JPS60208995A - （８ｓ）―８―フルオロエリスロマイシン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フルオロエリスロマイシン誘導体、その製法およびそれ
を含有する抗生物質製剤に関する。

（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ１同Ｂ１同
Ｃおよび同Ｄとそれらのエステル、塩および塩−エステ
ルはヨーロッパ特許公開第５６２９１号公報から知られ
、該公報にはアグリコン（８Ｓ）一８−フルオロエリス
ロノリドＡ１同Ｂまたはモノグリコシド３−０−ミカロ
シルー（８Ｓ）−８−フルオロエリスロノリドから出発
するミューテーショナル生合成（ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ
　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）による叙上の化合物の製
造法もまた記載されている。

これらの化合物の別の合成方法がヨーロッパ特許公開第
８０７６３号公報に記載されており、この中で対応する
８．９−アンヒドロエリス口マイシン６．９−ヘミケタ
ルまたは８，９−アンヒドロエリスロマイシン６．９−
へミケタルトオキシドを親電子的フッ素原子を生じうる
化合物によってフッ素化し、つづいてえられた中間体を
還元的メチル化または還元することによる製法が開示さ
れている。

今や（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン誘導体は
、８，９−アンヒドロエリスロマイシン６．９−へミケ
タルまたはそのトオキシドを適当な条件下でフッ素化す
ることによってえられることが見出された。かなりの試
験管内抗菌作用をも有する該新規化合物は、軽口で投与
されて公知の高活性（８３）−８−フルオロエリスロマ
イシンを放出することができる。

本発明はさらに詳しくは、一般式（１）：％式％ コキシ基、フェニル基、置換されたフェニル基れぞれ低
級アルキル基、またはペンシル基をあられし、相隣る窒
素原子と一緒になってＲ３およびＲ４はピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジンまたはモルフォリンを形成してい
てもよい）で示される置換されたアミノ基よりなる群か
ら選ばれた基によって任意に置換されたＣＩ　−１゜ア
ルキル基またはＣアルケニル基をあら　−１０ わし、Ｒ′は水素原子またはメチル基、Ｒ″は水素原子
または水酸基をあられす）で示される新規な（８Ｓ）−
８−フルオロエリスロマイシン６．９−へミケタル誘導
体に関する。

「Ｃアルキル基」は、たとえばメチル １　−１０ 基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、３−プロピル
ブチル基、３−プロピルへブチル基、ｎ−ノニル基のよ
うなコないし１０個の炭素原子を含有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルラジカルを示し、「Ｃアルケニル基」
は、たとえ−１０ ばアリル基、クロチル基、２．４−へキサジェニル基な
どのような３ないし１０個の炭素原子および１つまたは
それ以上の二重結合を含んでいるアルケニルラジカルを
示す。「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基またはｔ−ブ
トキシ基のような直鎖状または分枝鎖状Ｃアルコキシ基
−４ を例としてあげることができ、［シクロアルコキシ基」
としては、シクロベンチロキシ基、シクロへキシロキシ
基、シクロへブチロキシ基またはシクロオクチロキシ基
のようなＣシ−８ クロアルコキシ基を例としてあげることができる。

本明細書で用いられている「置換されたフェニル基」は
、Ｃアルキル基、 −４ Ｃアルコキシ基、Ｃアルキルチオ ＋４１−４ 基、Ｃアルケニル基、ハロゲン原子およ−４ びニトロ基よりなる群から選ばれた基の１つ、２つまた
は３つによって任意の位置に独立に置換されたフェニル
ラジカルをあられす。ハロゲン原子は広くフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれをもあられす
。

本発明によるより好ましい化合物は、式（１）において
Ｒが以上に定義したものであり、Ｒ′がメチル基、Ｒ１
＋が水酸基である化合物である。

もっとも好ましい本発明による化合物は、式（１）にお
いてＲが以上に定義したように任意に置換されたＣ　ア
ルキル基、Ｒ′がメチル基、１　−１０ Ｒ／ｌが水酸基である化合物である。

