０(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)，１.１５-１.２８(複雑なｍ，８Ｈ)，１.４３-１.５２ (複雑なｍ，６Ｈ)，１.６０(ｍ，２Ｈ)，１.６５(ｓ，３Ｈ)，１.７０(ｓ，３Ｈ )，１.７６(ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，３Ｈ)，１.７９(ｍ，２Ｈ)，１.９９(ｍ，１Ｈ )，２.１７(ｍ，３Ｈ)，２.３５(ｍ，２Ｈ)，２.６１(ｍ，１Ｈ)，２.７３(ｄｄ，Ｊ＝５.７，１６.７Ｈｚ，２Ｈ)，２.８４(ｓ，３Ｈ)，３.１４(ｓ，３Ｈ)，３.３４(ｍ，２Ｈ)，３.３４(ｓ，ｍに重畳，３Ｈ)，３.３８(ｓ，３Ｈ)，３.５７(ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.７４(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.９０(ｍ，１Ｈ)，４.１９(ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.７９(ｓ，１Ｈ)，４.９０(ｍ，１Ｈ)，５.１９(ｍ，１Ｈ)，５.２９(ｄ，Ｊ＝４. ９Ｈｚ，１Ｈ)，５.４２(ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ)，５.５５(ｄｄ，Ｊ＝８.８，１５.１Ｈｚ，１Ｈ)，５.９７(ｄ，Ｊ＝１０. ７Ｈｚ，１Ｈ)，６.１５(ｄｄ，Ｊ＝９.９，１４.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.３６(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.１６(ｄｄ，Ｊ＝１. ８，７.９Ｈｚ，１Ｈ)，８.６０(ｄｄ，Ｊ＝１.８，４.８Ｈｚ，１Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０.２，１３.２，１３.７，１５.９，１６.０，１６.１，１６.２，２０.７，２１.５，２４.７，２５.３，２７.０，２７.２，２９.８，３１.３，３２.８，３２.９，３３.２，３３.７，３５.１，３５.８，３８.４，３８.９，４０.２，４０.５，４１.５，４４.２，４８.０，５１.３，５５.９，５７.２，５９.３，６７.２，７５.４，７６.９，７７.２，８１.０，８４.３，８４.７，９８.５，１２０.８，１２６.４，１２６.６，１２９.５，１３０.２，１３３.６，１３５.６，１３６.０，１３８.２，１４０.１，１５１.６，１５９.６，１６６.３，１６６.７，１６９.２，１９２.５，２０８.２，２１５.４；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０３３. ３[(Ｍ-・)；Ｃ₅₈Ｈ₈₄Ｎ₂Ｏ₁₄としての計算値：１０３２.７]。標準的な薬理学的試験法で得られた結果：ＬＡＦＩＣ₅₀：１.００ｎＭ皮膚移植片の生存期間：１１.２±０.８日対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−８８％心臓同種異系移植片の生存期間：２９.９日、腹腔内。実施例２ニコチン酸によるラパマイシン４２-エステル実施例１の手順に従って、ニコチン酸から表題化合物を調製した。精製は、Ｈ₂ Ｏ（０．１％酢酸）中の２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルを用いるＨＰＬＣによって、１時間にわたって達成し、表題化合物を収率１６％で得た。融点９５〜９８℃。ＩＲ(ＫＢｒ)：７００(ｗ)，７４０(ｗ)，９９０(ｍ)，１０２０(ｗ)，１１００(ｍ)，１２００(ｗ)，１２４０(ｗ)，１２８５(ｍ)，１３２５(ｗ)，１３７５ (ｗ)，１４５０(ｍ)，１５９０(ｗ)，１６４５(ｓ)，１７２０(ｓ)，２９５０(ｓ)，３４４０(ｂ);¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９２(ｄ，Ｊ＝７.４７Ｈｚ，３Ｈ)，０.９３(ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ)，０.９７(ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，３Ｈ)，１.０４(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０９(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，１.６４(ｓ，３Ｈ)，１.７４(ｓ，３Ｈ)，１. ７４(ｓ，３Ｈ)，０.９５-１.９５(複雑なｍ，１９Ｈ)，１.９７(複雑なｍ，４Ｈ)，２.１３(ｍ，２Ｈ)，２.３１(ｍ，３Ｈ)，２.６０(ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，１Ｈ)，２.７１(ｍ，２Ｈ)，３.１２(ｓ，３Ｈ)，３.３２(ｓ，３Ｈ)，３.３８( ｓ，３Ｈ)，３.６５-３.３５(ｍ，４Ｈ)，３.７１(ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ) ，３.８３(ｍ，１Ｈ)，４.１７(ｄ，Ｊ＝６.２３Ｈｚ，１Ｈ)，４.７８(ｓ，交換可能，１Ｈ)，４.９２(ｍ，１Ｈ)，５.１７(ｍ，１Ｈ)，５.２７(ｍ，１Ｈ)，５.