ES2330997T3 - Polimorfos de clorhidrato de donepecil y procedimiento de preparacion. - Google Patents

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ES2330997T3 ES02005248T ES02005248T ES2330997T3 ES 2330997 T3 ES2330997 T3 ES 2330997T3 ES 02005248 T ES02005248 T ES 02005248T ES 02005248 T ES02005248 T ES 02005248T ES 2330997 T3 ES2330997 T3 ES 2330997T3
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Abstract

Clorhidrato de Donepecil, clorhidrato de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina, en forma de polimorfo (IV) especificado por los picos que se indican a continuación para grados de difracción, con la intensidad que se muestra más adelante en términos de I/I0 en el modelo de difracción por rayos-X de material en polvo y los picos de absorción mostrado más adelante en espectros de absorción de infrarrojos en bromuro de potasio en términos de centímetros recíprocos: Polimorfo (IV) Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son: **(Ver fórmula)** Los números de ondas (cm-1) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son: 401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm-1.

Description

Polimorfos de clorhidrato de Donepecil y procedimiento de preparación.
Sector técnico de la invención
La presente invención se refiere a los polimorfos estables de clorhidrato de Donepecil, es decir, clorhidrato de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-piperidina, que se dan a conocer en el Ejemplo 4 de la Patente U.S.A-A 4.895.841 o EP-A 296560, que tienen excelente eficacia como productos farmacéuticos, refiriéndose también la presente invención a procedimientos industriales para su fabricación.
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Antecedentes de la invención
El clorhidrato de Donepecil muestra la acción inhibidora de esterasa de la acetilcolina y es útil para el tratamiento de todos los tipos de demencia senil, en particular para la prevención, tratamiento y mejora de la enfermedad de Alzheimer. El clorhidrato de Donepecil es administrado oralmente tal como es habitual y puede ser situado para distribución y almacenamiento en un periodo de tiempo antes de la administración. Se puede almacenar en casa del paciente durante un mes aproximadamente como máximo a causa de las características de la enfermedad que es su objetivo. La estabilidad de esta substancia medicinal (productos químicos farmacéuticos a granel) con respecto al calor y a la humedad durante el periodo de almacenamiento es muy importante. Por lo tanto, es deseable una substancia medicinal más estable de clorhidrato de Donepecil. No obstante, no es conocido que existan polimorfos de Donepecil. No se ha descubierto substancia medicinal de clorhidrato de Donepecil que sean suficientemente
estable.
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Técnica anterior
La Patente U.S.A-A-4.895.841 (que corresponde a la Patente EP 0296560 A) da a conocer en su Ejemplo 4 que la recristalización de la mezcla de producto en bruto de clorhidrato de Donepecil a partir de etanol/isopropil éter proporciona clorhidrato de Donepecil purificado. Si existe una forma cristalina más estable de clorhidrato de Donepecil durante un periodo prolongado, será más práctica para su distribución y almacenamiento.
La Patente EP 0673927 A, que es una solicitud de patente divisional de la Patente EP 0296560 A, da a conocer compuestos de amina cíclica relacionados para su utilización en el tratamiento de la demencia senil.
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Características de la invención
Teniendo en cuenta los problemas antes mencionados, los presentes inventores han procedido a extensas investigaciones. Como resultado, se ha descubierto que se puede producir la nueva forma polimorfa de clorhidrato de Donepecil (IV) y que tiene excelente estabilidad, dando lugar a la presente invención. La presente invención ofrece un nuevo polimorfo de clorhidrato de Donepecil y además excelentes procedimientos industriales para su produc-
ción.
De manera detallada, la presente invención se refiere al polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil representado por la siguiente estructura química, especificándose los polimorfos por los picos que aparecen en el modelo de difracción de rayos-X en polvo y espectros de absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico.
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1 
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Método y condiciones de medición de los modelos de difracción por rayos-X (1) Método de medición
Se midieron modelos de difracción por rayos-X en cada una de las muestras de 100 mg con las siguientes condiciones.
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(2) Condiciones de la medición
Objetivo;
Cu
Filtro;
monocro
Voltaje;
40 KV
Corriente;
20 mA
Ranura;
DS 1, RS 0,15, SS 1
Velocidad escaneado
2 grado/min.
Alcance;
5-30
Escalón/Muestra;
0,02 grados
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Método y condiciones de medición de absorción de infrarrojos
Se midieron los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico según el método general de la Farmacopea Japonesa.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Polimorfo (IV)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
2
Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm^{-1}.
El punto de fusión del polimorfo (IV) dado a conocer en la presente invención, es distinto del Ejemplo 4 de la Patente U.S.A-A-4.895.841.
El punto de fusión en la Patente US-P-4.895.841 es de 211-212ºC (descomposición).
Punto de fusión del polimorfo (I): 225-226ºC (descomposición),
Punto de fusión del polimorfo (II): 224-226ºC (descomposición),
Punto de fusión del polimorfo (IV): 226-228ºC (descomposición),
[Punto de fusión de la forma amorfa: 220-222ºC (descomposición)].
Además, el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) de los presentes polimorfos medidos en las siguientes condiciones muestran diferentes modelos con respecto a la técnica anterior. Se observará de acuerdo con ello que sus formas cristalinas son completamente distintas de la técnica anterior.
