KR100522574B1 - 염산도네페질의다형결정및그제법 - Google Patents

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도모히데 다나카
유키오 나라부
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Abstract

도네페질 염화수소, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염화수소는 여기에서 약제학적 사용에서 열 및 습기에 안정한 4 가지의 다형태의 형태로 제공된다. 이들은 공업적으로 제조될 수 있다. 이들은 X-선 분말 회절 패턴 및 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 흡수 피크로 특정된다.

Description

다형태의 도네페질 염화수소 및 그 제법{POLYMORPHS OF DONEPEZIL HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PRODUCTION}
본 발명은 US-A 4,895,841의 실시예 4 또는 EP-A 296560에 기재되어 있는, 제약으로서 뛰어난 효능을 가지는 안정한 다형태의 도네페질 염화수소(Donepezil hydrochloride), 즉 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸-피페리딘 염화수소와, 그 제조를 위한 산업적 방법에 관한 것이다.
도네페질 염화수소는 아세틸콜린 에스테라제-저해작용을 보이고, 모든 종류의 노년 치매의 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방, 치료 및 개선에 유용하다. 도네페질 염화수소는 일반적으로 경구로 투여되고, 투여되기 전 일정 기간 동안 배달 및 저장을 위해 놓아 둘 수 있다. 이것은 대상 질환의 성질 때문에 최대 한달 동안 환자의 집에 저장될 수 있다. 저장 기간 동안 열 및 습기에 대한 이 의약물질(벌크 약제학적 화학약품)의 안정도는 매우 중요하다. 따라서, 도네페질 염화수소의 보다 안정한 의약물질이 요구된다. 그러나 다형태의 도네페질 염화수소가 존재한다는 것은 알려져 있지 않다. 도네페질 염화수소의 충분히 안정한 의약물질은 발견되지 않았다.
US-A-4,895,841은 실시예 4에서, 조제(粗製)의 혼합 생성물인 도네페질 염화수소를 에탄올/이소프로필 에테르로부터 재결정함으로써 정제 도네페질 염화수소를 제공한다는 것을 개시한다. 만약 장기간 동안 보다 안정한 결정형태의 도네페질 염화수소라면, 배달 및 저장에 있어 보다 실용적일 것이다.
도 1 은 다형태(I)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2 는 다형태(II)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 3 은 다형태(III)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 4 는 다형태(IV)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 5 은 무정형 형태의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 6 은 다형태(I)의 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수이다.
도 7 은 다형태(II)의 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수이다.
도 8 은 다형태(III)의 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수이다.
도 9 은 다형태(IV)의 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수이다.
도 10 은 비결정성 형태의 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수이다.
도 11 은 다형태(I)의 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)결과이다.
도 12 은 다형태(II)의 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)결과이다.
도 13 은 다형태(III)의 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)결과이다.
도 14 은 다형태(IV)의 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)결과이다.
도 15 은 무정형 형태의 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)결과이다.
도 16 은 -20℃에서 저장된 각 다형태 및 무정형 형태에 대한 불순물 함량의 변화이다.
도 17 은 40℃에서 저장된 각 다형태 및 무정형 형태에 대한 불순물 함량의 변화이다.
도 18 은 60℃에서 저장된 각 다형태 및 무정형 형태에 대한 불순물 함량의 변화이다.
도 19 은 80℃에서 저장된 각 다형태 및 무정형 형태에 대한 불순물 함량의 변화이다.
도 20 은 다양한 상대 습도 조건하에서 25℃에서 저장된 각 다형태 및 무정형 형태에 대한 수분 함유량이다.
도 21 은 다형태(I)의 뚜렷한(clear) 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 22 은 다형태(II)의 뚜렷한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 23 은 다형태(III)의 뚜렷한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 24 은 다형태(IV)의 뚜렷한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 25 은 다형태(V)의 뚜렷한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 26 은 무정형 형태의 뚜렷한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 27 은 다형태(I)의 브롬화칼륨 내에서의 뚜렷한 적외선 흡수이다.
도 28 은 다형태(II)의 브롬화칼륨 내에서의 뚜렷한 적외선 흡수이다.
도 29 은 다형태(III)의 브롬화칼륨 내에서의 뚜렷한 적외선 흡수이다.
도 30 은 다형태(IV)의 브롬화칼륨 내에서의 뚜렷한 적외선 흡수이다.
도 31 은 다형태(V)의 브롬화칼륨 내에서의 뚜렷한 적외선 흡수이다.
도 32 은 무정형 형태의 브롬화칼륨 내에서의 뚜렷한 적외선 흡수이다.
도 33 은 다형태(I)의 뚜렷한 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)이다.
도 34 은 다형태(II)의 뚜렷한 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)이다.
도 35 은 다형태(III)의 뚜렷한 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)이다.
도 36 은 다형태(IV)의 뚜렷한 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)이다.
도 37 은 다형태(V)의 뚜렷한 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)이다.
도 38 은 무정형 형태의 뚜렷한 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)이다.
도 1 -15에 보인 생성물은 보다 뚜렷한 차트를 얻기 위해 실험적으로 다시 확인되었다.
상기한 문제점에 관하여, 본 발명은 광범위한 연구를 진행해왔다. 그 결과, 신규한 다형태의 도네페질 염화수소(I) 내지 (IV) 및 (V)를 생산할 수 있게 되었고, 또한 뛰어난 안정성을 가진다는 것을 발견하게 되어 본 발명을 창출하게 된 것이다. 본 발명은 신규한 다형태의 도네페질 염화수소의 5가지 형태 또는 종류와 이것을 생산하기 위한 공업적으로 뛰어난 방법을 제공한다.
상세히 보면, 본 발명은 다음 화학식 I의 화학적 구조로 대표되는 5가지 다형태의 도네페질 염화수소 (I)-(V)에 관한 것이고, 이 다형태는 분말 X-선 회절 패턴과 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서 보이는 피크들에 의해 특정된다.
(X-선 회절 패턴의 측정 방법 및 조건)
(1) 측정 방법
X-선 회절 패턴은 다음 조건에서 샘플 100mg마다 측정되었다.
(2) 측정 조건
표적 : Cu
필터 : 단색(monochro)
전압 : 40KV
전류 : 20mA
슬릿 : DS 1, RS 0.15, SS 1
주사 속도 : 2 deg/min
범위 : 5-30
스텝/샘플 : 0.02 deg
(적외선 흡수 측정 방법 및 조건)
브롬화칼륨 내의 적외선 흡수스펙트럼을 일본 약전에 기록된 일반적인 방법에 따라 측정하였다.
(1) 다형태(I)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
9.94 24
10.60 19
12.66 69
13.12 55
13.66 44
13.86 40
14.92 49
15.26 17
16.08 35
16.86 34
17.50 34
17.58 42
18.42 20
19.28 27
19.80 45
19.94 45
21.22 100
22.00 32
22.54 31
22.98 49
23.60 56
23.78 75
23.92 78
26.46 33
28.02 25
29.50 37.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm-1.
(2) 다형태(II)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
7.40 8
9.88 100
12.36 13
15.54 40
16.10 38
16.22 38
16.48 35
17.30 17
18.04 20
18.44 17
18.84 19
19.34 19
19.84 47
21.16 24
22.40 19
23.18 33
24.02 22
24.92 25
25.72 27
26.40 18
27.22 14.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm-1.
(3) 다형태(III)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
6.56 30
9.94 8
13.00 17
15.00 47
15.26 14
15.74 6
16.48 35
17.42 4
18.10 21
18.50 56
19.50 17
20.10 32
20.94 21
21.66 100
22.32 25
22.92 17
23.92 19
24.68 17
26.00 44
27.20 23
28.02 29
28.22 40
28.60 13.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파장(cm-1)은 다음과 같다.
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 cm-1.
