CZ396098A3 - Modifikace donepezilhydrochloridu a způsob jejich výroby - Google Patents
Modifikace donepezilhydrochloridu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ396098A3 CZ396098A3 CZ983960A CZ396098A CZ396098A3 CZ 396098 A3 CZ396098 A3 CZ 396098A3 CZ 983960 A CZ983960 A CZ 983960A CZ 396098 A CZ396098 A CZ 396098A CZ 396098 A3 CZ396098 A3 CZ 396098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- modification
- donepezil hydrochloride
- donepezil
- hydrochloric acid
- solution
- Prior art date
Links
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 282
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 282
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 332
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 332
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 130
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 277
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 63
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 219
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 216
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 183
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 108
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 80
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 46
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 7
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 7
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 3
- QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1 QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 44
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- -1 1-benzyl-4-[(5 Chemical compound 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEBRPAPXOIWES-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(C)C QIEBRPAPXOIWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilních modifikací donepezilhydrochloridu, tj . l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-lindanon)-2-yl]methylpiperidinhydroehloridu, popsaného v příkladu 4 US-A 4,895,841 nebo EP-A 296560, které mají vynikající použití jako léčiva, a průmyslového způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Donepezi 1hydroch.lorid vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterasu a je použitelný pro léčení všech druhů senilní demence, zejména je použitelný pro prevenci, léčení a zlepšování Alzheimerovy nemoci. Donepezilhydrochlorid se podává obvyklým způsobem orálně a před podáváním může jeho distribuce a skladování trvat poměrně značnou dobu. U pacienta doma může být, z důvodu účinnosti na příslušnou nemoc, skladován maximálně po dobu jednoho měsíce. Stabilita tohoto léku (hromadná farmaceutická chemikálie) vůči teplu a vlhkosti během skladování je velmi důležitá. Proto je žádoucí mít stabilnější donepezilhydrochlorid. Je známo, donepezilhydrochloridu.
ze existuji Doposud, ale nebyla medicinální forma modifikace nalezena dostatečně stabilní donepezilhydrochloridu.
US-A 4,895,841 popisuje v příkladu 4, že rekrystalizace surové produktové směsi donepezilhydrochloridu ze směsi ethanolu s isopropyletherem vede k přečištěnému donepezilhydrochloridu. Pokud existuje dlouhodobě stabilnější krystalická forma donepezilhydrochloridu, je tato forma pro distribuci a skladování praktičtější.
• · · · • 99 · · <
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
S ohledem na uvedené problémy provedli předkladatelé vynálezu rozsáhlý výzkum. Výsledkem bylo zjištění, že lze vyrobit nové modifikace donepezilhydrochloridu (I) až (IV) a (V), které mají vynikající stabilitu, což položilo základ předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález nabízí pět forem nebo druhů nových modifikací donepezilhydrochloridu a vynikající průmyslový způsob jejich výroby.
Podrobněji se předkládaný vynález týká pěti modifikací (I) až (V) donepezilhydrochloridu strukturního vzorce (I):
HCI přičemž jeho modifikace byly specifikovány píky zjištěnými v práškovém rentgenovém difraktogramu a infračerveném absorpčním spektru v bromidu draselném.
(Způsob a podmínky měření rentgenových difraktogramů) (1) Způsob měření
Rentgenové difraktogramy byly pokaždé měřeny na 100 mg za následujících Podmínky měření vzorku (2)
Cíl:
Filtr:
Napětí:
Proud:
Štěrbina:
Rychlost záznamu: Rozsah:
Krok / vzorek:
podmínek
Cu monochromatický 40 KV mA
DS 1, RS 0,15, SS 1 2 stupně za minutu 5 až 30
0,02 stupně
·· · · · • · · ·· ·· (Způsob a podmínky měření infračervené absorpce)
Infračervené absorpční spektrum v bromidu draselném bylo měřeno podle obecného postupu uvedeného v Japanese Pharmacopoeia.
(1) Modifikace (I)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramů jsou:
| Difrakční úhly (20,°) | Intenzita (I/Io) |
| 9,94 | 24 |
| 10, 60 | 19 |
| 12,66 | 69 |
| 13, 12 | 55 |
| 13, 66 | 44 |
| 13,86 | 40 |
| 14,92 | 49 |
| 15,26 | 17 |
| 16, 08 | 35 |
| 16,86 | 34 |
| 17,50 | 34 |
| 17, 58 | 42 |
| 18,42 | 20 |
| 19,28 | 27 |
| 19,80 | 45 |
| 19, 94 | 45 |
| 21,22 | 100 |
| 22,00 | 32 |
| 22, 54 | 31 |
| 22,98 | 49 |
| 23, 60 | 56 |
| 23, 78 | 75 |
| 23, 92 | 78 |
| 26, 46 | 33 |
| 28, 02 | 25 |
| 29,50 | 37 |
Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
• ·
| 463, | 502, | 563, 589, 604, 701, 750, | 759, | 799, 860, 922, | 947 |
| 972, | 1012, | 1038, 1104, 1120, 1128, | 1175, | , 1192, 1218, | 1250 |
| 1267, | 1316 | , 1368, 1410, 1433, 1440, | 1455 | , 1472, 1502, | 1591 |
| 1606, | 1644 | , 1684, 2412, 2530, 2559, | 2592 | , 2620, 2717, | 2840 |
| 2858, | 2924, | 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm1. |
(2) Modifikace (II)
Piky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2(),°) | Intenzita (I/Io) |
| 7, 40 | 8 |
| 9, 88 | 100 |
| 12,36 | 13 |
| 15, 54 | 40 |
| 16,10 | 38 |
| 16, 22 | 38 |
| 16, 48 | 35 |
| 17,30 | 17 |
| 18, 04 | 20 |
| 18,44 | 17 |
| 18,84 | 19 |
| 19, 34 | 19 |
| 19, 84 | 47 |
| 21, 16 | 24 |
| 22,40 | 19 |
| 23, 18 | 33 |
| 24,02 | 22 |
| 24, 92 | 25 |
| 25, 72 | 27 |
| 26, 40 | 18 |
| 27,22 | 14 |
Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129,
1174, 1193, 1206,1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436,
» I • ·
1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846,
2868, 2913, 2928, 3435 cm'1.
(3) Modifikace (III)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakčhí úhly (2Θ,°) | Intenzita (I/Io) |
| 6,56 | 30 |
| 9, 94 | 8 |
| 13, 00 | 17 |
| 15,00 | 47 |
| 15, 26 | 14 |
| 15, 74 | 6 |
| 16, 48 | 35 |
| 17,42 | 4 |
| 18,10 | 21 |
| 18,50 | 56 |
| 19, 50 | 17 |
| 20, 10 | 32 |
| 20, 94 | 21 |
| 21, 66 | 100 |
| 22, 32 | 25 |
| 22,92 | 17 |
| 23,92 | 19 |
| 24, 68 | 17 |
| 26, 00 | 44 |
| 27,20 | 23 |
| 28, 02 | 29 |
| 28,22 | 40 |
| 28, 60 | 13 |
Vlnočty (cm1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949,
966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389,
1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, • · · · « · ··*···· • · · · · ······« ·· tt ·
2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924,
2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 cm'1.
(4) Modifikace (IV)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (20,°) | Intenzita (I/Io) |
| 6,24 | 15 |
| 9,66 | 12 |
| 11, 04 | 22 |
| 12, 12 | 24 |
| 12,54 | 67 |
| 12,76 | 61 |
| 13,98 | 27 |
| 14, 42 | 1.5 |
| 14, 88 | 11 |
| 16, 34 | 12 |
| 17,46 | 100 |
| 18, 12 | 25 |
| 18, 60 | 32 |
| 19, 06 | 15 |
| 19, 98 | 74 |
| 20, 42 | 41 |
| 20, 62 | 34 |
| 21,30 | 48 |
| 21,80 | 63 |
| 22, 58 | 78 |
| 23, 04 | 46 |
| 24,00 | 32 |
| 24,54 | 49 |
| 25,14 | 90 |
| 25, 36 | 99 |
| 26, 06 | 34 |
| 28, 10 | 41 |
| 28, 58 | 39 |
| 29, 30 | 31 |
| 29, 44 | 28 |
« · · ♦
Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605,
1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836,
2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 em’1.
Další analytické údaje o modifikacích (I) až (V) jsou následuj ící.
(1) Modifikace (I)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ,°) | Intenzita (I/Io) | |
| 9,82 | 13 | |
| 10, 48 | 18 | |
| 12, 52 | 93 | |
| 13, 02 | 69 | |
| 13, 52 | 34 | |
| 13, 74 | 37 | |
| 14,78 | 31 | |
| 16, 00 | 45 | |
| 16, 76 | 37 | |
| 17,46 | 34 | |
| 19,18 | 2 6 | |
| 19, 66 | 32 | |
| 21, 04 | 100 | |
| 21, 16 | 82 | |
| 22, 92 | 52 | |
| 23, 82 | 72 | |
| 24,14 | 32 |
Vlnočty (cm-1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
562,7, 603, 2, 700, 4, 749, 6, 798, 1, 859,2, 896, 0, 921, 3, 946,3, 971, 8, 1038, 0, 1119, 3, 1216, 8, 1266, 0, 1315, 4, 1367,7, 1454,1,
1501,5, 1537, 8, 1555,9, 1590,7, 1643, 7, 1681, 9, 2350, 9,
2534,0, 2922, 1, 3381,8, 3585, 2 cm'1.
(2) Modifikace (II)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| 9 | « | • | • 9 · · | 9 9 | |
| * | « | « | • 9 9 | 9 9 | • |
| • | • · | • | • · 9 9 9 | » | 9 |
| * • · · | • • · · | • | • 9 | 9 • 9 | 9 |
| Difrakční úhly (20,°) | Intenzita (I/Io) |
| 10,10 | 76 |
| 12,46 | 14 |
| 15, 74 | 85 |
| 15, 82 | 86 |
| 16, 20 | 100 |
| 16,46 | 87 |
| 17, 40 | 50 |
| 17, 50 | 48 |
| 17, 88 | 31 |
| 18, 36 | 28 |
| 18,58 | 51 |
| 18, 66 | 46 |
| 19, 48 | 42 |
| 20, 18 | 81 |
| 20, 80 | 36 |
| 22,26 | 45 |
| 23, 38 | 86 |
| 23, 52 | 59 |
| 24,06 | 34 |
| 24,32 | 55 |
| 25,14 | 44 |
| 25, 44 | 50 |
| 25,72 | 39 |
| 25, 92 | 35 |
| 26, 14 | 25 |
| 2 8,06 | 25 |
| 28,2 | 34 |
| 28,38 | 34 |
Vlnočty (cm1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
• · «· ··-·9 • « · · · · · • · · ·«·»♦· · • · · · · · ·· ······· ·♦ ··
| 560, 1 | / | 698, 9, 749, 1, 846, | 2, 947, 6, | 1036,1, | 1119, 3, | 1222,7, |
| 1266, | 4, | 1318,7, 1364,1, | 1458,3, | 1500,9, | 1522,3, | 1534,0, |
| 1542, | 6, | 1560,2, 1570,3, | 1592,0, | 1637,0, | 1647,9, | 1654, 4, |
| 1689, | 5, | 1718,3, 1734,7, | 1751,7, | 1773,9, | 1793,8, | 1830,7, |
1846, 0, 1870, 1, 2345,1, 2489,9, 2927, 9, 3448, 1 cm1.