Ｃ−９における一ＯＲ基の立体化学的配置に関して、波
線は置換基がα−位またはβ−位のいずれで置換してい
てもよいということを示している。固定した配置中にあ
る一ＯＲ基を有する単一の異性体およびそのいかなる混
合物もともに本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、対応する８、９−アンヒドロエリス
ロマイシン６．９−へミケタルまたは一般式（）： ％式％］ （式中、Ｒ′およびＲ１＋は前記と同じであり、ＸはＯ
または１をあられす）で示される８、９−アンヒドロエ
リスロマイシン６．９−へミケタルトオキシドから出発
して、一般式ＲＯＨ（式中、Ｒは前記と同じ）で示され
る化合物の存在下、厳密に無水条件下においてフッ化過
りロリルと反応させることによって製造される。それゆ
え、フッ素化反応は、一般式（１）で示される８、９−
アンヒドロエリスロマイシンと少なくとも等モル量の一
般式ＲＯＨ（Ｒは前記と同じ）で示される適当に選ばれ
たアルコールとの溶液中にフッ化過クロリルを徐々に泡
立てて入れることにより行われる。可能なばあいはいつ
でも、反応させるアルコールを過剰にして反応を行なう
のが好ましく、過剰なアルコールは反応溶媒としても働
く。かわりに、どちらの試剤をも可溶化でき、反応過程
を妨害（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ　１ｎｔｅｒｆｅｒｅ）
Ｌない極性中性溶媒を反応溶媒または共溶媒（ｃｏｓｏ
ｌｖｅｎｔ）として用いることもできる。有用な溶媒と
して、クロロホルム、塩化メチレンもしくはクロロベン
ゼンのようなハロゲン化された脂肪族および芳香族炭化
水素、ピリジン、コリジン、ピコリン、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランなどのような溶媒があげられる。

反応は都合よく低温で行なわれ、典型的に一１０℃から
室温のあいだの温度で行なわれる。しかしながら、反応
温度は一１０℃と＋１０℃のあいだにだもたれるのが好
ましい。

反応の経過は、異なる時間における反応混合物の試料を
集めることによって、ＨＰＬＣにより容易にモニタリン
グされる。

出発のエリスロマイシン基質の消失が観察されるとフッ
化過クロリルを泡立てて入れるのをやめ、反応混合物中
に不活性ガス流を通すことによって過剰のフッ化過クロ
リルを除き、従来の方法によって所望の生成物を取り出
し、精製する。

とりわけ、たとえば、反応混合物を水で希釈し、強アル
カリの希薄溶液を加えることによってｐＨをわずかに塩
基性にする。つぎに有機溶媒を蒸発させて除き、水相は
たとえば酢酸エチル、イソプロピルアセトン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロロエタンなどのような適当
に選ばれた極性中性有機溶媒で抽出する。つぎに有機溶
液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して残渣そのままの
形で所望の生成物をつる。

このようにしてえられた残渣の精製は、カラムクロマト
グラフィーおよび／または適当な溶媒から結晶化させる
ことによって都合よく行なわれる。有用な結晶化のため
の溶媒として、たとえばアセトンもしくはエチルアセト
ンなどのような脂肪族ケトン、ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンなどの
ような脂環式脂肪族炭化水素、およびそれらの混合物が
あげられる。

出発物質である８、９−アンヒドロエリスロマイシン６
．９−へミケタルおよびそれに対応する８、９−アンヒ
ドロエリスロマイシン６，９−へミケタルトオキシドは
公知の化合物であり、文献によって知られる方法（たと
えばビー　クラースら（Ｐ。

にｕｒａｔｈ　ｅｔ、ａｌ’、）の［エクスペＩＪ　エ
ンｆ　７（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）２７巻、１９７１
年、３６２」参照）によって製造することができる。本
発明によるフッ素化反応をトオキシド化合物から出発し
ておこなうばあいは、たとえばヨーロッパ特許公開第８
０７６３号公報に記載されているような従来から行なわ
れている還元方法によりＮ−オキシドは反応の終りに除
かれる。本発明による化合物は、７ｊＬｚリス口マイシ
ン（ｆｌｕｒｙｔｈｒｏａ＋ｙｃｉｎ）と比較して試験
管内でテストしたばあいには、かなりの抗菌作用を示す
。より詳しくは、本発明による化合物は、黄色ブドウ球
菌（Ｓ、　Ａｕｒｅｕｓ）　、連鎖球菌（Ｓｔｒ、　ｆ
ａｅｃａｌｉｓ）　、肺炎双球菌（Ｓｔｒ。

ｐｎｅｕｍｏｎ　ｉａｅ　）、ミクロコツカス（Ｈｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕｔｅｕｓ）およびジフテリア菌（
ｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｐｈｔＥ！ｒｉａｅ）などを含む
主としてダラム陽性菌に対して、フルリスロマイシンと
同じスペクトルの活性を示すが、フルリスロマイシンと
比べると活性の程度がより小さい。