(4) 다형태(IV)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
6.24 15
9.66 12
11.04 22
12.12 24
12.54 67
12.76 61
13.98 27
14.42 15
14.88 11
16.34 12
17.46 100
18.12 25
18.60 32
19.06 15
19.98 74
20.42 41
20.62 34
21.30 48
21.80 63
22.58 78
23.04 46
24.00 32
24.54 49
25.14 90
25.36 99
26.06 34
28.10 41
28.58 39
29.30 31
29.44 28.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm-1.
다형태(I)-(V)의 추가 분석 데이터는 다음과 같이 나타내어진다.
(1) 다형태(I)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
9.82 13
10.48 18
12.52 93
13.02 69
13.52 34
13.74 37
14.78 31
16.00 45
16.76 37
17.46 34
19.18 26
19.66 32
21.04 100
21.16 82
22.92 52
23.82 72
24.14 32.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
562.7, 603.2, 700.4, 749.6, 798.1, 859.2, 896.0, 921.3, 946.3, 971.8, 1038.0, 1119.3, 1216.8, 1266.0, 1315.4, 1367.7, 1454.1, 1501.5, 1537,8, 1555.9, 1590.7, 1643.7, 1681.9, 2350.9, 2534.0, 2922.1, 3381.8, 3585.2 cm-1.
(2) 다형태(II)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
10.10 76
12.64 14
15.74 85
15.82 86
16.20 100
16.46 87
17.40 50
17.50 48
17.88 31
18.36 28
18.58 51
18.66 46
19.48 42
20.18 81
20.80 36
22.26 45
23.38 86
23.52 59
24.06 34
24.32 55
25.14 44
25.44 50
25.72 39
25.96 35
26.14 25
28.06 25
28.20 34
28.38 34.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
560.1, 698.9, 749.1, 846.2, 947.6, 1036.1, 1119.3, 1222.7, 1266.4, 1318.7, 1364.1, 1458.3, 1500.9, 1522.3, 1534.0, 1542.6, 1560.2, 1570.3, 1592.0, 1637.0, 1647.9, 1654.4, 1689.5, 1718.3, 1734.7, 1751.7, 1773.9, 1793.8, 1830.7, 1846.0, 1870.1, 2345.1, 2489.9, 2927.9, 3448.1 cm-1.
(3) 다형태(III)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
6.48 21
9.84 7
12.96 19
14.94 45
15.20 13
16.44 31
18.04 20
18.46 55
19.44 17
20.02 30
20.86 20
21.02 13
21.58 100
22.22 23
22.90 15
23.92 13
24.64 15
25.92 40
26.18 17
27.14 21
28.14 37
28.56 11
29.94 12.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
558.3, 641.1, 702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8, 872.0, 926.8, 974.9, 1034.1, 1071.5, 1111.6, 1190.1, 1216.6, 1265.4, 1291.9, 1312.9, 1364.4, 1420.2, 1438.1, 1458.8, 1499.1, 1522.2, 1542.6, 1560.1, 1570.2, 1589.1, 1638.8, 1647.8, 1654.3, 1697.3, 1718.1, 1734.5, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1845.8, 2345.3, 2461.6, 2924.2, 3447.9 cm-1.
(4) 다형태(IV)
분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
9.64 11
10.92 11
12.46 63
12.72 17
13.86 27
14.42 12
17.36 100
18.54 39
19.90 37
21.18 35
21.74 39
22.48 60
22.96 36
24.10 17
25.28 70
28.00 27
28.50 27.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)은 다음과 같다.
561.5, 709.0, 766.2, 786.3, 804.9, 857.0, 944.3, 979.3, 1041.5, 1118.7, 1264.6, 1318.7, 1364.1, 1458.1, 1499.2, 1542.5, 1560.1, 1588.1, 1636.6, 1647.8, 1654.3, 1684.3, 1718.2, 1734.4, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1830.5, 1845.8, 1870.1, 2344.8, 2369.3, 2719.2, 2922.9, 3324.0 cm-1.
(5) 다형태(V)
회절각(2θ,。) 강도(I/I0)
6.58 7
6.86 27
10.12 32
12.54 33
12.90 43
13.64 64
15.58 27
17.22 69
18.44 72
18.96 19
19.30 25
19.64 19
19.74 25
20.30 19
20.46 17
21.10 15
21.96 100
22.24 32
24.22 63
24.66 96
25.36 60
26.14 15
26.82 44
27.52 24
27.96 15
28.20 49
29.58 13
29.66 17
29.76 17.
브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
506.5, 559.7, 594.4, 698.0, 740.8, 805.1, 861.9, 948.5, 972.1, 1039.9, 1120.8, 1220.7, 1264.8, 1314.6, 1364.1, 1458.0, 1499.5, 1542.5, 1560.2, 1592.1, 1692.9, 2500.1, 2924.2, 2998.9, 3422.1 cm-1.
본 발명에 개시된 신규한 다형태(I)-(V)의 융점은 US-A-4,895,841의 실시예 4의 것과 상이하다.
US-A-4,895,841에서의 융점은 211-212℃이다(분해).
다형태(I)의 융점 : 225-226℃(분해)
다형태(II)의 융점 : 224-226℃(분해)
다형태(III)의 융점 : 229-231℃(분해)
다형태(IV)의 융점 : 226-228℃(분해)
다형태(V)의 융점 : 218-220℃(분해)
무정형의 융점 : 220-222℃(분해)
또한, 다음의 조건하에서 측정된 본 다형태의 열무게 및 시차열분석(TG-DTA)는 종래 기술과 다른 패턴을 보인다. 따라서 이들의 결정형태는 종래 기술과는 완전히 상이하다는 것이 주목된다.
{열무게 및 시차열분석(TG-DTA)의 방법 및 조건}
샘플 약 3-6mg을 취하여 다음 조건하에서 열분석을 가하였다.
기준 : 비어있음
주사 속도 : 5℃/min
샘플링 : 0.7초
상한 : 300℃
하한 : 실온
신규한 다형태의 제조를 위한 상세한 방법은 다음과 같다. 이 방법에서 "도네페질"은 도네페질 염화수소의 유리 염기, 즉, 1-벤질-4-[[5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘이다.
(1) 다형태(I)의 제조 방법은 다음과 같다:
(1-1) 메탄올로부터 도네페질 염화수소를 재결정,
(1-2) 메탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음 디에틸에테르 또는 디이소프로필 에테르를 첨가,
(1-3)메탄올에 도네페질을 용해시킨 다음 염산 또는 염화수소를 첨가,
(1-4) 에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 디이소프로필에테르, 그리고 염산 또는 염화수소를 차례로 첨가, 또는
(1-5) 에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소, 그리고 디이소프로필에테르를 차례로 첨가하고 나서, 분리한 직후에 결정을 여과함.
방법 (1-5)이 바람직하다. 이 방법은 실시예 7에 설명된다.
(2) 다형태(II)의 제조방법은 다음과 같다:
(2-1) 에탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르를 첨가,
(2-2) 에탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, 디이소프로필에테르를 첨가한 후, 분리하고 10-30분 후에 결정을 여과,
(2-3) 도네페질과 염산 또는 염화수소를 에탄올에 용해시킨 다음, 디에틸에테르를 첨가,
(2-4) 에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염화수소 또는 염산을 첨가하고나서, 농축시킴,
(2-5)에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소, 그리고 디이소프로필에테르를 차례로 첨가,
(2-6) 에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소, 그리고 디이소프로필에테르를 차례로 첨가하고나서, 분리한 후 10-60분, 바람직하게는 10-30분 지나서 결정을 여과.
방법(2-6)이 바람직하다. 이 공정은 실시예 14에 설명된다.
(3) 다형태(III)의 제조방법은 다음과 같다:
(3-1) 에탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, 디에틸에테르를 첨가,
(3-2) 디클로로메탄에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, n-헥산을 첨가,
(3-3) 아세톤에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(3-4) 아세트산에틸에 도네페질을 용해시킨 다음, 염화수소 또는 염산을 첨가,
(3-5)에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고 나서, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 n-헥산으로부터 선택된 적어도 하나의 용매를 첨가,
(3-6) 선택된 용매가 디이소프로필에테르인 방법(3-5)에 있어서, 분리하고 1시간 후, 바람직하게는 2 시간 후, 더욱 바람직하게는 6 시간 후에 결정을 여과.
