DK165366B - 3-piperidincarboxylsyrer eller 3-tetrahydropyridin-carboxylsyrer, n-substitueret med en di-phenyl-,di-thienyl- eller phenyl-thienyl-substitueret aetergruppe, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

5

DK 165366B

Nærværende opfindelse angår hidtil ukendte N-substituerede 3-piperidin- eller 3-tetrahydropyridin-carboxylsyrer og estre heraf, hvori en alkylætergruppe udgør en del af 10 N-substituenten, og salte heraf med den i krav 1 angivne formel I, fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser og farmaceutiske præparater hvori forbindelserne indgår.

15 X de senere år har der foregået megen farmakologisk forskning omkring H -aminosmørsyre (herefter betegnet GABA), en hæmmende neurotransmitter i centralnervesystemet hos pattedyr.

20 Hæmning af GABA-optagelse resulterer i en øget tilgængelighed af denne hæmmende neurotransmitter i den synaptiske kløft, og dermed i øget GABA'ergisk aktivitet. Øget GABA'-ergisk aktivitet kan være nyttig i behandlingen.af f.eks. angst, smerte, epilepsi, samt muskel- og bevægelsessygdom-25 me (se f.eks. Krogsgaard-Larsen, P. et al., Progress in Medicinal Chemistry, 22 (1985) 68-112, Advances in Drug Research, 17 (1988), 381-456.

En velkendt og potent hæmmer af GABA-optagelse fra den 30 synaptiske kløft ind i presynaptiske nerveender og gliale celler er f.eks. piperidin-3-carboxylsyre (nipecotinsyre).

Da det imidlertid er en relativt polariseret forbindelse, og den derfor er ude af stand til at passere blod-hjerne barrieren, har piperidin-3-carboxylsyren ikke fundet nogen 35 praktisk anvendelse som et lægemiddel.

DK 165366 B

2 I US patentbeskrivelserne nr. 4,383,999 og nr. 4,514,414 (SmithKline Beckman Corporation) og europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 236342 og nr. 231996 (Novo Industri A/S) angives aryl og hetero-aryl derivater af N-(4,4-di-5 substitueret-3-buten-l-yl)azaheterocykliske carboxylsyrer som værende GABA-optagelseshæmmere. I dansk patentansøgning nr. 2314/89 (Novo Industri A/S) angives N-alkyl-sub-stituerede azaheterocykliske carboxylsyrer, hvor alkylkæ-derr videre er substitueret med en oximætergruppe, som hæm- .

10 mere af GABA optagelse. Europæisk offentliggørelsesskrift nr. 221.572 og dansk ans. nr. 5280/86 (Warner-Lambert Company) angiver, at l-arylmethoxyalkylpyridin-3-carboxyl-syrer er hæmmere af GABA-optagelse.

15 Ifølge Yunger, L.M. et al, J.Pharm.Exp.Therap. 228 (1984) 109·, er N-(4,4-diphenyl-3-buten-l-yl)nipecotinsyre (betegnet 1SK&F 89976A), N-(4,4-diphenyl-3-buten-l-yl)guvacin (betegnet SK&F 100330Aj, N-(4,4-diphenyl-3-buten-l-yl)homo-β-prolin (betegnet SK&F 100561) og N-(4-phenyl-4-(-2-thie- 20 nylH3-buten-l-yl)nipeco tinsyre (betegnet - SK&F 100604J) .. oralt;aktive hæmmere af GABA optagelse. .Disse data er· opsummeret i Krogsgaardr-Larsen, P. et al*·, Epilepsy Res. .1 (1987) 77-93.' kv ' - -v.··. : 25 Nipecotinsyre er piperidin-3-earboxylssyre, guvacine er.

1,2,5,6-tetrdhydropyridin-3-carboxylsyre og homo-B-prolin er pyrrolidin-3-eddikesyre.