(3) Modifikace (III)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (20,°) | Intenzita (I/Io) |
| 6,48 | 21 |
| 9, 84 | 7 |
| 12, 96 | 19 |
| 14, 94 | 45 |
| 15,20 | 13 |
| 16, 44 | 31 |
| 18, 04 | 20 |
| 18,46 | 55 |
| 19, 44 | 17 |
| 20, 02 | 30 |
| 20,86 | 20 |
| 21, 02 | 13 |
| 21,58 | 100 |
| 22,22 | 23 |
| 22,90 | 15 |
| 23, 92 | 13 |
| 24, 64 | 15 |
| 25, 92 | 40 |
| 26, 18 | 17 |
| 27, 14 | 21 |
| 28,14 | 37 |
| 28, 56 | 11 |
| 29, 94 | 12 |
Vlnočty (cm 4 infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
9
| « | 9 | 9 | 9 9 9 9 |
| 9 • 9 99 9 | 9 9 9 • 9 9 9 | 9 9 9 | 9 9 9 • 9 99· ♦ • · 9 |
| 558,3, 641,1, 702, 4, 748,5, 765, 0, 786, 1, 807,3, 850, 8, | 872, 0, | |
| 926,8, 974,9, 1034 | , 1, 1071,5, 1111,6, 1190,1, 1216,6, | 1265,4, |
| 1291,9, 1312,9, | 1364,4, 1420,2, 1438,1, 1458,8, | 1499,1, |
| 1522,2, 1542,6, | 1560,1, 1570,2, 1589,1, 1638,8, | 1647,8, |
| 1654,3, 1697,3, | 1718,1, 1734,5, 1715, 4, 1773, 7, | 1793,5, |
1845,8, 2345, 3, 2461, 6, 2924,2, 3447,9 cm'1.
(4) Modifikace (IV)
| Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou: | ||
| Difrakční úhly (2Θ,°) | Intenzita d/i0) | |
| 9 , 64 | 11 | |
| 10, 92 | 11 | |
| 12, 46 | 63 | |
| 12, 72 | 17 | |
| 13,86 | 27 | |
| 14,42 | 12 | |
| 17,36 | 100 | |
| 18,54 | 39 | |
| 19, 90 | 37 | |
| 21,18 | 35 | |
| 21,74 | 39 | |
| 22,48 | 60 | |
| 22,96 | 36 | |
| 24,10 | 17 | |
| 25,28 | 70 | |
| 28,00 | 27 | |
| 28, 50 | 27 | |
| Vlnočty | (cm’1) infračerveného | absorpčního spektra v bromidu |
draselném jsou:
| 561,5, | 709, 0, 766,2, 786, 3, 804, 9, 857, 0, | 944,3, | 979,3, |
| 1041,5, | 1118,7, 1264,6, 1318,7, 1364,1, | 1458,1, | 1499,2, |
| 1542,5, | 1560, 1, 1588,1, 1636, 6, 1647,8, | 1654,3, | 1684,3, |
| 1718,2, | 1734,4, 1751, 4, 1773,7, 1793, 5, | 1830,5, | 1845, 8, |
| 1870,1, | 2344,8, 2369, 3, 2719, 2, 2922, 9, 3324,0 | cm'1. |
• · (5) Modifikace (V)
| Píky v práškovém rentgenovém | difraktogramu jsou: |
| Difrakční úhly (2Θ,°) | Intenzita (I/Io) |
| 6, 58 | 7 |
| 6, 86 | 27 |
| 10, 12 | 32 |
| 12, 54 | 33 |
| 12, 90 | 43 |
| 13, 64 | 64 |
| 15, 58 | 27 |
| 17,22 | 69 |
| 18, 44 | 72 |
| 18, 96 | 19 |
| 19, 30 | 25 |
| 19, 64 | 19 |
| 19, 74 | 25 |
| 20,30 | 19 |
| 20, 4 6 | 17 |
| 21, 10 | 15 |
| 21, 96 | 100 |
| 22,24 | 32 |
| 24,22 | 63 |
| 24, 66 | 96 |
| 25,36 | 60 |
| 26, 14 | 15 |
| 26, 82 | 44 |
| 27, 52 | 24 |
| 27, 96 | 15 |
| 28,20 | 49 |
| 29, 58 | 13 |
| 29, 66 | 17 |
| 29, 76 | 17 |
Vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
506, 5, 559, 7, 594,4, 1039,9,
1120, 8,
698, 0, 740, 8, 805, 1, 861,9, 948,5, 972, 1, 1264,8,
1220,7
1314, 6, 1364, 1, 1458,0
| 12 1592,1, | 0 · ♦ 0 | • 0 0 · 0 0 | 00 0 0 0 0 0 · | |||
| 1499,5, | 1542,5, | 1560,2, | 1692,9, | 2500,1, | 2924,2, |
2998, 9, 3422,1 cm’1.
Teploty táni nových modifikací (I) až (V) popsaných v předkládaném vynálezu jsou jiné než ty, které jsou uvedeny v příkladu 4 v US-A-4,895,841.
| Teplota | tání uvedená v | US-A- | -4,895, | 841 je 211 | °C až 212 °C | |||
| (rozkl.). | ||||||||
| Teplota | tání modifikace | (I) : | 225 | °C | až | 226 | °C | (rozkl.). |
| Teplota | tání modifikace | (II) : | 224 | °C | až | 226 | °C | (rozkl.). |
| Teplota | tání modifikace | (III) | : 229 | °C | až | 231 | °C | (rozkl.). |
| Teplota | tání modifikace | (IV) : | 22 6 | °G | až | 228 | °C | (rozkl.). |
| Teplota | tání modifikace | (V) : | 218 | °C | až | 220 | °C | (rozkl.). |
| [Teplota tání amorfní formy]: | 220 | °C | až | 222 | °G | (rozkl.). | ||
| Navíc, | termogravimetrickou a | diferenční | termickou analýzou |
(TG-DTA) předkládaných modifikací měřenou za následujících podmínek byly získány rozdílné záznamy od dosavadního stavu techniky. Díky tomu je zřejmé, že jejich krystalické formy jsou zcela odlišné od těch, které jsou uvedeny v dosavadním stavu techniky.
{Způsob a podmínky termogravimetrické a diferenční termické analýzy (TG-DTA)}
Vzorky 3 mg až 6 mg byly podrobeny teplotní analýze za následujících podmínek.
Reference:
Rychlost záznamu:
Přívod vzorku do systému: Horní limit:
Dolní limit:
prázdná °C za minutu 0,7 sekundy 300 ’C laboratorní teplota
Podrobné způsoby přípravy nových modifikací jsou následující. V těchto způsobech, donepezil označuje volnou
I fcfcfc fcfc·· 4 fc · 4 • · · ·
fc · · fcfcfc bázi donepezilhydrochloridu, tj. l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-lindanon)-2-yl]methylpiperidinu.
(1) Způsoby přípravy modifikace (I) jsou:
(1—1) Rekrystalizace donepezilhydrochloridu z methanolu, (1—2) rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a následné přidání diethyletheru nebo diisopropyletheru, (1-3) rozpuštění donepezilu v methanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (1—4) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání diisopropyletheru a kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku nebo (1-5) rozpuštěni donepezilu v ethanolu a následné postupné přidáni kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a diisopropyletheru, pak filtrace krystalů ihned po jejich vyloučení.
Preferován je způsob (1-5). Tento způsob je ilustrován v příkladu 7.
(2) Způsoby přípravy modifikace (II) jsou:
(2-1) Rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání diethyletheru nebo diisopropyletheru, (2-2) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání diisopropyletheru a pak filtrace krystalů 10 minut až 30 minut po vyloučení, (2-3) rozpuštění donepezilu a kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku v ethanolu a následné přidání diethyletheru, (2-4) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné přidáni kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a pak odpaření, (2-5) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a diisopropyletheru nebo (2-6) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a • · · 111
11 11 · • 11 111 • ι 1 1111 4» • · · · · 111111 11 11 diisopropyletheru, pak filtrace krystalů po 10 minutách až 60 minutách, s výhodou 10 minut až 30 minut po vyloučení.
Preferován je způsob (2-6). Tento způsob je ilustrován v příkladu 14.
(3) Způsoby přípravy modifikace (III) jsou:
(3-1) Rozpuštění donepezi1hydrochlorídu v ethanolu a následné přidání diethyletheru, (3—2) rozpuštění donepezilhydrochloridu v dichlormethanu a následné přidání n-hexanu, (3-3) rozpuštění donepezilu v acetonu a následně přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (3-4) rozpuštění donepezilu v ethylacetátu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (3-5) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a pak přidání přinejmenším jednoho z rozpouštědel vybraných z diethyletheru, diisopropyletheru a n-hexanu, (3-6) způsob podle bodu (3-5), kdy vybrané rozpouštědlo je diisopropylether, filtrace krystalů po 1 hodině, s výhodou po 2 hodinách, ještě výhodněji po 6 hodinách po vyloučení nebo (3-7) zahřátí modifikací (I) nebo (II).
Preferovány jsou způsoby (3-5) a (3-6). Tyto způsoby jsou ilustrovány v příkladech 23 a 18.
(4) Způsoby přípravy modifikace (IV) je:
(4-1) Zvlhčování modifikace (II).
Způsob (4-1) je ilustrován v příkladu 24.
Uvedené způsoby (1-5), (2-6) a (3-6) donepezilu v ethanolu a následné chlorovodíkové nebo chlorovodíku diisopropyletheru. Kterýmkoliv z vzniknout modifikace (I), (II) nebo zahrnují rozpuštění přidání kyseliny přidání a pak těchto způsobů mohou (III) tak, že se upraví • · · · · · · · · · · · • · · · · · ♦ · • · * · ······ · • · · · 4 4 4
444 444 444 4444 44 44 doba od rekrystalizace do izolace krystalů odfiltrováním. Tato časová prodleva se liší podle podmínek krystalizace, jako je teplota, rychlost míchání a objem rozpouštědla. Obvykle lze využít následující návod.
(1) Filtrací krystalů ihned po vyloučení se získá modifikace (I).
(2) Filtrací krystalů 10 minut až 60 minut, s výhodou 10 minut až 30 minut po vyloučení se získá modifikace (II).
(3) Filtrací krystalů po 1 hodině, s výhodou 2 hodiny a ještě výhodněji 6 hodin po vyloučení se získá modifikace (III).