(3-7) 다형태(I) 또는 (II)을 가열
방법(3-5) 및 (3-6)이 바람직하다. 이들 방법은 실시예 23 및 18에서 각각 설명된다.
(4) 다형태(IV)의 제조방법은 다음과 같다 :
(4-1) 다형태(II)의 가습(Humidification)
방법(4-1)은 실시예 24에서 설명된다.
상술한 방법(1-5),(2-6)및 (3-6)은 에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고나서, 디이소프로필에테르를 첨가하는 것을 포함한다. 이들 방법 중 어느 것도 재결정부터 여과에 의한 결정의 분리까지 걸리는 시간 간격을 조절함으로써 다형태 (I),(II) 또는 (III)을 생산할 수 있다. 이러한 시간 지체는 용매의 온도, 교반 속도 및 부피와 같은 결정화 조건에 의해 달라질 수 있다. 일반적으로 다음의 것이 사용될 수 있다.
(1) 분리 직후의 결정의 여과는 다형태(I)을 제공한다.
(2) 분리하고나서 10-60분 후, 바람직하게는 10-30분 후의 결정의 여과는 다형태(II)를 제공한다.
(3) 분리하고나서 1시간 후, 바람직하게는 2시간 후, 더욱 바람직하게는 6 시간 후의 결정의 여과는 다형태(III)를 제공한다.
신규한 다형태들을 제조하는 보다 상세한 방법은 다음과 같다.
(1) 다형태(I)의 제조방법은 다음과 같다:
(1-6) 메탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(1-7) 메탄올에 도네페질을 용해시킨 후, 염산 또는 염화수소를 첨가하고 나서, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 아세트산에틸을 차례로 첨가,
(1-8) 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴에 도네페질을 용해시킨 후, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(1-9) 메탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, t-부틸메틸에테르, 아세트산에틸 또는 n-헥산을 첨가,
(1-10) 에탄올로부터 도네페질 염화수소를 재결정; 또는
(1-11) 에탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, t-부틸메틸에테르를 첨가.
방법(1-7)이 바람직하다. 이 방법은 실시예 30,31,32에 설명된다.
방법(1-9) 역시 바람직하다. 이 방법은 실시예 39, 40 및 41에 설명된다.
(2) 다형태(II)의 제조방법은 다음과 같다:
(2-7) 에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고 이어서 t-부틸메틸에테르를 첨가,
(2-8) 이소프로필알콜, 아세톤 또는 테트라히드로푸란에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(2-9) 염화메틸렌에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고, 이어서 디이소프로필에테르를 차례로 첨가,
(2-10) 에탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, t-부틸메틸에테르 또는 디이소프로필에테르를 첨가하고 10℃이하에서 교반,
(2-11) 염화메틸렌에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, t-부틸메틸에테르 또는 디이소프로필에테르를 첨가; 또는
(2-12) 상기 다형태(I) 또는 무정형의 도네페질 염화수소를 가열.
방법(2-7)이 바람직하다. 이 방법은 실시예 45에 설명된다.
방법(2-10) 역시 바람직하다. 이 방법은 실시예 52, 53 및 54에서 설명된다.
(3) 다형태(III)의 제조방법을 다음과 같다:
(3-8) 메탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고 이어서 아세톤을 첨가,
(3-9) 에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고 이어서 t-부틸메틸에테르를 첨가,
(3-10) 아세토니트릴,아세톤, 아세톤과 물의 혼합물, 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(3-11) 아세트산에틸에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고, 이어서 t-부틸메틸에테르를 첨가,
(3-12) 디메틸설폭시드에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고, 이어서 t-부틸메틸에테르를 첨가,
(3-13) 톨루엔에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(3-14) 10℃ 이상의 메탄올로부터 도네페질 염화수소를 재결정,
(3-15) 메탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, t-부틸메틸에테르 또는 아세토니트릴을 첨가,
(3-16) 에탄올에 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, t-부틸메틸에테르 또는 아세토니트릴을 첨가하고 10℃이상에서 교반,
(3-17) N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드에서 도네페질 염화수소를 용해시킨 다음, t-부틸메틸에테르를 첨가,
(3-18) 이소프로필알콜로부터 도네페질 염화수소의 재결정,
(3-19) 용매 내에서 다형태(I),(II),(IV),(V) 또는 무정형의 도네페질 염화수소의 전환; 또는
(3-20) 방법(3-19)에 있어서, 용매는 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸 또는 아세톤 중에서 선택되는 방법.
방법 (3-11)이 바람직하다. 이 방법은 실시예 59에서 설명된다.
방법 (3-16) 역시 바람직하다. 이 방법은 실시예 72에서 설명된다.
방법 (3-19) 역시 바람직하다. 이 방법은 실시예 76-95에서 설명된다.
(4) 다형태(IV)의 제조방법은 다음과 같다;
(4-2) 염산에 도네페질을 용해시킨 다음, 분리된 결정을 여과,
(4-3) 염산에 도네페질을 용해시킨 다음, 테트라히드로퓨란을 첨가,
(4-4) 물과 테트라히드로퓨란의 혼합물에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(4-5) 메탄올, 톨루엔 또는 n-헥산을 용해시킨 다음, 염산을 첨가,
(4-6) 메탄올과 염산의 혼합물에 도네페질을 용해시킴,
(4-7) 물에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가,
(4-8) 물로부터 도네페질 염화수소를 재결정
(4-9) 다형태(II)의 도네페질 염화수소의 가습,
(4-10) 무정형의 도네페질 염화수소의 가습.
방법(4-4)가 바람직하다. 이 방법은 실시예 101에서 설명된다.
방법(4-8) 역시 바람직하다. 이 방법은 실시예 106에서 설명된다.
(5) 다형태(V)의 제조방법은 다음과 같다:
(5-1) 다형태(IV)의 도네페질 염화수소의 가열.
방법(5-1)은 실시예 109에서 설명된다.
에탄올에 도네페질을 용해시킨 다음, 염산 또는 염화수소를 첨가하고 이어서 디이소프로필에테르를 첨가하는 것을 포함하는, 다형태(III)를 얻기 위한 전술한 방법(3-6)에서, 바람직한 결정화 시간은 교반 속도, 용매 부피 등에 의존한다. 그러나, 보다 높은 온도는 결정화 시간을 감소시킨다. 이들 변화는 실시예 96-98에서 설명된다.
본 발명은 아세틸콜린에스테라제 활성을 억제하기 위한 위와 같은 다형태의 도네페질 염화수소의 약리학적 유효량을 사람 환자에게 투여함으로써 아세틸콜린스테라제에 의해 수반되는 질환을 치료하기 위한 방법은 제공하다.
본 발명은 더 나아가 상기와 같은 다형태의 도네페질 염화수소의 약리학적 유효량과 약리학적 이용가능한 담체를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다형태 화합물은 다양한 종류의 노인성 치매, 특히 알츠하이머 타입의 노인성 치매; 뇌졸중을 수반하는 뇌혈관 질환, 예를 들어 뇌출혈 또는 뇌경색, 뇌동맥경화증, 두부 손상 등; 그리고 주의감퇴증, 언어 장애, 의욕감퇴, 감정 변화, 주의 결핍/활동항진 이상, 건망증, 편집성 환각증후군, 행동 변화 등 기타 뇌염에 수반되는 뇌성마비 등의 치료, 예방, 완화, 개선 등에 효과적이다.
더욱이, 본 발명의 다형태의 화합물은 강하고 고도로 선택적인 아세틸콜린스테라제 작용을 갖는데, 이는 이런 종류의 작용에 기초한 약제로서도 본 발명의 화합물을 유용하게 한다.
