ES2330997T3 - Polimorfos de clorhidrato de donepecil y procedimiento de preparacion. - Google Patents

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ES2330997T3 ES02005248T ES02005248T ES2330997T3 ES 2330997 T3 ES2330997 T3 ES 2330997T3 ES 02005248 T ES02005248 T ES 02005248T ES 02005248 T ES02005248 T ES 02005248T ES 2330997 T3 ES2330997 T3 ES 2330997T3
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Abstract

Clorhidrato de Donepecil, clorhidrato de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina, en forma de polimorfo (IV) especificado por los picos que se indican a continuación para grados de difracción, con la intensidad que se muestra más adelante en términos de I/I0 en el modelo de difracción por rayos-X de material en polvo y los picos de absorción mostrado más adelante en espectros de absorción de infrarrojos en bromuro de potasio en términos de centímetros recíprocos: Polimorfo (IV) Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son: **(Ver fórmula)** Los números de ondas (cm-1) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son: 401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm-1.

Description

Polimorfos de clorhidrato de Donepecil y procedimiento de preparación.
Sector técnico de la invención
La presente invención se refiere a los polimorfos estables de clorhidrato de Donepecil, es decir, clorhidrato de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-piperidina, que se dan a conocer en el Ejemplo 4 de la Patente U.S.A-A 4.895.841 o EP-A 296560, que tienen excelente eficacia como productos farmacéuticos, refiriéndose también la presente invención a procedimientos industriales para su fabricación.
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Antecedentes de la invención
El clorhidrato de Donepecil muestra la acción inhibidora de esterasa de la acetilcolina y es útil para el tratamiento de todos los tipos de demencia senil, en particular para la prevención, tratamiento y mejora de la enfermedad de Alzheimer. El clorhidrato de Donepecil es administrado oralmente tal como es habitual y puede ser situado para distribución y almacenamiento en un periodo de tiempo antes de la administración. Se puede almacenar en casa del paciente durante un mes aproximadamente como máximo a causa de las características de la enfermedad que es su objetivo. La estabilidad de esta substancia medicinal (productos químicos farmacéuticos a granel) con respecto al calor y a la humedad durante el periodo de almacenamiento es muy importante. Por lo tanto, es deseable una substancia medicinal más estable de clorhidrato de Donepecil. No obstante, no es conocido que existan polimorfos de Donepecil. No se ha descubierto substancia medicinal de clorhidrato de Donepecil que sean suficientemente
estable.
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Técnica anterior
La Patente U.S.A-A-4.895.841 (que corresponde a la Patente EP 0296560 A) da a conocer en su Ejemplo 4 que la recristalización de la mezcla de producto en bruto de clorhidrato de Donepecil a partir de etanol/isopropil éter proporciona clorhidrato de Donepecil purificado. Si existe una forma cristalina más estable de clorhidrato de Donepecil durante un periodo prolongado, será más práctica para su distribución y almacenamiento.
La Patente EP 0673927 A, que es una solicitud de patente divisional de la Patente EP 0296560 A, da a conocer compuestos de amina cíclica relacionados para su utilización en el tratamiento de la demencia senil.
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Características de la invención
Teniendo en cuenta los problemas antes mencionados, los presentes inventores han procedido a extensas investigaciones. Como resultado, se ha descubierto que se puede producir la nueva forma polimorfa de clorhidrato de Donepecil (IV) y que tiene excelente estabilidad, dando lugar a la presente invención. La presente invención ofrece un nuevo polimorfo de clorhidrato de Donepecil y además excelentes procedimientos industriales para su produc-
ción.
De manera detallada, la presente invención se refiere al polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil representado por la siguiente estructura química, especificándose los polimorfos por los picos que aparecen en el modelo de difracción de rayos-X en polvo y espectros de absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico.
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1 
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Método y condiciones de medición de los modelos de difracción por rayos-X (1) Método de medición
Se midieron modelos de difracción por rayos-X en cada una de las muestras de 100 mg con las siguientes condiciones.
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(2) Condiciones de la medición
Objetivo;
Cu
Filtro;
monocro
Voltaje;
40 KV
Corriente;
20 mA
Ranura;
DS 1, RS 0,15, SS 1
Velocidad escaneado
2 grado/min.
Alcance;
5-30
Escalón/Muestra;
0,02 grados
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Método y condiciones de medición de absorción de infrarrojos
Se midieron los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico según el método general de la Farmacopea Japonesa.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Polimorfo (IV)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
2
Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm^{-1}.
El punto de fusión del polimorfo (IV) dado a conocer en la presente invención, es distinto del Ejemplo 4 de la Patente U.S.A-A-4.895.841.
El punto de fusión en la Patente US-P-4.895.841 es de 211-212ºC (descomposición).
