KR100377278B1 - 라파마이신의차단된n-옥사이드에스테르및약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역억제제, 소염제, 항진균제. 항증식제 및 항암제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00036
상기식에서,
R 및 R1은 각각 독립적으로
Figure pct00037
Figure pct00038
또는 수소이며,
R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 사이클로알킬 환을 형성하고,
R4는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이며,
R5및 R7은 함께 치환되거나 비치환된 포화된 N-알킬-헤테로사이클릭 N-옥사이드를 형성하고,
k는 0 내지 1이며,
m은 0 내지 1이고,
n은 1 내지 6이며,
단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다.

Description

라파마이신의 차단된 N-옥사이드 에스테르 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 라파마이신의 차단된 N-옥사이드 에스테르, 및 면역억제의 유도, 및 이식거부, 조직이식 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 충실성 종양, 진균 감염 및 과증식성 혈관 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
라파마이신은 항진균 활성, 특히 캔디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 시험관내 및 생체내 모두에서 활성을 갖는 것으로 밝혀진 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 거환(macrocyclic) 트리엔 항생제이다[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot, 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); 미국 특허 제3,929,992호; 및 미국 특허 제3,993,749호].
라파마이신 단독(미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐과의 배합물(미국 특허 제4,401,653호)가 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 문헌[참조: R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]에서는 라파마이신이 실험적 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증 모델, 아주방트 관절염 모델, 류마티스 관절염 모델에서 효과적이고 IgE-형 항체의 형성을 효과적으로 억제한다고기술하고 있다.
라파마이신의 면역억제 효과는 문헌[참조: FASEB 3, 3411 (1989)]에 기술되어 있다. 사이클로스포린 A 및 FK-506과 같은 기타 거환 분자도 또한 면역억제제로서 효과적이어서 이식 거부 예방에 효과적인 것으로 밝혀졌다[참조: FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3,5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); 및 미국 특허 제5,100,899호].
라파마이신은 또한 전신성 홍반성 낭창[참조: 미국 특허 제5,078,999호], 폐렴[참조: 미국 특허 제5,080,899호], 인슐린 의존적 진성 당뇨병[참조: Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)], 평활근 세포 증식 및 혈관 손상후 동맥내막 비후[참조: Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2):197(1992)], 성인 T-세포 백혈병/림프종[참조: 유럽 특허원 제525,960 A1호] 및 안염[참조: 유럽 특허원 제532,862 A1]의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
라파마이신의 모노- 및 디아실화된 유도체(28 및 43 위치에서 에스테르화됨)는 항진균제로서 유용하여[참조: 미국 특허 제4,316,885호] 라파마이신의 수용성 아미노아실 프로드럭을 제조하는데 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: 미국 특허 제4,650,803호]. 최근에, 라파마이신의 번호 매김 방식이 Chemical Abstracts의 명명법에 따라 바뀌어 상술된 에스테르는 31- 및 42-위치에 존재한다.
본 발명은 면역억제제, 소염제, 항진균제, 항증식제 및 항종양제로서 유용한화학식 I의 라파마이신 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기식에서,
R 및 R1은 각각 독립적으로
Figure pct00002
Figure pct00003
또는 수소이며,
R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하고,
R4는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬,탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시일킬, -SO3H, -PO3H2및 -CO2H로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 원자수 5 내지 12의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼 이고,
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수 1 내지 6인 아릴알킬이며,
R6및 R7은 함께 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 11의 아로일 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 포화된 N-알킬을 형성하고,
k는 0내지 1이며,
m은 0내지 1이고,
n은 1내지 6이며,
단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다.