４１(ｄ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ)，５.５０(ｍ，１Ｈ)，５.９５(ｄ，Ｊ＝１０.３８Ｈｚ，１Ｈ)，６.１３(ｍ，１Ｈ)，６.３４(複雑なｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，８.２９(ｍ，１Ｈ)，８.７５(ｍ，１Ｈ)，９.２１(ｍ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０１８.１[(Ｍ-・)；Ｃ₅₇Ｈ₈₂ Ｎ₂Ｏ₁₄としての計算値：１０１８]。標準的な薬理学的試験法で得られた結果：ＬＡＦＩＣ₅₀：０.１７ｎＭ皮膚移植片の生存期間：９.６０±０.８９日実施例３６-メチルピリジン-３-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステル実施例１の手順に従って、６-メチルピリジン-３-プロピオン酸から表題化合物を調製した。精製は、塩化メチレン中の５％メタノールを用いた後、Ｈ₂Ｏ（０.１％アセトニトリル）中の２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルを用いるＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって、１時間にわたって達成し、表題化合物を収率１２％で得た。融点１０９〜１１２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）７３０(ｗ)，７６０(ｗ)，９１０(ｗ)，９９０(ｍ)，１０２０ (ｗ)，１１００(ｂ)，１１９０(ｗ)，１２８０(ｍ)，１３２０(ｗ)，１３８０( ｗ)，１４５０(ｍ)，１６００(ｗ)，１６４５(ｍ)，１７２０(ｓ)，２９４０(ｓ)，３４３０(ｂ);¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９１(ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ)，０.９３(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，０.９８(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０４(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０９(ｄ，Ｊ＝６.８４Ｈｚ，３Ｈ)，１.６４(ｓ，３Ｈ)，１.７４(ｓ，３Ｈ)，０. ８1-１.９５(ｍ，複雑，１７Ｈ)，１.９６(ｍ，４Ｈ)，２.１２(ｍ，２Ｈ)，２. ３１(ｍ，３Ｈ)，２.５９(ｍ，１Ｈ)，２.６１(ｓ，３Ｈ)，２.７１(ｍ，２Ｈ) ，２.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１０-３.４１(複雑なｍ，２Ｈ)，３.１３(ｓ，３Ｈ) ，３.３２(ｓ，３Ｈ)，３.３８(ｓ，３Ｈ)，３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.５６(ｍ，１Ｈ)，３.５６(ｍ，１Ｈ)，３.７１(ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈz，１Ｈ)，３.８６(ｍ，１Ｈ)，４.１６(ｍ，１Ｈ)，４.７８(ｓ，１Ｈ交換可能)，４.９１(ｍ，１Ｈ) ，５.１７(ｍ，１Ｈ)，５.２８(ｍ，１Ｈ)，５.４１(ｄ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ)，５,５４(ｍ，１Ｈ)，５.９５(ｄ，Ｊ＝９.３４Ｈｚ，１Ｈ)，６.１３(ｍ，１Ｈ)，６.３３(ｍ，２Ｈ)，７.２２(ｍ，１Ｈ)，８.１６(ｍ，１Ｈ)，９.０８( ｍ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル(負イオンＦＡＢ）ｍ／ｚ１０３２.４[(Ｍ- ・)；Ｃ₅₈Ｈ₈₄Ｎ₂Ｏ₁₄としての計算値：１０３２]。標準的な薬理学的試験法で得られた結果：ＬＡＦＩＣ₅₀：０.６ｎＭ皮膚移植片の生存期間：１２.５±０.５８日対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−８７％実施例４５-メチルピラジン-２-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステル実施例１の手順に従って、５-メチルピラジン-２-カルボン酸から表題化合物を調製した。精製は、塩化メチレン中の２％メタノールを用いるクロマトグラフィーによって達成し、表題化合物を収率１２％で得た。融点１１５〜１１９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）７３０(ｗ)，７９０(ｗ)，８７０(ｗ)，９９０(ｍ)，１０３０ (ｗ)，１１００(ｗ)，１１４０(ｗ)，１２４０(ｗ)，１２８０(ｍ)，１３２５( ｗ)，１３７５(ｍ)，１４５５(ｍ)，１６５０(ｓ)，１７２０(ｓ)，２９３０(ｓ)，３４３０(ｂ)；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９１(ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ)，０.９４(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，０.