Punto de fusión del polimorfo (I): 225-226ºC (descomposición),
Punto de fusión del polimorfo (II): 224-226ºC (descomposición),
Punto de fusión del polimorfo (IV): 226-228ºC (descomposición),
[Punto de fusión de la forma amorfa: 220-222ºC (descomposición)].
Además, el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) de los presentes polimorfos medidos en las siguientes condiciones muestran diferentes modelos con respecto a la técnica anterior. Se observará de acuerdo con ello que sus formas cristalinas son completamente distintas de la técnica anterior.
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Método y condiciones del análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA)
Se tomaron de 3 a 6 mg de Muestras aproximadamente y se sometieron a análisis térmicos en las siguientes condiciones.
Referencia;
carece
Velocidad escaneado;
5ºC/min.
Muestreo;
0,7 seg.
Límite superior;
300ºC
Límite inferior;
Temperatura ambiente.
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Los procedimientos detallados para la preparación de los nuevos polimorfos son los siguientes. En estos procedimientos, "Donepecil" significa una base libre de clorhidrato de Donepecil, es decir, de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina.
(4) Un procedimiento para preparar el polimorfo (IV) es:
(4-1)
Humidificación del polimorfo (II) que se caracteriza a continuación:
\quad
El procedimiento (4-1) se ilustra en el ejemplo 16.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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(2) Polimorfo (II)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo:
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3 
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Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm^{-1}.
Procedimientos detallados adicionales para la preparación de los nuevos polimorfos son los siguientes.
(4) Un procedimiento para preparar el polimorfo (IV) es:
(4-2)
Disolución de Donepecil en ácido clorhídrico, seguido de filtrado de los cristales separados,
(4-3)
Disolución de Donepecil en ácido clorhídrico, seguido de adición de tetrahidrofurano,
(4-4)
Disolución de Donepecil en una mezcla de agua y tetrahidrofurano, seguido por la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(4-5)
Disolución de Donepecil en metanol, tolueno o n-hexano, seguido de la adición de ácido clorhídrico,
(4-6)
Disolución de Donepecil en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico,
(4-7)
Disolución de Donepecil en agua, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(4-8)
Recristalización de clorhidrato de Donepecil a partir de agua,
(4-9)
Humidificación del polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil;
(4-10)
Humidificación de la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
El procedimiento (4-4) es preferente. Este procedimiento se muestra en el ejemplo 48.
El procedimiento (4-8) es también preferente. Este procedimiento se muestra en el ejemplo 53.
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El polimorfo (II), que no corresponde a las reivindicaciones adjuntas, pero que se puede utilizar para la obtención del polimorfo (IV), se puede preparar tal como se describe a continuación:
Los procedimientos para la preparación del polimorfo (II) son:
(2-1)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en etanol, seguido de adición de dietil éter o de diisopropil éter,
(2-2)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en etanol, seguido de adición de diisopropil éter, filtrando a continuación los cristales después de un tiempo de 10 a 30 minutos de la separación,
(2-3)
Disolución de Donepecil y ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno en etanol, seguido de la adición de dietil éter,
(2-4)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y concentración posterior,
(2-5)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y de diisopropil éter de manera sucesiva; o bien
(2-6)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y diisopropil éter sucesivamente, procediendo a continuación a la filtración de los cristales después de 10 a 60 minutos, preferentemente 10 a 30 minutos de la separación.
El procedimiento (2-6) es preferente. Este procedimiento se muestra en el Ejemplo 14.
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(2-7)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y adición de ter-butil metil éter sucesivamente,
(2-8)
Disolución de Donepecil en isopropil alcohol, acetona o tetrahidrofurano, seguido de adición de ácido clorhídrico o de cloruro de hidrógeno
(2-9)
Disolución de Donepecil en cloruro de metileno, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y adición de diisopropil éter, de manera sucesiva.
(2-10)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en etanol, seguido de adición de ter-butilmetileter o diisopropil éter y agitación por debajo de 10ºC.
(2-11)
Disolver clorhidrato de Donepecil en cloruro de metileno, seguido de adición de ter-butilmetileter o diisopropil éter o bien;
(2-12)
Calentar el polimorfo (I) o la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
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El procedimiento (2-7) es preferente. Este procedimiento se muestra en el ejemplo 33.
El procedimiento (2-10) es asimismo preferente. Este procedimiento se muestra en los ejemplos 40, 41 y 42.
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El polimorfo (I), que no corresponde tampoco a las reivindicaciones adjuntas, pero que se puede utilizar como material de partida en el procedimiento (2-12) anterior, se caracteriza por los datos mostrados a continuación y se puede preparar tal como se describe a continuación:
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(1) Polimorfo (I)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
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4 
\newpage
(Continuación)
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5 
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Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son son:
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm^{-1}.