Další podrobné způsoby přípravy nových modifikací jsou následující.
(1) Způsoby přípravy modifikace (I) jsou:
(1-6) Rozpuštění donepezilu v methanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (1-7) rozpuštění donepezilu v methanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a postupné přidání tert.-butylmethyletheru, diisopropyletheru nebo ethylacetátu, (1-8) rozpuštění donepezilu v ethanolu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (1-9) rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a následné přidání tert.-butylmethyletheru, ethylacetátu nebo n-hexanu, (1-10) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z ethanolu nebo (1-11) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné tert.-butylmethyletheru.
Preferován je způsob (1-7). Tento způsob je ilustrován v příkladech 30, 31 a 32.
Způsob (1-9) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladech 39, 40 a 41.
·· • · ·· ·· · · Β • ♦ « ·· ♦· (2) Způsoby přípravy modifikace (II) jsou:
(2-7) Rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (2—8) rozpuštění donepezilu v isopropanolu, acetonu nebo tetrahydrofuranu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (2-9) rozpuštění donepezilu v methylenchloridu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a di isopropyletheru, (2-10) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání tert. -butylraet hy.l etheru nebo díisopropyletheru a míchání za teploty nižší než 10 °C, (2-11) rozpuštění donepeziIhydrochloridu v methylenchloridu a následné přidáni tert.-bulyImethy]etheru nebo diisopropyletheru nebo (2-12) zahřívání modifikace (I) nebo amorfní formy donepezilhydrochloridu.
Preferován je způsob (2-7). Tento způsob je ilustrován v příkladu 45.
Způsob (2-10) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladech 52, 53 a 54.
(3) Způsoby přípravy modifikace (III) jsou:
(3-8) Rozpuštění donepezilu v methanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a acetonu, (3-9) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (3-10) rozpuštění donepezilu v acetonítrilu, acetonu, směsi acetonu a vody, tetrahydrofuranu nebo N,N-dimethylformamidu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku,
| 0 | 0 | • t 00 | |
| • | 0 | 0 | 0 0 0 |
| • • | • 0 • | • • | 0 0 0000 0 0 0 |
| • « 0 | • · 0 |
(3-11) rozpuštění donepezilu v ethylacetátu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (3-12) rozpuštění donepezilhydrochloridu v dimethylsulfoxidu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (3-13) rozpuštění donepezilu v toluenu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (3-14) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z methanolu za teploty, která není nižší než 10 °C, (3-15) rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a následné přidání tert.-butylmethyletheru nebo acetonitrilu, (3-16) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání tert.-butylmethyletheru nebo acetonitrilu a míchání za teploty, která není nižší než 10 °C, (3-17) rozpuštění donepezilhydrochloridu v
Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu a následné přidání tert.-butylmethyletheru, (3-18) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z isopropanolu, (3-19) přeměna modifikace (I), (II), (IV), (V) nebo amorfní formy donepezilhydrochloridu v rozpouštědle nebo (3-20) způsob podle bodu (3-19), kdy rozpouštědlo je vybráno z methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonu.
Preferován je způsob (3-11). Tento způsob je ilustrován v příkladu 59.
Způsob (3-16) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladu 72.
Způsob (3—19) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladech 76 až 95.
(4) Způsoby přípravy modifikace (IV) jsou:
(4—2) Rozpuštění donepezilu v kyselině chlorovodíkové a následná filtrace vyloučených krystalů, *« « · • · • · « ♦ ·· (4-3) rozpuštění donepezilu v kyselině chlorovodíkové a následné přidání tetrahydrofuranu, (4-4) rozpuštění donepezilu ve směsi vody a tetrahydrofuranu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (4-5) rozpuštění donepezilu v methanolu, toluenu nebo n-hexanu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové, (4-6) rozpuštění donepezilu ve směsi methanolu a kyseliny chlorovodíkové, (4-7) rozpuštění donepezilu ve vodě a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (4-8) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z vody, (4-9) zvlhčování modifikace (II) donepezilhydrochloridu nebo (4-10) zvlhčování amorfní formy donepezilhydrochloridu.
Způsob (4-4) je preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladu 101.
Způsob (4-8) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladu 106.
(5) Způsob přípravy modifikace (V) je:
(5-1) Zahřívání modifikace (IV) donepezilhydrochloridu.
Způsob (5-1) je ilustrován v příkladu 109.
V uvedeném způsobu (3-6) pro získání modifikace (III), který zahrnuje rozpuštění donepezilu v ethanolu, následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a přidání diisopropyletheru, závisí preferovaná doba krystalizace na rychlosti míchání, objemu rozpouštědla atd. Vyšší teplota ovšem zkrátí dobu krystalizace. Tyto změny jsou ilustrovány v příkladech 96 až 98.
Vynález poskytuje způsob léčení nemocí spojených s acetylcholinesterasovou aktivitou podáváním farmakologicky účinného množství donepezilhydrochloridu ve formě uvedených modifikací lidským pacientům, čímž se inhibuje acetylcholinesterasová aktivita.
Φ· ·· • · · » · · · · · ·· • · · · ··*···« • « · · » · · ··· ··· ··· ···* ·· *·
Vynález dále poskytuje terapeutický prostředek, který zahrnuje farmakologicky účinné množství donepezilhydrochloridu ve formě uvedených modifikací farmakologicky přijatelný nosič.
Sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu ·· je účinná pro léčení, prevenci, zmenšení, zlepšení atd různých forem senilní demence, zejména senilní demence
Alzheimerova typu, cerebrovaskulárních nemocí souvisejících s mozkovou mrtvicí, příhoda, mozková např. krvácení arteriosklerosa, do mozku nebo mozková z r anění hlavy atd., aprosexie, poruchy řeči, hypobulie, změny nálad, nedostatek pozornosti páráno .i dní / hyperaktivita, s yndrom, změny encefalitidu, mozkovou mrtvici atd.
poruchy paměti, halucinačně chování atd. doprovázející
Dále má sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu silné a velmi selektivní acetylcholinesterasové působení, které vede k tomu, že sloučenina podle předkládaného vynálezu je také použitelná jako lék založený na tomto působení.
Konkrétně je sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu účinná na, například, Huntingstonovu nemoc, Pickovu nemoc a prodlouženou ataxii nebo pomalou pohyblivost jinou než senilní demence Alzheimerova typu.
Když je sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu použita jako lék na uvedené nemoci, lze ji podávat orálně nebo parenterálně. Obecně se parenterálně podává ve formě injekcí, jako intravenózni, subkutánní a intramuskulární injekce, doplňky nebo tabletami podávanými pod jazyk. Dávkování se výrazně mění v závislosti na příznacích, věku, pohlaví, hmotnosti a citlivosti pacientů, způsobu podávání, době a intervalech podávání a vlastnostech, způsobu uvolnění a druhu farmaceutických prostředků, druhu účinných složek, atd. tak, že neexistuje žádné omezení v ohledu dávky. Normálně lze sloučeninu podávat v dávce 1,0 mg až 300 mg, s výhodou 1 mg až 100 mg, denně na osobu, obvykle v jedné až čtyřech dávkách.
·· * · · · · · • · · · ·· • ► » ··· · » • · · · « »·· ···· ·· », např. injekcí, a kaoslí, se ·»» ···
Farmaceutické prostředky v dávkovači formě, doplňků, tablet podávaných pod jazyk, tablet připravují způsobem, který je v dané problematice přijatelný.
Při přípravě injekcí se účinná složka mísí, pokud je to nutné, s modifikátorem pH, pufrem, suspendačním činidlem, solubilizačním činidlem, stabilizátorem, činidlem upravujícím tonicitu roztoku, konzervačním činidlem, atd., a dále se běžným způsobem připravuje intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární injekce. V tomto případě, pokud je to nutné, je možné tyto přípravky běžným způsobem lyofilizovat.
Příklady suspendačnich činidel zahrnují methylcelulosu, Polysorbat 80, hydroxyethylcelulosu, akácii, práškový tragakanth, karboxymethylcelulosu sodnou a polyoxyethylensorbitan monolaurátu.
Příklady solub.i.l.i.začni ch činidel zahrnují polyoxyethylenhydrogenovaný ricínový olej, Polysorbát 80, nikotinamid, polyoxyethylensorbitan monolaurátu, Magrocol a ethylester mastných kyselin z ricínového oleje.
Příklady stabilizátorů zahrnují siřičitan sodný, metasiřičitan sodný a ether, a příklady konzervačních látek zahrnuj í methyl-p.-hydroxybenzoát, ethyl-p.-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovou, fenol, kresol a chlorkresol.
[Popis obrázků]
Obr. 1 je rentgenový difraktogram modifikace (I).
Obr. 2 je rentgenový difraktogram modifikace (II).
Obr. 3 je rentgenový difraktogram modifikace (III).
Obr. 4 je rentgenový difraktogram modifikace (IV) .
Obr. 5 je rentgenový difraktogram amorfní formy.
Obr. 6 je infračervené absorpční spektrum modifikace (I) v bromidu draselném.
Obr. 7 je infračervené absorpční spektrum modifikace (II) v bromidu draselném.
• · • ·· · ·
| Obr. | 16 | je |
| amorfní | formy | |
| Obr. | 17 | je |
| amorfní | formy | |
| Obr. | 18 | je |
| amorfní | formy | |
| Obr. | 19 | je |
| amorfní | formy | |
| Obr. | 20 | je |
| skaldované | Zc | |
| vlhkosti. | ||
| Obr. | 21 | je < |
| Obr. | 22 | je ' |
| Obr. | 23 | je ' |
| Obr. | 24 | je ' |
| Obr. | 25 | je ' |
| Obr. | 26 | je ' |
Obr. 8 je infračervené absorpční spektrum modifikace (III) v bromidu draselném.
Obr. 9 je infračervené absorpční spektrum modifikace (IV) v bromidu draselném.
Obr. 10 je infračervené absorpční spektrum amorfní formy v bromidu draselném.
Obr. 11 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (I).
Obr. 12 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (II).
Obr. 13 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (III).
Obr. 14 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (IV) .
Obr. 15 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) amorfní formy.
je změna obsahu nečistot u každé z modifikací a skladované za teploty -20 °C.
změna obsahu nečistot u každé z modifikací a skladované za teploty 40 °C.
je změna obsahu nečistot u každé z modifikací a skladované za teploty 60 °C.
změna obsahu nečistot u každé z modifikací a skladované za teploty 80 °C.
Obr. 20 je obsah vody v každé z modifikací a amorfní formy skaldované za teploty 25 °C za různých podmínek relativní .hkosti.
Obr. 21 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (I).
Obr. 22 je čistý rentgenový difráktogram modifikace (II).
Obr. 23 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (III).
Obr. 24 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (IV).
Obr. 25 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (IV).
Obr. 26 je čistý rentgenový difraktogram amorfní formy.