しかしながら、中性または塩基性のｐＨにおいて安定な
本発明による化合物は、穏和な酸性条件下（胃液に類似
した条件下）で容易に分解し、文献においてすでに知ら
れており（ヨーロッパ特許公開第５６２９１号公報参照
〉治療においてすぐれた重要な抗生物質である（８８）
−８−フルオロエリスロマイシンを与える。特に、室温
においてＨＣＩの添加によってｐＨ２にされた水溶液中
で行なわれた実験は、一般に新規な（８３）−８−フル
オロエリスロマイシン誘導体は最初の１０分間に５０％
以上が対応する（８８）−８−フルオロエリスロマイシ
ンに変換され、３０分以内にはほとんど完全に変換され
ることを示している。さらに詳しくは、フリスロマイシ
ン６．９（Ｒ）−メチルケタル（（■）式においてＲが
メチル基、Ｒｏがメチル基、Ｒ”が水酸基）およびフル
リスロマイシン６．９−エチルケタル（（Ｉ）式におい
てＲがエチル基、Ｒｏがメチル基、Ｒ”が水酸基）にお
ける定量的な結果は、それぞれ２６分および１０分で９
５％が変換されることを示している。

穏和な酸性条件下で対応する（８３）　−８−フルオロ
エリスロマイシンに変換することが容易であるので、本
発明による化合物は対応する８−フルオロエリスロマイ
シンの製造における中間体としても、また対応する（８
Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンと同じ抗菌スペク
トルを有し経口投与に適した抗生物質としても用いるこ
とができる。

抗生物質として用いるばあいは、経口投与に適した薬剤
の調整において本発明による化合物をそのままの形で、
または対応する薬理学的に許容しうるエステル、塩もし
くはエステル−塩の形で用いることができる。

たとえば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エ
ステル、コハク酸エチルエステル、吉草酸エステル、ス
テアリン酸エステルなどのような一般式ＣＩ＋で示され
る化合物のモノエステルは本発明の範囲に含まれる。こ
れらのモノエステルは、文献に記載されエリスロマイシ
ンエステルの製造に用いられる方法と類似した方法に従
って容易に製造することができ、この方法は、アルカリ
金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩のような反
応中に生成する酸の受容体として働く塩基の少なくとも
１モレキユラーエクイバレント（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　
ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の存在下、エステル化反応を妨
害しない極性中性有機溶媒の存在下で一般式（１）で示
される（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン誘導体
を、酸ハロゲン化物または適当に選ばれた酸無水物であ
るアシル化剤の約１モレキユラーエクイバレントと反応
させることからなる。

新規な（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン誘導体
（１１の１１．１２−カーボネートおよび（８Ｓ）−８
−フルオロエリスロマイシン誘導体モノエステルの１１
．１２−カーボネートもまた本発明に含まれる。

この炭Ｍ塩は、適当に選ばれた（８Ｓ）−８−フルオロ
エリスロマイシン誘導体（Ｉ）またはそのモノエステル
を、アルカリ性反応物質および不活性溶媒の存在下で過
剰の強炭酸エチレンと反応させることによって容易にう
ろことができる。一般式ｆｌ）で示される化合物の１１
．１２−炭酸塩はまた、８．９−アンヒドロエリスロマ
イシン６．９−へミグタル１１．１２カーボネートまた
はそのモノエステルを、一般式Ｒ叶　（Ｒは前記と同じ
）で示されるアルコールの存在下、厳密な無水条件下で
フッ素化することによってうろことができる。

一般式（１１で示される新規な抗生物質およびそれに対
応するモノエステルおよび炭酸塩は、ともに塩を形成し
うる塩基性基の存在によって酸付加塩を生成することが
できる。しかしながら、一般式（１）で示される化合物
はそのエステルと同様に酸性条件下では不安定であるの
で、ラクトビオン酸塩、グルコヘプトネート （ｇ’１ｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）およびステアリン
酸塩などのような弱い有機酸との酸付加塩のみが製造さ
れうる。これらの酸付加塩は、エリスロマイシンおよび
フルリスロマイシンの酸付加塩を製造するのに通常用い
られる方法に従って製造される。

一般式ｍで示される新規なエリスロマイシン誘導体、そ
のエステル、塩または塩−エステルを含んだ経口投与の
ための本発明による治療剤は、一般式（１）で示される
化合物またはそのエステル、塩もしくは塩−エステルを
、薬理学的に許容しうる賦形剤、結合剤、保存剤または
フレーバリング剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）
などと調合することによって製造される。本発明による
化合物はまた、他の製剤的に活性な化合物と処方するこ
ともできる。経口投与のための適当な剤形としてカプセ
ル、錠剤、そしゃく剤、エリキシル剤およびシロップ剤
がある。