(1) Los procedimientos para la preparación del polimorfo (I) son:
(1-1)
Recristalización de clorhidrato de Donepecil a partir de metanol,
(1-2)
Disolución de clorhidrato de Donepecil en metanol, seguido de adición de dietil éter o diisopropil éter,
(1-3)
Disolución de Donepecil en metanol, seguido de adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(1-4)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de adición de diisopropil éter, y ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno sucesivamente; o bien
(1-5)
Disolución de Donepecil en etanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y de diisopropil éter sucesivamente, filtrando a continuación los cristales inmediatamente después de la separación.
El procedimiento (1-5) es preferente. Éste se muestra en el Ejemplo Comparativo 7.
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(1-6)
Disolución de Donepecil en metanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o de cloruro de hidrógeno,
(1-7)
Disolución de Donepecil en metanol, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno y adición de ter-butil metil éter, diisopropil éter o acetato etilo de manera sucesiva,
(1-8)
Disolución de Donepecil en etanol, tetrahidrofurano o acetonitrilo, seguido de la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno,
(1-9)
Disolución de cloruro de Donepecil en metanol, seguido de la adición de ter-butil metil éter, acetato de etilo o n-hexano,
(1-10)
Recristalización de cloruro de Donepecil a partir de etanol; o bien
(1-11)
Disolución de cloruro de Donepecil en etanol, seguido de adición de ter-butil metil éter.
El procedimiento (1-7) es el preferente. Este procedimiento se muestra en los Ejemplos Comparativos 18, 19 y
20.
El procedimiento (1-9) es también preferente. Este procedimiento se muestra en los Ejemplos comparativos 27, 28 y 29.
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La presente invención da a conocer, además, un compuesto terapéutico que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil, en la forma del polimorfo (IV), tal como se ha explicado, y un portador farmacológicamente aceptable.
El compuesto en la forma del polimorfo (IV) de la presente invención es eficaz para el tratamiento, prevención, remisión, mejora, etc. de diferentes tipos de demencia senil, particularmente demencia senil del tipo Alzheimer; enfermedades cerebro vasculares que acompañan apoplexia cerebral, por ejemplo, hemorragia cerebral o infartos cerebrales, arterioesclerosis cerebral, heridas en la cabeza, etc., así como aprosexia, alteraciones del habla, hipobulia, cambios emocionales, desórdenes por déficit/hiperactividad de la atención, alteraciones recientes de la memoria, síndrome alucinatorio paranoide, cambios de conducta, etc., encefalitis asociada, parálisis cerebral, etc.
La presente invención da a conocer un polimorfo del clorhidrato de Donepecil que se puede utilizar en un método para el tratamiento de una enfermedad acompañada de actividad de acetilcolinesterasa, mediante la administración a un paciente humano de una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil en la forma del polimorfo (IV) tal como el anteriormente descrito para la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.
La presente invención da a conocer, además, un compuesto terapéutico que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil, en la forma del polimorfo (IV), tal como se ha descrito anteriormente, y un portador farmacológicamente aceptable.
El compuesto en forma de polimorfo (IV) de la presente invención es eficaz para el tratamiento, prevención, remisión, mejora, etc. de diferentes tipos de demencia senil, particularmente demencia senil del tipo Alzheimer; enfermedades cerebro vasculares que acompañan apoplexia cerebral, por ejemplo, hemorragia cerebral o infartos cerebrales, arterioesclerosis cerebral, heridas en la cabeza, etc., así como aprosexia, alteraciones del habla, hipobulia, cambios emocionales, desórdenes por déficit/hiperactividad de la atención, alteraciones recientes de la memoria, síndrome alucinatorio paranoide, cambios de conducta, etc., encefalitis asociada, parálisis cerebral, etc.
Además, el compuesto en forma de polimorfo de la presente invención tiene una acción fuerte y altamente selectiva acetilcolinesterasa que hace el compuesto de la presente invención utilizable también como producto farmacéutico basado en este tipo de acción.
De manera específica, el compuesto en la forma del polimorfo de la presente invención es eficaz, por ejemplo, en el corea de Huntington, enfermedad de Pick y ataxia retardada o disquinesia tardía, además de demencia senil de tipo Alzheimer.
Cuando el compuesto en la forma del polimorfo de la presente invención es utilizado como producto farmacéutico para estas enfermedades, puede ser administrado por vía oral o parenteral. En general, se administra parenteralmente en forma de inyecciones, tales como intravenosas, subcutáneas e intramusculares, supositorios o tabletas sublinguales. La dosis variará fuertemente, dependiendo del síntoma; edad, sexo, peso y sensibilidad de los pacientes; método y administración, tiempo e intervalos de administración y características, forma de dispensación y tipo de preparados farmacéuticos; tipo de ingredientes efectivos, etc., de manera que no hay limitación específica con respecto a la dosis. Normalmente el compuesto se puede administrar en una dosis aproximada de 1,0 a 300 mg, preferentemente de 1 a 100 mg por día por adulto, ordinariamente de una a cuatro porciones.