９８(ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，３Ｈ)，１.０４(ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ)，１. ０９(ｄ，Ｊ＝６.７１Ｈｚ，３Ｈ)，１.６３(ｓ，３Ｈ)，１.７４(ｓ，３Ｈ)，０.９５-１.９５(複雑なｍ，１９Ｈ)，１.９６(複雑なｍ，４Ｈ)，２.１５(ｍ，２Ｈ)，２.３１(ｍ，２Ｈ)，２.６１(ｍ，２Ｈ)，２.６５(ｓ，３Ｈ)，２.７１( ｍ，１Ｈ)，３.１０-３.３６(複雑なｍ，２Ｈ)，３.１２(ｓ，３Ｈ)，３.３２( ｓ，３Ｈ)，３.３８(ｓ，３Ｈ)，３.４０(ｍ，１Ｈ)，３.５５(ｍ，１Ｈ)，３. ６５(ｍ，１Ｈ)，３.７１(ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ)，３.８１(ｍ，１Ｈ)，４.１７(ｄ，Ｊ＝６.２３Ｈｚ，１Ｈ)，４.７７(ｓ，交換可能，１Ｈ)，５．０２(ｍ，１Ｈ)，５.１６(ｍ，１Ｈ)，５.２３(ｍ，１Ｈ)，５.４１(ｄ，Ｊ＝９. ９６Ｈｚ，１Ｈ)，５,５２(ｍ，１Ｈ)，５.９３(ｄ，Ｊ＝９.７５Ｈｚ，１Ｈ)，６.１３(ｄｄ，Ｊ＝９.８６，１５.０５Ｈｚ，１Ｈ)，６.３３(ｍ，２Ｈ)，８. ５７(ｓ，１Ｈ)，９.１７(ｓ，１Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ１０.１５，１３.１４，１３.７８，１５.９７，１６.０７，１６.２２，２０.６６，２１.５３，２１.９１，２５.２８，２７.０４，２７.２５，２９.７０，３１.２６，３１.３８，３２.９４，３３.７３，３５.１１，３５.９４，３８.２６，３８.８６，４０.２０，４０.７３，４１.４３，４４.２１，４６.５８，５１.２７，５５.８６，５７.６０，５９.３４，６７.１８，７５.５６，７７.１５，７８.００，８０.７２，８０.７７，８４.３６，８４.８８，９８.４９，１２６.３６，１２６.６４，１２９.６０，１３０.１３，１３３.６６，１３５.５０，１３６.０７，１４０.２２，１４０.９４，１４４.２７，１４５.４０，１５７.５５，１６３.７３，１６６.７７，１６９.２３，１９２.５１，２０８,１９，２１５.４９；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ／ｚ１０９３３[(Ｍ-・)；Ｃ₅₇Ｈ₈₃Ｎ₃Ｏ₁₄としての計算値：１０３３]。標準的な薬理学的試験法で得られた結果：ＬＡＦＩＣ₅₀：０.２８ｎＭ皮膚移植片の生存期間：１１.３３±０.８２日対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−９０％実施例５キノリン-８-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステル実施例１の手順に従って、５-メチルピラジン-２-カルボン酸から表題化合物を調製した。精製は、ヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付した後、シクロヘキサンからの再結晶によって達成し、表題化合物を収率１７％で得た。融点１１６〜１１９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）９８５(ｗ)，１１９５(ｍ)，１２７５(ｍ)，１４５０(ｓ)，１６４５(ｓ)，１７２０(ｓ)，２９２０(ｓ)，３４２０(ｓ)；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８３(ｍ，１Ｈ)，０.９１(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ) ，０.９３(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ)，０.９７(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１ .０４(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ)，１.０９(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)，１.４０-１.５５(複雑なｍ，１０Ｈ)，１.５８(ｓ，複雑なｍに重畳，３Ｈ)，１.７３ (ｄ，複雑なｍに重畳，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.７０-１.９０(複雑なｍ，１２Ｈ)，１.９８(ｍ，２Ｈ)，２.１５(ｍ，１Ｈ)，２.３４(ｍ，２Ｈ)，２.５９( ｍ，１Ｈ)，２.７２(ｍ，２Ｈ)，３.１２(ｓ，３Ｈ)，３.３２(ｓ，３Ｈ)，３. ３０-３.４３(複雑なｍ，２Ｈ)，３.４４(ｓ，３Ｈ)，３.５５(ｍ，１Ｈ)，３. ６５(ｍ，１Ｈ)，３.７１(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.８０(ｍ，１Ｈ)，４. １７(ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.７９(ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.０５ (ｍ，１Ｈ)，５.１９(ｍ，１Ｈ)，５.３５(ｍ，１Ｈ)，５.４２(ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ)，５.