• · · ·
| Obr. | 27 je | čisté | infračervené | absorpční | spektrum | modifikace |
| (I) v | bromidu | draselném. | ||||
| Obr. | 28 je | čisté | infračervené | absorpční | spektrum | modifikace |
| (II) v | bromidu draselném. | |||||
| Obr. | 29 je | čisté | infračervené | absorpční | spektrum | modifikace |
| (III) | v bromidu draselném. | |||||
| Obr. | 30 je | čisté | infračervené | absorpční | spektrum | modifikace |
| (IV) v | bromidu draselném. | |||||
| Obr. | 31 je | čisté | infračervené | absorpční | spektrum | modifikace |
(V) v bromidu draselném.
Obr. 32 je čisté infračervené absorpční spektrum amorfní formy v bromidu draselném.
| Obr. | 33 je čistá termogravimetrická | a | di ferenční | termická |
| analýza | (TG-DTA) modifikace (I) . | |||
| Obr. | 34 je čistá termogravimetrická | a | diferenční | termická |
| analýza | (TG-DTA) modifikace (II). | |||
| Obr. | 35 je čistá termogravimetrická | a | diferenční | termická |
| analýza | (TG-DTA) modifikace (III) . | |||
| Obr. | 36 je čistá termogravimetrická | a | diferenční | termická |
| analýza | (TG-DTA) modifikace (IV). | |||
| Obr. | 37 je čistá termogravimetrická | a | diferenční | termická |
| analýza | (TG-DTA) modifikace (V). | |||
| Obr. | 38 je čistá termogravimetrická | a | diferenční | termická |
| analýza | (TG-DTA) amorfní formy. | |||
| Produkty uvedené na obrázcích 1 až | 15 | byly experimentálně |
potvrzeny, aby byly získány čistější obrázky.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní podrobněji popsán v následujících příkladech. Je nezbytné říci, že technický rámec předkládaného vynálezu není nijak omezen na tyto příklady.
Příklady 1 až 8 se týkají způsobu přípravy modifikace (I).
• · · · · ·· • · · ······· • · · · · · ·· ··· ···· ♦· ··
Příklady 9 až 15, způsobu přípravy modifikace (II).
Příklady 16 až 27, způsobu přípravy modifikace (III).
Příklad 28, způsobu přípravy modifikace (IV) .
Referenční příklad 1, způsobu přípravy amorfní formy donepe z ilhydroch1or idu.
Příklad 1
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn v 5 ml methanolu. Bylo přidáno 10 ml diisopropyletheru a vzniklá směs byla míchána v ledové lázni, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 2
Modifikace (I) donepezilhydrochlOridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn za zahřívání v 5 ml methanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu, bylo přidáno 10 ml diisopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 3
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn za zahřívání v 5 ml methanolu. Po ochlazení roztoku se za vnitřní teploty 15 °C začaly vylučovat krystaly. Po 10 minutách bylo přidáno 10 ml diisopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
• · · · • fe • · «
Příklad 4
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
Pět gramů donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 25 ml methanolu a následně ochlazeno ledovou lázní. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 4,6 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 5
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
0,3 g donepezilu bylo rozpuštěno v 1,5 ml methanolu a následně bylo přidání 0,97 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, v methanolu. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,2 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 6
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
0,3 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 3 ml ethanolu a následně byly přidány 3 ml diisopropyletheru a 0,79 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, v methanolu. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,2 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 7
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 10 ml ethanolu. Za míchání byla přidána směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3,1 g) a ethanolu (28 ml) a následně bylo přidáno 150 ml diisopropyletheru. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány 10 sekund po vyloučení a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 9,36 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 85,4 % molárních, s obsahem vody 5,17 % molárních vody a teplotou tání 225 °C až 226 °C (rozkl.).
Příklad 8
Modifikace (Ij donepezilhydrochloridu g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání v 50 ml methanolu. Za míchání a chlazení ledovou lázní bylo přidáno 600 ml diethyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 1 hodiny za stejných podmínek, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 10,0 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 9
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
13,7 g donepezilu a 4,4 ml kyseliny chlorovodíkové bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 200 ml diisopropyletheru. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 11,2 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 10
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 200 ml ethanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 27,3 g 18% roztoku chlorovodíku v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Po 1 hodině stání v klidu byla směs odpařena za sníženého tlaku, získané krystaly byly vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 55,0 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 11
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
0,5 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 5 ml ethanolu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 1,31 ml 10% roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a následně bylo přidáno 5 ml diisopropyletheru. Po 10 minutách po vyloučení byly krystaly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,4 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 12
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
5,6 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno ve 30 ml ethanolu a následně bylo přidáno 100 ml diisopropyletheru. směs byla ochlazena ledovou lázní. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 50 °C po dobu tří dnů bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 13
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
23,3 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 250 ml ethanolu. Za míchání v lázni obsahující ledovou vodu bylo přidáno 600 ml diethyletheru. Po 3 hodinách stání v klidu bylo filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 85 °C po dobu 22 hodin získáno 22,7 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 14
Modifikace (li) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo přidáno 150 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkově (3,1 gj a ethanolu (28 ml) a následně bylo přidáno 150 ml diisopropyletheru. Filtrací krystalů po 15 minutách po vyloučení a jejich sušením na vzduchu bylo získáno 9,0 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 82,1 % molárních a teplotě tání 224 °C až 226 °C.
Příklad 15
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
40,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 700 ml ethanolu. Za chlazení ledovou lázní bylo přidáno 500 ml diisopropyletheru a krystalizace byla vyvolána škrábáním baňky špachtlí. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin bylo získáno 31,4 g sloučeniny uvedené v titulu.
• 9 » « • 99 • I • 9 9 4
9999 99 9«
Příklad 16
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
161 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 2 000 ml ethanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo za míchání přidáno 5 000 ml diethyletheru. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 35 °C po dobu 12 hodin bylo získáno 120 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 74,5 % molárních a obsahu vody 0,15 %.
Příklad 17
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
308 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 700 ml ethanolu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 230 ml 10% roztoku chlorovodíku v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a následně bylo přidáno 5 000 ml diethyletheru. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, pak při teplotě 60 °C po dobu 30minut a pak při teplotě 85 °C po dobu 12 hodin bylo získáno 2 69 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 18
Modifikace (III) 56 g donepezilu chlazení ledovou donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno v 590 ml lázní bylo přidáno 17,8 g ethanolu. Za koncentrované
885 ml kyseliny chlorovodíkové a následně diisopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty a filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 55 °C po dobu 22 hodin bylo získáno 62 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 19
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo za míchání přidáno 100 ml n-hexanu a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu • · · ·· ·· ·· • · · · · w » · · · • · ·· · · · • * * * • · · * · · · hodiny. Filtrací krystalů a jejich sušením za laboratorní teploty byly získány 4 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 20
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn za zahřívání v 15 ml dichlormethanu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo za míchání přidáno 15 ml n-hexanu a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 1 hodiny. Filtrací krystalů a jejich sušením za laboratorní teploty bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 21
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
0,5 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 10 ml acetonu. Za míchání bylo přidáno 0,13 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 30 minut. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 85 °C po dobu 16 hodin bylo získáno 0,5 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 22
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
0,3 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 3 ml ethylacetátu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 0,79 ml 10% roztoku chlorovodíku v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 85 °C po dobu 3 hodin, pak při teplotě 70 °C po dobu 16 hodin bylo získáno 0,3 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 23
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo přidáno 3,1 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 28 ml ethanolu a následně bylo přidáno 150 ml diisopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu hodiny po vyloučení krystalů. Filtrací krystalů a jejich ·· ·· • · «· · · · « · ·· · • v · ····« • · · · ♦····· · on ·· ·· ···
Z-··· ··· ··· ···· ·» ·· sušením za laboratorní teploty bylo získáno 9,86 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 90 % molárnich, obsahem vody
0,26 % a teplotou tání 229 °C až 231 °C (rozkl.).
Příklad 24
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a ponecháno stát po dobu 7 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 85 °C. Bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 25
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 2 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 85 °C a pak po dobu 3 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 105 °C. Bylo získáno 4,8 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 26
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 5 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 85 °C. Bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 27
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 3 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 105 °C.
Bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 28
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
15,0 g modifikace (II) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 2 týdnů pod atmosférou o relativní vlhkosti
| • | • | • | ·· ·· | ·· | |
| • | • | • | • · ♦ | • · | • |
| • | • · | • | * · ·· · | • | • |
| • • · · | • • · · | • | • · | • « · | • |
100 %, Bylo získáno 14,8 g sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 226 °C až 228 °C (rozkl.).
Referenční příklad 1
Amorfní forma donepezilhydroehloridu
15,0 g donepezilhydroehloridu bylo rozpuštěno ve 300 ml vody. Roztok byl zmražen v lázni ze suchého ledu a acetonu a lyofilízován po dobu 4 dnů pří teplotě -82 ’C. Bylo získáno 14,8 g sloučeniny uvedené v titulu.
Předkládaný vynález bude dále podrobněji popsán v následujících příkladech.
| Příklady | 29 až | 44, | způsoby | přípravy modifikace | (I) . |
| Příklady | 45 až | 57, | způsoby | přípravy modifikace | (II) . |
| Příklady | 58 až | 98, | způsoby | přípravy modifikace | (III) . |
| Příklady | 99 | až | 108 | se týkají způsobů přípravy |
modifikace (IV) .
Příklad 109, způsob přípravy modifikace (V) .
Příklad 29
Modifikace (I) donepezilhydroehloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu za vnitřní teploty 10 °C. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 90 minut. Filtraci krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,43 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,33 %).
Příklad 30
Modifikace (I) donepezilhydroehloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po 5 minutách bylo za vnitřní fe ·’ • fe · fefe fefe fe · · fefe fe • fe fefefefe • fe fe fefefefe · fefe fefefe • fefefefe·· fefe fefe teploty 3 °C přidáno 30 ml tert.-butylmethyletheru (dále zkracovaného jako TBME). Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtraci vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,10 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,60 %).
Přiklad 31
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po 5 minutách bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml diisopropyletheru (dále zkracovaného jako IPE). Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,13 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,50 %) .
Příklad 32
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 12 °C přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po 7 minutách bylo za vnitřní teploty 3 °C následně přidáno 30 ml ethylacetátu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,71 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,22 %) .
Příklad 33
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 5 minutách chlazení do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml ethanolu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Do
| • | to | • toto »· | to· | to |
| • • | ♦ to to | • ··· • ψ » ♦«· | • * * | • |
| to | to | • · · | • | « |
| • to to | • · |
roztoku pak byl přidán malý kousek modifikace (I) donepezilhydrochloridu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,70 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,33 %).
Příklad 34
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na tepiotu 40 °C ve 4 ml tetrahydrofuranu (dále zkracovaného jako THF) . Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml THF. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 40 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5, 67 %) .