Los preparados farmacéuticos en forma de dosis, por ejemplo, inyecciones, supositorios, tabletas sublinguales, tabletas y cápsulas, se preparan según un método que es habitualmente aceptado en esta técnica.
En la preparación de inyecciones, el ingrediente efectivo es combinado, en caso necesario, con un modificador de pH, un producto tampón, un agente de suspensión, un agente solubilizante, un estabilizante, un agente tonificador, un conservante, etc., seguido de preparación de una inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un método ordinario. En este caso, si es necesario, es posible liofilizar estos preparados según métodos ordinarios.
Se incluye entre los ejemplos de agentes de suspensión, la metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y polioxietilen sorbitan monolaurato.
Se incluyen entre los ejemplos de agentes de solubilidad, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, Polisorbato 80, nicotinamida, polioxietileno sorbitan monolaurato, Macrogol y etilester de ácido graso de aceite de ricino.
Se incluyen entre los ejemplos de los estabilizantes, el sulfito sódico, metasulfito sódico y éter y entre los ejemplos de conservantes, se incluyen metil p-hidroxibenzoato, etil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
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Explicación de los dibujos
La figura 1 es un modelo de difracción por rayos X en material en polvo del polimorfo (I).
La figura 2 es un modelo de difracción por rayos X en material en polvo del polimorfo (II).
La figura 3 es un modelo de difracción por rayos X de material en polvo del polimorfo (IV).
La figura 4 es un modelo de difracción por rayos X de material en polvo de la forma amorfa.
La figura 5 es la absorción por rayos infrarrojos en bromuro potásico del polimorfo (I).
La figura 6 es la absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico del polimorfo (II).
La figura 7 es la absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico del polimorfo (IV).
La figura 8 muestra la absorción de rayos infrarrojos en bromuro potásico de la forma amorfa.
La figura 9 es el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) del polimorfo (I).
La figura 10 es el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) del polimorfo (II).
La figura 11 es el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) del polimorfo (IV).
La figura 12 muestra el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) de la forma amorfa.
La figura 13 muestra el cambio del contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a -20ºC.
La figura 14 muestra el cambio de contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 40ºC.
La figura 15 muestra el cambio de contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 60ºC.
La figura 16 muestra el cambio de contenido de impurezas para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 80ºC.
La figura 17 muestra el contenido de agua para cada forma polimorfa y amorfa almacenada a 25ºC en condiciones de humedad relativa variables.
La figura 18 muestra un modelo claro de difracción por rayos X del material en polvo del polimorfo (I).
La figura 19 muestra un modelo claro de difracción por rayos X en material en polvo del polimorfo (II).
La figura 20 es un modelo claro de difracción de rayos X en material en polvo del polimorfo (IV).
La figura 21 es un modelo claro de difracción de rayos X en material en polvo de la forma amorfa.
La figura 22 muestra la absorción por infrarrojos clara en bromuro potásico del polimorfo (I).
La figura 23 muestra la absorción por infrarrojos clara en bromuro potásico del polimorfo (II).
La figura 24 muestra la absorción de infrarrojos clara en bromuro potásico del polimorfo (IV).
La figura 25 muestra la absorción por infrarrojos clara en bromuro potásico de una forma amorfa.
La figura 26 muestra el análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro del polimorfo (I).
La figura 27 muestra análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro del polimorfo (II).
La figura 28 muestra análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro del polimorfo (IV).
La figura 29 muestra análisis termogravimétrico y diferencial térmico (TG-DTA) claro de la forma amorfa.
Los productos mostrados en las figura 1 a 12 se confirmaron nuevamente de forma experimental para obtener una representación más clara.
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Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación de manera más detallada, haciendo referencia a los ejemplos siguientes. No es necesario decir que el alcance técnico de la presente invención no queda limitado a estos ejemplos.
Los Ejemplos comparativos 1 a 8 se refieren a procedimientos para la preparación del polimorfo (I).
Los Ejemplos comparativos 9 a 15 muestran procedimientos para la preparación de un polimorfo (II).
El Ejemplo 16 muestra el procedimiento para la preparación de un polimorfo (IV).
El Ejemplo de referencia 1, muestran un procedimiento para la preparación de una forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
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Ejemplo Comparativo 1
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Un gramo de clorhidrato de Donepecil fue disuelto en 5 ml de metanol. Añadiendo 10 ml de diisopropil éter y agitando la mezcla en un baño que contenía agua helada, procediendo al filtrado de los cristales separados y secando en la atmósfera, se consiguieron 0,9 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 2
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvió un gramo de clorhidrato de Donepecil en 5 ml de metanol con calentamiento. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de isopropil éter. La agitación se continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación se filtraron los cristales separados y se secó en la atmósfera, consiguiendo 0,9 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 3
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Un gramo de clorhidrato de Donepecil se disolvió en 5 ml de metanol con calentamiento. Después de iniciar el enfriamiento de la solución, se empezaron a separar cristales a 15ºC de temperatura interna. Después de 10 minutos, se añadieron 10 ml de isopropileter. Se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación el filtrado de los cristales separados y secado en la atmósfera, proporcionó 0,9 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 4
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
5 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 25 ml de metanol con calentamiento, seguido de enfriamiento de la mezcla en un baño que contenía agua helada. El filtrado de los cristales separados y secado en la atmósfera, proporcionó 4,6 g del compuesto del título.