これらの剤形は、投与単位あたり本発明による化合物を
２０〜ｅ　ｏ　ｏ　ｍｙ含んでいるのが好ましい。

より詳しくは、錠剤はただ単に剤の容積を増すためのラ
フ１〜−ス、デンプン、マンニトール、ソルビット、イ
ノシトールまたはカオリンなどのような不活性な賦形剤
；剤に粘着性を与えるためのたとえばデンプン、ゼラチ
ン、ラクトース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースな
どのような結合剤；打錠される粉末の流れやすさくｆｌ
ｏｗａｂｉｌｉｔｙ）を高め、したがって打錠の工程を
改善するためのタルク、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸カルシウムのような滑沢剤；投薬後の錠
剤の崩壊を容易にするためのコーンスターチ、バレイシ
ョデンプン、メチルセルロースまたはベントナイトなど
のような崩壊剤；天然または人工の甘味剤、フレーバリ
ング剤および着色料を含んでいてよい。

そしゃく剤は、日中でそしゃくされて崩壊する性質を錠
剤に与えるためのラクトース、マンニトールまたはソル
ビットのような賦形剤を充分な量で含んでいてよい。

カプセルは、有効成分を単独で、または叙上の不活性な
賦形剤と混ぜ合わされて含んでいてよい。

経口液剤は、懸濁液または溶液の形であってもよいし、
また使用前に水または他の適当な水性賦形剤と混ぜ合わ
せるための乾燥生成物としても用いられる。

このような液剤は、たとえばソルビット、メチルセルロ
ース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースまたは力用いられている添加剤を含ん
でいてもよい。

つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。

実施例１ ［（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ６，９（
Ｒ）−メチルケタル（（Ｉ）式においてＲが−Ｃ８３基
、Ｒ′が−ＣＨ３基、Ｒｎが−ＯＨ基）の製造］８．９
−アンヒドロエリスロマイシン八６．９−へミケタル（
（■）式においてＲ−が−Ｃ）１３基、Ｒｎが一叶基）
　１．４３９　（２ミリモル）を無水メタノール６０ｄ
中に溶解した。つぎに、ＨＰＬＣモニター（ＨＰＬＣｍ
ｏｎｉｔｏｒｉｎ（１）が出発化合物の消滅したことを
示すまで、±５℃に冷却された該溶液中にフッ化過クロ
リルを徐々に泡立てながら入れた。

つぎに窒素を過剰のフッ化過クロリルを除去するために
泡立てて入れ、水３０ｄを加え、５％ＮａＯＨを加える
ことによりｌ）Ｈを８〜９にした。メタノールを真空下
、４０〜４５℃で除去し、水相°を塩化メチレンで抽出
した。つぎに有機抽出物を中性の反応になるまで水で洗
浄し、Ｎａ２３０４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。

このようにしてえられた生成物をそのままシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エヌ　エル　オレイニツタら
（Ｎ、Ｌ、０Ｉｅｉｎｉｃｋ　ｅｔ　ａｔ、）の［Ｊ、
Ｂｉｏｌ。

Ｃｌ１ｅｌ１１．、２４４巻、７２７（１９６９）　Ｊ
参照）によって精製し、つぎに示すような特徴を有する
（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン八６．９−メ
チルケタル０．９２　ｇ（収率６０％）を生成した。

１０５６〜１１０℃で非晶融解（ａｍｏｒｐｈｏｕｓｍ
ｅ　Ｉ　ｔ　ｉ　ｎｇ）。

［α］’＝−５７．５°　（Ｃ＝１、メタノール）ＩＲ
吸収帯（にＢｒ）（ａ−１）　：　３４６０．１７２０
．１４５０．１３７０．１３００．１２７０．　１２６
０．１２３５．１１６ＯＮＨＲピーク　（ＰＶ−ｄｓ）
　（δ）：２．２０　（ＮＨｅ２）、３．３５　（Ｃ３
１／−叶ｅ）、３．６５（Ｃｇ　−０Ｈｅ） 元素分析値：Ｃ３８Ｈ６８ＦＮＯ１３として計算値（％
）：Ｃ５９，５９、Ｈ８，９５、Ｆ　２．４８、Ｎ　１
．８３ 実測値（％）：Ｃ５９，６４、Ｈ８，９０、Ｆ　２．３
８、Ｎ　１．７７ Ｃ−８およびＣ−９において充分に定義された立体配置
を有する公知のフルオロエリスロマイシンとえられた化
合物とのあいだの相互関係のＮＨＲによる研究から、Ｃ
−９におけるキラルセンター（ｃｈｉｒａｌ　ｃｅｎｔ
ｅｒ）がＲの絶対配置をもつということが推定された。

実施例２ ［（８Ｓ］−８−フルオロエリスロマイシンＡ６，９（
Ｒ）−メチルケタル（（Ｉ）式においてＲが−ＣＨａ　
Ｃ８３基、Ｒ′が−ＣＨ３基、ＲＨが一叶基）の製造１
表題の化合物は、実施例１に記載された方法に従って無
水メタノール中でフッ化過クロリルで８，９−アンヒド
ロエリスロマイシン八６．９−ヘミケタルをフッ素化す
ることによってえられ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して下記の特徴を有する化合物（収
率６３％）をえた。

