IT9022047A1 - 13-desosso-4'-desossi-4'-iodoantracicline - Google Patents
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Description
"13-DES0SS0-4'-DESOSSI-4 '--ODOANTRACICLINE'
Descrizione di una invenzione industriale a nome
La presente invenzione si riferisce ad antracicline, ad un processo per la loro preparazione, a composizioni farmaceutiche che le contengono e al loro uso per il trattamento di affezioni maligne degli esseri umani.
La presente invenzione fornisce glicosidi di antracicline aventi la formula generale I
in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo ossidrile e i loro sali per addizione di acidi farmaceuticamente accettabili. Un adatto sale è il cloridrato. L'invenzione così fornisce analoghi di 13-desosso daunorubicina e doxorubicina che portano un atomo di iodio sull'atomo di carbonio in posizione 4' della porzione caratteristica di zucchero. Più in particolare, la presente invenzione fornisce le seguenti antracicline:
la: 13-desosso-41-desossi-4'-iododaunorubicina (R1=H) Ib: 13-desosso-4 '-desossi-4 '-iododoxorubicina (R =0H).
I composti dell'invenzione sono preparati mediante un processo che comprende:
(i) la protezione del gruppo aminico in posizione 3' di 4 '--esossi-4' -iodo-daunorubicina, 4'-desossi-4 '-iodo-doxorubicina o di un loro sale per addizione di acidi, formando in questo modo un derivato con gruppo aminico protetto di formu-
in cui X è un gruppo che protegge il gruppo aminico aminico ;
(ii) la reazione del derivato con gruppo aminico protetto di formula (III') con una benzensolfonilidrazina portante un gruppo elettron-attrattore sull'anello aromatico, formando così un idrazone di formula (IV ):
(iii) la riduzione dell ' idrazone di formula (IV ), for mando in questo modo il 13-desosso-derivato di formula (V )
(iv) la rimozione del gruppo protettivo del gruppo amini— co dal 13-desosso-derivato di formula (V ), formando così un glicoside di antracicline di formula (I) e
(v) se si desidera, la conversione del glicoside di antracicline di formula (I) in un suo sale per addizione di acidi farmaceuticamente accettabile.
Gli intermedi di formula (ΙΙΙ'), (IV ), e (V ) e la loro preparazione formano anch'essi parte della presente invenzione.
I materiali di partenza per la preparazione dei nuovi glicosidi di antracicline sono 4'-desossi-4'-iododaunorubicina (Ila, R1=H) e 4'-desossi-4'-iododoxorubicina (Ilb, R1=OH). Entrambi sono descritti nel documento US-A-4438105. Questi composti possono essere usati in forma dei loro sali per addizione di acidi farmaceuticamente accettabili, per esempio il cloridrato.
I 13-desosso-derivati Ia,b sono preparati seguendo una procedura simile a quella descritta da T.H. Smith e altri ^vedere: J. Med. Chem. 21_, 178 (1978)] per preparare i 13-desosso-derivati di daunorubicina e doxorubicina. Nel presente processo, tuttavia, noi abbiamo trovato che usando una benzensolfonilidrazina portante un gruppo elettron-attrattore Sull'anello aromatico, quale per esempio p-fluoro- oppure p-nitro-benzensolfonilidrazina , la riduzione del 13-idrazone-derivato IVa,b avviene in 30 minuti invece di 6 ore come descritto da T.H. Smith e altri per la riduzione del 13-tosilidrazone di daunorubicina o doxorubicina.
Per preparare i 13-desosso-derivati Ia,b, le 4'-iodo-antracicline IIa,b sono dapprima protette, per esempio come N-trifluoroacetamido-derivati IIIa,b. Nella presente invenzione, quindi, X è preferibilmente -COCF^. Il derivato con gruppo aminico protetto è quindi convertito nel corrispondente idrazone, quale 13-(p-fluorobenzensolfonil)idrazone IVa,b o 13-(p-nitrobenzensolfonil)idrazone. La benzensolfonilidrazina che porta sull'anello benzenico un gruppo elettron-attrattore viene fatta reagire con il derivato con gruppo aminico protetto. Per esempio, in una attuazione il derivato con gruppo aminico protetto è fatto reagire con un eccesso di p-fluorobenzensolfonilidrazina in metanolo e in presenza di una quantità catalitica di acido p-toluensolfonico a temperatura ambiente per 6 giorni.