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Método y condiciones del análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA)
Se tomaron de 3 a 6 mg de Muestras aproximadamente y se sometieron a análisis térmicos en las siguientes condiciones.
Referencia;
carece
Velocidad escaneado;
5ºC/min.
Muestreo;
0,7 seg.
Límite superior;
300ºC
Límite inferior;
Temperatura ambiente.
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Los procedimientos detallados para la preparación de los nuevos polimorfos son los siguientes. En estos procedimientos, "Donepecil" significa una base libre de clorhidrato de Donepecil, es decir, de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina.
(4) Un procedimiento para preparar el polimorfo (IV) es:
(4-1)
Humidificación del polimorfo (II) que se caracteriza a continuación:
\quad
El procedimiento (4-1) se ilustra en el ejemplo 16.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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(2) Polimorfo (II)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo:
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3 
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Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm^{-1}.
Procedimientos detallados adicionales para la preparación de los nuevos polimorfos son los siguientes.
(4) Un procedimiento para preparar el polimorfo (IV) es:
(4-2)
Disolución de Donepecil en ácido clorhídrico, seguido de filtrado de los cristales separados,
(4-3)
Disolución de Donepecil en ácido clorhídrico, seguido de adición de tetrahidrofurano,
(4-4)
Disolución de Donepecil en una mezcla de agua y tetrahidrofurano, seguido por la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(4-5)
Disolución de Donepecil en metanol, tolueno o n-hexano, seguido de la adición de ácido clorhídrico,
(4-6)
Disolución de Donepecil en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico,
(4-7)
Disolución de Donepecil en agua, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(4-8)
Recristalización de clorhidrato de Donepecil a partir de agua,
(4-9)
Humidificación del polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil;
(4-10)
Humidificación de la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
El procedimiento (4-4) es preferente. Este procedimiento se muestra en el ejemplo 48.
El procedimiento (4-8) es también preferente. Este procedimiento se muestra en el ejemplo 53.
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El polimorfo (II), que no corresponde a las reivindicaciones adjuntas, pero que se puede utilizar para la obtención del polimorfo (IV), se puede preparar tal como se describe a continuación:
Los procedimientos para la preparación del polimorfo (II) son:
(2-1)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en etanol, seguido de adición de dietil éter o de diisopropil éter,
(2-2)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en etanol, seguido de adición de diisopropil éter, filtrando a continuación los cristales después de un tiempo de 10 a 30 minutos de la separación,
(2-3)
Disolución de Donepecil y ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno en etanol, seguido de la adición de dietil éter,
(2-4)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y concentración posterior,
(2-5)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y de diisopropil éter de manera sucesiva; o bien
(2-6)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y diisopropil éter sucesivamente, procediendo a continuación a la filtración de los cristales después de 10 a 60 minutos, preferentemente 10 a 30 minutos de la separación.
El procedimiento (2-6) es preferente. Este procedimiento se muestra en el Ejemplo 14.
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(2-7)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y adición de ter-butil metil éter sucesivamente,
(2-8)
Disolución de Donepecil en isopropil alcohol, acetona o tetrahidrofurano, seguido de adición de ácido clorhídrico o de cloruro de hidrógeno
(2-9)
Disolución de Donepecil en cloruro de metileno, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y adición de diisopropil éter, de manera sucesiva.
(2-10)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en etanol, seguido de adición de ter-butilmetileter o diisopropil éter y agitación por debajo de 10ºC.
(2-11)
Disolver clorhidrato de Donepecil en cloruro de metileno, seguido de adición de ter-butilmetileter o diisopropil éter o bien;
(2-12)
Calentar el polimorfo (I) o la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
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El procedimiento (2-7) es preferente. Este procedimiento se muestra en el ejemplo 33.
El procedimiento (2-10) es asimismo preferente. Este procedimiento se muestra en los ejemplos 40, 41 y 42.
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El polimorfo (I), que no corresponde tampoco a las reivindicaciones adjuntas, pero que se puede utilizar como material de partida en el procedimiento (2-12) anterior, se caracteriza por los datos mostrados a continuación y se puede preparar tal como se describe a continuación:
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(1) Polimorfo (I)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
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4 
\newpage
(Continuación)
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5 
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Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son son:
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm^{-1}.
(1) Los procedimientos para la preparación del polimorfo (I) son:
(1-1)
Recristalización de clorhidrato de Donepecil a partir de metanol,
(1-2)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en metanol, seguido de adición de dietil éter o diisopropil éter,
(1-3)
Disolución de Donepecil en metanol, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(1-4)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de adición de diisopropil éter, y ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno sucesivamente; o bien
(1-5)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y de diisopropil éter sucesivamente, filtrando a continuación los cristales inmediatamente después de la separación.
El procedimiento (1-5) es preferente. Éste se muestra en el Ejemplo Comparativo 7.
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(1-6)
Disolución de Donepecil en metanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o de cloruro de hidrógeno,
(1-7)
Disolución de Donepecil en metanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y adición de ter-butil metil éter, diisopropil éter o acetato etilo de manera sucesiva,
(1-8)
Disolución de Donepecil en etanol, tetrahidrofurano o acetonitrilo, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(1-9)
Disolución de cloruro de Donepecil en metanol, seguido de la adición de ter-butil metil éter, acetato de etilo o n-hexano,
(1-10)
Recristalización de cloruro de Donepecil a partir de etanol; o bien
(1-11)
Disolución de cloruro de Donepecil en etanol, seguido de adición de ter-butil metil éter.