１００°〜１１０℃で非晶融解 ［α］　２０　＝　−５３，８°　（Ｃ＝１、メタノー
ル）ＩＲ吸収帯（にＢｒ）（ｃｍ−１）　：　３４６５
．１７２０．１４５０．１３７０．１３００．１２７０
．１２３５．１１６０元素分析値：Ｃ３゜Ｈ７ｏＦＮＯ
１３として計算値（％）：Ｃ６０，０６、Ｈ９，０５、
Ｆ　２□４４、Ｎ　１．７２ 実測値（Ｘ）：Ｃ：６０．７９　、Ｈ９，０２、Ｆ　２
．４２、Ｎ　１．７２ 実施例３ ［（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン八６．９（
Ｒ）−ブチルケタル（（Ｉ）式においてＲが−（ＣＨ２
）！−ＣＨ３基、Ｒ′が一〇８３基、Ｒｈが一〇Ｈ基）
の製造］実施例１に記載された方法に従って、無水ブタ
ノール中でフッ化過クロリルでフッ素化することによっ
て８，９−アンヒドロエリスロマイシン八６．９−へミ
ケタルを（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ６
，９（Ｒ）−ブチルケタルに変換した。生成物をそのま
まシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
、つづいてｎ−ヘキサンから結晶化すると下記の特徴を
有する非晶生成物（収率５５％）かえられた。

１０５’〜１１０℃で非晶融解 ［αコ’　＝−５５，２’　（Ｃ＝　１　、メタノール
）ＩＲ吸収帯（にＢｒ）（ｃｍ−”　）”３４６０．１
１２５．１４５０゜１３７０．１３４０．１３２０．１
１６０元素分析値”　４１Ｈ７４ＦＮ０１３として計算
値（Ｘ）：Ｃ６０，９５、）Ｉ　９．２３　、Ｆ　２．
３５、Ｎ　１゜７３ 実測値（％）：Ｃ６０，９８、Ｈ９，２０、Ｆ　２．３
３、Ｎ　１．７０ 実施例４ ［（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン八６．９−
イソプロピルケタル（（Ｉ）式においてＲがＣＨ３ −ＣＨ−ＣＨ３基、Ｒ′が−Ｃ１１，基、Ｒ″が−ＯＨ
基）の製造］ 実施例１に記載された方法に従って無水イソプロパツー
ル中でフッ化過クロリルでフッ素化することによって、
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケ
タルを（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン＾６，
９（Ｒ）−イソプロピルケタルに変換した。

生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製すると、下記の特徴を有する非晶生成物（
収率４３％）がえられた。

９５６〜１００℃で非晶融解 ［α］詔−−３９，２°　（Ｃ＝１、メタノール）ＩＲ
吸収帯（ＫＢｒ）（（ｚ−”　）　：　３４８０．１７
２５．１４５０．１３７０．１３３５．１３２０．１２
７０．１１６０元素分析値’　Ｃ４０Ｈ７２”０１３と
して計算値（％）：Ｃ６０，５１、Ｈ９，１４、Ｆ２．
３９、Ｎ　１．７０ 実測値（％）：Ｃ６０，６５、）−１９，２１、Ｆ　２
．３３、Ｎ　１．６９ 実施例５ （（８３）−８−フルオロエリスロマイシン＾６，９（
Ｒ）−メチルケタル２′−プロピオネートの製造］無水
プロピオン酸１．９５９　（０，０１５モル）を、（８
Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン八６．９（Ｒ）−
メチルケタル７．６５　ｇ（０，０１０モル）を無水ア
セトン７６．５ｄに溶かした溶液に加えた。反応混合物
を室温にて６時間攪拌し、氷水中に注入し、クロロホル
ムを用いて３つの部分に分けて抽出した。これらの有機
抽出物を１つにし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃
縮乾固して残渣（ｚｌｏｇ＞をえた。エチルエーテル／
ｎ−ヘキサンから結晶化すると、下記のような化学物理
的（Ｃｈｅｍｉｃｏ−ｐｂｙｓｉｃａｌ）特徴を有する
表題の化合物５．５ｇかえられた。

