JPH08511781A - Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の治療的に活性なアザ複素環式化合物、その調製方法及びその化合物を含んで成る薬理組成物に関する。この新規の化合物はGABAの取り込みに関連する中枢神経系の病気を処置するのに有効である。式（Ｉ）において、Ａはフェニル、ベンジリデン、フェニルで置換されたＣ_1-4アルキル又はフェニルで置換されたＣ_2-4アルケニルにより任意的に置換された飽和又は不飽和の５又は６員環炭素環であり、ここでフェニル又はベンジリデンは任意的にハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されており、そして飽和又は不飽和の５又は６員環炭素環はベンゾ環と任意的に縮合していてよい。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類 発明の技術分野 この発明は、置換されたアルキル連鎖がＮ−置換基の一部を形成する新規なＮ −置換アザ複素環式カルボン酸類、およびそのエステル酸、およびその塩類；そ の製造方法；これらの化合物を含有する組成物；ならびにγ−アミノ酪酸の神経 伝達系の異常機能の臨床治療に用いるこれらの化合物の用途に関する。 発明の背景 近年、γ−アミノ酪酸（以後GABAと呼称する）（哺乳類の中枢神経系における 抑制性神経伝達物質）に関する多くの薬理学的研究が行われている。 GABAの取り込みの“阻害されると、シナプス間隙におけるこの抑制性神経伝達 物質の利用効率が高まり、その結果GABA作動性活性（GABA'ergic activity）が 増大する。増大したGABA作動性活性は例えば不安、痛みおよびてんかんならびに 筋肉と運動の障害の治療に有用である。（例えば、P.Krogs-gaard-Larsenら，Pr ogress in Medical Chemistry，22巻，68〜112頁，1985年参照）。 シナプス間隙からシナプス前神経末端とグリア細胞へのGABAの取り込みの公知 の強力な阻害剤としては例えば３−ピペリジンカルボン酸（ニペコチン酸）があ る。しかし３−ピペリジンカルボン酸自体は、比較的極性の化合物であり、血液 脳関門を横切ることができないので、医薬としての実用性は見出されていない。 米国特許第4,383,999号および同第4,514,414号ならびにヨーロ ッパ特許第236342号および同第231996号には、Ｎ−（４，４−ジ置換−３−ブテ ニル）アザ複素環式カルボン酸類のいくつかの誘導体が、GABA取り込みの阻害剤 として特許請求がなされている。ヨーロッパ特許第342635号および同第374801号 には、オキシムエーテル基とビニルエーテル基がそれぞれＮ−置換基の一部を形 成しているＮ−置換アザ複素環式カルボン酸類が、GABA取り込みの阻害剤として 特許請求がなされている。さらに国際特許願公開第WO9107389号および同第WO922 0658号には、Ｎ−置換アザ環式カルボン酸類がGABA取り込みの阻害剤として特許 が請求されている。ヨーロッパ特許第221572号では、１−アリール−オキシアル キルピリジン−３−カルボン酸類がGABA取り込みの阻害剤として特許請求がなさ れている。 Yunger，L.M.ら，J.Pharm. Exp. Ther.，228巻，109頁，1984年によれば、Ｎ −（４，４−ジフェニル−３−ブテニ−１−イル）ニペコチン酸（SK & F 89976 Aと命名）；Ｎ−４，４−ジフェニル−３−ブテニ−１−イル）グバシン〔Ｎ− ４，４−diphenyl−３−buten−１−yl）guvacine〕（SK & F 100330Aと命名） ；Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニ−１−イル）−ホモ−β−プロリン（ SK & F 100561と命名）およびＮ−（４−フェニル−４−（２−チエニル）−３ −ブテニ−１−イル）ニペコチン酸（SK & F 100604Jと命名）はGABA取り込みの 経口で有効な阻害剤とされている。これらのデータは、Krogs-gaard-Larsen，P. ら，Epilepsy Res.，１巻，77〜93頁，1987年に要約されている。 発明の説明 この発明は、下記式Ｉ： （式中、 Ａは、フェニル、ベンジリデン、フェニルにより置換されたＣ_1-4アルキル又 はフェニルにより置換されたＣ_2-4アルケニルにより任意的に置換された飽和又 は不飽和の５又は６員環炭素環であり、ここでフェニル又はベンジリデンは任意 的にハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はトリフルオロメチルにより 置換されており、そして飽和又は不飽和の５又は６員環炭素環は任意的にベンゾ 環と縮合していてよい； Ｒ¹及びＲ²は水素であるか、又は一緒になって結合を表していてよく； Ｘはヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； ｎは２，３，４又は５である）で表わせる新規なＮ−置換アザ複素環式カルボン 酸類およびそのエステル又はその医薬として許容される塩に関する。 式Ｉの化合物は幾何異性体および光学異性体として存在する場合があるが、こ れらのすべての異性体およびその混合物はこの発明に含まれる。これらの異性体 は、クロマトグラフィー法または適切な塩の分別結晶法のような標準の方法で分 離することができる。 