５９(ｍ，１Ｈ)，５,９７(ｄ，Ｊ＝０.１６Ｈｚ，１Ｈ)，６.１４(ｍ，１Ｈ)，６.３３(ｍ，２Ｈ)，７.４３(ｄｄ，Ｊ＝４.２，８.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.５５(ｍ，１Ｈ)，７.９２(ｄｄ，Ｊ＝１.３，８.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.９８(ｄｄ，Ｊ＝１.４５，７.１Ｈｚ，１Ｈ)，８.１６（ｄｄ，Ｊ＝１.６，８.５Ｈｚ，１Ｈ)，９.０１（ｄｄ，Ｊ＝１.８６，４.３Ｈｚ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ／ｚｌ０６８.６[(Ｍ-・)；Ｃ₆₁Ｈ₈₄Ｎ₂Ｏ₁₄としての計算値：１０６８.６]。元素分析の結果−Ｃ₆₁Ｈ₈₄Ｎ₂Ｏ₁₄としての計算値：Ｃ，６８.５２；Ｈ，７.９２；Ｎ，２.６２。実測値：Ｃ，６８.７７；Ｈ，７.９０；Ｎ，３.１１。実施例６キノリン-６-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステル実施例１の手順に従って、キノリン-８-カルボン酸から表題化合物を調製した。精製は、ヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付した後、シクロヘキサンからの再結晶によって達成し、表題化合物を収率１１％で得た。融点１１５〜１１８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）９６５(ｗ)，１０７０(ｗ)，１１７０(ｗ)，１２６０(ｗ)，１４４０(ｍ)，１６２５(ｍ)，１７１０(ｓ)，２９１０(ｓ)，３４４０(ｓ，ｂｒ) ；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８５(ｍ，１Ｈ)，０.９２(ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ)，０.９４(ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ)，０.９８(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ)，１.０４(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０９(ｄ，Ｊ＝６. ８Ｈｚ，３Ｈ)，１.１５-１.６０(複雑なｍ，１４Ｈ)，１.６４(ｄ，Ｊ＝０.８３Ｈｚ，３Ｈ)，１.７５(ｍ，６Ｈ)，１.７５(ｄ，ｍに重畳，Ｊ＝１.０３Ｈｚ，３Ｈ)，２.００(ｍ，２Ｈ)，２.１９(ｍ，３Ｈ)，２.３０(ｍ，２Ｈ)，２.５９(ｍ，１Ｈ)，２.７０(ｍ，２Ｈ)，３.１２(ｓ，３Ｈ)，３.３２(ｓ，３Ｈ)，３.４１(ｓ，３Ｈ)，３.４２(ｍ，２Ｈ)，３.５５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ)，３.７２(ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.３８(ｍ，１Ｈ)，４.１８(ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，４.７６(ｓ，１Ｈ)，５.００(ｍ，１Ｈ)，５.２０(ｍ，１Ｈ)，５ .２７(ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.４２(ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ)，５.５５ (ｍ，１Ｈ)，５,９５(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.１０(ｍ，１Ｈ)，６.３０ (ｍ，２Ｈ)，７.４６(ｑ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ)，８.１４(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ)，８.２８(ｍ，２Ｈ)，８.５８(ｍ，１Ｈ)，９.００(ｍ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ／ｚ１０６８.６[(Ｍ-・)；Ｃ₆₁Ｈ₈₄Ｎ₂ Ｏ₁₄としての計算値：１０６８.６]。元素分析の結果−Ｃ₆₁Ｈ₈₄Ｎ₂Ｏ₁₄＋０.２Ｃ₆Ｈ₁₂としての計算値：Ｃ，６７.４５；Ｈ，７.７９；Ｎ，２.５７。実測値：Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.８６；Ｎ，２ . ４０。実施例６１-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルキノリン-６-カルボン酸（１.０当量、１４.０１ミリモル）およびギ酸アンモニウム（２２ｇ、３５０.１ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４.０４ｇ）を添加した。この溶液を２.５時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を除去し、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸を定量的な収率で得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１.