ｍｐ　：　１０１’〜１０３℃ ［α］　２０　＝−５０，７５°　（Ｃｍ１、アセトン
）ＩＲ吸収帯（にＢｒ）（Ｃｍ−’　）　：　３４８０
．１７３５．１４６０．１３７５．１１７０ 元素分析値”　４１Ｈ７２”０１３として計算値（χ）
：Ｃ５９，９１、Ｈ８，８３、Ｆ　２．３１、Ｎ　１．
７０ 実測値（％）：Ｃ６０，０７、Ｈ８，７９、Ｆ　２．３
７、Ｎ　１．６５ 実施例６ ［（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６，９
（Ｒ）−メチルケタル２°−プロピオネートチオサクシ
ネート（【旧５ｕｃｃｉｎａｔｅ）塩の製造］チオコハ
ク１ｌ（ＴＩ＋１ｏ−ｓｕｃｃｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）　
３ｇ（０，０２０モル）を、実施例５でえられた化合物
１９．４５　ｇ（０，０２０モル）をアセトン２５ｄに
入れて攪拌した溶液に加えた。反応混合物を溶液がえら
れるまで（約３０分間）攪拌し、つぎに蒸溜水１２．５
ｄを加えた。生成物が結晶化しはじめるとすぐにさらに
水１２５＃Ｉｌ！を加え、室温で３０分間攪拌し、真空
下で濾過した。えられた結晶性生成物を一定の重量にな
るまで高真空下、３０℃において乾燥した。以下の化学
物理的特徴を有する（８８）−８−フルオロエリスロマ
イシンＡ　６，９（Ｒ）−メチルケタル２“−プロピオ
ネートチオサクシネート塩１２５ｇがえられた。

ｌ１ｌｐ：　１６０６〜１６２℃ ［αコ２０−−４７．８°（Ｃｍ１、アセトン）ＩＲ吸
収帯（にＢｒ）（Ｃｍ−１）　：　３４６０．１７３０
．１５９０．１４６０．１３７５．１１７０ 元素分析値：Ｃ４５Ｈ７８ＦＮｏ１８Ｓとして計算値図
：　Ｃ５５，６０、Ｈ８，９０、Ｆ　１．９５、Ｎ　１
．４４、Ｓ　３．３０ 実測値（財）：　Ｃ５５，７３、Ｈ８，１５、Ｆ　１．
８９、Ｎ　１．４ｇ、８　３．４１ 実施例７ ［（８３）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６，９
（Ｒ）−メチルケタルステアレート塩の製造］無水アセ
トン１００−にステアリンＭ２．８５９（０，０１０モ
ル）を加えた溶液を、無水アセトン７６．５ｍに（８８
）−８−フルオロエリスロマイシン＾６、９（Ｒ）−メ
チルケタル７．６５　ｇ（０，０１０モル）を加えた溶
液に加えた。えられた溶液を室温で一晩おいた。生成し
た沈澱を濾過して取り出し、室温で真空乾燥して下記の
化学物理的特徴を有する表題の化合物８８５ｇをえた。

ｍｐ：　８６°〜８７℃ ［α］ｉ　＝　−４１，４°（Ｃｍ１、アセトン）ＩＲ
吸収帯（にＢｒ）（ｃｍ−１）　：　３４６０　（ブロ
ード）、１７２５．１５６０　（ブロード）　、１４６
０．１３７５、１６５ 元素分析値”　５６Ｈ１０４Ｆ　Ｎ　０１５として計算
値（財）：　Ｃ６４，０３、Ｈ９，９８、Ｆ　１．８１
、Ｎ　１．３３ 実測値図：　Ｃ６３，８５、Ｈ９，８１、Ｆ　１．７４
、Ｎ　１．３７ 実施例８ ［（８８）−８−フルオロエリスロマイシン八６．９（
Ｒ）−メチルケタル１１，１２−カーボネートの製造］
炭酸エチレン７．０４５ｇ（０，０８０モル）を無水ベ
ンゼンに溶かした溶液を、無水ベンゼン２Ｏａｅ中で（
８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６，９（Ｒ
）−メチルケタル７．６５　ｇ（０，０１０モル）とに
２　ＣＯ３３，７６ｇとを９５℃で攪拌した混合物に６
０分かけて徐々に加えた。

加え終わると反応混合物を１５分間還流し、室温に冷却
し、つぎに水で洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、真
空下で乾燥した。