R4에서 정의된 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼은 1개의 환 또는 2개의 융합된 환을 갖는 원자수 5 내지 12의 불포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼은 불포화된 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼, 예를 들어 1-메틸-피라졸릴-2-N-옥사이드, 이미다졸릴-3-N-옥사이드, 1,2,3-트리아졸릴 2- 또는 3-N-옥사이드, 1,2,4-트리아졸릴 2- 또는 4-N-옥사이드, 1,2,5-옥사디아졸릴 N-옥사이드, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴 N-옥사이드, 피리디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 1,3,5-트리아지닐 N-옥사이드, 1,2,4-트리아지닐 N-옥사이드, 1,2,3-트리아지닐 N-옥사이드, 1,2,4-디아제피닐 N-옥사이드, 2-이소벤즈아졸릴 N-옥사이드, 1,5-피리디닐 N-옥사이드, 벤즈피라졸릴 N-옥사이드, 벤즈이속사졸릴 N-옥사이드, 벤즈옥사졸릴 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀리닐 N-옥사이드, 신놀리닐 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 나프티리디닐 N-옥사이드, 피리도[3,4-b]피리디닐 N-옥사이드, 피리도[4,3-b]피리디닐 N-옥사이드, 피리도[2,3-b]피리디닐 N-옥사이드, 1,4,2-벤즈옥사지닐 N-옥사이드, 2,3,1-벤즈옥사지닐 N-옥사이드, 카바졸릴 N-옥사이드, 푸리닐 N-옥사이드, 및 이들의 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼을 포함한다. 모든 바람직한 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼은 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이 부분적으로 포화되는 경우, 불포화된 환 시스템중에 하나 이상의 올레핀이 포화되고, 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼은 여전히 하나 이상의 이중 결합을 포함한다, -(CH2)n- 측쇄는 -(CH2)n- 측쇄와 결합을 형성할 수 있는 탄소 또는 질소를 함유하는 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼의 어떠한 위치에도 부착될 수 있다, 보다 바람직한 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼은 피리디닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 트리아지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 피라졸릴 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드 및 이소퀴놀리닐 N-옥사이드이다. 피리디닐 N-옥사이드가 가장 바람직한 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이다.
R6및 R7으로서 정의된 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 포화된 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 N-알킬은 탄소수 1 내지 6의 피페리딘 N-옥사이드의 N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 모르폴린 N-옥사이드의 N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼페라진 N-옥사이드의 N-알킬, 탄소수 1내지 6의 피라졸리딘 N-옥사이드의 N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 이미다졸리딘 N-옥사이드의 N-알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 피롤리딘 N-옥사이드의 N-알킬이 바람직하다. 메틸이 바람직한 알킬 그룹이다.
아로일은 Ar이 아릴 라디칼인 라디칼 Ar-CO-로서 정의된다. 아라일 또는 아릴알킬과 같은 그룹 또는 이의 일부로서의 용어 "아릴"은 탄소수 6 내지 10의 카보사이클릭 방향족 그룹 또는 3개 이하의 환 원자가 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자인 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로 방향족 그룹을 포함한다. 아릴 그룹이 치환되는 경우 치환체의 예는 다음과 같은 동일하거나 상이한 하나 이상의 그룹이다: 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시 알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노카보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H, -PO3H 및 -CO2H. 아릴 그룹은 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 아릴알킬 그룹 및 아로일 그룹의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조피라닐, 또는 벤조이미다졸릴 그룹(이들 그룹은 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, -SO3H, -PO3H2, 및 -CO2H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이 바람직하다. 아릴 잔기는 비치환되거나 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 페닐 그룹이 보다 바람직하다. 용어 탄소수 1 내지 6의 알킬은 직쇄와 측쇄의 탄소쇄 모두를 포함한다. 아릴알킬, 알콕시 또는 알카노일(알킬카보닐)과 같은 그룹 또는 이의 일부로서의 알킬 그룹의 예는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다.
본 발명의 화합물중, R1이 수소인 화합물; R1이
Figure pct00004
인 화합물이 바람직하다.
R이
Figure pct00005
이고, R1이 수소인 경우, R4가 피리디닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 트리아지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 피라졸릴 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 또는 이소퀴놀리닐 N-옥사이드인 화합물; R4가 피리디닐 N-옥사이드인 화합물; R4가 피리디닐 N-옥사이드이고 k가 0인 화합물; R4가 피리디닐 N-옥사이드이고 k가 0이며 R2및 R3가 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하는 화합물이 바람직하다.