특히, 본 발명의 다형태의 화합물은 알츠하이머 타입의 노인성 치매 외에도예를 들면, 헌팅톤무도병, 픽병 및 지연성 운동실조 또는 만발성 이상운동증에 효과적이다.
본 발명의 다형태의 화합물이 이들 질환에 대한 약제로 사용될 때, 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 일반적으로는 정맥, 피하 및 근육 주사와 같은 주사, 좌약, 또는 설하정(sublingual tablet)의 형태로 비경구적으로 투여된다. 투여량은 증상; 연령, 성별, 체중 및 환자의 민감도; 투여방법; 투여 시간 및 간격과 성질, 조제, 및 약학적 제제의 종류; 유효 성분의 종류 등에 따라 현저하게 달라서, 투여량에 대한 특별한 제한은 없다. 보통 이 화합물은 1 내지 4 회로 나누어, 성인이 1 일 당 약 1.0 내지 300mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 주사액, 좌약, 설하정, 정제 및 캡슐 같은 투여 형태의 약제학적 제제는 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조된다.
필요하다면, 주사의 주사액 제조시, 유효 성분은 pH 조절제, 버퍼, 현탁제, 용해보조제, 안정제, 강장제, 보존제 등과 혼합된 후, 통상의 방법에 따라 정맥, 피하 또는 근육 주사액을 제조한다. 이런 경우에, 가능하다면, 통상의 방법에 따라 이들 제제를 동결건조하는 것이 가능하다.
현탁제의 예로서 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 분말 트라가칸트, 카르복시메틸셀룰로스나트륨 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 매크로골(Macrogol) 및 캐스터 오일 지방산의 에틸에스테르를 포함한다.
안정제의 예로서는 아황산나트륨, 소듐 메타설파이트 및 에테르를 포함하고, 보존제의 예로서는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸 및 염화크레졸을 포함한다.
본 발명은 이제 다음의 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예에 한정되지 아니함은 당연하다.
실시예 1-8: 다형태(I)의 제조방법에 관한 것이다.
실시예 9-15: 다형태(II)의 제조방법.
실시예 16-27: 다형태(III)의 제조방법이다.
실시예 28: 다형태(IV)의 제조방법이다.
비교예 1: 무정형의 도네페질 염화수소의 제조방법이다.
실시예 1: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1g의 도네페질 염화수소를 5ml의 메탄올에 용해시켰다. 얼음물을 함유하는 욕조에 10ml의 디이소프로필에테르를 첨가하고 그 혼합물을 교반한 다음, 분리된 결정을 여과하고 대기압 하에서 건조시켜 0.9g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1g의 도네페질 염화수소를 가열하면서 5ml의 메탄올에 용해시켰다. 실온으로 냉각한 다음, 10ml의 이소프로필에테르를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반을 계속한 다음, 분리된 결정을 여과한 후, 대기압 하에 건조시켜 0.9g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1g의 도네페질 염화수소를 가열하면서 5ml의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액의 냉각을 개시한 후, 내부 온도 15℃에서 결정을 분리하기 시작하였다. 10분 후에, 10 ml의 이소프로필에테르를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속한 다음, 분리된 결정을 여과하고 나서, 대기압 하에서 건조시켜 0.9g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
5g의 도네페질 염화수소를 가열하면서 25ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 얼음물을 함유하는 욕조에서 상기 혼합물을 냉각시켰다. 분리된 결정을 여과한 다음, 대기압 하에 건조시켜 4.6g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
0.3g의 도네페질을 1.5ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 메탄올 혼합물에서 0.97ml의 10% 염산을 첨가하였다. 분리된 결정을 여과하고 대기압 하에서 건조시켜 0.2g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
0.3g의 도네페질을 가열하면서 3ml의 에탄올에 용해시킨 다음, 3ml의 디이소프로필에테르 및 0,79ml의 10%염산의 메탄올 혼합물을 첨가하였다. 분리된 결정을 여과하고 대기압하에서 건조시켜 0.2g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
10g의 도네페질을 가열하면서 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 교반하면서, 진한 염산(3.1g)와 에탄올(28ml)의 혼합물을 그 안에 첨가한 다음, 150ml의 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 분리하고 10초 후에 결정을 여과하고, 대기압 하에서 건조시켜 수율 85.4%, 수분 함량 5.17% 및 융점 225-226℃(분해)의 표제 화합물 9.36g을 얻었다.
실시예 8: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
10g의 도네페질 염화수소를 가열하면서 50ml의 메탄올에 용해시켰다. 얼음물을 함유한 조에서 교반하면서 600ml의 디에틸에테르를 첨가하였다. 같은 조건에서 교반을 1 시간 동안 계속한 다음, 결정을 여과하고 대기압 하에서 건조시켜 10.0g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
13.7g의 도네페질 및 4.4ml의 염산을 가열하면서 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 200ml의 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 결정을 여과하고, 진공 건조시켜 11.2g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
50g의 도네페질을 가열하에 200ml의 에탄올에 용해시켰다. 실온으로 냉각한 후, 27.3g의 18%-염산의 에탄올 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 가만히 둔 후, 상기 혼합물을 진공하에서 농축시킨 다음, 얻어진 결정을 대기압하에서 건조시켜 55.0g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
0.5g의 도네페질을 가열하에 5ml의 에탄올에 용해시켰다. 실온하에 교반하면서 1.31ml의 10%-진한 염산의 에탄올 용액을 첨가한 다음, 5ml의 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 분리하고 10 분 후에 결정을 여과하고 대기압 하에서 건조시켜 0.4g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
5.6g의 도네페질 염화수소를 30ml의 에탄올에 용해시킨 다음, 100ml의 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음물을 함유한 조에서 냉각하였다. 다음에, 결정을 여과하고 50℃에서 3일 동안 건조시켜 4.9g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
23.3g의 도네페질 염화수소를 가열하면서 250ml의 에탄올에 용해시켰다. 얼음물을 함유한 조 내에서 교반하면서 600ml의 디에틸에테르를 첨가하였다. 3 시간 동안 가만히 둔 후, 결정을 여과한 다음, 85℃에서 건조하여 22.7g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
10g의 도네페질을 가열하에 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 교반하면서, 진한 황산(3.1g) 및 에탄올(28ml)의 혼합물 150ml를 첨가한 다음, 150ml의 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 분리하고 15분 후에 결정을 여과하고, 대기압 하에서 건조시켜 수율 82.1% 및 융점 224-226℃(분해)의 표제 화합물을 9.0g 얻었다.
실시예 15: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
40.0g의 도네페질 염화수소를 가열하에 700ml의 에탄올에 용해시켰다. 얼음물을 함유한 조에서 냉각하면서, 500ml의 디이소프로필에테르를 첨가한 다음, 스파튤러로 플라스크 벽을 문질러 결정화하였다. 다음, 결정을 여과하고, 50℃에서 12 시간 동안 건조시켜 31.4g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
161g의 도네페질 염화수소를 가열하에 2,000 ml의 에탄올에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 5,000ml의 디에틸에테르를 교반 하에 첨가하였다. 다음, 결정을 분리하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시켜, 수율 74.5% 및 수분 함량 0.15%의 표제 화합물 120g을 얻었다.