El procedimiento (1-7) es el preferente. Este procedimiento se muestra en los Ejemplos Comparativos 18, 19 y
20.
El procedimiento (1-9) es también preferente. Este procedimiento se muestra en los Ejemplos comparativos 27, 28 y 29.
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La presente invención da a conocer, además, un compuesto terapéutico que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil, en la forma del polimorfo (IV), tal como se ha explicado, y un portador farmacológicamente aceptable.
El compuesto en la forma del polimorfo (IV) de la presente invención es eficaz para el tratamiento, prevención, remisión, mejora, etc. de diferentes tipos de demencia senil, particularmente demencia senil del tipo Alzheimer; enfermedades cerebro vasculares que acompañan apoplexia cerebral, por ejemplo, hemorragia cerebral o infartos cerebrales, arterioesclerosis cerebral, heridas en la cabeza, etc., así como aprosexia, alteraciones del habla, hipobulia, cambios emocionales, desórdenes por déficit/hiperactividad de la atención, alteraciones recientes de la memoria, síndrome alucinatorio paranoide, cambios de conducta, etc., encefalitis asociada, parálisis cerebral, etc.
La presente invención da a conocer un polimorfo del clorhidrato de Donepecil que se puede utilizar en un método para el tratamiento de una enfermedad acompañada de actividad de acetilcolinesterasa, mediante la administración a un paciente humano de una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil en la forma del polimorfo (IV) tal como el anteriormente descrito para la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.
La presente invención da a conocer, además, un compuesto terapéutico que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil, en la forma del polimorfo (IV), tal como se ha descrito anteriormente, y un portador farmacológicamente aceptable.
El compuesto en forma de polimorfo (IV) de la presente invención es eficaz para el tratamiento, prevención, remisión, mejora, etc. de diferentes tipos de demencia senil, particularmente demencia senil del tipo Alzheimer; enfermedades cerebro vasculares que acompañan apoplexia cerebral, por ejemplo, hemorragia cerebral o infartos cerebrales, arterioesclerosis cerebral, heridas en la cabeza, etc., así como aprosexia, alteraciones del habla, hipobulia, cambios emocionales, desórdenes por déficit/hiperactividad de la atención, alteraciones recientes de la memoria, síndrome alucinatorio paranoide, cambios de conducta, etc., encefalitis asociada, parálisis cerebral, etc.
Además, el compuesto en forma de polimorfo de la presente invención tiene una acción fuerte y altamente selectiva acetilcolinesterasa que hace el compuesto de la presente invención utilizable también como producto farmacéutico basado en este tipo de acción.
De manera específica, el compuesto en la forma del polimorfo de la presente invención es eficaz, por ejemplo, en el corea de Huntington, enfermedad de Pick y ataxia retardada o disquinesia tardía, además de demencia senil de tipo Alzheimer.
Cuando el compuesto en la forma del polimorfo de la presente invención es utilizado como producto farmacéutico para estas enfermedades, puede ser administrado por vía oral o parenteral. En general, se administra parenteralmente en forma de inyecciones, tales como intravenosas, subcutáneas e intramusculares, supositorios o tabletas sublinguales. La dosis variará fuertemente, dependiendo del síntoma; edad, sexo, peso y sensibilidad de los pacientes; método y administración, tiempo e intervalos de administración y características, forma de dispensación y tipo de preparados farmacéuticos; tipo de ingredientes efectivos, etc., de manera que no hay limitación específica con respecto a la dosis. Normalmente el compuesto se puede administrar en una dosis aproximada de 1,0 a 300 mg, preferentemente de 1 a 100 mg por día por adulto, ordinariamente de una a cuatro porciones.
Los preparados farmacéuticos en forma de dosis, por ejemplo, inyecciones, supositorios, tabletas sublinguales, tabletas y cápsulas, se preparan según un método que es habitualmente aceptado en esta técnica.
En la preparación de inyecciones, el ingrediente efectivo es combinado, en caso necesario, con un modificador de pH, un producto tampón, un agente de suspensión, un agente solubilizante, un estabilizante, un agente tonificador, un conservante, etc., seguido de preparación de una inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un método ordinario. En este caso, si es necesario, es posible liofilizar estos preparados según métodos ordinarios.
Se incluye entre los ejemplos de agentes de suspensión, la metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y polioxietilen sorbitan monolaurato.
Se incluyen entre los ejemplos de agentes de solubilidad, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, Polisorbato 80, nicotinamida, polioxietileno sorbitan monolaurato, Macrogol y etilester de ácido graso de aceite de ricino.
Se incluyen entre los ejemplos de los estabilizantes, el sulfito sódico, metasulfito sódico y éter y entre los ejemplos de conservantes, se incluyen metil p-hidroxibenzoato, etil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
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Explicación de los dibujos
La figura 1 es un modelo de difracción por rayos X en material en polvo del polimorfo (I).
La figura 2 es un modelo de difracción por rayos X en material en polvo del polimorfo (II).
La figura 3 es un modelo de difracción por rayos X de material en polvo del polimorfo (IV).