７８(ｍ，２Ｈ)，２.６５(ｍ，２Ｈ)，３.２（ｍ，２Ｈ) ，６.４(ｍ，２Ｈ)，７.４５(ｍ，２Ｈ)。１,２,３，４-テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸（２．４９ｇ、１.０当量）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。３０％ホルムアルデヒド（４ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を添加した。反応物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒をエバポレートし、粗製の１-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）から１００％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１.４４ｇ（５４％）の所望生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１.８９(ｍ，２Ｈ)，２.７１(ｔ，２Ｈ)，２.９(ｓ，２Ｈ)，３.３(ｔ，２Ｈ)，６.５２(ｄ，１Ｈ)，７.４６(ｓ，１Ｈ)，７.６(ｄｄ，１Ｈ)。実施例１の手順に従って、１-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-６- カルボン酸から表題化合物を調製した。精製は、塩化メチレン中の５％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した後、Ｈ₂Ｏ（０.１％アセトニトリル）中の２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルを用いるＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって、１時間にわたって達成し、表題化合物を９％で得た。融点１２４〜１２７℃。ＩＲ（ＫＢｒ）８６０(ｗ)，９８５(ｗ)，１１００(ｗ)，１１９０(ｗ)，１２００(ｗ)，１２８０(ｍ)，１３２０(ｍ)，１４４０(ｍ)，１５２０(ｍ)，１６０５(ｓ)，１６５０(ｍ)，１７１０(ｓ)，２９３０(ｓ)，３４２０(ｓ，ｂｒ) ；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９２(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，０.９５(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，０.９９(ｄ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０６(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，１.１１(ｄ，Ｊ＝６.８３Ｈｚ，３Ｈ)，１.６１(ｓ，３Ｈ)，１.７５(ｓ，３Ｈ)，０.８１-１.９５(複雑なｍ，１９Ｈ)，１.９６(ｍ，４Ｈ)，１.９９(ｍ，２Ｈ)，２.１２(ｍ，２Ｈ)，２.３４( ｍ，３Ｈ)，２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.７６(ｍ，３Ｈ)，２.９６(ｓ，３Ｈ)，３. １４(ｓ，３Ｈ)，３.３４(ｓ，３Ｈ)，３.４２(s，３Ｈ)，３.１０-３.４１（複雑なｍ，２Ｈ)，３.５６(ｍ，１Ｈ)，３.６６(ｍ，１Ｈ)，３.７４(ｄ，Ｊ＝５. ８６Ｈｚ，１Ｈ)，３.８１(ｍ，１Ｈ)，４.２０(ｄ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ，１Ｈ)，４.８０(ｓ，１Ｈ)，４.８７(ｍ，１Ｈ)，５.１８(ｍ，１Ｈ)，５.２８(ｍ，１Ｈ)，５,４３(ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ)，５.５６(ｍ，１Ｈ)，５.９７(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.１４(ｍ，１Ｈ)，６.３４(ｍ，２Ｈ)，６.５１(ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ)，７.６２(ｍ，１Ｈ)，７.７６(ｍ，１Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０.１０，１３.１６，１３.６１，１５.９２，１６.０６，１６.２１，２０.６３，２１.４４，２１.８１，２５.２６，２７.０１，２７.２０，２７.７０，３０.０１，３１.２２，３１.３８，３３.０１，３３.２７，３３.６８，３５.０２，３８.３１，３８.７０，３８.８３，４０.１５，４０.７３，４１.４４，４４.１９，４６.５７，５１.０６，５１.２２，５５.８６，５８.１８，５９.２６，６７.１３，７５.５２，７６.１０，７７.１０，８１.２１，８４.３１，８４.７６，９８.４５，１０９.１６，１１６ .９４，１２１.３７，１２６.３６，１２６.５７，１２９.５８，１２９.６３，１３０.１２，１３０.１７，１３３.６４，１３５.５０，１３５.９９，１４０. １５，１４９.８８，１６６.５１，１６６.７６，１６９.２３，１９２.５２，２０８.２９，２１５.