본 발명은 본 발명의 라파마이신 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명은
a) 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체를 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 산 또는 이의 반응성 유도체 중에서 선택된 하나의 아실화제로 아실화시키거나,
b) 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체를 2개의 아실화제로 연속적으로 아실화시키며, 경우에 따라 라파마이신의 42-위치를 적합한 보호 그룹으로 보호시킨 후 이를 제거시키는 단계를 포함하여, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 라파마이신을 포함한 라파마이신의 차단된 N-옥사이드 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 IIa]
Figure pct00006
[화학식 IIb]
Figure pct00007
상기식에서,
n, k, m 및 R2내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
반응은 적합하게 치환된 카보디이미드 커플링제와 같은 커플링제의 존재하에서 수행할 수 있다. 또한, 본 발명의 상술한 화합물은 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 산의 반응성 유도체, 예를 들어 무수물, 혼합 무수물 또는 산 할라이드(예: 클로라이드)를 사용하여 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.
42- 또는 31,42-위치에 에스테르 그룹
Figure pct00008
을 함유하는 화합물은 적합하게 치환된 카복실산을 차단된 염기(예: LDA)로 처리한 후 할로알킬-질소 함유 헤테로사이클로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 질소 함유 헤테로사이클릭 잔기는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)과 같은 산화제를 사용하여 상응하는 N-옥사이드로 산화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 알킬화된 산을 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 아실화제를 사용하여 혼합 무수물로 활성화시킬 수 있다, 라파마이신을 온화한 염기성 조건하에서 혼합 무수물로 처리하여 목적 화합물을 제공한다. 42- 및 31,42-에스테르의 혼합물을 크로마토그라피로 분리시킬 수 있다. 하기 도식은 이를 요약한 것이다. 출발산 및 할로알킬헤테로사이클은 시판되거나 문헌의 표준 공정에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00009
42- 또는 31,42- 위치에 에스테르 그룹
Figure pct00010
을 함유하는 화합물을 유사하게 제조할 수 있다. 42- 및 31,42-에스테르의 혼합물은 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
본 발명의 31-에스테르는 라파마이신의 42-알콜을 3급-부틸 디메틸실릴 그룹과 같은 보호 그룹으로 보호시킨 후 상술한 공정으로 31-위치를 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 라파마이신 42-실릴 에스테르의 제조는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제B1 5,120,842호에 기술되어 있다. 보호 그룹의 제거로 31-에스테르화된 화합물을 제공한다. 3급-부틸 디메틸실릴 보호 그룹의 경우, 아세트산/물/THF와 같은 온화한 산성 조건하에서 탈보호시킬 수 있다, 탈보호 공정이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,118,678호의 실시예 15에 기술되어 있다.
31-위치를 에스테르화시키고 42-위치를 탈보호시킨 후, 42-위치를 31-알콜과 반응시키기 보다는 다른 아실화제를 사용하여 에스테르화시켜 31- 및 42-위치에 상이한 에스테르를 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 달리는, 상술한 바와 같이 제조된 42-에스테르화된 화합물을 상이한 아실화제와 반응시켜 31- 및 42-위치에 상이한 에스테르를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 라파마이신의 작용성 유도체의 유사한 차단된 에스테르, 예를 들어 29-데메톡시라파마이신(미국 특허 제4,375,464호에서는 C.A. 명명하에 32-데메톡시라파마이신), 1-, 3- 및/또는 5-위치의 이중 결합이 환원된 라파마이신 유도체(미국 특허 제5,023,262호), 29-데스메틸라파마이신(미국 특허 제5,093,339호에서는 C.A, 명명하에 32-데스메틸라파마이신), 7,29-비스데스메틸라파마이신(미국 특허 제5,093,338호에서는 C.A. 명명하에 7,32-데스메틸라파마이신), 및 15-하이드록시라파마이신(미국 특허 제5,102,876호)를 포함하며, 이로써 제한되지는 아니다. 본 발명은 또한 42-옥소라파마이신의 31-위치에서 차단된 에스테르(미국 특허제5,023,263호)를 포함한다. 상기 인용된 미국 특허의 기술이 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 대표적 화합물의 면역억제 활성은 림프구 증식(LAF)을 측정하는 시험관내 표준 약리학적 시험 공정, 및 시험된 화합물의 면역억제 활성 및 시험된 화합물이 이식 거부 반응을 억제 또는 치료하는 능력을 측정하는 생체내 표준 약리학적 시험 공정으로 평가된다. 이들 표준 약리학적 시험 공정이 하기에 기술된다.