La figura 4 es un modelo de difracción por rayos X de material en polvo de la forma amorfa.
La figura 5 es la absorción por rayos infrarrojos en bromuro potásico del polimorfo (I).
La figura 6 es la absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico del polimorfo (II).
La figura 7 es la absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico del polimorfo (IV).
La figura 8 muestra la absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico de la forma amorfa.
La figura 9 es el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) del polimorfo (I).
La figura 10 es el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) del polimorfo (II).
La figura 11 es el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) del polimorfo (IV).
La figura 12 muestra el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) de la forma amorfa.
La figura 13 muestra el cambio del contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a -20ºC.
La figura 14 muestra el cambio de contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 40ºC.
La figura 15 muestra el cambio de contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 60ºC.
La figura 16 muestra el cambio de contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 80ºC.
La figura 17 muestra el contenido de agua para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 25ºC en condiciones de humedad relativa variables.
La figura 18 muestra un modelo claro de difracción por rayos X del material en polvo del polimorfo (I).
La figura 19 muestra un modelo claro de difracción por rayos X en material en polvo del polimorfo (II).
La figura 20 es un modelo claro de difracción de rayos X en material en polvo del polimorfo (IV).
La figura 21 es un modelo claro de difracción de rayos X en material en polvo de la forma amorfa.
La figura 22 muestra la absorción por infrarrojos clara en bromuro potásico del polimorfo (I).
La figura 23 muestra la absorción por infrarrojos clara en bromuro potásico del polimorfo (II).
La figura 24 muestra la absorción de infrarrojos clara en bromuro potásico del polimorfo (IV).
La figura 25 muestra la absorción por infrarrojos clara en bromuro potásico de una forma amorfa.
La figura 26 muestra el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro del polimorfo (I).
La figura 27 muestra análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro del polimorfo (II).
La figura 28 muestra análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro del polimorfo (IV).
La figura 29 muestra análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro de la forma amorfa.
Los productos mostrados en las figura 1 a 12 se confirmaron nuevamente de forma experimental para obtener una representación más clara.
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Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación de manera más detallada, haciendo referencia a los ejemplos siguientes. No es necesario decir que el alcance técnico de la presente invención no queda limitado a estos ejemplos.
Los Ejemplos comparativos 1 a 8 se refieren a procedimientos para la preparación del polimorfo (I).
Los Ejemplos comparativos 9 a 15 muestran procedimientos para la preparación de un polimorfo (II).
El Ejemplo 16 muestra el procedimiento para la preparación de un polimorfo (IV).
El Ejemplo de referencia 1, muestran un procedimiento para la preparación de una forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
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Ejemplo Comparativo 1
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Un gramo de clorhidrato de Donepecil fue disuelto en 5 ml de metanol. Añadiendo 10 ml de diisopropil éter y agitando la mezcla en un baño que contenía agua helada, procediendo al filtrado de los cristales separados y secando en la atmósfera, se consiguieron 0,9 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 2
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvió un gramo de clorhidrato de Donepecil en 5 ml de metanol con calentamiento. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de isopropil éter. La agitación se continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación se filtraron los cristales separados y se secó en la atmósfera, consiguiendo 0,9 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 3
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Un gramo de clorhidrato de Donepecil se disolvió en 5 ml de metanol con calentamiento. Después de iniciar el enfriamiento de la solución, se empezaron a separar cristales a 15ºC de temperatura interna. Después de 10 minutos, se añadieron 10 ml de isopropileter. Se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación el filtrado de los cristales separados y secado en la atmósfera, proporcionó 0,9 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 4
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
5 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 25 ml de metanol con calentamiento, seguido de enfriamiento de la mezcla en un baño que contenía agua helada. El filtrado de los cristales separados y secado en la atmósfera, proporcionó 4,6 g del compuesto del título.
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Ejemplo Comparativo 5
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
0,3 g de Donepecil se disolvieron en 1,5 ml de metanol, seguido de la adición de 0,97 ml de ácido clorhídrico al 10% en mezcla de metanol. El filtrado de los cristales separados y el secado en la atmósfera, proporcionó 0,2 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 6
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvieron 0,3 g de Donepecil en 3 ml de etanol, con calentamiento, seguido de la adición de 3 ml de diisopropil éter y 0,79 ml de ácido clorhídrico al 10% en una mezcla de metanol. El filtrado de los cristales separados y secado en la atmósfera, proporcionó 0,2 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 7
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
10 g de Donepecil fueron disueltos en 100 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación, se añadió una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (3,1 g) y etanol (28 ml), seguido de la adición de 150 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales, después de 10 segundos, desde la separación y secado en la atmósfera, proporcionó 9,36 g del compuesto del título con un rendimiento de 85,4% un contenido de agua de 5,17% y un punto de fusión de 225-226ºC. (Descomposición).