실시예 17: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
308g의 도네페질을 700ml의 에탄올에 용해시켰다. 교반하면서, 10%염화수소의 에탄올 용액 230ml 및 디에틸에테르 5000ml를 계속해서 첨가하였다. 결정을 여과한 다음, 50℃에서 1시간, 이어서 60℃에서 30분, 이어서 85℃에서 12시간 동안 건조시켜 269g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
59g의 도네페질을 590ml의 에탄올에 용해시켰다. 얼음물을 함유한 조에서 냉각시킨 후, 17.8 g의 진한 염산 및 885ml의 디이소프로필에테르를 이어서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 결정을 여과시키고, 55℃에서 22시간 동안 건조시켜 62g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
5g의 도네페질을 가열 하에 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 교반하면서 여기에 100ml의 n-헥산을 첨가한 다음, 얼음물을 함유한 조에서 냉각시켰다. 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 결정을 여과하고, 실온에서 건조시켜 4g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1g의 도네페질 염화수소를 가열하에 15ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 교반하면서 15ml의 n-헥산을 여기에 첨가한 다음, 얼음물을 함유한 조에서 냉각시켰다. 교반은 1 시간 동안 계속하였다. 결정을 여과하여 실온에서 건조시킨 후, 0.9g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
0.5g의 도네페질을 가열하면서 10ml의 아세톤에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 0.13ml의 진한 염산을 여기에 첨가하였다. 교반은 30분 동안 계속 하였다. 결정을 여과시키고, 85℃에서 16시간 동안 건조시켜 0.5g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
0.3g의 도네페질을 3ml의 아세트산 에틸에 가열 하에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 0.79 ml의 10%염산의 에탄올 용액을 첨가하였다. 결정을 여과시키고, 85℃에서 3시간, 이어서 70℃에서 16시간 동안 건조시켜 0.3g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
10g의 도네페질을 가열하에 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 교반하면서, 3.1g의 진한 염산과 28ml의 에탄올의 혼합물, 이어서 150ml의 디이소프로필 에테르를 계속하여 첨가하였다. 결정이 분리된 후 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 결정을 여과하고 실온에서 건조시켜 9.86g의 표제 화합물을 90%의 수율과, 0.26%의 수분함량과, 녹는 점 229-231℃(분해)로 산출하였다.
실시예 24: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
5.0g의 다형태(I) 도네페질 염화수소를 실험실 접시(Schale) 상에 도말하고 85℃에서 환기시키면서 7일 동안 가만히 두었다. 표제 화합물 4.9g을 얻었다.
실시예 25: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
5.0g의 다형태(I) 도네페질 염화수소를 실험실 접시(Schale) 상에 도말하고 85℃에서 환기시키면서 2일 동안, 그리고 나서 105℃에서 환기시키면서 3일 동안 가만히 두었다. 표제 화합물 4.8g을 얻었다.
실시예 26: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
5.0g의 다형태(I) 도네페질 염화수소를 실험실 접시(Schale) 상에 도말하고 85℃에서 환기시키면서 5일 동안 가만히 두었다. 표제 화합물 4.9g을 얻었다.
실시예 27: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
5.0g의 다형태(II) 도네페질 염화수소를 실험실 접시(Schale) 상에 도말하고 105℃에서 환기시키면서 3일 동안 가만히 두었다. 표제 화합물 4.9g을 얻었다.
실시예 28: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
15.0g의 다형태(I) 도네페질 염화수소를 실험실 접시(Schale) 상에 도말하고 100%의 상대 습도를 갖는 대기 하에서 계속하여 2주 동안 가만히 두었다. 녹는 점 226-228℃(분해)인 표제 화합물 14.8g을 얻었다.
비교 실시예 1: 무정형 형태의 도네페질 염화수소
도네페질 염화수소 15.0g을 물 300ml에 용해하였다. 드라이 아이스 및 아세톤을 함유하는 욕조에서 냉동시키고 -82℃에서 4일동안 동결 건조하였다. 14.8g의 표제화합물을 얻었다.
본 발명은 다음 실시예를 참고로 하여 더 상세히 기술될 것이다.
실시예 29 내지 44: 다형태(I)를 제조하기 위한 과정이다.
실시예 45 내지 57: 다형태(II)를 제조하기 위한 과정이다.
실시예 58 내지 98: 다형태(III)를 제조하기 위한 과정이다.
실시예 99 내지 108: 다형태(IV)를 제조하기 위한 과정에 관한 것이다.
실시예 109: 다형태(V)를 제조하기 위한 과정이다.
실시예 29: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 4ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액은 얼음물욕에서 냉각시켰다. 여기에, 메탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 내부 온도 10℃에서 가하였다. 얼음물욕에서 90분간 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 난 후 건조시켜서 0.43g의 표제화합물을 산출하였다.(수분함량: 5.33%)
실시예 30: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 메탄올 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 메탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 5분 후에, tert-부틸 메틸 에테르(이하 TBME라고 약칭한다) 30ml를 내부 온도 3℃에서 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.10g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.60%)
실시예 31: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 메탄올 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 메탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 5분 후에, 디이소프로필 에테르(이하 IPE라고 약칭한다) 30ml를 내부 온도 3℃에서 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.13g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.50%)
실시예 32: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 메탄올 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 메탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 내부 온도 12℃에서 여기에 가하였다. 7분 후에, 아세트산에틸 30ml를 내부 온도 3℃에서 계속하여 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.71g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.22%)
실시예 33: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 에탄올 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 5분 동안 냉각시킨 후에, 에탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g은 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 다형태(I)의 도네페질 염화수소의 작은 일부를 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 30분간 더 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.70g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.33%)
실시예 34: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 24℃에서 테트라히드로퓨란(이하 THF라고 약칭한다) 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. THF 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 40분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.00g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.67%)
실시예 35: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 아세토니트릴 9ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 2분 동안 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 50분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.63g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.59%)
실시예 36: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
4.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 메탄올 20ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 산성 분위기로 바뀔 때까지 염화 수소 가스를 내부 온도 3℃에서 여기에 불어넣었다. 얼음물욕에서 계속하여 20분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 3.40g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.19%)
실시예 37: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
10.0g의 도네페질 염화수소를 60ml의 메탄올에 환류시키면서 용해시켰다. 가열은 중지하였다. 120ml의 IPE를 내부 온도 60℃에서 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 20분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조시켜 9.80g의 표제 화합물을 산출하였다(수분함량: 5.87%)
실시예 38: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
3.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 메탄올 18ml 내에 용해시켰다. 가열은 중지하였다. IPE 36ml를 내부온도 54℃에서 여기에 가하였다. 얼음욕에서 20분간 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조시켜서 표제화합물 2.95g을 산출하였다.(수분함량:5.55%)
요소 분석:
C H N Cl
실측치(%) 65.55 7.53 3.05 8.16
실시예 39: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 메탄올 5ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 30ml의 TBME를 3℃의 내부 온도에서 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.00g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.40%)
실시예 40: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 메탄올 5ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 2분 동안 냉각시킨 후, 결정을 분리하기 시작하였다. 분리 개시로부터 1분 경과 후, 30ml의 아세트산에틸을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.00g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.60%)
실시예 41: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 메탄올 5ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 30ml의 n-헥산을 3℃의 내부 온도에서 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 70분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.89g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.66%)
실시예 42: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 에탄올 20ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 얼음물욕에서 계속하여 70분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.48g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.72%)
실시예 43: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 에탄올 25ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 50ml의 IPE를 3℃의 내부 온도에서 첨가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 5분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.86g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.32%)
실시예 44: 다형태(I)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 에탄올 20ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 30ml의 TBME를 3℃의 내부 온도에서 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.00g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:5.33%)
실시예 45: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 에탄올 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 4분 동안 냉각시킨 후에, 에탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 3분 후에, 30ml의 TBME를 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 50분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.08g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:1.78%)
실시예 46: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 이소프로필알콜(이하 IPA라고 약칭한다) 9ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. IPA 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.87g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:1.10%)
실시예 47: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 19℃에서 아세톤 9ml 내에 용해시켰다. 아세톤 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 실온에서 계속하여 5분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.87g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.83%)
실시예 48: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 24℃에서 아세톤 9ml 내에 용해시켰다. 아세톤 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.92g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.61%)
실시예 49: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 24℃에서 THF 9ml 내에 용해시켰다. THF 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.09g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.78%)
실시예 50: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
3.0g의 도네페질을 21℃에서 아세톤 30ml 내에 용해시켰다. 분위기가 산성으로 바뀔 때까지 염화수소 가스를 실온에서 여기로 불어 넣었다. 3분간 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 2.80g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:2.78%)
실시예 51: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
4.0g의 도네페질을 18℃에서 염화메틸렌 20ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 분위기가 산성이 될 때까지 염화 수소 가스를 내부 온도 4℃에서 여기에 불어넣었다. 아르곤 가스를 여기에 불어넣었다. 얼음물욕에서 2시간 동안 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 4.09g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.81%)
실시예 52: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 에탄올 20ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 30ml의 TBME를 20℃의 내부 온도에서 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.92g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.79%)
실시예 53: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 에탄올 20ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 실온까지 냉각시켰다. 30ml의 TBME를 20℃의 내부 온도에서 여기에 가하였다. 실온에서 계속하여 20분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.80g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.52%)
실시예 54: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
10.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 에탄올 100ml 내에 용해시켰다. 교반 하에서, 그 용액을 얼음물욕 내에 냉각된 IPE 200ml 내에 가하였다. 계속하여 5분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 9.40g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.19%)
요소 분석: C H N Cl
실측치(%) 69.12 7.20 3.32 8.61
실시예 55: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 18℃에서 염화메틸렌 20ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 30ml의 TBME를 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 3분간 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.88g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:2.33%)
실시예 56: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
2.0g의 다형태(I) 도네페질 염화수소를 실험실용 접시(Schale) 위에 도말하고, 80℃에서 감압하에서 16시간 동안 놓아두었다. 1.89g의 표제 화합물을 얻었다(수분함량 0.22%).