L'idrazone risultante, quale i p-fluorobenzensolfoniidrazoni IVa,b, può essere recuperato per cristallizzazione. Tipicamente esso è poi trattato con un cianoboridruro. L'idrazone può allora essere trattato con una quantità equimolare di un cianoboridruro alcalino, quale cianoboridruro di sodio, e acido 10-canforsolfonico. Questa operazione può essere effettuata in metanolo al riflusso per 40 minuti ottenendo i 13-desosso-4 '-desossi-4'-iodo-N-trifluoroacetil-derivati Va,b da cui, per trattamento in soluzione alcalina acquosa, vengono ottenuti composti la e Ib. Questi composti possono essere poi isolati come sali farmaceuticamente accettabili. Il cloridrato può essere ottenuto per trattamento con acido cloridrico in soluzione di metanolo.
In una versione preferita del presente processo, il cloridrato di 4'-desossi-4'-iododaunorubicina o di 4'-desossi--4' -iododoxorubicina, sciolto in cloruro di metilene anidro, è fatto reagire alla temperatura di 0°C per 1 ora con anidride trifluoroacetica ottenendo il N-trifluoroacetil-derivato che è fatto reagire, in soluzione di metanolo, a temperatura ambiente per tre giorni, con un eccesso di p-fluorobenzensolfonilidrazina usando acido p-toluensolfonico come catalizzatore; il trattamento del 13-p-fluorobenzensolfonilidrazone così ottenuto con cianoboridruro di sodio e acido 10-canforsolfonico, alla temperatura di riflusso in metanolo per 30 minuti, cosi da ottenere il relativo 13-desosso-derivato che dopo blanda idrolisi alcalina con idrossido di sodio 0,1N a 0°C per rimuovere il gruppo N-trifluoroacetile protettivo, dà il glicoside richiesto di formula I che è isolato come cloridrato per trattamento con acido cloridrico in soluzione di metanolo.
Il seguente schema di reazione illustra il presente processo:
L'invenzione fornisce composizioni farmaceutiche comprendenti un glicoside di antracicline di formula I o un suo sale farmaceuticamente accettabile insieme con un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabile. Possono essere usati diluenti e veicoli convenzionali. La composizione può essere formulata e somministrata in modo convenzionale.
I composti dell'invenzione sono utili nel trattamento terapeutico dell'organismo umano o animale. Essi sono utili come agenti antitumorali. A un paziente è somministrata una quantità terapeuticamente efficace. Può essere somministrata una quantità sufficiente a inibire la crescita del tumore. Il tumore può essere un adenocarcinoma del colon o leucemia di Gross.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione.