Příklad 35
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C v 9 ml acetonitrilu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 2 minutách chlazení do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonitrilu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 50 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0, 63 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,59 %) .
Příklad 36
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
4,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 20 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho byl za vnitřní teploty 3 °C vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo ·· 11 ί · 1 1 » « 1 · ··· * 4
1 « ·· 11 ·· · ·· · získáno 3,40 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,19 %).
Příklad 37
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
10, 0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 60 ml methanolu. Zahřívání bylo ukončeno. Do roztoku bylo za vnitřní teploty' 60 °C přidáno 120 ml IPE. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 9,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5, 87 %) .
Příklad 38
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
3,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 18 ml methanolu. Zahřívání bylo ukončeno. Do roztoku bylo za vnitřní teploty 54 °C přidáno 36 ml IPE. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazeni ledovou lázní po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 2,95 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,55 %) .
Elementární analýza:
N
3, 05
Cl
8, 16
H
7, 53 e
65, 55
Nalezeno (% molárních):
Příklad 39
Modifikace (í) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,40 %).
• · · 0
0··
0·· 0 ·
0· 0
00
Příklad 40
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázni. Po 2 minutách chlazení se začaly vylučovat krystaly. 1 minutu po začátku vylučování bylo do roztoku přidáno 30 ml ethylacetátu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,60 %).
Příklad 41
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml n-hexanu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazeni ledovou lázní po dobu 70 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,89 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,66 %) .
Příklad 42
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 70 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,48 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,72 %).
Příklad 43
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahříváni k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázni. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 50 ml IPE. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazeni ledovou lázni po dobu 5 minut. Filtrací vyloučených • 0 0 00 ·· ·· ’ί *! · · · · ·· • · · · · · ··· · · • · · · · · ·
00« 000 000 0000 ·· *· krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,86 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,32 %).
Příklad 44
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty °C přidáno 30 ml TBMĚ. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,33 %) .
Příklad 45
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po minutách chlazení do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml ethanolu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 50 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 1,78 %).
Příklad 46
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml isopropanolu (dále zkracovaného jako ,1PA) . Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml IPA. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,87 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 1,10 %).
Příklad 47
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml acetonu za teploty 19 °C. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny
| • | • | • fc ·· | |
| fc | fc | • | • · · |
| • fc | • · • | • • | • · ··· · • · · |
| fcfc · | • fcfc |
chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána za laboratorní teploty po dobu 5 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,87 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,83 %).
Příklad 48
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml acetonu za teploty 24 °C. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,61 %).
Příklad 49
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml THF za teploty 24 °C. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml THF. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,78 %).
Příklad 50
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
3,0 g donepezilu bylo rozpuštěno ve 30 ml acetonu za teploty 21 °C. Do roztoku byl za laboratorní teploty vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Po 3 minutách míchání bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 2,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 2,78 %).
Příklad 51
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
4,0 g donepezilu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu za teploty 18 °C. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho byl za vnitřní teploty 4 °C vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byl do • · · · • · ·· ··· * · • · · ·· ··
roztoku vháněn argon. Po 2 hodinách míchání za chlazení ledovou lázní bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 4,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0, 81 %) .
Příklad 52
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 3 hodin. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,79 %).
Příklad 53
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána za laboratorní teploty po dobu 20 minut.
Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,52 %).
Příklad 54
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 100 ml ethanolu. Za míchání byl roztok přidán do 200 ml IPE ochlazeného ledovou lázní. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 5 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 9,40 g
| sloučeniny uvedené v titulu. | (Obsah | vody: 0,19 %) . | ||
| Elementární analýza: | C | H | N | Cl |
| Nalezeno (% molárních): | 69,12 | 7, 20 | 3, 32 | 8, 61 |
·· ·· • · • ·· fc·· · • · • · · · • * ·· fcfc • · • · • · •fcfc ··· « ·· ·· · ·
Příklad 55
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu za teploty 18 °G. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 30 ml TBME. Po 3 minutách míchání za chlazení ledovou lázní bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 0,88 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 2,33 %).
Příklad 56
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
2,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 16 hodin za sníženého tlaku při teplotě 80 °C. Bylo získáno 1,89 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody 0,22 %) .
Příklad 57
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
2,0 g amorfní formy donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 16 hodin za sníženého tlaku při teplotě 80 °C. Bylo získáno 1,98 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody 1,15 %).
Příklad 58
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 7 °C přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po 5 minutách míchání bylo následně přidáno 30 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 1 hodiny. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,44 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,11 %) .
«· «· ·· * · « ·« ·
Příklad 59
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkově v 1 ml ethanolu. Po 5 minutách bylo do roztoku přidáno za vnitřní teploty 22 °C 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,19 %).
Ε1emen tárn í ana1 ýz a:
C Η N Cl
Nalezeno (% molárních): 69,27 7,23 3,34 8,58
Příklad 60
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C v 9 ml ethylacetátu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml ethylacetátu. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,21 %).
Příklad 61
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo téměř rozpuštěno v 9 ml acetonitrilu za teploty 21 °C. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonitrilu. Roztok se stal homogenní. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,05 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,05 %).
Příklad 62
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C v 9 ml acetonu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,03 %).
Příklad 63
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za míchání při teplotě 21 °C rozpuštěno ve směsi 29 ml acetonu a 1 ml iontoměničem čištěné vody. Roztok byl ochlazen ledovou lázni. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Po 30 minutách míchání za chlazení ledovou lázní bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 0,83 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,56 %) .
Příklad 64
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml THF při teplotě 24 °C. Pak do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml THF. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut za chlazení ledovou lázní. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,54 %).
Příklad 65
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml DMF. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml DMF. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut za chlazení ledovou lázní. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,72 %).
• · • · ··· · · fc · · ·
Příklad 66
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo téměř rozpuštěno v 9 ml DMSO za teploty 20 °C. Pak do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml DMSO. Po 1 hodině míchání za laboratorní teploty bylo do roztoku přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,97 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,25 %) .
Příklad 67
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 20 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní teplotu. Pak do něho byl za vnitřní teploty 24 °C vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 10 minut a pak bylo přidáno 50 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 2,11 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,07 %).
Příklad 68
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo rozpuštěno ve 30 ml toluenu za teploty 20 °C. Do roztoku byl za laboratorní teploty vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byl do roztoku vháněn argon. Po 30 minutách míchání bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 2,21 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,65 %).
Příklad 69
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Zahřívání bylo ukončeno. Po míchání přes noc za laboratorní teploty byla • ·
vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 2 hodin. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,90 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,05 %) .
Příklad 70
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen a pak do něho bylo za vnitřní teploty 4 0 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 3 hodin za teploty 40 °C. Směs pak byla ochlazena ledovou lázní a při této teplotě udržována za míchání po dobu 45 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,94 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,13 %).
Příklad 71
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 4 minutách se začaly vylučovat krystaly krystaly
Do roztoku se pak ihned bylo přidáno 30 ml acetonitrilu a rozpustily. Po míchání přes noc za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 0,10 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,09 %).
Příklad 72
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen a pak do něho bylo za vnitřní teploty 40 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 3 hodin za teploty 40 °C. Směs pak byla ochlazena ledovou lázní a při této teplotě udržována za míchání po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,97 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,14 %).
• · · · ·· • · ♦ ···· · • · · · · ······ ·· · ·
Příklad 73
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 120 ml IPA. Zahříváni bylo ukončeno. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. A dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 1 hodiny. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,21 %) .
Příklad 74
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za teploty 100 °C v 15 ml N,N-dimethylformamidu. Zahřívání bylo ukončeno a roztok byl míchán přes noc za laboratorní teploty. Pak bylo do roztoku přidáno 30 ml TBME za vnitřní teploty 20 °C. Směs byla ochlazena ledovou lázní a míchána za této teploty po dobu 3 hodin. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,90 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody:
0,10 %).
Příklad 75
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 80 °C v 15 ml dimethylsulfoxidu (dále zkracovaný jako DMSO). Roztok byl ledovou lázní ochlazen na laboratorní teplotu. Pak bylo do roztoku přidáno 30 ml TBME za vnitřní teploty 20 °C. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,01 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,08 %) .
Příklady 76 až 95
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g materiálu uvedeného v tabulce bylo za laboratorní teploty suspendováno v 10 ml rozpouštědla uvedeného v tabulce.
• · ·· • · · · • · · · • fl · · ·
| Filtrací vyloučených krystalů sloučenina uvedená v titulu. | a jejich sušením byla získána | ||||
| Příklad Materiál | Rozpouštědlo | Výtěžek | |||
| 76 | Modifikace (I) | methanol | 0, | 91 | g |
| 77 | Modifikace (I) | ethanol | 0, | 94 | g |
| 78 | Modifikace (I) | ethylacetát | 0, | 93 | g |
| 79 | Modifikace (I) | aceton | 0, | 93 | g |
| 80 | Modifikace (II) | methanol | 0, | 93 | g |
| 81 | Modifikace (II) | ethanol | 0, | 95 | g |
| 82 | Modifikace (II) | ethylacetát | 0, | 95 | g |
| 83 | Modifikace (II) | aceton | 0, | 94 | g |
| 84 | Modifikace (IV) | methanol | 0, | 92 | g |
| 85 | Mód i f i k a ce (IV) | ethanol | 0, | 90 | g |
| 86 | Modifikace (IV) | ethylacetát | 0, | 92 | g |
| 87 | Modifikace (IV) | aceton | 0, | 94 | g |
| 88 | Modifikace (V) | methanol | 0, | 96 | g |
| 89 | Modifikace (V) | ethanol | 0, | 93 | g |
| 90 | Modifikace (V) | ethylacetát | 0, | 97 | g |
| 91 | Modifikace (V) | aceton | 0, | 92 | g |
| 92 | Amorfní forma | methanol | 0, | 94 | g |
| 93 | Amorfní forma | ethanol | 0, | 94 | g |
| 94 | Amorfní forma | ethylacetát | 0, | 92 | g |
| 95 | Amorfní forma | aceton | o, | 96 | g |
Příklad 96
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahříváni na teplotu 40 °C ve 100 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 3,01 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl umístěn do ledové lázně. Po 9 minutách míchání bylo do roztoku za vnitřní teploty 3 °C přidáno 150 ml isopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 300 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získána sloučenina uvedené v titulu.
Příklad 97
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 100 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 3,01 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 9 minutách míchání bylo do roztoku za vnitřní teploty 20 °C přidáno 150 ml isopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 120 minut za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získána sloučenina uvedené v titulu.
Příklad 98
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 100 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Pák do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 3,01 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl umístěn do olejové lázně a zahřát na 40 °C. Pak bylo do roztoku za vnitřní teploty 40 °C přidáno 150 ml isopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 20 minut za vnitřní teploty 60 °C. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získána sloučenina uvedené v titulu.
Příklad 99
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo za míchání za teploty 22 °C rozpuštěno ve směsi 0,65 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml iontoměničem čištěné vody. Po míchání po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 1,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,00 %) .