실시예 57: 다형태(II)의 도네페질 염화수소
2.0g의 무정형 도네페질 염화수소를 실험실용 접시(Schale) 위에 도말하고, 80℃에서 감압하에서 16시간 동안 놓아두었다. 1.98g의 표제 화합물을 얻었다(수분함량 1.15%)
실시예 58: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 메탄올 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 메탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 내부 온도 7℃에서 여기에 가하였다. 5분 후, 30ml의 아세톤을 연속적으로 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 1시간 동안 계속하여 교반했다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.44g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.11%)
실시예 59: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 에탄올 4ml 내에 용해시켰다. 용액을 얼음물욕에서 실온까지 냉각시켰다. 에탄올 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 5분 후, 30ml의 TBME를 내부온도 22℃에서 여기에 가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.09g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.19%)
요소 분석:
C H N Cl
실측치(%) 69.27 7.23 3.34 8.58
실시예 60: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 아세트산에틸 9ml 내에 용해시켰다. 얼음물욕에서 그 용액을 냉각시켰다. 아세트산에틸 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 실온에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.08g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.21%)
실시예 61: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 21℃에서 아세토니트릴 9ml 내에 대부분 용해시켰다. 얼음물욕에서 그 용액을 냉각시켰다. 아세토니트릴 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 그 용액은 균질하게 되었다. 실온에서 하룻밤 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.05g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.05%)
실시예 62: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 아세톤 9ml 내에 용해시켰다. 얼음물욕에서 그 용액을 실온으로 냉각시켰다. 아세톤 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.08g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.03%)
실시예 63: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 20℃에서 교반하면서 아세톤 29ml와 이온 교환 정제수 1ml로 이루어진 혼합물 내에 용해시켰다. 얼음물욕에서 그 용액을 냉각시켰다. 아세톤 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 30분간 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.83g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.56%)
실시예 64: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 24℃에서 THF 9ml 내에 용해시켰다. THF 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.09g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.54%)
실시예 65: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 DMF 4ml 내에 용해시켰다. 얼음물욕에서 그 용액을 냉각시켰다. DMF 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 계속하여 30분간 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.08g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.72%)
실시예 66: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 20℃에서 DMSO 9ml 내에 대부분 용해시켰다. 얼음물욕에서 그 용액을 냉각시켰다. DMSO 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, TBME 30ml를 여기에 가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속하여 교반했다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.97g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.25%)
실시예 67: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
2.0g의 도네페질을 40℃에서 에탄올 20ml 내에 용해시켰다. 그 용액을 얼음물욕에서 실온까지 냉각시켰다. 분위기가 산성이 될 때까지 내부 온도 24℃에서 염화수소 가스를 여기에 불어넣었다. 10분간 교반한 후, 50ml의 TBME를 가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 2.11g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.07%)
실시예 68: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
2.0g의 도네페질을 20℃에서 톨루엔 30ml 내에 용해시켰다. 분위기가 산성이 될 때까지 실온에서 염화수소 가스를 여기에 불어넣었다. 아르곤 가스를 여기에 불어넣었다. 30분간 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 2.21g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.65%)
실시예 69: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 메탄올 5ml 내에 용해시켰다. 가열은 중지하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 얼음물 내에서 추가로 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.90g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.05%)
실시예 70: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 메탄올 5ml 내에 용해시켰다. 그 용액을 냉각시키고나서, 내부 온도 40℃에서 TBME 30ml를 여기에 가하였다. 40℃에서 3시간 동안 계속하여 교반했다. 그 혼합물을 얼음물욕에서 냉각시키고, 교반하에 45분 동안 놓아두었다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.94g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.13%)
실시예 71: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 5ml의 메탄올 내에 용해시켰다. 그 용액을 얼음물욕에서 냉각시켰다. 4분 후, 결정이 분리되기 시작하였다. 아세토니트릴 30ml를 여기에 가하고, 그리고나서, 결정을 즉시 용해하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.10g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.09%)
실시예 72: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 에탄올 20ml 내에 용해시켰다. 그 용액을 냉각시키고나서, 내부 온도 40℃에서 TBME 30ml를 여기에 가하였다. 40℃에서 3시간 동안 계속하여 교반했다. 그 혼합물을 얼음물욕에서 냉각시키고, 교반하에 20분 동안 놓아두었다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.97g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.14%)
실시예 73: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 환류시키면서 IPA 120ml 내에 용해시켰다. 가열은 중지하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반하에 놓아두었다. 얼음물욕에서 1시간동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.92g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.21%)
실시예 74: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드 15ml 내에 용해시켰다. 가열은 중지하였고, 그 용액을 교반하에 하룻밤 동안 두었다. 내부 온도 20℃에서 TBME 30ml를 여기에 가하였다. 그 혼합물을 얼음물욕에서 냉각시키고, 교반하에 3시간 동안 놓아두었다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 0.90g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.10%)
실시예 75: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 80℃에서 가열하면서 디메틸설폭시드(이하 DMSO라고 약칭한다) 15ml 내에 용해시켰다. 그 용액을 얼음물욕에서 실온까지 냉각시켰다. 내부 온도 20℃에서 TBME 30ml를 여기에 가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1.01g의 표제 화합물을 산출하였다.(수분함량:0.08%)