Nærværende opfindelse angår hidtil ukendte N-substituerede

30 azaheterocykliske carboxylsyrer og estre heraf, hvori en ætergruppe-indgår som’del af N-substituenten. Forbindel-serne; ifølge’ opfindelsen hår den generelle formel I

... . *s · \ .(CH2)nC0R7 35 ’ R: R i-—: 1 II Ny ^0 . ^CH . / ~R6 ,-rx R2 ^CH ^(ΟΗ2)ρν(0Η2)ς (CH2)m ' '

R3 I

R4

DK 165366 B

3 1 2 hvor R og "R er ens eller forskellige og hver er phenyl eller 2-thienyl, substitueret med en eller flere substitu-enter udvalgt blandt følgende atomer eller grupper: hydro- 3 gen, halogen, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy eller cyano; R og 5 hver for sig er hydrogen eller tilsammen danner en 5 6 binding; m er 2 og n er 0; R og R hver for sig er hydro- ' 7 gen eller danner tilsammen en binding, og R er OH eller C1_g~alkoxy, p er 0 eller 1 eller 2, q er 0 eller 1 eller 2, J.det p og q ikke samtidig er 0, og R8 er H eller 10 alkyl, eller er farmaceutisk acceptable syreaddditions-salte heraf eller, når carboxylsyregruppen ikke er for-estret, farmaceutisk acceptable metalsalte eller eventuelt alkylerede ammoniumsalte heraf. Forbindelserne med formel I har en større lipophilitet, og dermed en større 15 tilgængelighed til hjernen, samt en langt højere affinitet til GABA-optagelsesstederne end tilsvarende forbindelser uden N-substituenten (f.eks. pyrrolidin-3-eddikesyre (homo-S-prolin), piperid±n-3-carboxylsyre (nipecotinsyre) og .l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylsyre (guvacin)).

20 De har derfor interessante og nyttige.farmakologiske egenskaber. -

Forbindelserne ifølge formel I kan være geometriske og optiske isomerer og alle isomerer og blandinger heraf er 25 indeholdt heri. Isomererne kan adskilles ved hjælp af standardmetoder, såsom kromatografiske teknikker eller fraktionel krystallisering af salte med optisk aktive syrer eller baser.

30 Det er vist, at de omhandlede forbindelser med den generelle formel I, som hæmmer optagelse af GABA fra den syn-aptiske kløft har nyttige farmakologiske egenskaber: på centralnervesystemet, idet de forårsager en selektiv forøgelse af den GABA'ergiske aktivitet. Det har overrasken-35 de vist sig, at disse virkninger er større end virkningen af de fra bl.a. dansk ansøgning 5280/86 kendte forbindelser. Forbindelser ifølge formel I kan bruges i behandlin-

DK 165366B

4 gen af, f.eks., smerte, angst, epilepsi og visse muskel-og bevægelsessygdomme. De kan også finde anvendelse som sedativer, hypnotika og antidepressiva.

5 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge formel I inkluderer også de, der er afledt fra uorganiske eller organiske syrer, såsom salt-, hydro-genbromid-, svovl-, fosfor-, eddike-, mælke-, malein-, phthal-, citron-, og fumarsyre.

10

Opfindelsen angår også en række fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Disse fremgangsmåder er kendetegnet ved det i krav 10-14 angivne og uddybes nedenfor: 15

Metode A

Forbindelser med den generelle formel la, d.v.s. forbindelser med den generelle formel I som defineret ovenfor, 3 4 20 hvor· R og R tilsammen danner en binding, fremstilles efter følgende metode A: R Rf,(CH2)nC0R7 25 «rV° + i' />-. —_► 2 I .CH / H Vs(CH2)pVv(CH2)q (CH2)m (II) (III) *s 30 >s^(CH2)nC0R7 I1 Is r>—* tia> 1 2

Et acetaldehydderivat med formel II, hvor R og R er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med formel 35

DK 165366B

5 III, hvor Y er en egnet afgangsgruppe såsom halogen eller p-toluensulfonat. Denne omsætning kan gennemføres i et passende opløsningsmiddel, såsom acetone, tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimethylformamid under tilstedeværelse 5 af en stærk base, såsom natriumhydrid, ved en temperatur op til refluxtemperatur i 1 til 72 timer (for syntese af acetaldehydderivater med formel II, se Meyers, A.I. et al., J.Am.Chem. Soc. 104 (1982) 877-9 og Matteson, D.S. et al., J.Org.Chem. 45 (1980) 1091-5); Blicke, F.F. and Faust, 10 J.A., J.Amer. Chem.Soc., 16 (1954), 3156; Borch R.F.,

Tetrahedron Lett., 36, (1972), 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), 633; Ashwood M.S. et al.. Synthesis, (1988), 379)).