この発明の化合物は、医薬として許容される酸付加塩として任意に存在し、ま たはそのカルボン酸基がエステル化されていないときに医薬として許容される金 属塩もしくは任意にアルキル化されたアンモニウム塩として存在する。 このような塩の例としては、無機および有機の酸付加塩、例えば 塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイ ン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または類似の医薬として許 容される無機もしくは有機の酸付加塩があり、そしてJournal of Pharmaceutica l Science, 66巻，２頁，1977年に列挙されている医薬として許容される塩類が ありこれは本明細書に援用するものである。 この発明の好ましい実施態様では、Ｃ_1-4アルキルはメチルまたはエチルであ り、Ｃ_2-4アルケニルはエチリデンであり、Ｃ_1-4アルコキシはメトキシまたはエ トキシであり、そしてＸはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはｎ−プロ ポキシ等であり、そしてｎは２または３等である。 式Ｉの化合物は親油性が高いので、脳に対する利用効率が高く、かつＮ−置換 基がない親化合物（例えばニコペチン酸およびグバシン）より、GABA取り込み部 位に対する親和性がはるかに高い。 シナプス間隙からのGABAの取り込みを阻害する式Ｉで表される新規な化合物は 、GABA作動性活性の選択的強化を行う点で、中枢神経系で有用な薬理特性をもっ ているということが証明されたのである。式Ｉの化合物は例えば痛み、不安、錐 休外路性ジスキネジー、てんかんおよび特定の筋肉障害と運動障害を治療するの に用いることができる。またこれらの化合物は鎮静薬、催眠薬および抗うつ薬と しても有用である。 式Ｉの化合物は下記の方法で製造される。Ａ法 Ａが前記定義と同じである式IIの化合物は、Ｒ¹，Ｒ²，ｎおよびＸが前記定義 と同じであり、Ｚがハロゲン、ｐ−トルエンスルホン酸基またはメタンスルホン 酸基（mesylate）のような適切な離核基である式IIIの化合物と反応することが できる。このアルキル化反応は、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタ ノン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトンまたはトルエンのような適 切な溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下、使用される溶媒の還流 温度までの温度で例えば１〜120時間行われる。Ｘがアルコキシであるエステル 類が製造されたならば、ＸがOHである式Ｉの化合物は、好ましくは室温で、アル カリ金属水酸化物の水溶液とメタノールもしくはエタノールのようなアルコール との混合物中、例えば約30分間〜６時間、エステル基を加水分解することによっ て製造することができる。 式IIの化合物は当該技術分野の当業者に知られている方法で容易に製造するこ とができる。式IIIの化合物はヨーロッパ特許第374801号に記載の方法によって 製造することができる。 特定の環境下で、上記方法で使用される中間体を保護する必要があるときがあ る。例えば式IIIの化合物を適切な保護基で保護することがある。カルボン酸基 は例えばエステル化される。このような基の導入と除去については、T.W. Green eとP.G.M. Wats著“Protective Groups in Oraganic Synthesis”第２版（John Wiley社，19 91年）に記載されている。薬理学的方法 この発明の化合物の、〔³Ｈ〕−GABA取り込みの生体外阻害性の値は、特にFja llandの方法（Acta Pharmacol. Toxicol.，42巻，73〜76頁，1978年）によって 検定した。 雄のウイスターラットの皮質組織を、10倍容積の0.32Ｍスクロース中、ガラス ／PTFEホモジナイザーを用いて手動でゆるやかにホモジナイズした。120mMのNaC l，9.2mMのKCl，4mMのMgSO₄，2.3mMのCaCl₂および10mMのグルコースを含有する4 0mMトリスHCl緩衝液（30℃でpH7.5）中、30℃で60分間インキュベートした。 いくつかの代表的化合物のGABA取り込み阻害性の値を表１に記録してある。 前記の適応症の場合、投与量は使用される式Ｉの化合物、投与方法および所望 の治療法によって変わる。しかし、便宜上１日当り１〜５回で任意に徐放形で、 約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約500mgの式Ｉの化合物を投与すること によって一般に満足すべき結果が得られる。経口投与に適した剤形は通常、医薬 の担体または希釈剤と混合して式Ｉの化合物を約0.5mg〜約1000mg、好ましくは 約１mg〜約500mg含有している。 式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形態で、また は可能な場合には金属塩もしくは低級アルキルアンモニウム塩として投与するこ とができる。 またこの発明は、式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩を含有する 医薬組成物に関し、そして通常このような組成物は医薬の担体または希釈剤も含 有している。