공동-유사분열물질(comitogen)-유도된 흉선구 증식 공정(LAF)이 대표적 화합물의 면역억제 효과의 시험관내 측정으로 이용된다. 간단히 요약하면, 정상적인 BALB/c 마우스의 흉선으로부터의 세포를 PHA 및 IL-1와 함께 항온처리하고 나머지 6시간 동안 삼중수소 처리된 수소로 펄스를 추적한다. 세포를 라파마이신, 사이클로스포린 A 또는 시험 화합물의 다양한 농축물의 존재 또는 부재하에 항온처리한다. 세포를 수거하고 혼입된 방사능을 측정한다. 림프구 증식의 억제를 약물 처리되지 않은 대조군과 비교하여 분당 카운트의 변화율(%)로서 평가한다. 평가된 각각의 화합물에 대해 비교 목적으로 라파마이신이 또한 평가된다. 각각의 시험화합물 및 라파마이신에 대해 IC50을 수득한다. 라파마이신이 본 발명의 대표적 화합물에 대한 경쟁자로서 평가되는 경우, 이의 IC50은 2.4 nM이었다. 결과는 IC50으로 제공된다.
또한, 본 발명의 대표적 화합물은 BALB/c 공여체로부터 C3H(H-2K) 수컷 수용체에 이식된 핀치(pinch) 피부 이식편의 생존 시간을 측정하도록 고안된 생체내 시험 공정으로 평가된다. 이 방법은 문헌[참조: Billingham R.E. and Medawar P.B.,J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951)]에서 채택된 것이다. 간단히 요약하면, 공여체로부터의 핀치 피부 이식편을 이인자형이식(allograft)으로서 수용체의 등에 이식시키고, 대조군으로서 상기 이식편을 동인자형이식(isograft)으로서 동일 영역에 이식시킨다. 수용체를 다양한 농도의 시험 화합물로 복강내 또는 구강으로 처리한다. 라파마이신이 시험 대조군으로 사용된다. 비처리된 수용체는 거부 대조군으로서 사용된다. 이식편을 매일 모니터링하고, 이러한 관찰을 이식편이 건조되어 검은 가피를 형성할 때(거부일로 간주된다)까지 기록한다. 약물 처리 그룹의 평균적 이식편 생존 시간(일수±S.D.)를 대조 그룹과 비교한다. 하기 표가 수득된 결과를 나타낸다. 결과는 평균 생존 시간(일)으로 표시된다. 비처리된(대조군)의 핀치 피부 이식편은 통상 6 내지 7일내에 거부된다. 4mg/kg의 용량을 복강내로 투여하거나 40mg/kg의 용량을 경구 투여하여 화합물을 시험한다.
시험된 특정 화합물을 제조하는 공정에 이어서 이러한 표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과가 제공된다.
이러한 표준 약리학적 시험 공정의 결과는 본 발명의 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 모두에서의 면역억제 활성을 입증한다. LAF 시험 공정에서 얻어진 결과는 T-세포 증식의 억제를 나타내므로, 본 발명의 화합물의 면역억제 활성을 입증한다 본 발명의 화합물의 면역 억제제로서의 유용성에 대한 추가의 입증은, 피부 이식 표준 약리학적 시험 공정에서 얻어진 결과로 제시된다. 또한, 이러한 피부 이식 시험 공정에서 얻어진 결과도 이식 거부를 치료하거나 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
이러한 표준 약리학적 시험 공정에 의한 결과들에 근거하여, 본 발명의 화합물은 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 췌장(섬 세포), 각막, 소장 및 피부의 이인자형이식, 및 심장 밸브 이종이식과 같은 이식의 거부를 치료하거나 억제하고; 낭창, 류마티스성 관절염, 진성 당뇨병, 증증성 근무력증 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환을 치료하거나 억제하고; 건선, 피부염, 습진, 지루, 염증성 장 질환 및 눈 포도막염과 같은 염증 질환을 치료하거나 억제하는데 유용하다.