15 Metode B

Forbindelser med den generelle formel I som defineret ovenfor fremstilles efter følgende generelle metode B: 20 E, E, ^.0. ^CH ^0H —-:—► tf CH ^(CH2)p(CH2)q 4 (IV) 25 p R, Ea p I 5 (CH2)nCOR7 ^°\ 'ck + r\ R2 CH (CH2)pV(CH2)q /~~R6 R, I NcH2)o 6

DK 165366 B

Et hydroxyæterderivat med den generelle formel IV hvor r\ R , R og R , R°, p og g er som defineret ovenfor, omsættes således, at der dannes en forbindelse med formel V, hvor R , R, R°, R , R°, p og q er som defineret ovenfor 5 og Z er en egnet afgangsgruppe (d.v.s. halogen, tosylat, mesylat). Denne omsætning kan gennemføres i et passende opløsningsmiddel (f.eks. dichlormethan, toluen, pyridin) med et passende reagens (f.eks. p-toluensulfonylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphorpentachloridthionylhalogenid, 10 phosphortribromid eller methansulfonylchlorid) ved en tem peratur op til refluxtemperaturen i 1 til 72 timer. JEter- 1 2 3 4 8 derivatet med formel V, hvor R , R , R , R , R , Z, p og q er som defineret ovenfor omsættes med et derivat af en 5 6 azaheterocyclisk carboxylsyre med formel VI hvor R , R , 15 n og m er som defineret ovenfor, til dannelse af en forbindelse med den generelle formel I. Denne omsætning kan gennemføres i et passende opløsningsmiddel så. som acetone, tetahydrofuran, . toluen: eller . N, N- dimethylformamid under tilstedeværelse af en base, såsom...et . alkalimetalr·.

20 carbonat eller en passende tertiær amin ved·en,temperatur op-til refluxtemperatur. i 1 til 72 'timer.

Metode C : . _ . . ' '· ·. . - ··..·' ·-·.· ; c ' "· · 25 Forbindelser med den generelle formel la som defineret ovenfor (metode A) fremstilles ifølge den nedenstående metode C: 30 f1 j8 rry° + Y\ -'“v. .^z ".'--7 2 I {αν* (ca2)q . H . . ... . , . · c,·:-.

- (II) · (VII) .-v ' 35 7

DK 165366 B

Ef (CH2)»COE, i r * rv 5 Er^°-(CH->(4q (CH2)m (VIII) (VI)

Es λ _(CH2)nCOR7 10 —► - *2 ^-(CH2)p^*<CH2)q (“2)· 15

Et acetaldehydderivat med formel II (som defineret i metode A) omsættes med en disubstitueret alkan med formel g VII, hvor R , p og q er som defineret ovenfor og Y og Z 20 er passende afgangsgrupper (såsom halogen, tosylat eller mesylat) (Y og Z kan være ens eller forskellige), til dannelse af et vinylæterderivat med formel VIII. Denne omsætning kan gennemføres i et passende opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, toluen eller Ν,Ν-dimethylformamid under 25 tilstedeværelse af en stærk base, så som natriumhydrid eller et alkyllithium ved en temperatur op til refluxtem-peratur i 1 til 72 timer.

i i

Vinylæterderivatet med formel VIII omsættes med et deri- 30 vat af en azaheterocyclisk carboxylsyre med formel VI (på næsten samme måde som forbindelse V omsættes med VI i metode B) til dannelse af en forbindelse med den gene- 1 2 5 6 7 8 relle formel la, hvor R , R , R , R°, R, R°, n, m, p og q er Som defineret ovenfor.

35 8

DK 165366 B

Metode D

Forbindelser med den generelle formel la som defineret ovenfor (metode A) fremstilles efter følgende metode D: 5 p R8 I1 f -► 2 I ^(CHj)p^(CHj)q

H

10 di) (vil) R, *, . \^^2)nC0R, 'ν(οίζ)ρ'ν(οζ), «0^Εί 15 (CH2)m (VIII) (VI)

*S

t ^(CE2)nCOR7 .

20 ^ ^°>v ,>CH / ~R® (ΐ3) R2 ^(CHpp^CCHjJq (CH2)m

Denne metode ligner i nogen grad metode C, men med den 25 vigtige forskel, at vinylæterderivatet med formel VIII

fremstilles ved en faseoverførselsreaktion af aldehydderivatet (II) med den disubstituerede alkan med formel VII. Substituenteme er som defineret i metode C.

30 Eksempler på sådanne faseoverførselsalkyleringer kan findes i W.E. Keller, Phase Transfer Reactions, Vol. 1 og 2, Fluka, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1986 og 1989.