この発明の化合物を含有する組成物は通常の方法で製造することが でき、在来の形態例えばカプセル剤、錠剤、液剤または懸濁剤の形態で登場させ ることができる。 使用される医薬担体は従来の固体または液体の担体でもよい。固体担体の例は 、ラクトース、白上、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ アゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液体の担体の例 は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水である。 同様に、担体または希釈剤は、当該技術分野で公知の時間遅延剤、例えばグリ セリンモノステアレートまたはグリセリンジステアレートを単独またはワックス と混合して含有させてもよい。 経口投与用の固体担体が用いられる場合、その製剤は錠剤にしてもよく、粉末 もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンのカブセル中に入れてもよく、またはト ローチもしくは口中錠の形態でもよい。固体担体の量は広範囲にわたって変化す るが通常約25mg〜約１ｇである。液体の担体が用いられる場合、その製剤は、シ ロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体の 懸濁剤もしくは液剤のような注射用滅菌液体の形態である。 一般に、この発明の化合物は、１回服用量として50〜200mgの有効成分を医薬 として許容される担体中またはこの担体とともに含有する１回服用剤形で投与さ れる。 この発明の化合物の投与量は、患者、例えばヒトに医薬として投 与する場合、１〜500mg／日であり、例えば１回投与当り約100mgである。 従来の錠剤化法で製造される一般的な錠剤は以下の成分を含有している。コア： 有効化合物（遊離化合物またはその塩として） 100mg コロイド二酸化ケイ素〔Aerosil（登録商標）〕 1.5mg 微結晶性セルロース〔Avicel（登録商標）〕 70mg 改質セルロースガム〔Ac-Di-Sol（登録商標）〕 7.5mg ステアリン酸マグネシウムコーティング： HPMC 約9mg^* Mywacett（商標）９−40Ｔ 約0.9mg^* フィルムコーティング用に可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド。 投与経路は、有効化合物を適正なまたは望ましい作用部位に有効に輸送する任 意の経路であり、例えば、経口もしくは非経口の例えば直腸、経皮、皮下、静脈 内、筋肉内もしくは鼻腔内の経路があるが、経口経路が好ましい。実施例 式Ｉの化合物の製造方法を以下の実施例でさらに説明するが、この発明を限定 するものではない。 以後、TLCは薄層クロマトグラフィーを意味し、THFはテトラヒドロフランを、 CDCl₃はジュウテリオクロロホルムを、そしてDMSO-d₆はヘキサジュウテリオジメ チルスルホキシドを意味する。実施例化合物の構造は元素分析またはNMRで確認 する。NMRのピークは 適切な場合、標題の化合物の特性ブロトンに帰属させる。NMRのシフト（８）はp art per million（ppm）で示してある。m.p.は融点であり℃で示す。カラムクロ マトグラフィーは、Merkシリカゲル60（製品番号9385）を用い、W.C. Stillら、 J. Org. Chem.，43巻，2923〜2925頁，1978年に記載されている方法にしたがっ て実施した。出発物質として用いられる化合物は、公知の化合物であるか、また はそれ自体公知の方法で容易に製造できる化合物である。 実施例１ （Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニルシクロヘキシリデン）アミノ）オキシ） エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ２−フェニルシクロヘキサノン（5.0ｇ，29mmol）及びヒドロキシルアンモニ ウムクロリド（6.0ｇ，86mmol）の、エタノール（20ml）と水（10ml）の混合物 中の撹拌懸濁物に、炭酸カリウム（11.9ｇ，86mmol）の水溶液（50ml）を加えた 。この反応混合物を室温で５ｈ撹拌し、そしてその沈渣を濾過により単離し、次 いで水で洗った。風乾後、5.1ｇの２−フェニルシクロヘキサノンオキシムが固 体として得られた。m.p. 159−160℃。 上記のオキシム（2.0ｇ，11mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３ −ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（3.7ｇ，11mmol、欧州特許出願 第374,801号）、炭酸カリウム（4.6ｇ，33mmol）及びアセトン（50ml）の混合物 を室温で６日間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を真空でエバポ レートさせた。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン ／酢酸エチル、勾配３／１〜１／１）で２回精製し、油として0.65ｇの（Ｒ）− １−（２−（（（２−フェニルシクロヘキシリデン）アミノ）オキシ）エチル） −３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルが得られた。 