４６；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ／ｚ１０８６.８[(Ｍ-・）；Ｃ₆₂Ｈ₉₀Ｎ₂Ｏ₁₄としての計算値：１０８６.８]。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/71 9051−4ＣＡ６１Ｋ 31/71 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．構造：Ｒ²は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する原子数５〜１２のヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；ｎ＝１〜６；ただし、ＲおよびＲ¹は、両方が水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ¹が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。３．Ｒ¹が水素、ｎ＝０である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。４．Ｒ²がピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはイソキノリニルである請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。５．２-メチルニコチン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。６．ニコチン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。７．６-メチルピリジン-３-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。８．５-メチルピラジン-２-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。９．キノリン-６-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１０．キノリン-８-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１１．１-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１２．それを必要とする哺乳動物における免疫抑制を誘導する方法であって、構造：Ｒ²は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する原子数５〜１２のヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；ｎ＝１〜６；ただし、ＲおよびＲ¹は、両方が水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の免疫抑制有効量を投与することからなる方法。１３．それを必要とする哺乳動物における移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾患を治療する方法であって、構造：Ｒ²は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する原子数５〜１２のヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；ｎ＝１〜６；ただし、ＲおよびＲ¹は、両方が水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の抗拒絶反応有効量を投与することからなる方法。１４．それを必要とする哺乳動物における慢性関節リウマチを治療する方法であって、構造：Ｒ²は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する原子数５〜１２のヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃ Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；ｎ＝１〜６；ただし、ＲおよびＲ¹は、両方が水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の抗関節炎有効量を投与することからなる方法。１５．構造：Ｒ²は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する原子数５〜１２のヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；ｎ＝１〜６；ただし、ＲおよびＲ¹は、両方が水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬用担体からなる医薬組成物。１６．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、ａ）ラパマイシンまたはその機能性誘導体をアシル化剤でアシル化すること、または、ｂ）ラパマイシンまたはその機能性誘導体を２つのアシル化剤で連続的にアシル化すること、からなり、該アシル化剤が式：［式中、ｎおよびＲ²は請求項１と同意義］で示される酸またはその反応性誘導体から選択され、所望により、ラパマイシンの４２位を適当な保護基で保護し、必要なときに当該保護基を除去する製造方法。