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Ejemplo Comparativo 5
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
0,3 g de Donepecil se disolvieron en 1,5 ml de metanol, seguido de la adición de 0,97 ml de ácido clorhídrico al 10% en mezcla de metanol. El filtrado de los cristales separados y el secado en la atmósfera, proporcionó 0,2 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 6
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvieron 0,3 g de Donepecil en 3 ml de etanol, con calentamiento, seguido de la adición de 3 ml de diisopropil éter y 0,79 ml de ácido clorhídrico al 10% en una mezcla de metanol. El filtrado de los cristales separados y secado en la atmósfera, proporcionó 0,2 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 7
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
10 g de Donepecil fueron disueltos en 100 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación, se añadió una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (3,1 g) y etanol (28 ml), seguido de la adición de 150 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales, después de 10 segundos, desde la separación y secado en la atmósfera, proporcionó 9,36 g del compuesto del título con un rendimiento de 85,4% un contenido de agua de 5,17% y un punto de fusión de 225-226ºC. (Descomposición).
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Ejemplo Comparativo 8
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
10 g de clorhidrato de Donepecil se disolvieron en 50 ml de metanol con calentamiento. Bajo agitación en un baño conteniendo agua helada, se añadieron 600 ml de dietil éter. Se continuó la agitación durante 1 hora, con iguales condiciones y a continuación se realizó el filtrado de los cristales y secado en la atmósfera, proporcionando 10,0 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 9
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvieron 13,7 g de Donepecil y 4,4 ml de ácido clorhídrico en 100 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales y secado en vacío proporcionó 11,2 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 10
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
50 g de Donepecil fueron disueltos en 200 ml de etanol con calentamiento. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 27,3 g de cloruro de hidrógeno al 18% en solución de etanol. Después de reposar durante una hora, la mezcla fue concentrada en vacío y después de secado de los cristales obtenidos en la atmósfera, se consiguieron 55,0 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 11
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
0,5 g de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación a temperatura ambiente, 1,31 ml de ácido clorhídrico concentrado al 10% en etanol fueron añadidos, seguido de la adición de 5 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales después de 10 minutos de la separación y el secado en la atmósfera, proporcionó 0,4 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 12
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
5,6 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 30 ml de etanol, seguido de la adición de 100 ml de diisopropil éter. La mezcla fue enfriada en un baño que contiene agua helada. A continuación, el filtrado de los cristales y secado a 50ºC durante 3 días, proporcionó 4,9 g del compuesto del título.
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Ejemplo Comparativo 13
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
23,3 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 250 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación en un baño que contenía agua helada, se añadieron 600 ml de dietil éter. Después de reposo durante 3 horas, el filtrado de los cristales y secado a 85ºC durante 22 horas, proporcionó 22,7 g del compuesto deseado.
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Ejemplo Comparativo 14
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
10 g de Donepecil fueron disueltos en 100 ml de etanol con calentamiento. Bajo agitación se añadieron 150 ml de una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (3,1 g) y etanol (28 ml), seguido por la adición de 150 ml de diisopropil éter. El filtrado de los cristales, después de 15 minutos de la separación y con secado en la atmósfera, proporcionó 9,0 g del compuesto deseado, con un rendimiento del 82,1% y un punto de fusión de 224-26ºC. (Descomposición).
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Ejemplo Comparativo 15
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
40,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 700 ml de etanol con calentamiento. Después de enfriamiento en un baño que contenía agua helada, se añadieron 500 ml de diisopropil éter y la cristalización fue llevada a cabo por frotamiento de la pared del recipiente con una espátula. A continuación, el filtrado de los cristales y secado a 50ºC durante 12 horas proporcionó 31,4 g del compuesto deseado.
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Ejemplo 16
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
15,0 g de polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil, fueron esparcidos sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se continuó con reposo durante 2 semanas en la atmósfera, con una humedad relativa del 100%. Se obtuvieron 14,8 g del compuesto deseado con un punto de fusión de 226-228ºC (descomposición).
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Ejemplo de referencia 1
Forma amorfa de clorhidrato de Donepecil
15,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 300 ml de agua. La solución fue congelada en un baño que contenía hielo seco y acetona y fue secada en congelación (liofilización) durante 4 días a -82ºC. Se obtuvieron 14,8 g del compuesto deseado.
La presente invención se describirá adicionalmente en detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos.
Ejemplos comparativos 17 a 32, procedimientos para la preparación de un polimorfo (I).