上記のエステル（0.6ｇ，1.6mmol）をエタノール（５ml）に溶かし、そして４ Ｎの水酸化ナトリウム（1.6ml）を加えた。この混合物を室温で20ｈ撹拌し、氷 浴に入れ、そして過剰量の濃塩酸を加えた。その混合物を真空でエバボレートし 、そしてジクロロメタン（300ml）を加えた。相分離させ、そして有機相を水（ ５ml）で洗い、そして乾かした（MgSO₄）。溶媒を真空でエバポレートし、アモ ルファス状の固体として0.52ｇの表題の化合物が得られた。 m.p.43−45℃。C₂₀H₂₈N₂O₃.HCl.1/4H₂Oについての計算値： Ｃ，62.3％；Ｈ，7.7％；Ｎ，7.3％；実測値： Ｃ，62.4％；Ｈ，7.8％；Ｎ，7.2％。 実施例２ （Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニルシクロヘキセ−２−エニリデン）アミノ ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ２−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン（0.6ｇ，3.5mmol，Tetrahedro n 1972，28，2369）、ヒドロキシアンモニウムクロリド（0.5ｇ，７mmol）及び ドライピリジン（15ml）を３ｈ還流加熱した。この反応混合物を冷却し、そして その溶媒を真空でエバポレートした。10％のクエン酸溶液をpHが酸性となるまで 加え、次いで相分離させた。その有機相を10％のクエン酸溶液で抽出し、そして 乾かした（MgSO₄）。その溶媒を真空でエバポレートし、0.55ｇの２−フェニル −２−シクロヘキセン−１−オンオキシムが得られた。m.p. 144−146℃。 上記のオキシム（0.55ｇ，2.9mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）− ３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（1.0ｇ，2.9mmol、欧州特許出 願第374,801Ａ号）、炭酸カリウム（1.0ｇ，7.3mmo1）及びアセトン（25ml）の 混合物を室温で14日間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を真空で エバポレートさせ た。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（125ｇ；ヘプタン／酢酸エ チル、１／１）で精製し、油として0.4ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（２−フェ ニルシクロヘキセ−２−エニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジ ンカルボン酸エチルエステルが得られた。 上記のエステル（0.4ｇ，1.1mmol）をエタノール（10ml）に溶かし、そして４ Ｎの水酸化ナトリウム（１ml）を加えた。この混合物を室温で３ｈ撹拌し、そし て過剰量の濃塩酸を加え、続いてジクロロメタン（400ml）を加えた。その懸濁 物を乾かし（MgSO₄）、次いで真空でエバポレートした。その残渣をアセトンと 共に再エバポレートし、アセトンに溶かし（10ml）、そして結晶させた。これに より、固体として0.17ｇの表題の化合物が得られた。 m.p. 171−172℃。C₂₀H₂₆N₂O₃.HCl.1/4H₂Oについての計算値： Ｃ，62.7％；Ｈ，7.2％；Ｎ，7.3％；実測値： Ｃ，63.0％；Ｈ，7.4％；Ｎ，6.9％。 実施例３ （Ｒ）−１−（２−（（（２−（ベンジリデン）シクロヘキシリデン）アミノ） オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ２−ベンジリデンシクロヘキサノン（3.5ｇ，18.8mmol，J. Chem. Soc，1949 ，2957）、ヒドロキシアンモニウムクロリド（3.9ｇ，56mmol）及びエタノール （50ml）の混合物を室温で３日間撹拌した。その溶媒を真空でエバポレートし、 そしてその残渣を酢酸エチル（200ml）と水（50ml）との混合物に溶かした。相 分離させ、そしてその水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。合わせた有機抽 出物を水で洗い、そして乾かした（MgSO₄）。その溶媒を真空でエバポレートし 、固体としての3.7ｇの２−ベンジリデンシクロヘキサノンオキシムが得られた 。m.p. 114−115℃。 上記のオキシム（3.7ｇ，18.4mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）− ３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（7.0ｇ，20.2mmol、欧州特許 出願第374,801号）、炭酸カリウム（10.2ｇ，73.5mmol）及びアセトン（150ml） の混合物を室温で11日間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を真空 でエバポレートさせた。