35

DK 165366 B

9

Metode E

Forbindelser med den generelle formel Ib, d.v.s. forbindelser med den generelle formel I som defineret ovenfor, 2 A s ø 5 hvor R , R , R° og R° alle er hydrogen, fremstilles ved hydrogenering af forbindelserne med formel la:

Rs 10 \.(CH2)nCOR7 XV* —► *2 ^(CH2)pX(CH2)q (CH2)b 15 (CH2)nCOR7 R8 r--Λ Λ; £> ab> 2q E2 (CH2)p (CH2)q (cH2)m 25 Hydrogeneringen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator så som en ædelmeltalskatalysator, f.eks. palladium på trækul.

Det foretrukne hydrogentryk er fra atmosfærisk tryk til omkring 5 atm., men hydrogeneringen kan også foregå ved 30 højt tryk. Ethanol og metanol er eksempler på foretrukne opløsningsmidler.

For at beskytte de mellemprodukter, der bruges i ovennævnte metoder (f.eks. III eller V), kan carboxylsyregrup-35 pen for eksempel esterifiseres. Indførelse og fjernelse af beskyttelsesgrupper beskrives f.eks. i "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973).

10

DK 165366 B

Hvis estere er fremstillet efter metoderne A-E kan forbin- 7 delser med formel I, hvor R er OH, fremstilles ved hydro-5 lyse af estergruppen, fortrinsvis ved stuetemperatur i en blanding af en vandig alkalimetalhydroxidopløsning og en alkohol, såsom methanol eller ethanol, i ca. 0,5 til 6 timer.

3 10 Værdier for in vitro hæmning af [ H] -GABA optagelse for forbindelserne ifølge opfindelsen blev først og fremmest anslået ved Fjailands metode (Acta Pharmacol.Toxicol. 42 (1978) 73-76).

15 Han Wistar rotters hjernebarkvæv homogeniseredes forsigtigt med håndkraft under anvendelse af en glas/PTFE homo-genisator i 10 portioner af 0,32 M sucrose. Xnkubering blev foretaget i en 40 mM tris HC1 buffer (pH 7,5 ved 3Q?C) .indeholdende 120 nM NåCl, 9,2 nM KG1, 4 mM MgS04, 20 2/3 :mM CaCl2 og 10 mM glucose i 60 min. ved 30?C: Ligand- koncentrationen var 0,2 nM. · Værdier for hæmning af GABA-optagelse for nogle repræsentative forbindelser vises i Tabel 1: 25 ··<··· 30 I t r 35

DK 165366 B

11

Tabel 1. Hæmning af [ Hj-GABA optagelse II III i 5 1 aT ' aT3 aT1 1 af3 V- B ° ° S ® ® S ®

“fe — c!) S 5 i 5 5 5 i S

/v y \ / v y \ / \ s ^ / \ / \

10 I I I I (S I I I I

8-¾ SSS®SSSS

I II II II ' Μ II « U

o_mta οουυαοϋο

15 H

I I I I * I

^ I I ........9 9 I I

20 I 1 I I f f f f acociioioiojojcs 'å · ft C rH^ 25 ^ ^ HH I H ft ft I f I i i f i i

O, CO <N H ^ <N C4 (S

3Q--

/-S

jj r}iCOvOC^OinC>M

S o (NIMCOH-^H

O > η H

if -5 35 s é •w

ti Λ. ro(NlCOCOHt>OQO

3 E* 1 r-l rH (O H H N ro

DK 165366 B

12 I III' ' ^ 1 ' ϊτΓ3 aT1 _ s ® s s “

‘"cc — o 8 o u S SS

5-- 5 S S 5 6 I II II II D .

CO ffi ffi O- K o u o o o u / \ /\/\/\S\ xv 10--

H

iH

2 Æ H fei +* a gi G &1

05 I y c ffl C

Di 05 O 3 .2 Φ 15 till * ι π § I v T i £ i co οι cj ca a ^ 20 ...........................

H

'1 i I I s I

25 fiii Jj i 05 05 05 co a ^ H- B vO σι 05 η cn 05

•Η Η H VO CO r-J

o > ^ CO

in <"* 30 g -5 —

CO

— H

. OH H

SU CO Η H

s ^ "i* m ^ ° w $ ^

05 05 05 jgØW

DK 165366B

13

Forbindelser med formel' I er nyttige, idet de udviser en tydelig farmakologisk virkning i mennesker. Især er forbindelserne med formel I nyttige i kraft af deres hæmmende virkning på GABA-optagelsen.