• ·
Příklad 100
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za míchání za teploty 22 °C rozpuštěno ve směsi 0,31 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 4 ml iontoměničem čištěné vody. Do roztoku bylo přidáno 100 mi THF. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,06 g sloučeniny uvedené v titulu.
(Obsah vody :11,14 %) .
Příklad 101
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
3,0 g donepezilu bylo za míchání za teploty 20 °C rozpuštěno ve směsi 8 8 ml THF a 3 ml iontoměničem čištěné vody. Pak bylo do roztoku přidání 0,93 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 2 ml THF. Po 30 minutách míchání v ledové
| lázni bylo filtrací vyloučených krystalů | a | jejich sušením | ||
| z i s káno 3,21 | g sloučeniny | uvedené v titulu. | (Obsah vody: | |
| 11,34 %). | ||||
| Elementární | analýza: | C H | N | Cl |
| Nalezeno (% | molárních): | 61,30 7,76 | 2, | 86 7, 68 |
Příklad 102
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za teploty 22 °C rozpuštěno v 9 ml toluenu. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml toluenu. Dále byla vzniklá směs míchána ještě přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,23 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,40 %).
Příklad 103
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za teploty 21 °C rozpuštěno v 9 ml n-hexanu. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml n-hexanu. Dále byla vzniklá ·· ··
směs míchána ještě přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,23 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,24 %).
Příklad 104
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za teploty 20 °C rozpuštěno ve směsi 1 ml methanolu, 3 ml iontoměničem čištěné vody a 0,93 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,83 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,04 %).
Příklad 105
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo suspendováno v 10 ml iontoměničem čištěné vody. Do této suspenze byl za vnitřní teploty 23 °C vháněn plynný chlorovodík dokud se suspenze nestala homogenní. Po 2,5 hodinách míchání za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalu a jejich sušením získáno 1,77 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,10 %).
Příklad 106
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo za zahřívání na 60 °C rozpuštěno v 5 ml iontoměničem čištěné vody. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Po míchání přes noc za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,12 %}.
Příklad 107
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g modifikace (II) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 24 hodin na vzduchu o relativní vlhkosti 90 %. Bylo získáno 1,15 g modifikace (V). (Obsah vody 12,33 %).
• fcfc ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · fc • · fc · · • fc fcfcfcfc fc* ··
Příklad 108
Amorfní forma a modifikace (V) donepezilhydrochloridu
10,0 g modifikace (III) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale, průměr = 250 mm) a bylo při 21 °C rozpuštěno ve 300 ml iontoměničem čištěné vody. Tento roztok byl přenesen do lyofilizátoru a lyofilizován po 3 dny, čímž bylo získáno 9,90 g amorfní formy.
Tento materiál byl ponechán stát po dobu 24 hodin na vzduchu o relativní vlhkosti 90 %. Bylo získáno 11,20 g modifikace (IV). (Obsah vody 11,21 %).
Příklad 109
Modifikace (V) donepezilhydrochloridu
2,0 g modifikace (IV) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale, průměr = 250 mm) a bylo ponecháno stát po dobu 16 hodin za sníženého tlaku při 80 °C. Bylo získáno 1,75 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody 0,28 %).
Účinnost předkládaného vynálezu z hlediska stability nebo hygroskopičnosti bude nyní popsána ve srovnání s amorfní formou donepezilhydrochloridu.
Vynález poskytuje následující výhodné výsledky:
(1) Test stability (Způsob měření) mg z každé modifikace (I) až (IV) donepezilhydrochloridu bylo odebráno jako pár vzorků do zkumavek. Byly skladovány za následujících podmínek a periodicky byl měřen obsah nečistot v těchto vzorcích.
| Podmínky | Doba | skladování | ||
| 80 °C | 1 týden | 2 týdny | ||
| 60 °C | 2 týdny | 1 měsíc | ||
| 40 °C | 1 měsíc | 3 měsíce | ||
| -20 °C | 1 týden | 2 týdny | 1 měsíc | 3 měsíce |
| • | 0 | 0 | 00 ·· | • 0 | 0 |
| • 0 | 0 • 0 | • 0 | 0 0« 0 0 0 · · | • 0 0 | 0 |
| • | 0 | 0 | 0 * | 0 | 0 |
| 0 0 0 | 0 0 0 | 00 |
(Způsob a podmínky měření čistoty pomocí HPLC) ml z následující mobilní fáze pro HPLC bylo přidáno do každé zkumavky obsahující testované vzorky. Obsah nečistot pak byl měřen v každém vzorku za následujících podmínek. Ze dvou výsledků byl vypočten průměr.
| Kolona (pevná fáze | ) : | Inertsil ODS | -II (4,6 | mm vnitřní | |
| průměr x 150 | mm) | ||||
| Mobilní fáze: | CH3CN / voda | / 70% HC1O,, (vyjádřeno v | |||
| procentech hmotnostních) v objemovém | |||||
| poměru 300 : | 700 : 1) | ||||
| Detektor: | UV 271 nm | ||||
| Rychlost průtoku: | 1,0 ml/min | ||||
| Objem nástřiku: | 5 ml | ||||
| Teplota kolony: | laboratorní | teplota | |||
| Výsledky | |||||
| 1) Skladování při | -20 ° | C (viz obr. 16) | |||
| Nečistoty | 0 | 1 týden 2 | týdny 1 | měsíc 3 | měsíce |
| [% hmotnostní] | |||||
| Modifikace (I) | 0, 11 | 0,12 | 0,12 | 0,13 | 0, 11 |
| Modifikace (II) | 0, 09 | 0, 09 | 0, 13 | 0,10 | 0, 09 |
| Modifikace (III) | 0, 15 | 0,14 | 0, 13 | 0,13 | 0,15 |
| Modifikace (IV) | 0,08 | 0, 08 | 0, 08 | 0,08 | 0 , 08 |
| Amorfní forma | 0/ 12 | 0,14 | 0,15 | 0, 15 | 0, 14 |
| 2) Skladování při | 40 °C | (viz obr. 17 | ') | ||
| Nečistoty | 0 | 1 | měsíc 3 | měsíce | |
| (% hmotnostní] | |||||
| Modifikace (I) | 0,11 | 0, 12 | 0, 13 | ||
| Modifikace (II) | 0,09 | 0, 08 | 0, 08 | ||
| Modifikace (III) | 0,15 | 0, 14 | 0, 15 | ||
| Modifikace (IV) | 0, 08 | 0,08 | 0, 07 | ||
| Amorfní forma | 0, 12 | 0,20 | 0, 45 |
• ·· ··· · · • · · ·· ♦ · • · • ····
3) Skladování při 60 °C (viz obr. 18)
| Nečistoty [% hmotnostní] | 0 | 2 týdny | 1 měsíc | |
| Modifikace (I) | 0,11 | 0, 12 | 0,13 | |
| Modifikace (II) | 0, 09 | 0, 12 | 0, 09 | |
| Modifikace (III) | 0,15 | 0, 14 | 0, 14 | |
| Modifikace (IV) | 0, 08 | 0,09 | 0,13 | |
| Amorfní forma | 0,12 | 0, 30 | 0,39 | |
| 4) Skladování při | 80 °C | (viz obr. | 19) | |
| Nečistoty [% hmotnostní] | 0 | 1 týden | 2 týdny | |
| Modifikace (I) | 0,11 | 0, 12 | 0,19 | |
| Modifikace (II) | 0, 09 | 0,20 | 0,22 | |
| Modifikace (III) | 0,15 | 0, 14 | 0, 14 | |
| Modifikace (IV) | 0,08 | 0, 09 | 0,19 | |
| Amorfní forma | 0,12 | 2,02 | 3,29 | |
| Z uvedených výsledků je zřejmé, | že modifikace (I) až (IV) | |||
| jsou při zahřívání mnohem | stabilnější než amorfní forma. |
(2) Test hygroskopičnosti (Způsob měření)
Modifikace (I) až (IV) byly skladovány za teploty 25 °C pod atmosférou o následujících vlhkostech. Obsahy vody byly měřeny podle následujícího obecného způsobu (Způsob podle Karla Fischera) uvedeného v Japanese Pharmacopoeia.
• · • · · · ·· • · · · ···· · • * · · · • ··· ···· 9· 9·
| Výsledky (viz obr. 20) | |||||
| Relativní vlhkost | Obsah vody v modifikaci [%] | ||||
| [%3 | (I) | (II) | (III) | (IV) | Amorfní |
| Počátek | 4,34 | 0,26 | 0, 11 | 12, 87 | 2, 03 |
| 10, 6 | 4,54 | 0,28 | 0, 15 | 10,70 | 4,09 |
| 22,2 | 4,75 | 0/29 | 0, 14 | 10, 60 | 4,78 |
| 31,0 | 5, 07 | 0, 32 | 0, 2 6 | 10,77 | 5, 61 |
| 42,8 | 5, 25 | 0, 39 | 0, 13 | 11,03 | 7,80 |
| 51, 0 | 5, 38 | 0, 43 | 0, 15 | 11, 28 | 9, 29 |
| 61,8 | 5, 4 9 | 0, 40 | 0,18 | 11,40 | 12,01 |
| 75, 0 | 5, 65 | 1,73 | 0, 15 | 11,62 | 13, 89 |
| 84,0 | 5, 64 | 13,70 | 0, 16 | 11,72 | 13,74 |
| 93, 0 | 5, 7 6 | 13,99 | 0, 15 | 11,84 | 14, 51 |
| 96, 6 | 5, 88 | 14,18 | 0, 17 | 11,80 | 14,53 |
| 100, 0 | 10,37 | 15,39 | 9, 71 | .12,2 6 | 15,44 |
Z uvedených výsledků je zřejmé, že modifikace (I) až (IV) nejsou hygroskopické až do relativní vlhkosti 96,6 %, 75,0 %, 96,6 % a 100 %. Amorfní donepezilhydrochlorid je hygroskopický již při relativní vlhkosti 10,6 % a vyšší. Tyto experimentální výsledky ukazují, že modifikace (I) až (IV) mají vynikající stabilitu při zahřívání a nízkou hygroskopičnost.
Průmyslová využitelnost
Modifikace podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě léků na základě donepezilu se zvýšenou stabilitou při skladování.
Claims (83)
- (1) Modifikace (I)Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:Difrakční úhly Intenzita (2θ,°) (1/ϊ„)(1) Modifikace (I)Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
Difrakční úhly (2Θ,°) Intenzita U7IO) 9, 94 24 10,60 19 12, 66 69 13,12 55 13, 66 44 13, 86 40 14,92 4 9 15,26 17 16, 08 35 16, 86 34 17,50 34 17,58 42 18, 42 20 19,28 27 19, 80 45 19, 94 45 21,22 100 22, 00 32 22,54 31 22, 98 49 23, 60 56 23,78 75 1. Donepezilhydrochlorid, l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-lindanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid, ve formě modifikací vybraných ze skupiny sestávající z (I) , (II), (III) a (IV), přičemž každá modifikace je specifikována píky v difrakěních stupních a intenzitami uvedenými v tabulkách jako I/Io v práškovém rentgenovém difraktogramu a absorpčními píky v infračerveném absorpčním spektru v bromidu draselném uvedenými v centimetrech na mínus první: - 2. Způsob výroby modifikace (I) donepeziIhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok krystalizace donepezilhydrochloridu z methanolu.