Esempio 1
Preparazione di 13-desosso-4'-desossi-4'-iododaunorubicina (la)
4'-desossi-4'-iododaunorubicina (Ila, 0,67 g, 1 mmoli), in forma di cloridrato, fu quantitativamente convertita nel corrispondente N-trifluoroacetil-derivato Illa per trattamento con anidride trifluoroacetica (2 mi) in cloruro di metilene anidro (100 mi) a 0°C per 1 ora seguendo procedure standard [vedere: F. Arcamone e altri, Chim. Ind. (Milano) 51, 834 (1969)]. TLC su lastra Kieselgel F (Merck), sistema solvente cloruro di metilene/acetone (95:5 in volume) Rf=0,68; FDMS m/z 732 [M+ ·
Il composto Illa (0,7 g, 0,1 mmoli) fu sciolto in metanolo (200 mi), si aggiunsero p-fluorobenzensolfonilidrazina (0,7 g, 3,6 mmoli) e una quantità catalitica di acido p-toluensolfonico e la miscela di reazione fu tenuta a temperatura ambiente al buio per tre giorni. Successivamente, il solvente fu rimosso sotto pressione ridotta e fu recuperata 13-(p-fluorobenzensolfonil )idrazone-4'-desossi-4'-iodo-N-trifluoroacetildaunorubicina (IVa, 0,82 g, resa 90%) dopo cristallizzazione da etere/esano 1/1. TLC su lastra Kieselgel F (Merck), sistema solvente cloruro di metilene/acetone 254
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Il composto IVa fu sciolto in metanolo (60 mi) in corrente di azoto, si aggiunsero cianoboridruro di sodio (0,7 g) e acido 10-canforsolfonico (0,7 g) e la miscela di reazione fu tenuta a riflusso per 30 minuti. Successivamente là miscela di reazione fu versata in acqua e ghiaccio contenente bicarbonato di sodio, agitata per alcuni minuti ed estratta con cloruro di metilene. La fase organica fu separata, lavata con acqua, essiccata su solfato di sodio anidro e separata per filtrazione .
Il solvente fu rimosso sotto pressione ridotta e il residuo fu sottoposto a cromatografia su gel di silice usando come sistema eluente una miscela di cloruro di metilene/acetone (95:5 in volume) ottenendo 13-desosso-4'-desossi-4 '-iodo-N-trifluoroacetil-daunorubicina (Va, 0,4 g, resa 55%). TLC su lastra Kieselgel F (Merck) , sistema solvente cloruro di 254
metilene/acetone (95:5 in volume) R^=0,82 FDMS m/z 718 [M]+.
Un blando trattamento alcalino del N-trif luoroacetil-derivato Va con idrossido di sodio in soluzione acquosa 0,1 N a 0°C dette, dopo procedura standard fino a pH 7,5 e estrazione con cloruro di metilene, 13-desosso-4' -desossi-4' -iododaunorubicina (la 0,35 g) che fu convertito nel suo cloridrato per trattamento con acido cloridrico in soluzione di metanolo. TLC su lastra di Kieselgel F (Merck), sistema solvente
254
cloruro di metilene/metanolo/acido acetico/ acqua (30:4:1:0,5 in volume) R^ O.56; FDMS m/z 622 [M]+ .
Esempio 2
Preparazione di 13-desosso-4 '-desossi-4 '-iododoxorubicina (Ilb)
4' -desossi-4 '-iododoxorubicina (Ilb, 0,5 g, 0,72 mmoli), in forma del suo cloridrato, fu dapprima trasformato nel corrispondente N-trifluoroacetil-derivato Illb [TLC su lastra Kieselgel F (Merck), sistema solvente: cloruro di metile-254
ne/acetone (8:2 in volume) R^=0,30; FDMS m/z 748 [M] ] è quindi convertito in 13-(p-fluorobenzensolfonil)-idrazone--4 '-desossi-4'-iodo-N'-trifluoroacetildoxorubicina (IVb, 0,54 g, resa 80%) seguendo la procedura descritta nell'esempio 1. TLC su lastra Kieselgel F (Merck), sistema solvente: ciò—
254
ruro di metilene/acetone (8:2 in volume) R^=0,12; FDMS m/z 936 [M]\
L'idrazone derivato IVb (0,54 g, 0,57 mmoli) fu ridotto al corrispondente 13-desosso-4'-desossi-4'-iodo-N-trifluoroa— cetil-derivato (Vb, 0,21 g, resa 50%) per trattamento con cianoboridruro di sodio (0,5 g) e acido 10-canforsolfonico (0,5 g) in metanolo (100 mi) come descritto nell'esempio 1. TLC su lastra Kieselgel F (Merck), sistema solvente: clo-
254
Un trattamento blando alcalino del N-trifluoroacetil de rivato Vb con soluzione acquosa 0,1 N di idrossido di sodio a 0°C, con successivo trattamento standard e estrazione con cloruro di metilene a pH 7,5, dette 13-desosso-4'-desossi--4'-iododoxorubicina (Ilb, 0,15 g) che fu trasformato nel suo cloridrato per trattamento con acido cloridrico in soluzione di metanolo. TLC sul lastra di Kieselgel F 254 (Merck), sistema solvente: cloruro di metilene/metanolo/acido acetico/acqua (30:4:1:0,5 in volume) Rf=0,44; FDMS m/z 638
Claims (12)
- RIVENDICAZIONIin cui R rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo ossidrile e i suoi sali per addizione di acidi farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1, che è 13-desosso-4'-desossi-4'-iododaunorubicina o il suo cloridrato.