얻어진 활성 프로필에 의해, 본 발명의 화합물은 또한 항종양, 항진균 활성 및 항증식 활성을 갖는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명의 화합물은 충실성 종양, 성인성 T-세포 백혈병/림프종, 진균성 감염 및 재발협착증 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 과다 증식성 혈관 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 상기한 질환 상태의 치료 또는 억제를 위해 투여하는 경우, 이는 경구, 비경구, 비강내, 기관지내, 경피, 국소, 질내 또는 직장으로 포유동물에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 면역억제제 또는 소염제로서 사용하는 경우, 하나 이상의 면역조절제와 병용하여 투여할 수 있다. 이러한 면역조절제는 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예: 프레드니손 및 메틸프레디니솔론), 사이클로포스파미드, 라파마이신, 사이클로스포린 A, FK-506, OKT-3 및 ATG를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 면역억제를 유도하거나 염증 상태를 치료함에 있어서 본 발명의 화합물을 다른 약물 또는 작용제와 배합함으로써, 목적하는 효과를 얻는데 있어 각각의작용제가 보다 적은 양으로 요구된다. 이러한 배합 치료에 대한 근거는, 라파마이신과 사이클로스포린 A의 배합물을 낮은 치료 용량으로 사용하여 심장 이인자형이식의 생존 시간을 상당히 연장시켰다는 결과를 제시하는 스텝코위스키[참조: Stepkowski, Transplantation Proc. 23:507(1991)]에 의해 확립되었다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 이를 필요로하는 포유동물에 대한 약제학적 담체와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 제형시, PHOSAL PG-50(1,2-프로필렌 글리콜을 갖는 인지질 농축물, A. Nattermann & Cie. GmbH)중의 0.01% Tween 80이 허용가능한 경구 제형을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 또한 고체 담체는 캡슐화 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 필수 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고형 담체는 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 엘릭서제 및 가압 조성물에 사용된다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농조화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액과 같은 상기한 바와 같은 첨가제를 부분적으로 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜을 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태의 조성물에 유용하다. 가압 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액제는 또한 정맥내 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장내 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 가스 주입에 의해 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분적 수성 용액제로 제형한 후, 에어로졸 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물 및 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 무독하며 전신성 흡수용 작용제를 피부를 통해 혈류로 전달시키는 담체를 함유하는 경피 패치의 형태로 경피 투여될 수 있다. 담체는 크림, 연고, 페이스트, 겔 및 교합 장치와 같은 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 광유 또는 친수성 광유에 분산된 흡수 분말로 이루어진 페이스트도 또한 적합할 수 있다. 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 포함하는 저장기를 커버하는 반투과성 막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 다양한 교합 장치를 이용해 활성 성분을 혈류로 방출시킬 수 있다. 기타 교합 장치는 문헌에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 진균 감염된 영역에 투여될 수 있는 활성 화합물을 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 2%를 함유하도록 제형화하여 용액제, 크림 또는 로션으로 사용할 수 있다.
사용 용량은 사용되는 특정 조성물, 투여 경로, 증상의 중증도 및 치료되는 특정 대상에 따라 다양해진다. 표준 약리학적 시험 공정에 따라 얻어진 결과에 근거하여, 제시된 활성 화합물의 1일 용량은 0.1㎍/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 25mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5mg/kg이다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 용량미만에서 개시한 후 최적 효과가 도달할 때까지 증가시킨다. 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 용량은 치료되는 환자에 대한 경험을 근거로 하여 주치의에 의해 결정된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 조성물은 활성성분의 적합한 양을 함유하는 단위 용량으로 분할되며, 단위 용량 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 포장된 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기 또는 액체 함유 사세이일 수 있다. 단위 용량 형태는 예를 들어 캡슐 또는 정제이거나 포장된 형태의 다수의 이러한 조성물일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조 및 생물학적 활성을 기술한다.