- (3) Modifikace (III)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramů jsou: Difrakční úhly (20,°) Intenzita (I/Io) 6, 48 21 9,84 7 12, 96 19 14,94 45 15,20 13 16,44 31 18, 04 20 18, 46 55 19, 44 17 20,02 30 20, 8 6 20 21,02 13 21,58 100 3. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a přidání diethyletheru nebo isopropyletheru do roztoku.(3) Modifikace (III)Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:Difrakční úhly (2θ,°) Intenzita (I/Io) 6, 56 30 9,94 8 13, 00 17 15, 00 47 15,26 14 15,74 6 16, 48 35 17,42 4 18,10 21 18,50 56 19,50 17 20, 10 32 20, 94 21 21, 66 100 22,32 25 22, 92 17 23, 92 19 24,68 17 2 6, 00 44 27,20 23 28,02 29 28,22 40 28, 60 13 Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:• · · fc fc • fcfc fcfc· • fcfc fcfc fcfc • fcfc fcfcfcfc • · fcfcfcfc fc fcfc fcfc· · · • · · · · • •fcfcfcfc fcfc fc*559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949 966, 975, í 982, 1007, 1034, 1071 , 1080, 1111, 1119, 1131, 1177 1190, 1205 , 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389 1420, 1438 , 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407 2419, 24 61 , 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924 2954, 2961, . 2993, 3007, 3377, 3433 cm’1. - (4) Modifikace (IV)Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
Difrakční úhly (2Θ,°) Intenzita (I/Ip) 9, 64 11 10, 92 11 12, 46 63 12, 72 17 13,86 27 14,4 2 12 17,36 100 18, 54 39 19, 90 37 21, 18 35 21,74 39 22, 48 60 22, 96 36 24,10 17 25, 28 70 4. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, v y z n a č u j i c i se t i m, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a přidání roztoku do diethyletheru nebo isopropyletheru.(4) Modifikace (IV)Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:akční úhly (2Θ,°) Intenzita (I/Io) 6,24 15 9, 66 12 11,04 22 12, 12 24 12, 54 67 12,76 61 13,98 27 14,42 15 14,88 11 16,34 12 17, 46 100 18,12 25 18, 60 32 19, 06 15 19,98 74 20, 42 41 20, 62 34 21,30 48 21,80 63 22,58 78 23, 04 46 24,00 32 24,54 4 9 25,14 90 25, 36 99 26, 06 34 28, 10 41 fc4 63, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, , 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455 , 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2592 , 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm1. (2) Modifikace (II)Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou: Difrakční úhly Intenzita (2Θ,°) (I/Io) 7,40 8 9,88 100 12,36 13 15, 54 40 16, 10 38 16, 22 38 16, 48 35 17,30 17 18, 04 20 18,4 4 17 18,84 19 19, 34 19 19,84 47 21, 16 24 22, 40 19 23, 18 33 2 4,02 22 24,92 25 25,72 27 26, 40 18 27,22 14 Vlnočty ícm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:• • • • fe fefe • fe • fe • • • · • • • fefe • fe «·· fefe • fe • • • • · • « ·· · • fefe • fe 699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 13 65, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 284 6, 2868, 2913, 2928, 3435 cm'1. - 5. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v methanolu a přidání kyseliny chlorovodíkově nebo chlorovodíku do roztoku.
- 6,86 276,58 76. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethanolu, přidání isopropyletheru do roztoku a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do směsi.
- 7. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku, přidání • · isopropyletheru do směsi a okamžitou filtraci vyloučených krystalů.
- 8. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a přidání diethyletheru nebo isopropyletheru do roztoku.
- 9 9 9ΊΟ že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v toluenu a přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku.9,82 139. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1,vyznačující se ti m, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu, přidání isopropyletheru do roztoku, míchání směsi po dobu 10 minut až 30 minut po vyloučení krystalů a odfiltrování vyloučených krystalů.9 9 fl· · «9 9 1 fl·· · • · • 9
- 10,12 3210,48 1810. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu a kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku v ethanolu a přidání diethyletheru do roztoku.
- 11. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1,vyznačující se tím, Že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku a odpaření směsi.
- 12,90 4312,54 3312, 52 9312. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku a přidání isopropyletheru do směsi.
- 13, 64 64
13, 74 37 14,78 31 16,00 45 16, 76 37 17,46 34 19,18 26 19, 66 32 21,04 100 21,16 82 22, 92 52 23,82 72 24, 14 32 Vlnočty (cm”1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou: 562,7, 603,2, 700, 4, 749, 6, 798, 1, 859,2, 896, 0, 921,3, 946, 3, 971,8, 1038,0, 1119, 3, 1216, 8, 1266, 0, 1315, 4, 1367,7, 1454, 1, 1501,5, 1537, 8, 1555,9, 1590,7, 1643,7, 1681,9, 2350,9, 2534,0, 2922,1, 3381,8, 3585,2 cm 1. (2) Modifikace (II) Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou: Difrakční úhly Intenzita (2θ,°) (I/Io) 10,10 76 12,46 14 15,74 85 15, 82 8 6 16, 20 100 16, 4 6 87 17,40 50 17,50 48 17,88 31 18,36 28 18,58 51 18, 66 4 6 19, 48 42 20,18 81 20, 80 36 • · · ·13,52 3413, 02 6913. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále zahrnuje filtraci vyloučených krystalů, které byly míchány po dobu 10 minut áž 60 minut. - 14. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a přidání diethyletheru do roztoku.♦ *
- 15,58 2715. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methylenchloridu a přidání n-hexanu do roztoku.
- 16. Způsob výroby modifikace (ΙΙΓ) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v acetonu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku.
- 17.22 6917. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, v y z n a č u j i c i se t í m, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethylacetátu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku.
- 18.96 1918,44 72. 18. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, Že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku a přidání rozpouštědla vybraného z diethyletheru, isopropyletheru a n-hexanu ke směsi.
- 19,74 2519,64 1919.30 2519. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo je isopropylether a vyloučené krystaly se filtrují jednu nebo více hodin po jejich vyloučení.
- 20,46 1720.30 1920. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, v y z n a č u j i c i se tím, že zahrnuje krok zahřívání modifikace (I) nebo (II) definované v nároku 1.
- 21.96 10021,10 1521. Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu definovaně v nároku 1, v y z n a č u j i c í se t i m, že zahrnuje krok zvlhčování modifikace (II) definované v nároku 1.
- 22,24 3222. Způsob léčení nemoci související s acetylcholinesterasovou aktivitou podáváním farmakologicky účinného množství donepezilhydrochloridu ve formě modifikace • * * ·
- 23. Způsob podle nároku 22, kdy nemoc je senilní demence.
23, 92 78 26, 46 33 28, 02 25 29,50 37 Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou: - 24,66 9624.22 6324. Způsob podle nároku 22, kdy nemoc je senilní demence Alzheimerova typu.
- 25,36 6025. Terapeutický prostředek, vyznačující se t í m, že zahrnuje farmakologický účinně množství donepězilhydrochloridu ve formě modifikace definované v nároku 1 a farmakologický přijatelný nosič.
- 26,82 4426,14 15
26. Donepezi1hydrochlorid modifikace (I). podle nároku 1, který je ve formě 27. Donepezi]hydrochlorid modifikace (II). podle nároku 1, který je ve formě 28. Donepezilhydrochlorid modifikace (III). podle nároku 1, který je ve formě 29. Donepezilhydrochlorid podle nároku 1, který je ve formě modifikace (IV). -
27,96 15 28,20 49 2 9, 58 13 29, 66 17 29, 76 17 Vlnočty (cm1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:506.5, 559,7, 594,4, 698,0, 740, 8, 805,1, 861,9, 948, 5, 972, 1,1039.9, 1120, 8, 1220,7, 1264,8, 1314, 6, 1364,1, 1458,0,1499.5, 1542,5, 1560,2, 1592, 1, 1692, 9, 2500, 1, 2924,2,2998.9, 3422,1 cm'1.27,52 24 ··· * • · ·♦ - 28,50 27 • ·Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:561,5, 709,0, 766,2, 786,3, 804,9, 857,0, 944,3, 979,3,
1041,5, '1118,7, 1264,6, 1318,7, 1364,1, 1458,1, 1499,2, 1542,5, 1560,1, 1588,1, 1636, 6, 1647,8, 1654,3, 1684,3, 1718,2, 1734,4, 1751,4, 1773, 7, 1793,5, 1830,.5, 1845,8, 1870, 1, 2344,8, 2369, 3, 2719,2, 2922, 9, 3324,0 cm’1. (5) Modifikace (V)Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:Difrakční úhly Intenzita (2θ,°) (I/Io)28,00 2728,58 39 - 29,44 28
• · fc fcfc ·· ♦ · • 9 9 9 9 9 • · • 9 · 9 · · 99· • fc • 9 · · • • fcfc fc·· fcfc Vlnočty (cm *) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 14 58, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2 634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm1.29,30 31 - 30. Donepezilhydrochlorid, 1-benzyl-4-[(5, 6-d.imethoxy-lindanon) -2-y.l ]methylpiperidinhydrochlorid, ve formě modifikací vybraných ze skupiny sestávající z (I), (II), (III), (IV) a (V), přičemž každá modifikace je specifikována píky v difrakčních stupních a intenzitami uvedenými v tabulkách jako 1/1Q v práškovém rentgenovém difraktogramu a absorpčními píky v infračerveném absorpčním spektru v bromidu draselném uvedenými v centimetrech na mínus první:
- 31. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok krystalizace donepezilhydrochloridu z methanolu za teploty nižší než je 10 °C.
- 32. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v methanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku a přidání tert.-butylmethyletheru, diisopropyletheru nebo ethylacetátu do roztoku.
- 33. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačují c í se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v methanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku.
- 34. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v méně než šesťinásobném objemu tetrahydrofuranu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku.
- 35. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v acetonítrilu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku.
- 36. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu, přidání tert.-butylmethyletheru do roztoku po začátku vylučování krystalů.
- 37. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definovaně v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu, přidání ethylacetátu do roztoku.
- 38. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu, přidání n-hexanu do roztoku.
- 39. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok krystalizace donepezilhydrochloridu z ethanolu.
- 40. Způsob výroby modifikace (I) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a přidání tert.-butylmethyletheru k roztoku za teploty nižší než je 10 °C.