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Ejemplo Comparativo 8
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
10 g de clorhidrato de Donepecil se disolvieron en 50 ml de metanol con calentamiento. Bajo agitación en un baño conteniendo agua helada, se añadieron 600 ml de dietil éter. Se continuó la agitación durante 1 hora, con iguales condiciones y a continuación se realizó el filtrado de los cristales y secado en la atmósfera, proporcionando 10,0 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 9
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvieron 13,7 g de Donepecil y 4,4 ml de ácido clorhídrico en 100 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales y secado en vacío proporcionó 11,2 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 10
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
50 g de Donepecil fueron disueltos en 200 ml de etanol con calentamiento. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 27,3 g de cloruro de hidrógeno al 18% en solución de etanol. Después de reposar durante una hora, la mezcla fue concentrada en vacío y después de secado de los cristales obtenidos en la atmósfera, se consiguieron 55,0 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 11
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
0,5 g de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación a temperatura ambiente, 1,31 ml de ácido clorhídrico concentrado al 10% en etanol fueron añadidos, seguido de la adición de 5 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales después de 10 minutos de la separación y el secado en la atmósfera, proporcionó 0,4 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 12
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
5,6 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 30 ml de etanol, seguido de la adición de 100 ml de diisopropil éter. La mezcla fue enfriada en un baño que contiene agua helada. A continuación, el filtrado de los cristales y secado a 50ºC durante 3 días, proporcionó 4,9 g del compuesto del título.
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Ejemplo Comparativo 13
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
23,3 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 250 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación en un baño que contenía agua helada, se añadieron 600 ml de dietil éter. Después de reposo durante 3 horas, el filtrado de los cristales y secado a 85ºC durante 22 horas, proporcionó 22,7 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 14
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
10 g de Donepecil fueron disueltos en 100 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación se añadieron 150 ml de una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (3,1 g) y etanol (28 ml), seguido por la adición de 150 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales, después de 15 minutos de la separación y con secado en la atmósfera, proporcionó 9,0 g del compuesto deseado, con un rendimiento del 82,1% y un punto de fusión de 224-26ºC. (Descomposición).
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Ejemplo Comparativo 15
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
40,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 700 ml de etanol con calentamiento. Después de enfriamiento en un baño que contenía agua helada, se añadieron 500 ml de diisopropil éter y la cristalización fue llevada a cabo por frotamiento de la pared del recipiente con una espátula. A continuación, el filtrado de los cristales y secado a 50ºC durante 12 horas proporcionó 31,4 g del compuesto deseado.
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Ejemplo 16
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
15,0 g de polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil, fueron esparcidos sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se continuó con reposo durante 2 semanas en la atmósfera, con una humedad relativa del 100%. Se obtuvieron 14,8 g del compuesto deseado con un punto de fusión de 226-228ºC (descomposición).
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Ejemplo de referencia 1
Forma amorfa de clorhidrato de Donepecil
15,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 300 ml de agua. La solución fue congelada en un baño que contenía hielo seco y acetona y fue secada en congelación (liofilización) durante 4 días a -82ºC. Se obtuvieron 14,8 g del compuesto deseado.
La presente invención se describirá adicionalmente en detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos.
Ejemplos comparativos 17 a 32, procedimientos para la preparación de un polimorfo (I).
Ejemplos comparativos 33 a 45, procedimientos para la preparación de un polimorfo (II).
Ejemplos 46 a 55 que se refieren a procedimientos para la preparación de un polimorfo (IV).
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Ejemplo Comparativo 17
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a 10ºC de temperatura interna, 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Se continuó la agitación durante 90 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,43 g del compuesto del título (Contenido de agua 5,33%).
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Ejemplo Comparativo 18
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol, con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Después de 5 minutos, se añadieron a 3ºC de temperatura interna, 30 ml de tert-butil metil éter (a continuación abreviado TBME). Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 1,10 g de un compuesto deseado (Contenido de agua 5,60%).
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Ejemplo Comparativo 19
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a aquélla, 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Después de 5 minutos, se añadieron 30 ml de diisopropil éter (a continuación abreviado IPE) a 3ºC de temperatura interna. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 1,13 g del compuesto deseado. (Contenido de agua 5,50%).
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Ejemplo Comparativo 20
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol a 12ºC de temperatura interna. Después de 7 minutos, se añadieron 30 ml de acetato de etilo a una temperatura interna de 3ºC de modo sucesivo. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 0,71 g en un compuesto deseado. (Contenido de agua 5,22%).
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Ejemplo Comparativo 21
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de etanol por calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriamiento durante 5 minutos, se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Se continuó agitando durante 30 minutos en un baño de agua helada. Se añadió una pequeña porción del polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil. Se continuó la agitación durante otros 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 0,70 g del compuesto del título. (El contenido de agua: 5,33%).
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Ejemplo Comparativo 22
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de tetrahidrofurano (abreviado a continuación THF) a 24ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de THF fueron añadidos a aquélla. Se continuó la agitación durante 40 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 1,00 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,67%).
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Ejemplo Comparativo 23
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de acetonitrilo con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriar durante 2 minutos, se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de acetonitrilo. Se continuó la agitación durante 50 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 0,63 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,59%).
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Ejemplo Comparativo 24
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
4,0 g de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en el interior de aquél a una temperatura interna de 3ºC, hasta que la atmósfera se vuelve ácida. Se continuó la agitación durante 20 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 3,40 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,19%).
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Ejemplo Comparativo 25
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
10,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 60 ml de metanol, con reflujo. Se interrumpió el calentamiento. Se añadieron 120 ml de IPE a una temperatura interna de 60ºC. Se continuó la agitación durante 20 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 9,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,87%).