실시예 76 내지 95: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
하기한 표에 나타난 물질 1.0g을 실온에서 하기 표에 나타난 용매 10ml에 현탁시켰다. 실온에서 하룻밤 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 물질 용매 수율
76 다형태(I) 메탄올 0.91g
77 다형태(I) 에탄올 0.94g
78 다형태(I) 아세트산에틸 0.93g
79 다형태(I) 아세톤 0.93g
80 다형태(II) 메탄올 0.93g
81 다형태(II) 에탄올 0.95g
82 다형태(II) 아세트산에틸 0.95g
83 다형태(II) 아세톤 0.94g
84 다형태(IV) 메탄올 0.92g
85 다형태(IV) 에탄올 0.90g
86 다형태(IV) 아세트산에틸 0.92g
87 다형태(IV) 아세톤 0.94g
88 다형태(V) 메탄올 0.96g
89 다형태(V) 에탄올 0.93g
90 다형태(V) 아세트산에틸 0.97g
91 다형태(V) 아세톤 0.92g
92 무정형 메탄올 0.94g
93 무정형 에탄올 0.94g
94 무정형 아세트산에틸 0.92g
95 무정형 아세톤 0.96g
실시예 96: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
10.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 에탄올 100ml 내에 용해시켰다. 그 용액을 실온까지 냉각시켰다. 내부 온도 20℃에서 농축염산 3.01g을 여기에 가하였다. 그 용액을 얼음물욕 내에 두었다. 9분 동안 교반한 후, 이소프로필 에테르 150ml를 내부 온도 3℃에서 여기에 가하였다. 얼음물욕 내에서 300분 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 97: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
10.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 에탄올 100ml 내에 용해시켰다. 그 용액을 실온까지 냉각시켰다. 내부 온도 20℃에서 농축염산 3.01g을 여기에 가하였다. 9분 동안 교반한 후, 이소프로필 에테르 150ml를 내부 온도 20℃에서 여기에 가하였다. 실온에서 120분 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 98: 다형태(III)의 도네페질 염화수소
10.0g의 도네페질을 40℃에서 가열하면서 에탄올 100ml 내에 용해시켰다. 그 용액을 실온까지 냉각시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각시켰다. 내부 온도 20℃에서 진한 염산 3.01g을 여기에 가하였다. 그 용액을 기름욕 내에 두고, 내부 온도 40℃로 가열하였다. 이소프로필 에테르 150ml를 내부 온도 40℃에서 여기에 가하였다. 내부 온도 60℃에서 20분 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 99: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
2.0g의 도네페질을 22℃에서 교반하면서 진한 염산 0.65g과 이온 교환 정제수 10ml로 이루어진 혼합물 내에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 1.80g을 산출하였다.(수분함량:11.00%)
실시예 100: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 22℃에서 교반하면서 진한 염산 0.31g과 이온 교환 정제수 4ml로 이루어진 혼합물 내에 용해시켰다. 여기에 100ml의 THF를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 1.06g을 산출하였다.(수분함량:11.14%)
실시예 101: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
3.0g의 도네페질을 20℃에서 교반하면서 THF 88ml와 이온 교환 정제수 3ml로 이루어진 혼합물 내에 용해시켰다. THF 2ml 내의 진한 염산 0.93g을 여기에 가하였다. 얼음물욕에서 30분간 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 3.21g을 산출하였다.(수분함량:11.34%)
요소 분석:
C H N Cl
실측치(%) 61.30 7.76 2.86 7.68
실시예 102: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 22℃에서 9ml의 톨루엔 내에 용해하였다. 톨루엔 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 1.23g을 산출하였다.(수분함량:11.40%)
실시예 103: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 21℃에서 9ml의 n-헥산 내에 용해하였다. n-헥산 1ml 내의 진한 염산 0.31g을 여기에 가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 1.23g을 산출하였다.(수분함량:11.24%)
실시예 104: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질을 20℃에서 메탄올 1ml와 이온 교환 정제수 3ml와 진한 염산 0.93g으로 이루어진 혼합물 내에 용해시켰다. 실온에서 3일동안 계속하여 교반하였다. 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 0.83g을 산출하였다.(수분함량:11.04%)
실시예 105: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
2.0g의 도네페질을 10ml의 이온교환 정제수 내에 현탁시켰다. 균질화될 때까지 염화수소 가스를 내부 온도 23℃에서 여기로 불어넣었다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 1.77g을 산출하였다.(수분함량:11.10%)
실시예 106: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
1.0g의 도네페질 염화수소를 60℃에서 가열하면서 5ml의 이온교환 정제수 내에 용해시켰다. 용액은 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 분리된 결정을 여과하고 건조하여 표제 화합물 0.92g을 산출하였다.(수분함량:11.12%)
실시예 107: 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
1.0g의 다형태(II)의 도네페질 염화수소를 실험실용 접시(Schale) 위에 도말하고, 상대습도 90%를 갖는 대기하에서 24시간 동안 두었다. 1.15g의 다형태(IV)가 얻어졌다.(수분함량:12.33%)
실시예 108: 무정형 & 다형태(IV)의 도네페질 염화수소
10.0g의 다형태(III)의 도네페질 염화수소를 실험실용 접시(Schale, ψ=250mm) 위에 도말하고, 21℃에서 이온 교환 정제수 300ml 내에 용해하였다. 이 용액을 동결건조 장치로 옮겨서 3일 동안 건조시켜서 무정형 형태 9.90g을 산출하였다.
이 물질을 상대습도 90%를 갖는 대기하에서 24시간 동안 두었다. 11.20g의 다형태(IV)가 얻어졌다.(수분함량:11.21%)
실시예 109: 다형태(V)의 도네페질 염화수소
2.0g의 다형태(IV)의 도네페질 염화수소를 실험실용 접시(Schale, ψ=250mm) 위에 도말하고, 80℃에서 감압 하에서 16시간 동안 두었다. 1.75g의 표제화합물이 얻어졌다.(수분함량:0.28%)
마지막으로, 안정도 또는 흡습성의 관점에서 본 본 발명의 효능을 도네페질 염화수소의 무정형 형태와 비교하여 설명할 것이다. 본 발명은 다음과 같은 유리한 결과를 제공한다:
(1) 안정도 평가
(측정의 방법)
다형태 (I) 내지 (IV)의 도네페질 염화수소 10mg씩을 한 쌍의 샘플로서 튜브 내로 각각 취하였다. 이것들을 다음 조건 하에서 저장시키고, 불순물 함량을 주기적으로 측정하였다.
조건 저장기간
80℃ 1 주 2 주
60℃ 2 주 1 개월
40℃ 1 개월 3 개월
-20℃ 1 주 2 주 1 개월 3 개월
(HPLC 순도의 측정 방법 및 조건)
HPLC에 대한 다음 이동상 10ml를 상기 언급한 샘플들의 각 튜브에 첨가하였다. 그리고나서 불순물 함량을 다음 조건 하에서 각 샘플에 대하여 측정하였다. 두 결과에 대한 평균을 계산하였다.
칼럼(고체 상): 이너트실(Inertsil) ODS-II (4.6mm I.D.×150mm)
이동상 : CH3CN/물/70% HClO4(V/V/V=300:700:1)
검출기 : UV271 nm
유속 : 1.0 ml/분
주사 부피 : 5 ml
칼럼 온도 : 실온
결과:
1)-20℃에서의 저장(도 16을 참조)
불순물(%) 0 1 주 2 주 1 개월 3 개월
다형태(I) 0.11 0.12 0.12 0.13 0.11
다형태(II) 0.09 0.09 0.13 0.10 0.09
다형태(III) 0.15 0.14 0.13 0.13 0.15
다형태(IV) 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
무정형 0.12 0.14 0.15 0.15 0.14
2)40℃에서의 저장(도 17을 참조)
불순물(%) 0 1 개월 3 개월
다형태(I) 0.11 0.12 0.13
다형태(II) 0.09 0.08 0.08
다형태(III) 0.15 0.14 0.15
다형태(IV) 0.08 0.08 0.07
무정형 0.12 0.20 0.45
3)60℃에서의 저장(도 18을 참조)
불순물(%) 0 2 주 1 개월
다형태(I) 0.11 0.12 0.13
다형태(II) 0.09 0.12 0.09
다형태(III) 0.15 0.14 0.14
다형태(IV) 0.08 0.09 0.13
무정형 0.12 0.30 0.39
4)80℃에서의 저장(도 19를 참조)
불순물(%) 0 1 주 2 주
다형태(I) 0.11 0.12 0.19
다형태(II) 0.09 0.20 0.22
다형태(III) 0.15 0.14 0.14
다형태(IV) 0.08 0.09 0.19
무정형 0.12 2.02 3.29
상기 결과로부터, 다형태(I) 내지 (IV)가 무정형 형태보다 열에 대한 안정도에서 더 우수하다는 것이 명백하다.
(2)흡습성 분석
(측정 방법)
다형태(I) 내지(IV)는 25℃에서 다음 상대 습도를 갖는 대기하에서 저장하였다. 수분함량은 일본 약전에 의해 소개된 일반적인 방법(칼 피셔 방법)에 따라서 측정하였다.