こうしてえられた生成物をそのままアセトン／ｎ−ヘキ
サンから結晶化させてつぎに示すような化学物理的特徴
を有する表題の化合物をえた。

１１１ｐ：　１２８”〜１３２℃ ［α］臂＝−５５°（Ｃｍ１、メタノール）ＩＲ吸収帯
（にＢｒ）（ｃｍ−１）　：　３４６０　（ブロード）
、１８１０．１７３５．１４６０．１３８０．１２３０
．１１７ＯＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　（δ）：２．４３
（Ｓ、６．ＮＨｅ２）、３．２６（Ｓ、３．３”−０Ｃ
Ｈ３）、３．４０（Ｓ、３，９Ｒ−ＯＣＲｓ　）元素分
析値’　Ｃ３９Ｈ６６ＦＮＯ１４として計算値（２）：
　Ｃ５９，１５、Ｈ８，４０、Ｆ　２．４０、Ｎ　１．
７７ 実測値（財）：　Ｃ５９，０５、Ｈ８，３１、Ｆ　２．
３４、Ｎ　１．９３ 実施例９ ［（８３）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６，９
（Ｒ）−メチルケタル１１．１２−カーボネートの製造
］８．９−アンヒドロエリスロマイシン八〇、９−へミ
ケタル１１．１２−カーボネート７．４ｇ　（０，０１
０モル）から出発したほかは実施例１に記載された方法
に従って表題の化合物２．８ｇをえた。

実施例１０ ［（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６，９
（Ｒ）−メチルケタル オネートの製造］ 実施例８、９でえられた（８Ｓ）−８−フルオロエリス
ロマイシンＡ　６．９（Ｒ）−メチルケタル１１，１２
−カーボネート７、９２０ｇ（０．０１０モル）から出
発したほかは実施例５に記載された一般的な方法に従っ
て表題の化合物かえられ、以下の化学−物理的特徴を有
していた。

ｍｐ：　２０ｉ″′〜２０２℃ ［α］２０＝　−　６０．　７５°（Ｃ＝１、アセトン
）ＩＲ吸収帯（ＫＢｒ）（ｃａｂ−１）　：　３４８０
１１８１０、１７４０、１４６０、１３９０．　１３７
０、１３６０、１３３０，　１３１０。

１２２５、１１７０ 元素分析値：Ｃ４２Ｈ７ｏＦＮＯ１５として計算値（財
）：　Ｃ　５９．４９　、Ｈ　８．３２、Ｆ　２．２４
、Ｎ　１．６５ 実測値（９ｇ）　：　Ｃ　５９．２３　、Ｈ　８．２８
、Ｆ　２．２１、Ｎ　１．７３ 実施例１１ ［　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　Ｓ，
９（Ｒ）ーメチルケタルの製造］ ８、９−アンヒドロエリスロマイシン八６．９−ヘミケ
タルＮ−オキシド７、３ｇ（０．０１０モル）を無水エ
タノール３００ｍに溶かし、±５℃に冷却した。

つぎにＨＰＬＣモニターが出発化合物の消滅したことを
示すまで該溶液中にフッ化過りロリルを徐々に泡立てな
がら入れた。つぎに過剰のフッ化過りロリルを除去する
ために反応混合物中に窒素を通した。溶液を５Ｘｐｄ／
ｃ　２．６５　ｇの存在下で２、５時間、１気圧、２８
℃で水素添加した。触媒を濾過して除去し、メタノール
で数回洗浄した。

−緒になっている濾液は蒸発させて残渣７．７５ｇをえ
、該残渣をそのままアセトン／ｎ−ヘキサンから結晶化
させて、実施例１でえられた化合物と同じ化学物理的性
質を有する（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン八
６．９（Ｒ）−メチルケタル６実施例１２ ［錠剤の調合コ 顆粒（ｇｒａｎｕ　＋ａｔｅ）を、下記に記載した成分
から出発して湿式造粒法によって調合した。

（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシ　２６１ｇンＡ
　６，９（Ｒ）−メチルケタル コーンスターチ　８０ｇ ラクトース　４０ｇ つぎに顆粒を乾燥し、タルク１Ｂｇおよびステアリン酸
マグネシウム３ｇと混合した。

つぎに混合物を打錠して単位あたり（８Ｓ）−８−フル
オロエリスロマイシンＡ　６，９（Ｒ）−メチルケタル
２６１醇（フルリスロマイシン２５０■と等価）を含有
し、４００＃１９　重量の錠剤１０００錠をえた。

実施例１３ ［カプセルの調合］ （８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６，９（
Ｒ１−エチルケタル４２５ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム１２「を充分に混合し、えられた混合物を１００
０個のハードゼラチンカプセル（ｈａｒｄｇｅｌａｔｉ
ｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ）に満たして用いた。各カプセル
には該混合物４３１■が含まれており、その中には（８
Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６。

９（Ｒ）−エチルケタル４２５＃１９　（フルリスロマ
イシン４　０　０１Ｒ９と等価）が含まれていた。

実施例１４ ［即座に調合するための懸濁液の調合］（８６）−８−
フルオロエリスロマイシン６、９（Ｒ）　−イソプロピ
ルケタル５．４ｇ、フレーバリング剤５ｇ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム０．１ｇ、ｐ−安息香酸メ
チルエステル０．３ｇおよび粉末化糖を総重量が２５０
ｇになるように２５０−の目盛り付きびんに注入した。