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Ejemplo Comparativo 26
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
3,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 18 ml de metanol con reflujo. Se interrumpió el calentamiento. Se añadieron 36 ml de IPE a una temperatura interna de 54ºC. Se continuó la agitación durante 20 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 2,95 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,55%).
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Análisis elemental:
C H N Cl
Hallado (%) 65,55 7,53 3,05 8,16 
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Ejemplo Comparativo 27
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de metanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de TBME a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 1,00 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,40%).
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Ejemplo Comparativo 28
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de metanol en reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriamiento durante 2 minutos, se empezaron a separar cristales. Después de 1 minuto desde el inicio de la separación, se añadieron 30 ml de acetato de etilo. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. Se realizó filtrado de los cristales separados seguido por secado produciendo 1,00 g del compuesto deseado (Contenido de agua: 5,60%).
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Ejemplo Comparativo 29
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de metanol en reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de n-hexano a la misma a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 70 minutos en un baño de agua helada. Se continuó con filtrado de los cristales separados y, a continuación, secado, proporcionando 0,89 g del compuesto deseado (Contenido de agua: 5,66%).
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Ejemplo Comparativo 30
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se continuó la agitación durante 70 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,48 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,72%).
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Ejemplo Comparativo 31
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 25 ml de etanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 50 ml de IPE a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 5 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,86 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,32%).
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Ejemplo Comparativo 32
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de TBME a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,00 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,33%).
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Ejemplo Comparativo 33
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de etanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriamiento durante 4 minutos, se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de etanol. Después de 3 minutos, se añadieron 30 ml de TBME. Se continuó la agitación durante 50 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,08 g del compuesto deseado (Contenido de agua: 1,78%).
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Ejemplo Comparativo 34
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de alcohol isopropílico (designado a continuación de forma abreviada IPA) con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de IPA. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,87 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 1,10%).
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Ejemplo Comparativo 35
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de acetona a 19ºC. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de acetona. Se continuó la agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,87 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,83%).
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Ejemplo Comparativo 36
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de acetona a 24ºC. 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de acetona fueron añadidos a la misma. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,92 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,61%).
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Ejemplo Comparativo 37
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de THF a 24ºC. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de THF. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,09 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,78%).
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Ejemplo Comparativo 38
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
3,0 g de Donepecil fueron disueltos en 30 ml de acetona a 21ºC. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en dicha disolución a temperatura ambiente hasta que la atmósfera se volvió ácida. Después de agitar durante 3 minutos, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 2,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 2,78%).
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Ejemplo Comparativo 39
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvieron 4,0 g de Donepecil en 20 ml de cloruro de metileno a 18ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en su interior con una temperatura interna de 4ºC hasta que la atmósfera se volvió ácida. Se insufló gas argón en su interior. Después de agitación durante 2 horas en un baño de agua helada, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 4,09 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,81%).
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Ejemplo Comparativo 40
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol en reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a la misma 30 ml de TBME a 20ºC de temperatura interna. Se continuó la agitación durante 3 horas en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,92 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,79%).
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Ejemplo Comparativo 41
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol en reflujo. La solución fue enfriada a temperatura ambiente en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de TBME a 20ºC de temperatura interna. Se continuó la agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,52%).
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Ejemplo Comparativo 42
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
10,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 100 ml de etanol en reflujo. Con agitación, la solución fue añadida a 200 ml de IPE enfriado en un baño de agua helada. Se continuó la agitación durante 5 minutos. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 9,40 g del compuesto deseado. (Contenido de agua:
0,19%).
Análisis elemental:
C H N Cl
Hallado (%) 69,12 7,20 3,32 8,61 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 43
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de cloruro de metileno a 18ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a aquélla 30 ml de TBME. Después de agitar durante 3 minutos en el baño de agua helada, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,88 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 2,33%).
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Ejemplo Comparativo 44
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g del Polimorfo (1) de clorhidrato de Donepecil se esparcieron sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se dejó en reposo durante 16 horas a presión reducida a 80ºC. Se obtuvieron 1,89 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,22%).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 45
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g de la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil se esparcieron sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se dejó en reposo durante 16 horas a presión reducida a 80ºC. Se obtuvieron 1,98 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 1,15%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g de Donepecil fueron disueltos en la mezcla de 0,65 g de ácido clorhídrico concentrado y 10 ml de agua sometida a intercambio iónico con agitación a 22ºC. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,00%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en una mezcla formada por 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado y 4 ml de agua purificada por intercambio iónico con agitación a 22ºC. Se añadieron a aquélla 100 ml de THF. Se continuó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,06 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,14%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
3,0 g de Donepecil fueron disueltos en una mezcla que comprendía 88 ml de THF y 3 ml de agua purificada por intercambio iónico con agitación a 20ºC. Se añadieron a aquélla 0,93 g de ácido clorhídrico concentrado en 2 ml de THF. Después de agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 3,21 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,34%).