- 41. Způsob výroby modifikace (II) donepezi 1hydrochloridn definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku a následné přidání tert.-butylmethyletheru.
- 42. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v isopropanolu nebo v methylenchloridu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku.·· ·· » ·α * • · ·· ··· · * • · 1
- 43. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v acetonu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku a filtraci vyloučených krystalů do 30 minut po jejich vyloučení.
- 44. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a přidání tert.-butylmethyletheru do roztoku za teploty v rozsahu 10 °C až 30 °C.
- 45. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a přidání tohoto roztoku do diisopropyletheru.
- 46. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methylenchloridu a přidání tert.-butylmethyletheru do roztoku.
- 47. Způsob výroby modifikace (II) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok sušení modifikace (I) nebo amorfní formy donepezilhydrochloridu.
- 48. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v methanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku a následné přidání acetonu.
- 49. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v ethanolu, přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku a přidání tert.-butylmethyletheru do roztoku.• · > fl • · ·· ·· ·
- 50. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v acetonitrilu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku do roztoku.
- 51. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštěni donepezilu ve více než šestinásobném objemu tetrahydrofuranu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku.
- 52. Způsob výroby modifikace (III) donepezi1hydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu ve směsi acetonu a vody a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku.
- 53. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v Ν,Ν-dimethylformamidu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku.
- 54. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v dimethylsulfoxidu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku a přidání tert.-butylmethyletheru.
- 55. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující sé tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v toluenu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíků k roztoku.
- 56. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok krystalizace donepezilhydrochloridu z methanolu za teploty, která není nižší než 10 °C.• fcfc • fc ·· • fc · • fcfc • fcfc · · • · · • fc ··
- 57. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a přidání tert.-butylmethyletheru do homogenního roztoku.
- 58. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a přidání acetonitrilu do roztoku.58 ...............
- 59. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a přidání tert.-butylmethyletheru do roztoku za teploty vyšší než je 30 °C.59 ······ ···· definované v nároku 1 lidskému pacientovi, čímž se inhibuje acetylcholinesterasová aktivita.
- 60. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tim, že zahrnuje krok krystalizace donepezilhydrochloridu z isopropanolu.
- 61. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v N,N-dimethylformamidu a přidání tert.-butylmethyletheru do roztoku.
61 • · • · · · · · 22,26 45 23,38 86 23, 52 59 24,06 34 24,32 55 25, 14 44 25, 44 50 25,72 39 25, 92 35 26, 14 25 28,06 25 28,20 34 28, 38 34 Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou: 560,1, 698,9, 749, 1, 846, 2, 947,6, 1036,1 , 1119,3, 1222,7, 1266, 4, 1318,7 , 1364,1, 1458,3, 1500, 9, 1522,3, 1534,0, 1542,6, 1560,2 , 1570,3, 1592, 0, 1637,0, 1647, 9, 1654,4, 1689,5, 1718,3 , 1734,7, 1751,7, 1773,9, 1793,8, 1830,7, 1846, 0, 1870, 1, 2345, 1, 2489, 9, 2927, 9, 3448 ,1 cm1. - 62. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tim, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilhydrochloridu v dimethylsulfoxidu a přidání tert.-butylmethyletheru.
62 • · ··· ··· 22,22 23 22,90 15 23, 92 13 24, 64 15 25, 92 40 2 6, 18 17 27, 14 21 28,14 37 28,56 11 29, 94 12 Vlnočty (απ'1) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:558, 3, 641, 1, 702,4, 748, 5, 765, 0, 786, 1, 807, 3, 850, 8, 872, 0,926, 8 Z 974,9, 1034 ,1, 1071, 5, 1111, 6, 1190,1, 1216, 6, 1265, 4 1291, 9, 1312,9, 1364,4, 1420,2, 1438, 1, 1458,8, 1499,1 1522, 2, 1542,6, 1560,1, 1570,2, 1589,1, 1638,8, 1647,8 1654, 3, 1697,3, 1718,1, 1734,5, 1715,4, 1773,7, 1793,5 1845, 8, 2345,3, 2461, 6, 2924 ,2, 3447 , 9 cm“1. - 63. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok přeměny modifikace (I) donepezilhydrochloridu v rozpouštědle.
- 64. Způsob výroby modifikace (III) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, • · že zahrnuje krok přeměny donepezilhydrochloridu v rozpouštědle.
- 65. Způsob výroby modifikace (III) definované v nároku 30, v y z n a č u že zahrnuje krok přeměny donepezilhydrochloridu v rozpouštědle.
- 66. Způsob výroby modifikace (III) definované v nároku 30, v y z n a č u že zahrnuje krok přeměny modifikace (V) v rozpouštědle.
- 67. Způsob výroby modifikace (III) definované v nároku 30, v y z n a č u že zahrnuje krok přeměny amorfní formy modifikace (II) donepe z i1hydro ch1o r i du jící se tím, modifikace (IV) donepezilhydrochloridu jící se tím, don ep e z i 1 h y d r o ch 1 o r i du donepe z ilhydrochloridu jící se tím, donepezilhydrochloridu v rozpouštědle.
- 68. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 63 až 67, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno z methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonu.
- 69. Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok zvlhčování modifikace (II) definované v nároku 30.
- 70, Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu definovaně v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu ve vodě za přidání nebo bez přídavku tetrahydrofuranu a přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku k roztoku.
- 71. Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v kyselině chlorovodíkové a přidání tetrahydrofuranu do roztoku.
- 72. Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, • 9 99
- 73. Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění donepezilu v n-hexanu a přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku.
- 74. Způsob výroby modifikace -(IV) /donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok krystalizace donepezilu ze Směsi methanolu a kyseliny chlorovodíkové.
- 75. Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok krystalizace donepezilhydrochloridu z vody.
- 76. Způsob- výroby modifikace (IV) .donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok zvlhčováni amorfní formy donepežilhydrochloridu.
- 77. Způsob výroby modifikace (IV) donepezilhydrochloridu •definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok zvlhčováni modifikace (II) donepezilhydrochloridu.
- 78. Způsob výroby modifikace (V) donepezilhydrochloridu definované v nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje krok sušení modifikace (IV) donepezilhydrochloridu.
- 79. Způsob léčení nemoci související s acetylcholinesterasovou aktivitou podáváním farmakologicky účinného množství donepežilhydrochloridu ve formě modifikace definované v nároku 30 lidskému pacientovi, čímž se inhibuje aeetylcholinesterasová aktivita.
- 80. Způsob podle nároku 30, kdy nemoc je senilní demence.
- 81. Způsob podle nároku 30, kdy nemoc je senilní demence Alzheimerova typu.• fc
- 82. Terapeutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmakologicky účinné množství donepezilhydrochloridu ve formě modifikace definované v nároku 30 a farmakologicky přijatelný nosič.
-
83. Donepezilhydrochlorid modifikace (I). podle nároku 30, který je ve formě 84. Donepezilhydrochlorid modifikace (II) . podle nároku 30, který je ve formě 85. Donepezilhydrochlorid modifikace (III). podle nároku 30, který je ve formě 86. Donepezilhydrochlorid modifikace (IV) . podle nároku 30, který je ve formě 87. Donepezilhydrochlorid podle nároku 30, který je ve formě modifikace (V) .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14629396 | 1996-06-07 | ||
| PCT/JP1996/003881 WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1996-12-27 | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
| US08/774,802 US6140321A (en) | 1996-06-07 | 1996-12-30 | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ396098A3 true CZ396098A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ296619B6 CZ296619B6 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=26477192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0396098A CZ296619B6 (cs) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Modifikace donepezilhydrochloridu, zpusob její výroby a pouzití |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1207282C (cs) |
| AT (1) | ATE230396T1 (cs) |
| CY (1) | CY2316B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296619B6 (cs) |
| DE (1) | DE69718216T2 (cs) |
| NO (1) | NO20060377L (cs) |
| PL (1) | PL330362A1 (cs) |
| PT (1) | PT1019374E (cs) |
| TR (2) | TR199802531T2 (cs) |
| TW (1) | TWI243816B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101906066B (zh) * | 2010-08-08 | 2015-03-11 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备盐酸奈哌齐晶型i的方法 |
| CN102060752B (zh) * | 2011-01-24 | 2013-03-13 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 高纯度盐酸多奈哌齐无水i晶型的生产方法及其产品 |
| CN103012247B (zh) * | 2013-01-18 | 2014-12-10 | 浙江东亚药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法 |
| CN103694164B (zh) * | 2014-01-23 | 2015-08-12 | 天津大学 | 一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法 |
| CN107550884B (zh) * | 2017-09-19 | 2018-06-05 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法 |
-
1997
- 1997-06-05 TW TW089110397A patent/TWI243816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 PL PL97330362A patent/PL330362A1/xx unknown
- 1997-06-06 TR TR1998/02531T patent/TR199802531T2/xx unknown
- 1997-06-06 DE DE69718216T patent/DE69718216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 CZ CZ0396098A patent/CZ296619B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 CN CNB971952639A patent/CN1207282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 PT PT97924337T patent/PT1019374E/pt unknown
- 1997-06-06 AT AT97924337T patent/ATE230396T1/de active
- 1997-06-06 TR TR2002/02374T patent/TR200202374T2/xx unknown
-
2003
- 2003-02-07 CY CY0300012A patent/CY2316B1/xx unknown
-
2006
- 2006-01-24 NO NO20060377A patent/NO20060377L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1221404A (zh) | 1999-06-30 |
| CZ296619B6 (cs) | 2006-05-17 |
| PL330362A1 (en) | 1999-05-10 |
| DE69718216D1 (de) | 2003-02-06 |
| ATE230396T1 (de) | 2003-01-15 |
| TR199802531T2 (xx) | 1999-02-22 |
| CY2316B1 (en) | 2003-11-14 |
| TR200202374T2 (tr) | 2003-01-21 |
| PT1019374E (pt) | 2003-03-31 |
| DE69718216T2 (de) | 2003-10-09 |
| CN1207282C (zh) | 2005-06-22 |
| TWI243816B (en) | 2005-11-21 |
| NO20060377L (no) | 1999-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6140321A (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| SK167698A3 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| US5985864A (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JPH0317046A (ja) | アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPH1053576A (ja) | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| WO2008060093A1 (en) | Crystalline s-(-)-amlodipine maleic acid salt anhydride and preparation method thereof | |
| JPS6126996B2 (cs) | ||
| CZ396098A3 (cs) | Modifikace donepezilhydrochloridu a způsob jejich výroby | |
| EP1858847A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 | |
| HU188170B (en) | Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| US4332803A (en) | Benzanilide derivative | |
| KR100522574B1 (ko) | 염산도네페질의다형결정및그제법 | |
| WO2001014369A2 (en) | Process for the preparation of paroxetin.hcl | |
| US20040072879A1 (en) | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) | |
| JPH08325233A (ja) | ω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170606 |