Ejemplos comparativos 33 a 45, procedimientos para la preparación de un polimorfo (II).
Ejemplos 46 a 55 que se refieren a procedimientos para la preparación de un polimorfo (IV).
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Ejemplo Comparativo 17
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a 10ºC de temperatura interna, 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Se continuó la agitación durante 90 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,43 g del compuesto del título (Contenido de agua 5,33%).
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Ejemplo Comparativo 18
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol, con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Después de 5 minutos, se añadieron a 3ºC de temperatura interna, 30 ml de tert-butil metil éter (a continuación abreviado TBME). Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 1,10 g de un compuesto deseado (Contenido de agua 5,60%).
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Ejemplo Comparativo 19
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a aquélla, 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Después de 5 minutos, se añadieron 30 ml de diisopropil éter (a continuación abreviado IPE) a 3ºC de temperatura interna. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 1,13 g del compuesto deseado. (Contenido de agua 5,50%).
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Ejemplo Comparativo 20
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol a 12ºC de temperatura interna. Después de 7 minutos, se añadieron 30 ml de acetato de etilo a una temperatura interna de 3ºC de modo sucesivo. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 0,71 g en un compuesto deseado. (Contenido de agua 5,22%).
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Ejemplo Comparativo 21
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de etanol por calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriamiento durante 5 minutos, se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de metanol. Se continuó agitando durante 30 minutos en un baño de agua helada. Se añadió una pequeña porción del polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil. Se continuó la agitación durante otros 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 0,70 g del compuesto del título. (El contenido de agua: 5,33%).
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Ejemplo Comparativo 22
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de tetrahidrofurano (abreviado a continuación THF) a 24ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de THF fueron añadidos a aquélla. Se continuó la agitación durante 40 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 1,00 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,67%).
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Ejemplo Comparativo 23
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de acetonitrilo con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriar durante 2 minutos, se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de acetonitrilo. Se continuó la agitación durante 50 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 0,63 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,59%).
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Ejemplo Comparativo 24
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
4,0 g de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de metanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en el interior de aquél a una temperatura interna de 3ºC, hasta que la atmósfera se vuelve ácida. Se continuó la agitación durante 20 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado, proporcionó 3,40 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,19%).
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Ejemplo Comparativo 25
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
10,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 60 ml de metanol, con reflujo. Se interrumpió el calentamiento. Se añadieron 120 ml de IPE a una temperatura interna de 60ºC. Se continuó la agitación durante 20 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 9,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,87%).
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Ejemplo Comparativo 26
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
3,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 18 ml de metanol con reflujo. Se interrumpió el calentamiento. Se añadieron 36 ml de IPE a una temperatura interna de 54ºC. Se continuó la agitación durante 20 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 2,95 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,55%).
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Análisis elemental:
C H N Cl
Hallado (%) 65,55 7,53 3,05 8,16 
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Ejemplo Comparativo 27
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de metanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de TBME a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados, seguido de secado, proporcionó 1,00 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,40%).
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Ejemplo Comparativo 28
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de metanol en reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriamiento durante 2 minutos, se empezaron a separar cristales. Después de 1 minuto desde el inicio de la separación, se añadieron 30 ml de acetato de etilo. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. Se realizó filtrado de los cristales separados seguido por secado produciendo 1,00 g del compuesto deseado (Contenido de agua: 5,60%).
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Ejemplo Comparativo 29
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 5 ml de metanol en reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de n-hexano a la misma a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 70 minutos en un baño de agua helada. Se continuó con filtrado de los cristales separados y, a continuación, secado, proporcionando 0,89 g del compuesto deseado (Contenido de agua: 5,66%).
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Ejemplo Comparativo 30
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se continuó la agitación durante 70 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,48 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,72%).
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Ejemplo Comparativo 31
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 25 ml de etanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 50 ml de IPE a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 5 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,86 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,32%).
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Ejemplo Comparativo 32
Polimorfo (I) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol con reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de TBME a una temperatura interna de 3ºC. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,00 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 5,33%).
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Ejemplo Comparativo 33
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 4 ml de etanol con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Después de enfriamiento durante 4 minutos, se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de etanol. Después de 3 minutos, se añadieron 30 ml de TBME. Se continuó la agitación durante 50 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,08 g del compuesto deseado (Contenido de agua: 1,78%).
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Ejemplo Comparativo 34
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de alcohol isopropílico (designado a continuación de forma abreviada IPA) con calentamiento a 40ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de IPA. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,87 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 1,10%).
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Ejemplo Comparativo 35
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de acetona a 19ºC. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de acetona. Se continuó la agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,87 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,83%).
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Ejemplo Comparativo 36
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de acetona a 24ºC. 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de acetona fueron añadidos a la misma. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,92 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,61%).
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Ejemplo Comparativo 37
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de THF a 24ºC. Se añadieron 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de THF. Se continuó la agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,09 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,78%).