결과(도 20을 참조)
상대습도 수분함량(%)다형태
(%) (I) (II) (III) (IV) 무정형
초기 4.34 0.26 0.11 12.87 2.03
10.6 4.54 0.28 0.15 10.70 4.09
22.2 4.75 0.29 0.14 10.60 4.78
31.0 5.07 0.32 0.26 10.77 5.61
42.8 5.25 0.39 0.13 11.03 7.80
51.0 5.38 0.43 0.15 11.28 9.29
61.8 5.49 0.40 0.18 11.40 12.01
75.0 5.65 1.73 0.15 11.62 13.89
84.0 5.64 13.70 0.16 11.72 13.74
93.0 5.76 13.99 0.15 11.84 14.51
96.6 5.88 14.18 0.17 11.80 14.53
100.0 10.37 15.93 9.71 12.26 15.44
상기 결과에서, 다형태(I) 내지 (IV)는 각각 상대 습도 96.6%까지, 75.0%까지, 96.6%까지, 100%까지 흡습성을 나타내지 않았다. 무정형 도네페질 염화수소는 10.6%에서 그리고 그 이후에 흡습성을 나타내었다. 이들 실험 결과는 다형태의 도네페질 염화수소(I) 내지 (IV)가 우수한 열 안정도와 낮은 흡습성을 갖는다는 것을 보여준다.

Claims (31)

  1. 분말 X-선 회절 패턴에서 I/I0 로 표현된 하기의 강도를 갖는 회절각도의 피크와, 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서 cm-1로 표현된 하기의 흡수 피크들에 의해 특정되는 다형결정(polymorph)(III)의 염산도네페질, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염.
    (다형결정(III)의 분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
    브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
    559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 cm-1.)
  2. 에탄올에 염산도네페질을 용해시키는 단계와, 이 용액에 디에틸에테르를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  3. 염화 메틸렌에 염산도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 n-헥산을 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  4. 아세톤에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  5. 아세트산에틸에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  6. 에탄올에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계와, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 및 n-헥산으로부터 선택된 용액을 상기 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 용매는 이소프로필에테르이고, 상기 결정 침전물은 침전 후 1시간 이상이 지난 후 여과되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기에 규정된 다형결정(I) 또는 다형결정(II)를 가열하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
    (다형결정(I) 및 다형결정(II)는, 분말 X-선 회절 패턴에서 I/I0 로 표현된 하기의 강도를 갖는 회절각도의 피크와, 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서 cm-1로 표현된 하기의 흡수 피크들에 의해 특정되는, 다형결정(polymorph) (I), (II)의 염산도네페질, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염.
    (1) 다형결정(I)의 분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
    브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
    463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm-1.
    (2) 다형결정(II)의 분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
    브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
    699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm-1.)
  9. 아세틸콜린에스테라제 활성을 억제하기 위한 제 1 항에 규정된 다형결정(Ⅲ)의 염산도네페질의 약리학적 유효량을 함유하는 것을 특징으로 하는 노인성 치매의 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머 타입의 노인성 치매인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 메탄올에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계와, 이어서 아세톤을 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  12. 에탄올에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계와, 이어서 상기 용액에 t-부틸메틸에테르을 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  13. 아세토니트릴에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  14. 도네페질을 6배 이상의 부피의 테트라히드로퓨란에 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  15. 아세톤과 물 혼합물에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  16. N,N-디메틸포름아미드에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  17. 디메틸설폭시드에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계와, 이어서 t-부틸메틸에테르를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  18. 톨루엔에 도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  19. 10℃ 이상의 온도에서 메탄올로부터 염산도네페질을 결정화하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  20. 메탄올에 염산도네페질을 용해시키는 단계와, 균질한 용액에 t-부틸메틸에테르를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  21. 메탄올에 염산도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 아세토니트릴을 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  22. 에탄올에 염산도네페질을 용해시키는 단계와, 30℃ 보다 높은 온도에서 상기 용액에 t-부틸메틸에테르를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  23. 이소프로필알콜로부터 염산도네페질을 결정화하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  24. N,N-디메틸포름아미드에 염산도네페질을 용해시키는 단계와, 상기 용액에 t-부틸메틸에테르를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  25. 디메틸설폭시드에 염산도네페질을 용해시키는 단계와, t-부틸메틸에테르를 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  26. 다형결정(I)의 염산도네페질을 용매내에서 전환(conversion)시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
    (다형결정(Ⅰ)은, 분말 X-선 회절 패턴에서 I/I0 로 표현된 하기의 강도를 갖는 회절각도의 피크와, 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서 cm-1로 표현된 하기의 흡수 피크들에 의해 특정되는, 다형결정 (I)의 염산도네페질, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염. 분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다.
    브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
    562.7, 603.2, 700.4, 749.6, 798.1, 859.2, 896.0, 921.3, 946.3, 971.8, 1038.0, 1119.3, 1216.8, 1266.0, 1315.4, 1367.7, 1454.1, 1501.5, 1537,8, 1555.9, 1590.7, 1643.7, 1681.9, 2350.9, 2534.0, 2922.1, 3381.8, 3585.2 cm-1.)
  27. 하기의 다형결정(II)의 염산도네페질을 용매내에서 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
    (다형결정(II)는, 분말 X-선 회절 패턴에서 I/I0 로 표현된 하기의 강도를 갖는 회절각도의 피크와, 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서 cm-1로 표현된 하기의 흡수 피크들에 의해 특정되는, 다형결정 (Ⅱ)의 염산도네페질, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염. 분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다:
    브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
    560.1, 698.9, 749.1, 846.2, 947.6, 1036.1, 1119.3, 1222.7, 1266.4, 1318.7, 1364.1, 1458.3, 1500.9, 1522.3, 1534.0, 1542.6, 1560.2, 1570.3, 1592.0, 1637.0, 1647.9, 1654.4, 1689.5, 1718.3, 1734.7, 1751.7, 1773.9, 1793.8, 1830.7, 1846.0, 1870.1, 2345.1, 2489.9, 2927.9, 3448.1 cm-1.
  28. 하기의 다형결정(IV)의 염산도네페질을 용매내에서 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
    (다형결정(Ⅳ)는, 분말 X-선 회절 패턴에서 I/I0 로 표현된 하기의 강도를 갖는 회절각도의 피크와, 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서 cm-1로 표현된 하기의 흡수 피크들에 의해 특정되는, 다형결정 (Ⅳ)의 염산도네페질, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염. 분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다:
    브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
    561.5, 709.0, 766.2, 786.3, 804.9, 857.0, 944.3, 979.3, 1041.5, 1118.7, 1264.6, 1318.7, 1364.1, 1458.1, 1499.2, 1542.5, 1560.1, 1588.1, 1636.6, 1647.8, 1654.3, 1684.3, 1718.2, 1734.4, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1830.5, 1845.8, 1870.1, 2344.8, 2369.3, 2719.2, 2922.9, 3324.0 cm-1.)
  29. 하기의 다형결정(V)의 염산도네페질을 용매내에서 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
    (다형결정(Ⅴ)는, 분말 X-선 회절 패턴에서 I/I0 로 표현된 하기의 강도를 갖는 회절각도의 피크와, 브롬화칼륨 내의 적외선 흡수 스펙트럼에서 cm-1로 표현된 하기의 흡수 피크들에 의해 특정되는, 다형결정 (Ⅴ)의 염산도네페질, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염. 분말 X-선 회절 패턴의 피크는 다음과 같다:
    브롬화칼륨 내에서의 적외선 흡수 스펙트럼의 파수(cm-1)는 다음과 같다.
    506.5, 559.7, 594.4, 698.0, 740.8, 805.1, 861.9, 948.5, 972.1, 1039.9, 1120.8, 1220.7, 1264.8, 1314.6, 1364.1, 1458.0, 1499.5, 1542.5, 1560.2, 1592.1, 1692.9, 2500.1, 2924.2, 2998.9, 3422.1 cm-1.)
  30. 무정형의 염산도네페질을 용매 내에서 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에서 규정된 다형결정(III)의 염산도네페질의 제조방법.
  31. 제 26 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸 또는 아세톤 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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