使用する直前にびんに水を満たして、１ｄあたり（８Ｓ
）−８−フルオロエリスロマイシンＡ　６，９（Ｒ）−
イソプロピルケタル２１．６＃＋９（フルリスロマイシ
ン２ｏｍｇと等価）を含む懸濁液２５０Ｉｄをえた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式ＣＩ）： ＯＨ３＼／ＣＨ３ （式中、Ｒは、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基
   、フェニル基、置換されたフェニル基および一般式： （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ低級アルキル基また
   はベンジル基をあられし、相隣る窒素原子と一緒になっ
   てＲ３およびＲ４はピロリジン基、ピペラジン基または
   モルホリン基を形成していてもよい）で示される置換さ
   れたアミノ基よりなる群より選ばれた基によって任意に
   置換されたｃ　１−ｉｏアルキル基またはＣ３−１０ア
   ルケニル基をあられし、Ｒ′は水素原子またはメチル基
   、Ｒｎは水素原子または水酸基をあられす）で示される
   化合物、薬理学的に許容しうるそのエステル、その有機
   酸付加塩またはその場−エステル。 ２　Ｒ−がメチル基であり、Ｒｕが水酸基である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物、薬理学的に許容しうるそ
   のエステル、その有ａ酸付加塩またはその塩−エステル
   。 ３　Ｒが任意に置換されたＣｌ−１０アルキル基である
   特許請求の範囲第２項記載の化合物、薬理学的に許容し
   うるそのエステル、その有機酸付加塩またはその塩−エ
   ステル。 ４　Ｃ−９における絶対配置がＲである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物、薬理学的に許容しうるそのエステ
   ル、その有機酸付加塩またはその場−エステル。 ５　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ６，９
   （Ｒ）−メチルケタルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物、薬理学的に許容しうるそのエステル、その塩
   またはその場−エステル。 ５　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン八〇、９
   （Ｒ）−メチルケタルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物、薬理学的に許容しうるそのエステル、その塩
   またはその塩−エステル。 ７　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡ６，９
   （Ｒ）−イソプロピルケタルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物、薬理学的に許容しうるそのエステル、
   その塩またはその塩−エステル。 Ｂ　（ｓｓ）−ａ−フルオロエリスロマイシン八６．９
   （Ｒ）−ブチルケタルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物、薬理学的に許容しうるそのエステル、その塩
   またはその塩−エステル。 ９８．９−アンヒドロエリスロマイシン６．９−ヘミ（
   式中、Ｒ−は水素原子またはメチル基、Ｒｎは水素原子
   または水酸基をあられし、ＸはＯまたは１をあられす）
   で示される８、９−アンヒドロエリスロマイシン６．９
   −へミケタルトオキシドの溶液を一般式： ） （式中、Ｒは低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、
   フェニル基、置換されたフェニル基および一般式： （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ低級アルキル基また
   はベンジル基をあられし、相隣る窒素原子と一緒になっ
   てＲ３およびＲ４はピロリジン基、ピペラジン基または
   モルホリン基を形成していてもよい）で示される置換さ
   れたアミン基よりなる群から選ばれた基によって任意に
   置換されたＣ１−１０アルキル基またはＣ３−１０アル
   ケニル基をあられす）で示される化合物の少なくとも等
   モル量の存在下、厳密に無水の条件下においてフッ化過
   クロリルでフッ素化し、一般式ｆｌ［）においてＸが１
   のばあいはえられた中間体を還元し、えられた化合物を
   薬理学的に許容しうるエステル、塩または塩−エステル
   に任意に変換することからなる一般式（Ｉ）： ＣＨ３＼／ＣＨ３ （式中、Ｒ，Ｒ−およびＲｎは前記と同じ）で示される
   化合物、薬理学的に許容しうるそのエステル、その有機
   酸付加塩またはその塩−エステルの製法。 １０　治療に有効な量の一般式（Ｉ）：ＣＨ３、／ＣＨ
   ３ （式中、Ｒは、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基
   、フェニル基、置換されたフェニル基および一般式： （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ低級アルキル基また
   はベンジル基をあられし、相隣する窒素原子と一緒にな
   ってＲ３およびＲ４はピロリジン基、ピペラジン基また
   はモルホリン基を形成していてもよい）で示される置換
   されたアミノ基よりなる群から選ばれた基によって任意
   に置換されたＣｌ−１０アルキル基またはＣ３−１０ア
   ルケニル基をあられし、Ｒ′は水素原子またはメチル基
   、Ｒｎは水素原子または水酸基をあられす）で示される
   化合物、薬理学的に許容しつるそのエステル、その有機
   酸付加塩またはその塩−エステルと、薬理学的に許容し
   うるキャリアとからなる経口用抗生物質製剤。