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Ejemplo Comparativo 38
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
3,0 g de Donepecil fueron disueltos en 30 ml de acetona a 21ºC. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en dicha disolución a temperatura ambiente hasta que la atmósfera se volvió ácida. Después de agitar durante 3 minutos, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 2,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 2,78%).
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Ejemplo Comparativo 39
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
Se disolvieron 4,0 g de Donepecil en 20 ml de cloruro de metileno a 18ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en su interior con una temperatura interna de 4ºC hasta que la atmósfera se volvió ácida. Se insufló gas argón en su interior. Después de agitación durante 2 horas en un baño de agua helada, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 4,09 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,81%).
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Ejemplo Comparativo 40
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol en reflujo. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a la misma 30 ml de TBME a 20ºC de temperatura interna. Se continuó la agitación durante 3 horas en un baño de agua helada. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,92 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,79%).
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Ejemplo Comparativo 41
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de etanol en reflujo. La solución fue enfriada a temperatura ambiente en un baño de agua helada. Se añadieron 30 ml de TBME a 20ºC de temperatura interna. Se continuó la agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,52%).
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Ejemplo Comparativo 42
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
10,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 100 ml de etanol en reflujo. Con agitación, la solución fue añadida a 200 ml de IPE enfriado en un baño de agua helada. Se continuó la agitación durante 5 minutos. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 9,40 g del compuesto deseado. (Contenido de agua:
0,19%).
Análisis elemental:
C H N Cl
Hallado (%) 69,12 7,20 3,32 8,61 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 43
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fueron disueltos en 20 ml de cloruro de metileno a 18ºC. La solución fue enfriada en un baño de agua helada. Se añadieron a aquélla 30 ml de TBME. Después de agitar durante 3 minutos en el baño de agua helada, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,88 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 2,33%).
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Ejemplo Comparativo 44
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g del Polimorfo (1) de clorhidrato de Donepecil se esparcieron sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se dejó en reposo durante 16 horas a presión reducida a 80ºC. Se obtuvieron 1,89 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 0,22%).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 45
Polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g de la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil se esparcieron sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se dejó en reposo durante 16 horas a presión reducida a 80ºC. Se obtuvieron 1,98 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 1,15%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g de Donepecil fueron disueltos en la mezcla de 0,65 g de ácido clorhídrico concentrado y 10 ml de agua sometida a intercambio iónico con agitación a 22ºC. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,80 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,00%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en una mezcla formada por 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado y 4 ml de agua purificada por intercambio iónico con agitación a 22ºC. Se añadieron a aquélla 100 ml de THF. Se continuó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,06 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,14%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
3,0 g de Donepecil fueron disueltos en una mezcla que comprendía 88 ml de THF y 3 ml de agua purificada por intercambio iónico con agitación a 20ºC. Se añadieron a aquélla 0,93 g de ácido clorhídrico concentrado en 2 ml de THF. Después de agitación durante 30 minutos en un baño de agua helada, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 3,21 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,34%).
Análisis elemental:
C H N Cl
Hallado (%) 61,30 7,76 2,86 7,68 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fueron disueltos en 9 ml de tolueno a 22ºC. Se añadieron a aquélla 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de tolueno. Se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,23 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fue disuelto en 9 ml de n-hexano a 21ºC. 0,31 g de ácido clorhídrico concentrado en 1 ml de n-hexano fueron añadidos a la misma. Se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,23 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,24%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de Donepecil fue disuelto en una mezcla que comprendía 1 ml de metanol, 3 ml de agua purificada por intercambio iónico y 0,93 g de ácido clorhídrico concentrado a 20ºC. Se continuó la agitación durante 3 días a temperatura ambiente. El filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,83 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,04%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
2,0 g de Donepecil fueron suspendidos en 10 ml de agua purificada por intercambio iónico. Se insufló cloruro de hidrógeno gaseoso en aquélla a 23ºC de temperatura interna, hasta que se hizo homogéneo. Después de agitar durante 2,5 horas de temperatura ambiente, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 1,77 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,10%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g de clorhidrato de Donepecil fue disuelto en 5 ml de agua purificada con intercambio iónico con calentamiento a 60ºC. La solución fue enfriada a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, el filtrado de los cristales separados seguido de secado proporcionó 0,92 g del compuesto deseado. (Contenido de agua: 11,12%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
1,0 g del polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil fue dispuesto sobre un platillo de laboratorio (Schale) y se dejó reposar durante 24 horas en condiciones atmosféricas con una humedad relativa de 90%. Se obtuvieron 1,15 g del Polimorfo (IV). (Contenido de agua: 12,33%).
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Ejemplo 55
Forma amorfa y Polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil
10,0 g del polimorfo (III) de clorhidrato de Donepecil fueron dispuestos sobre un platillo de laboratorio (Schale, \diameter=250 mm), y disueltos en 300 ml de agua purificada de intercambio iónico a 21ºC. Esta solución fue traspasada a un aparato de liofilización y se secó durante 3 días consiguiendo 9,90 g de forma amorfa.