Análisis elemental:
C H N Cl
Hallado (%) 61,30 7,76 2,86 7,68 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de tolueno a 22ºC. Se añadieron a aquélla 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de tolueno. Se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,23 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fue disuelto en 9 ml de n-hexano a 21ºC. 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de n-hexano fueron añadidos a la misma. Se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,23 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,24%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fue disuelto en una mezcla que comprendía 1 ml de metanol, 3 ml de agua purificada por intercambio iónico y 0,93 g de ácido clorhídrico concentrado a 20ºC. Se continuó la agitación durante 3 días a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,83 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,04%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g de Donepecil fueron suspendidos en 10 ml de agua purificada por intercambio iónico. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en aquélla a 23ºC de temperatura interna, hasta que se hizo homogéneo. Después de agitar durante 2,5 horas de temperatura ambiente, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,77 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,10%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fue disuelto en 5 ml de agua purificada con intercambio iónico con calentamiento a 60ºC. La solución fue enfriada a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,92 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,12%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g del polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil fue dispuesto sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se dejó reposar durante 24 horas en condiciones atmosféricas con una humedad relativa de 90%. Se obtuvieron 1,15 g del Polimorfo (IV). (Contenido de agua: 12,33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Forma amorfa y Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
10,0 g del polimorfo (III) de clorhidrato de Donepecil fueron dispuestos sobre un platillo de laboratorio (Schale, \diameter=250 mm), y disueltos en 300 ml de agua purificada de intercambio iónico a 21ºC. Esta solución fue traspasada a un aparato de liofilización y se secó durante 3 días consiguiendo 9,90 g de forma amorfa.
Este material se mantuvo continuamente durante 24 horas en condiciones atmosféricas con una humedad relativa de un 90%. Se obtuvieron 11,20 g del Polimorfo (IV). (Contenido de agua: 11,21%).
Finalmente, se describirá a continuación la eficacia de la presente invención en cuanto a estabilidad o higroscopicidad, en comparación con la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil. La invención proporciona resultados ventajosos tal como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Ensayo de estabilidad Método de medición
10 mg de cada uno de los polimorfos (I), (II) y (IV) de clorhidrato de Donepecil fueron tomados como par de muestras en tubos, respectivamente. Se almacenaron en las condiciones siguientes y se midieron periódicamente los contenidos de impurezas.
6 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método y condiciones de medición para pureza HPLC
10 ml de la siguiente fase móvil para HPLC fueron añadidos a cada tubo de las muestras antes mencionadas. A continuación se midieron los contenidos de impurezas para cada muestra en las siguientes condiciones. El promedio fue calculado a partir de dos resultados.
Columna (Fase sólida):
Inertsil ODS-II (4,6 mm I.D. X 150 mm)
Fase móvil:
CH_{3}CN/agua/70% HCLO_{1}
\quad
(V/V/V=300:700:1)
Detector:
UV271 nm
Caudal:
1,0 ml/min.
Volumen de inyección:
5 ml
Temperatura de la columna:
temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados 1) Almacenamiento a -20ºC. (Referencia a la figura 16) 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
2) Almacenamiento a 40ºC. (Referencia a la figura 14) 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
3) Almacenamiento a 60ºC. (Referencia a la figura 15)
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4) Almacenamiento a 80ºC. (Referencia a la figura 16)
10
Es evidente de los resultados anteriores que los polimorfos (I), (II) y (IV) son superiores en estabilidad con respecto al calor a la forma amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Ensayo de higroscopicidad Método de medición
Se almacenaron polimorfos (I), (II) y (IV) en condiciones atmosféricas con las siguientes humedades relativas a 25ºC. Los contenidos de agua se midieron de acuerdo con el método general (Método Karl Fischer) introducido por la Farmacopea japonesa.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados (Referencia a la figura 17)
11
12
En los resultados anteriores, los polimorfos (I), (II) y (IV) no mostraron higroscopicidad hasta alcanzar una humedad relativa de 96,6%, hasta 75,0%, hasta 100%, respectivamente. El clorhidrato de Donepecil amorfo mostró higroscopicidad en 10,6% y más allá de este porcentaje. Estos resultados experimentales muestran que los polimorfos de clorhidrato de Donepecil (I), (II) y (IV) tienen una excelente estabilidad térmica y baja higroscopicidad.

Claims (14)

1. Clorhidrato de Donepecil, clorhidrato de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina, en forma de polimorfo (IV) especificado por los picos que se indican a continuación para grados de difracción, con la intensidad que se muestra más adelante en términos de I/I_{0} en el modelo de difracción por rayos-X de material en polvo y los picos de absorción mostrado más adelante en espectros de absorción de infrarrojos en bromuro de potasio en términos de centímetros recíprocos:
Polimorfo (IV)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, tal como se describe en la reivindicación 1, que comprende la etapa de humidificación del polimorfo (II), tal como se define a continuación:
Polimorfo (II)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
\vskip1.000000\baselineskip
15
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm^{-1}.
3. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución del Donepecil en agua con o sin tetrahidrofurano y adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno a la solución.
4. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución de Donepecil en ácido clorhídrico y adición de tetrahidrofurano a la solución.
5. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución de Donepecil en tolueno y adición de ácido clorhídrico a la solución.
6. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución de Donepecil en n-hexano, y adición de ácido clorhídrico a la solución.
7. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de cristalización de Donepecil en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico.
8. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de cristalización del clorhidrato de Donepecil en agua.
9. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de humidificación de la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
10. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de humidificación del polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil.
11. Utilización de una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil en forma del polimorfo, según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad acompañada por actividad de acetilcolinesterasa.
12. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la enfermedad es la demencia senil.
13. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la enfermedad es demencia senil del tipo Alzheimer.
14. Compuesto terapéutico que comprende una cantidad farmacológicamente activa de clorhidrato de Donepecil en forma del polimorfo definido en la reivindicación 1 y un portador farmacológicamente aceptable.
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Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU741782B2 (en) * 1997-08-21 2001-12-06 P.N. Gerolymatos S.A. Use of phanquinone for the treatment of Alzheimer's disease
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU1792200A (en) 1999-01-07 2000-07-24 P.N. Gerolymatos S.A. Use of phanquinone for the treatment or prevention of memory impairment
KR100694682B1 (ko) * 1999-03-03 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-치환 피페리딘 유도체 불화물
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
EP2140868A1 (en) 2000-03-03 2010-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments associated with or caused by chemotherapy
US20040034057A1 (en) * 2000-09-25 2004-02-19 Akio Imai Process for producing multiform crystal of donepezil hydrochloride
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US6878693B2 (en) * 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US7700851B2 (en) * 2001-11-13 2010-04-20 U.S. Smokeless Tobacco Company Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof
CN100340293C (zh) * 2002-02-07 2007-10-03 卫材R&D管理有限公司 毛发生长促进剂、适于经皮给药的制剂
JP4336979B2 (ja) * 2002-05-01 2009-09-30 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 アラビアガムの改質方法
IL150509A (en) 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
IL154370A0 (en) * 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US7560560B2 (en) * 2003-04-16 2009-07-14 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of donepezil hydrochloride
WO2004099142A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
TW200533371A (en) * 2004-04-15 2005-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative
JP2007537294A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー Ｇａｂａｂレセプターアンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの同時投与により認識機能を改善するための方法
US20080114173A1 (en) * 2004-07-30 2008-05-15 Mathad Vijayavitthal Thippanna Crystalline Form of Donepezil Hydrochloride
US7371906B2 (en) * 2004-08-24 2008-05-13 Eastman Kodak Company Process for photo-oxidative stability improvements
JP2008514691A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 ケマジス リミティド 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用
BRPI0515946A (pt) * 2004-09-29 2008-08-12 Bayer Healthcare Ag sal de tosilato, sua preparação e uso, bem como composição farmacêutica compreendendo o mesmo
SI1811957T1 (sl) * 2004-10-19 2009-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Trden farmacevtski sestavek, ki obsega donepezil hidroklorid
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
US20060122226A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
US20060142186A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of alzheimer's disease
WO2006107860A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
JP2009502917A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド ゲル化ドネペジル組成物および該組成物の製法並びに使用法
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7274339B2 (en) * 2005-09-16 2007-09-25 Smartant Telecom Co., Ltd. Dual-band multi-mode array antenna
DE102005060377A1 (de) * 2005-12-16 2007-06-21 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
WO2007108011A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of highly pure donepezil
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
JP5097359B2 (ja) * 2006-05-09 2012-12-12 久光製薬株式会社 ドネペジル経皮吸収型製剤
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008117123A2 (en) * 2006-10-16 2008-10-02 Medichem, S.A. Process for preparing donepezil hydrochloride polymorphic form i
EP2420235A1 (en) 2006-10-27 2012-02-22 Medivation Neurology, Inc. Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease
WO2008055629A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph iii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
JP2010509382A (ja) * 2006-11-14 2010-03-25 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの多形ｉｉ
EP2131828A2 (en) * 2007-03-05 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
WO2009084030A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of (1-benzyl-4-(5,6,- dimethoxyind anone-2-yl)methylpiperidine) hydrochloride-form iii
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5488956B2 (ja) * 2008-11-25 2014-05-14 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
WO2011061591A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Jubilant Life Sciences Limited Improved process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methyl piperidine hydrochloride form-iii
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
IT1397912B1 (it) * 2010-01-28 2013-02-04 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato.
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
CN102946729B (zh) * 2010-04-07 2014-11-05 欧尼斯治疗公司 结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂
US20110251239A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Eisai Inc. Combination therapy for the treatment of dementia
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012053016A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Cadila Healthcare Limited Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN103012247B (zh) * 2013-01-18 2014-12-10 浙江东亚药业有限公司 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法
CN103965188A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 中山大学 含硒多奈哌齐类似物
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
TW201540301A (zh) 2013-08-16 2015-11-01 Takeda Gmbh 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
CN106397306B (zh) * 2016-10-20 2019-03-08 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸多奈哌齐晶型化合物及其制备方法
US10369187B2 (en) 2017-02-09 2019-08-06 Vanderbilt University Peptide regulators of JNK family kinases
EP4238555A3 (en) 2019-05-31 2023-09-20 Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, SA Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil
WO2024145319A1 (en) 2022-12-28 2024-07-04 Corium, Llc Method of preparing transdermal delivery system
WO2024145323A1 (en) 2022-12-28 2024-07-04 Corium, Llc Pre-mixing method of preparing transdermal delivery system

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi

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WO1997046526A1 (en) 1997-12-11
ZA975064B (en) 1998-04-01
PT1211243E (pt) 2009-11-06
HUP0900417A3 (en) 2012-12-28
UA60307C2 (uk) 2003-10-15
SI22888B (sl) 2010-06-30

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