- 3. Composto secondo la rivendicazione 1, che è 13-desosso-4'-desossi-4'-iododoxorubicina o il suo cloridrato.
- 4. Processo per preparare un glicoside di antracicline di formula I, cosi come è definito nella rivendicazione 1, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, processo che comprende : (i) la protezione del gruppo aminico in posizione 3' di 4 '-desossi-4 '-iododaunorubicina , 4 '--esossi-4 '-iododoxorubicina o di un loro sale per addizione di acidi, formando così un derivato con gruppo aminico protetto di formula (III');in cui X è un gruppo protettivo del gruppo aminico; (ii) la reazione del derivato con gruppo aminico protetto di formula (III1) con una benzensolfonilidrazina che porta un gruppo elettron-attrattore sull'anello aromatico, formando cosi un idrazone di formula (IV );(iv) la rimozione del gruppo protettivo del gruppo aminico dal 13-desossi-derivato di formula (V ), formando così un glicoside di antracicline di formala (I) e (v) se si desidera, la conversione del glicoside di antracicline di formula (I) in un suo sale per addizione di acidi farmaceuticamente accettabile.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui X è COCF . 3
- 6. Processo secondo la rivendicazione 4 o 5, in cui la benzensolfonilidrazina è p-fluoro o p-nitro-benzensolfonilidrazina.
- 7. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 6, in cui nello stadio (iii) l'idrazone di formula (IV ) è trattato con un cianoboridruro.
- 8. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 7, in cui il cloridrato di 4 '-desossi-4'-iododaunorubicina o di 4'-desossi-4'-iododoxorubicina, sciolto in cloruro di metilene anidro, è fatto reagire ad una temperatura di 0°C per un'ora con anidride trifluoroacetica per ottenere il N-trifluoroacetil-derivato che è fatto reagire, in soluzione di metanolo, a temperatura ambiente per tre giorni, con un eccesso di p-fluorobenzensolfonilidrazina usando acido p-toluensolfonico come catalizzatore; il trattamento del 13-p-fluoro-benzensolfonilidrazone così ottenuto con cianoboridruro di sodio e acido 10-canforsolfonico, alla temperatura di riflusso in metanolo per 30 minuti, in modo da ottenere relativo 13-desosso-derivato che, dopo blanda idrolisi alcalina con idrossido di sodio 0,1 N a 0°C per rimuovere il gruppo N-trifluoroacetile protettivo, dà il richiesto glicoside di formula I, che è isolato come cloridrato per trattamento con acido cloridrico in metanolo.
- 9. Composizione farmaceutica comprendente un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile e, come ingrediente attivo, un glicoside di antracicline di formula I, così come è definito nella rivendicazione 1, o un suo sale per addizione di acidi farmaceuticamente accettabile.
- 10. Glicoside di antracicline di formula I, cosi come definito nella rivendicazione 1, o un suo sale per addizione di acidi farmaceuticamente accettabile da usare come agente antitumorale.
- 11. Composto di formula (ΙΙΙ'), (IV ) oppure (V ) così come sono definite nella rivendicazione 4.
- 12. Processo per la preparazione di un glicoside di antracicline di formula I, così come è definita nella rivendicazione 1, o di un suo sale per addizione di acidi farmaceuticamente accettabile, detto processo essendo sostanzialmente quale è stato qui precedentemente descritto negli esempi 1 o 2.
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