5

Til ovennævnte indikationer vil dosis variere afhængigt af hvilken forbindelse med formel I der anvendes, afhængigt af indgivelsesmåden og den ønskede terapi. Generelt opnås dog tilfredsstillende resultater med en dosis på 10 fra ca. 0,5 mg til ca. 1000 mg, fortrinsvis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg forbindelse med formel 1, hensigtsmæssigt indgivet fra 1 til 5 gange dagligt, eventuelt i form af præparater med forsinket frigivelse. Sædvanligvis er passende dosisformer ved oral indgivelse fra ca. 0,5 mg til 15 ca. 1000 mg, fortrinsvis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg af forbindelsen med formel I, blandet med et farmaceutisk bærestof eller fortyndingsmiddel. Der er ikke observeret toksiske virkninger.

’20 Forbindelserne med formel I kan indgives i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt,.eller hvor det er muligt som et metal- eller et lavere alkylammoniumsalt. Sådanne saltformer-udviser omtrent samme virkningsgrad som de frie base former.

25

Denne opfindelse angår også farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, og sædvanligvis indeholder sådanne præparater også et farmaceutisk bærestof eller fortyn-30 dingsmiddel. Præparaterne indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved konventionelle tek-hikker og findes i konventionelle former, f.eks. i kapsler', tabletter, opløsninger og suspensioner.

35 Det benyttede farmaceutiske bærestof kan være et sædvanligt fåst eller flydende bærestof. Eksfempler på faste bærestoffer er laktose, terra alba, sucrose, talkum, gelatine,

DK 165366B

14 agar,, pektin, akasia, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flydende bærestoffer er sirup, jordnøddeolie, olivenolie og vand.

5 På lignende måde kan bærestoffet eller fortyndingsmidlet indeholde ethvert stof med forsinket frigivelse, der kendes af fagfolk, såsom glycerylmonostearat eller glyceryl-distearat, alene eller blandet med en voks.

10 Hvis der anvendes et fast bærestof til oral indgivelse kan præparatet tabletteres, placeres i en hård gelatinekapsel i pulver- eller pelletform , eller i form af en pastil eller en tablet. Mængden af fast bærestof vil variere meget, men vil sædvanligvis være fra omkring 25 mg 15 til omkring 1 g. Hvis der anvendes et flydende bærestof kan præparatet være i form-af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel eller steril injektionsvæske såsom en van- t dig eller ikke- vandig flydende suspension eller opløsning.

20

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kaii fremstilles efter sædvanlige teknikker for farmaceutisk industri·, omfattende blanding, granulering og komprimering eller forskellige former for blanding og opløsning af in-25 gredienserne til opnåelse af det ønskede slutprodukt.

En typisk· tablet som kan fremstilles ved sædvanlige tabletteringsteknikker indeholder: 30 Kærne:

Aktiv forbindelse-(som fri forbin- 100 mg delse:'eller et salt heraf)

Kolloidal siliconedioxid (Areosil ) 1,5 mg 35 Cellulose, microcryst. (Avicel ) 70 mg ' Modificeret cellulose gum (Ac-Di-Sol )· 7,5 mg

Magnesiumstearat 1 mg

DK 165366B

15

Overtræk: HPMC ca. 9 mg * ®

Mywacett 9-40 T ca. 0.9 mg 5 *

Acyleret monoglycerid anvendt som blødgørings-middel til filmovertræk 10 Indgivelsesmåde kan være enhver måde som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, så som oral eller parenteral indgi vning, hvor den orale vej foretrækkes.

15

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med formel I og præparater indeholdende disse, er yderligere illustreret i de efterfølgende eksempler.

20 I det følgende betegner TLC tyndtlagskromatografi, THF tetrahydrofuran, og smp. smeltepunkt. Forbindelsernes struktur bekræftes ved NMR og elementæranalyse. Hvor smeltepunkter er angivet er disse ukorrigerede. Alle temperaturer er i °C. Forbindelser, der bruges som udgangsmateri-25 aler er enten kendte forbindelser eller forbindelser, som let kan fremstilles ved kendte metoder. Hidtil ukendte diarylacetaldehyder fremstilledes efter kendte metoder (se f.eks. Blicke, FF and Faust, J.A., J.Arner.Chem.Soc., 16 (1954), 3156; Borch R.F., Tetrahedron Lett., 36, (1972), 30 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), 633; Ashwood M.S.