Este material se mantuvo continuamente durante 24 horas en condiciones atmosféricas con una humedad relativa de un 90%. Se obtuvieron 11,20 g del Polimorfo (IV). (Contenido de agua: 11,21%).
Finalmente, se describirá a continuación la eficacia de la presente invención en cuanto a estabilidad o higroscopicidad, en comparación con la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil. La invención proporciona resultados ventajosos tal como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Ensayo de estabilidad Método de medición
10 mg de cada uno de los polimorfos (I), (II) y (IV) de clorhidrato de Donepecil fueron tomados como par de muestras en tubos, respectivamente. Se almacenaron en las condiciones siguientes y se midieron periódicamente los contenidos de impurezas.
6 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método y condiciones de medición para pureza HPLC
10 ml de la siguiente fase móvil para HPLC fueron añadidos a cada tubo de las muestras antes mencionadas. A continuación se midieron los contenidos de impurezas para cada muestra en las siguientes condiciones. El promedio fue calculado a partir de dos resultados.
Columna (Fase sólida):
Inertsil ODS-II (4,6 mm I.D. X 150 mm)
Fase móvil:
CH_{3}CN/agua/70% HCLO_{1}
\quad
(V/V/V=300:700:1)
Detector:
UV271 nm
Caudal:
1,0 ml/min.
Volumen de inyección:
5 ml
Temperatura de la columna:
temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados 1) Almacenamiento a -20ºC. (Referencia a la figura 16) 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
2) Almacenamiento a 40ºC. (Referencia a la figura 14) 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
3) Almacenamiento a 60ºC. (Referencia a la figura 15)
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4) Almacenamiento a 80ºC. (Referencia a la figura 16)
10
Es evidente de los resultados anteriores que los polimorfos (I), (II) y (IV) son superiores en estabilidad con respecto al calor a la forma amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Ensayo de higroscopicidad Método de medición
Se almacenaron polimorfos (I), (II) y (IV) en condiciones atmosféricas con las siguientes humedades relativas a 25ºC. Los contenidos de agua se midieron de acuerdo con el método general (Método Karl Fischer) introducido por la Farmacopea japonesa.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados (Referencia a la figura 17)
11
12
En los resultados anteriores, los polimorfos (I), (II) y (IV) no mostraron higroscopicidad hasta alcanzar una humedad relativa de 96,6%, hasta 75,0%, hasta 100%, respectivamente. El clorhidrato de Donepecil amorfo mostró higroscopicidad en 10,6% y más allá de este porcentaje. Estos resultados experimentales muestran que los polimorfos de clorhidrato de Donepecil (I), (II) y (IV) tienen una excelente estabilidad térmica y baja higroscopicidad.

Claims (14)

1. Clorhidrato de Donepecil, clorhidrato de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina, en forma de polimorfo (IV) especificado por los picos que se indican a continuación para grados de difracción, con la intensidad que se muestra más adelante en términos de I/I_{0} en el modelo de difracción por rayos-X de material en polvo y los picos de absorción mostrado más adelante en espectros de absorción de infrarrojos en bromuro de potasio en términos de centímetros recíprocos:
Polimorfo (IV)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, tal como se describe en la reivindicación 1, que comprende la etapa de humidificación del polimorfo (II), tal como se define a continuación:
Polimorfo (II)
Los picos en el modelo de difracción de rayos-X en polvo son:
\vskip1.000000\baselineskip
15
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Los números de ondas (cm^{-1}) de los espectros de absorción de infrarrojos en bromuro potásico son:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm^{-1}.
3. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución del Donepecil en agua con o sin tetrahidrofurano y adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno a la solución.
4. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución de Donepecil en ácido clorhídrico y adición de tetrahidrofurano a la solución.
5. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución de Donepecil en tolueno y adición de ácido clorhídrico a la solución.
6. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de disolución de Donepecil en n-hexano, y adición de ácido clorhídrico a la solución.
7. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de cristalización de Donepecil en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico.
8. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de cristalización del clorhidrato de Donepecil en agua.
9. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de humidificación de la forma amorfa de clorhidrato de Donepecil.
10. Procedimiento para la producción del polimorfo (IV) de clorhidrato de Donepecil, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de humidificación del polimorfo (II) de clorhidrato de Donepecil.
11. Utilización de una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de Donepecil en forma del polimorfo, según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad acompañada por actividad de acetilcolinesterasa.
12. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la enfermedad es la demencia senil.
13. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la enfermedad es demencia senil del tipo Alzheimer.
14. Compuesto terapéutico que comprende una cantidad farmacológicamente activa de clorhidrato de Donepecil en forma del polimorfo definido en la reivindicación 1 y un portador farmacológicamente aceptable.
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