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（200ｇ ；シクロヘキサン／酢酸エチル、３／２）で精製し、油として2.5ｇの（Ｒ）− １−（２−（（（２−（ベンジリデン）シクロヘキシリデン）アミノ）オキシ） エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルが得られた。 上記のエステル（2.5ｇ，6.5mmol）をエタノール（20ml）に溶かし、そして４ Ｎの水酸化ナトリウム（4.9ml）を加えた。この混合物を室温で３ｈ撹拌し、そ して過剰量の濃塩酸を加え、次いでジクロロメタン（300ml）を加えた。相分離 させ、そして有機相を乾かし（MgSO₄）、そして溶媒を真空でエバポレートした 。その残渣をアセトンと共に再エバポレートし、そしてアセトン（180ml）から 再結晶化させ、固体として1.5ｇの表題の化合物が得られた。 m.p. 116℃分解。C₂₁H₃₀N₂O₃.HCl. についての計算値： Ｃ，63.9％；Ｈ，7.9％；Ｎ，7.1％；実測値： Ｃ，63.9％；Ｈ，7.6％；Ｎ，6.9％。 実施例４ （Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１− ナフチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ２−フェニル−１−テトラロン（1.1ｇ，５mmol，J.Am. Chem. Soc. 1949，71 ，1092）、ヒドロキシアンモニウムクロリド（0.7ｇ，10mmol）及びドライピリ ジン（30ml）の混合物を４ｈ還流加熱し、次 いで室温で一夜撹拌した。この溶媒を真空でエバポレートし、そしてその残渣を 酢酸エチル（50ml）及び10％のクエン酸（50ml）の混合物の中で撹拌した。相分 離させ、そして有機相を水で洗い、そして乾かした（MgSO₄）。その溶媒を真空 でエバポレートし、固体としての1.2ｇの２−フェニル−１−テトラロンオキシ ムを得た。m.p. 156−157℃。 上記のオキシム（1.Oｇ，4.2mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３ −ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（2.2ｇ，6.3mmol、欧州特許出願 第374,801号）、炭酸カリウム（1.5ｇ，11mmol）及びアセトン（25ml）の混合物 を室温で10日間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を真空でエバポ レートさせた。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（150ｇ；ヘプタ ン／酢酸エチル、７／３）で精製し、油として0.6ｇの（Ｒ）−１−（２−（（ （２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アミノ） オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルが得られた。 上記のエステル（0.6ｇ，1.6mmol）をエタノール（10ml）に溶かし、そして４ Ｎの水酸化ナトリウム（1.1ml）を加えた。この混合物を室温で４ｈ撹拌し、そ して過剰量の濃塩酸を加え、そしてジクロロメタン（300ml）を加えた。その混 合物を乾かし（MgSO₄）、溶媒を真空でエバポレートし、それを再びアセトンと 共に再エバポレートし、そしてアセトンから結晶化させた。これにより、固体と して0.5ｇの表題の化合物が得られた。 m.p. 160−162℃。C₂₄H₂₈N₂O₃.HCl.H₂Oについての計算値： Ｃ，66.5％；Ｈ，6.9％；Ｎ，6.5％；実測値： Ｃ，66.4％；Ｈ，6.8％；Ｎ，6.1％。 実施例５ （Ｒ）−１−（２−（（（３−フェニル−１−インダニリデン）アミノ）オキシ ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ３−フェニル−１−インダノン（4.2ｇ，20mmol，J. Chem. Soc. 1949，2957 ）、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（2.8ｇ，40mmol）及びピリジン（30ml ）の混合物を一夜還流加熱した。その反応混合物を冷却し、そして溶媒を真空で エバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶かし、そして過剰量の10％のクエ ン酸溶液で洗った。その有機相を乾かし（MgSO₄）、そしてその溶媒を真空でエ バポレートして固体を得、それをシクロヘキサン及び酢酸エチルを伴って粉砕し た。その固体を濾過により単離し、風乾して、固体としての2.8ｇの３−フェニ ル−１−インダノンオキシムを得た。m.p. 123−125℃。 上記のオキシム（1.1ｇ，５mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３ −ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（1.7ｇ，５mmol、欧州特許出願 第374,801号）、炭酸カリウム（1.7ｇ，13mmol）及びアセトン（25ml）の混合物 を室温で11日間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を真空でエバポ レートさせた。