실시예 1
2,2-디메틸-3(3-피리디닐)프로피온산
수소화나트륨(4.38g, 110mmol, 60% 분산액, 헥산으로 2회 세척하고 N2하에 건조시킴)을 THF(140ml)중에 현탁시킨다. 이 현탁액에 디이소프로필아민(15.4mL, 110mmol)을 가한다. 이소부티르산(9.27mL, 100ml)를 서서히 적가한다, 생성된 농 백색 현탁액을 20분 동안 온화하게 환류 가열하고, 0℃로 냉각시킨다, n-부틸리튬(40mL, 헥산중의 2.5M)을 적가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 이어서 30분 동안 35℃로 가온한다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-피콜릴 클로라이드를 신속하게 가한다[3-피콜릴 클로라이드는 염화수소를 NaHCO3로 중화시키고, 헥산으로 3회 추출하여 수득한다. 헥산 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 유리 염기(주의: 최루제)를 수득한다. 유리 염기가 농축 형태에서 다소 불안정하기 때문에 모든 헥산이 완전히 제거되지는 않는다]. 반응물을 실온까지 서서히 가온하고, 밤새 교반시킨다. 반응물을 H2O로 급냉시키고, 수성 층을 분리하여 에테르로 2회 세척한다. 이어서, 수성 층을 6N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 에테르로 2회 세척한다. 수성 상을 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 4회 세척한다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 점액성 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로 연마하여 목적하는 생성물 1.02g을 갈색 고체로서 수득한다.
실시예 2
2,2-디메틸-3-(3-피리디닐)프로피온산 N-옥사이드
CHCl3(48mL)중의 2,2-디메틸-3-(3-피리디닐) 프로피온산(2.0g, 11.17mmol)의 용액에 MCPBA(4.1g, 13.07mmol, 50중량%)를 가한다. 용액을 2.5시간 동안 교반시키고, 이어서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2중의 2 내지 20% MeOH를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2-디메틸-3-(3-피리디닐)프로피온산 N-옥사이드(1.88g, 86%)를 백색 분말로서 수득한다.
Figure pct00011
실시예 3
2,2-디메틸-3-(3-피리디닐)프로피온산 N-옥사이드를 갖는 라파마이신 42-에스테르
THF(36mL)중의 2,2-디메틸-3-(3-피리디닐)프로피온산 N-옥사이드(1.02g, 5.25mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.67g, 5.25mmol)을 가하고, 이어서트리클로로벤조일 클로라이드(1.22g, 5.02mmol)을 가한다. 용액을 2시간 동안 교반시키고, 용매를 N2스트림을 통해 제거한다. 벤젠(35mL)를 가하고, 이어서 라파마이신(3.0g, 3.28mmol) 및 DMAP(0.64g, 5.25mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반시키고, 이어서 NaHCO3(포화)로 급냉시킨다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, NaSO4로 건조시킨 다음, 농축시키고 용출제로서 CH2Cl2중의 1 내지 5% MeOH를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc/H2O로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.35g(수율: 38%)을 수득한다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00015
    상기식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로
    Figure pct00016
    ,
    Figure pct00017
    또는 수소이며,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을형성하고,
    R4는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시일킬, -SO3H, -PO3H2및 -CO2H로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 원자수 5 내지 12의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수 1 내지 6인 아릴알킬이며,
    R6및 R7은 함께 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 11의 아로일 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 포화된 N-알킬을 형성하고,
    k는 0 내지 1이며,
    m은 0 내지 1이고,
    n은 1 내지 6이며,
    단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다,
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이
    Figure pct00018
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4가 피리디닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 트리아지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 피라졸릴 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드 또는 이소퀴놀리닐 N-옥사이드인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 피리디닐 N-옥사이드인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, k가 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸-3-(3-피리디닐)프로피온산 N-옥사이드를 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  8. 화학식 I의 화합물 및 약제학적 담체를 함유하는, 이식 거부 반응 또는 이식편 대 숙주 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00019
    상기식에서,
    R 및 R1은 독립적으로
    Figure pct00020
    Figure pct00021
    또는 수소이며,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R4는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬,탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시일킬, -SO3H, -PO3H2및 -CO2H로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 원자수 5 내지 12의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수 1 내지 6인 아릴알킬이며,
    R6및 R7은 함께 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 11의 아로일 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 포화된 N-알킬을 형성하고,
    k는 0 내지 1이며,
    m은 0 내지 1이고,
    n은 1 내지 6이며,
    단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다.
  9. 화학식 I의 화합물 및 약제학적 담체를 함유하는, 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00022
    상기식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로
    Figure pct00023
    ,
    Figure pct00024
    또는 수소이며,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R4는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시일킬, -SO3H, -PO3H2및 -CO2H로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 원자수 5 내지 12의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수 1 내지 6인 아릴알킬이며,
    R6및 R7은 함께 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 11의 아로일 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 포화된 N-알킬을 형성하고,
    k는 0 내지 1이며,
    m은 0 내지 1이고,
    n은 1 내지 6이며,
    단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다.
  10. 화학식 I의 화합물 및 약제학적 담체를 함유하는, 폐렴을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00025
    상기식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로
    Figure pct00026
    ,
    Figure pct00027
    또는 수소이며,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수가 1 내지 6일 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R4는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시일킬, -SO3H, -PO3H2및 -CO2H로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 원자수 5 내지 12의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수 1 내지 6인 아릴알킬이며,
    R6및 R7은 함께 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 11의 아로일 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 포화된 N-알킬을 형성하고,
    k는 0 내지 1이며,
    m은 0 내지 1이고,
    n은 1 내지 6이며,
    단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다.
  11. 화학식 I의 화합물 및 약제학적 담체를 함유하는, 재발협착증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00028
    상기식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로
    Figure pct00029
    Figure pct00030
    또는 수소이며,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R4는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시일킬, -SO3H, -PO3H2및 -CO2H로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 원자수 5 내지 12의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수 1 내지 6인 아릴알킬이며,
    R6및 R7은 함께 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 11의 아로일 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 포화된 N-알킬을 형성하고,
    k는 0 내지 1이며,
    m은 0 내지 1이고,
    n은 1 내지 6이며,
    단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다.
  12. 화학식 I의 화합물 및 약제학적 담체를 함유하는, 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00031
    상기식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로
    Figure pct00032
    Figure pct00033
    또는 수소이며,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이거나, R2및 R3가 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R4는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시일킬, -SO3H, -PO3H2및 -CO2H로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 원자수 5 내지 12의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 라디칼이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬부의 탄소수 1 내지 6인 아릴알킬이며,
    R6및 R7은 함께 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 11의 아로일 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로부터 선택되는 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 헤테로사이클릭 N-옥사이드의 포화된 N-알킬 환을 형성하고,
    k는 0 내지 1이며,
    m은 0 내지 1이고,
    n은 1 내지 6이며,
    단 R 및 R1이 모두 수소는 아니다.
  13. a) 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체를 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 산 또는 이의 반응성 유도체중에서 선택된 하나의 아실화제로 아실화시키거나,
    b) 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체를 2개의 아실화제로 연속적으로 아실화시키며, 경우에 따라 라파마이신의 42-위치를 적합한 보호 그룹으로 보호시키고 이를 제거시키는 단계를 포함하여, 제1항의 화학식 I의 라파마이신을 포함한 라파마이신의 차단된 N-옥사이드 에스테르를 제조하는 방법.
    화학식 IIa
    Figure pct00034
    화학식 IIb
    Figure pct00035
    상기식에서,
    n, k, m 및 R2내지 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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