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（100ｇ；ヘプタ ン／酢酸エチル、１／１）で精製し、油として0.65ｇの（Ｒ）−１−（２−（（ （２−フェニル−インダニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジン カルボン酸エチルエステルが得られた。 上記のエステル（0.6ｇ，1.5mmol）をエタノール（15ml）に溶かし、そして４ Ｎの水酸化ナトリウム（1.1ml）を加えた。この混合物を室温で５ｈ撹拌し、そ して過剰量の濃塩酸を加え、そしてジクロロメタン（300ml）を加えた。相分離 させ、そして有機相を乾かし（MgSO₄）、そして溶媒を真空でエバポレートした 。その残渣をアセトン（15ml）に溶かし、そして結晶化のために放置した。単離 及び乾燥 後、固体として0.6ｇの表題の化合物が得られた。 m.p. 204−205℃。C₂₃H₂₆N₂O₃.HCl. についての計算値： Ｃ，66.6％；Ｈ，6.6％；Ｎ，6.8％；実測値： Ｃ，66.3％；Ｈ，6.6％；Ｎ，6.4％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ソレンセン，ペル オラフ デンマーク国，デーコー―2000 フレデリ クスベルウ，ホビツバイ 15 (72)発明者 ペテルセン，ハンス デンマーク国，デーコー―2720 バンレー ゼ，グルダイェルバイ 11 (72)発明者 ルント，フリードリヒ ベーレント デンマーク国，デーコー―2980 コッケダ ル，ローゼンハーベン 118

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉの化合物 （式中、 Ａは、フェニル、ベンジリデン、フェニルにより置換されたＣ_1-4アルキル又 はフェニルにより置換されたＣ_2-4アルケニルにより任意的に置換された飽和又 は不飽和の５又は６員環炭素環であり、ここでフェニル又はベンジリデンは任意 的にハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はトリフルオロメチルにより 置換されており、そして飽和又は不飽和の５又は６員環炭素環は任意的にベンゾ 環と縮合していてよい； Ｒ¹及びＲ²は水素であるか、又は一緒になって結合を表していてよく； Ｘはヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； ｎは２，３，４又は５である）又はその医薬として許容される塩。 ２．（Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニルシクロヘキシリデン）アミノ）オ キシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニルシクロヘキセ−２−エニリデン）アミ ノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（（（２−（ベンジリデン）シクロヘキシリデン）アミノ ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペ リジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（（（３−フェニル−１−インダニリデン）アミノ）オキ シ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸； 又はそれらの薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。 ３．請求項１記載の化合物を調製する方法であって、 ａ）式IIの化合物 Ａ＝Ｎ−OH （II） （式中、Ａは前記の通りである）を式IIIの化合物 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｘ及びｎは、前記の通りであり、そしてＺは離核基である） と反応させるか、又は ｂ）式Ｉの化合物 （式中、Ａ，Ｒ¹，Ｒ²及びｎは前記の通りであり、そしてＸはＣ_1-4アルコキシ である）を加水分解してＡ，Ｒ¹，Ｒ²及びｎが前記の通りであり、そしてＸがヒ ドロキシである式Ｉの化合物を得る； ことを特徴とする方法。 ４．活性成分としての請求項１記載の化合物と、薬理学的に許容される担体又 は希釈剤とを含んで成る、薬理組成物。 ５．GABAの取り込みに関連する中枢神経系の病気を処置するのに適当な薬理組 成物であって、有効な量の請求項１記載の化合物と、薬理学的に許容される担体 又は希釈剤とを含んで成る薬理組成物。 ６．0.5mg〜1000mgの請求項１記載の化合物を単位投与当り含んで成る、請求 項４又は５記載の薬理組成物。 ７．GABAの取り込みに関連する中枢神経系の病気の処置を必要とする対象者の かかる病気を処置する方法であって、有効な量の請求項１記載の化合物を前記対 象者に投与することを含んで成る方法。 ８．GABAの取り込みに関連する中枢神経系の病気の処置を必要とする対象者の かかる病気を処置する方法であって、請求項５記載の組成物を前記対象者に投与 することを含んで成る方法。 ９．GABAの取り込みに関連する中枢神経系の病気の処置のための医薬の調製の ための請求項１記載の化合物の利用。