et al., Synthesis, (1988), 379); Meyers, A.I., et al., J.Amer.Chem.Soc., 104 (1982), 877-9; Matteson, D.S., et al., J.Org.Chem., 45 (1980) 1091-5)). Kolonnekromatografi udførtes ved anvendelse af den af Still, W.C. et al., 35 J.Org.Chem., 43 (1978) 2923 beskrevne teknik på Merck si-licagel 60 (Art. 9385). HPLC udførtes med en Waters model 510 kromatograf, interface via et systemmodul til en Waters 5

DK 165366B

16 490 multibølgelængdedetektor til en med omvendt fase C^g kolonne (250 x 4 mml, 5 pm, 100 Å). Retentionstider angives i minutter.

EKSEMPEL 1 (Metode A) (R)-l-[2- [ [ 2,2-Diphenylethenyl] oxy] ethyl] -3-piper idin carboxylsyreethylester 10 - (R)-enantiomeren af ethylnipecotat (100 g, 0,64 mol) (Akkerman, A.M. et al., Gazz. Chim. I tal., 102 (1972) 189) blandedes i tør acetone (300 ml) med 2-bromethanol (85 g, 15 0,68 mol), tørret, pulveriseret kaliumkarbonat (188 g, 1,28 mol); og kaliumjodid (21,6 g, 0,13 mol). Reaktions-blandingen, omrør tes ved stuetemperatur i .18 timer og ved reflux i >24 timer. Filtrering af reaktionsblandingen og inddampning af det fremkomne filtrat gav (R)-l-(2-hydroxy-20 ethyl)nipecotinsyreethylester som en olie, der rensedes

ved distillering in vacuo (110- 115°C, 0,1 mmHg), udbytte (72,2 g, 56%). TLC: rf 0,20 (Si0~; dichlormethan/methanol 19/1). ' : .V

25 En prøve af ovennævnte alkohol (140 g, 0,70 mol) opløstes i toluen (400 ml) og thionylbromid (80 ml, 0,77 mol) tilførtes under kraftig omrøring. Efter 1,5 time var den exo-therme reaktion aftaget og diethylæter (400 ml) tilsattes.

Det fremkomne- bundfald opsamledes ved filtrering og vas^ 30 kedes med diethylæter. Det faste stof tritureredes med ethylacetat, og opsamledes igen på et filter dg tørredes til··-opnåelse af (R) -1 - (· 2 -bromethyl) nipecotinsyreethylester hydrobromid (175 g, 73%) som et hvidt faststof, smp.- 210-215°.

Diphenylacetaldehyd (4,9 g, 0,025 mol) sattes dråbevis til en blanding af natriumhydrid (1,5 g, 0,05 mol, 80% 35

DK 165366B

17 oliedispergering) og tør toluen (25 ml) ved 0°C. Denne blanding omrørtes ved stuetemperatur i 0,5 timer, opvarmedes til 50°C og fik lov til at afkøle til stuetemperatur. Ovennævnte (R)-l-(2-bromethyl)nipecotinsyreethylester 5 hydrobromid (8,6 g, 0,025 mol) tilsattes portionsvis medens temperaturen blev holdt under 30°C ved hjælp af et isvandsbad. Efter omrøring i 1 time filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet inddampedes til tørhed. Lynchro-matografi af inddampningsresten på silica gel (200 g) med 10 en blanding af heptan og tetrahydrofuran (4/1) som elue- ringsmiddel gav titel forbindelsen (6,6 g, 69%) som en olie. Tic: rf 0,24 (Si02; heptan/THF 7/3).

EKSEMPEL 2 15 (R) -1- [ 2- [ £ 2,2-Diphenylethenyl] oxy] ethyl ] -3-piperidin-carboxylsyre hydrochlorid m,a............. 1 ............................ I · I .1 > 11 ·. Ϊ 1 ———' I I · 20 (R) *1*- [ 2- [ [2,2-Diphenylethenyl] oxy] ethyl] -3-piperidin carboxylsyreethylester (eksempel 1) (3,0 g, 0,079 mol) opløstes i ethanol (20 ml) og 12 N natriumhydroxidopløs- -ning (2,0 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 2,5 timer tilsattes 37% saltsyre .···' 25 (ca. 2,2 ml) til en surhedsgrad målt til pH 2. Dichlorme-than (300 ml) tilsattes, og blandingen tørredes (MgSO^). Filtrering og inddampning af filtratet gav et faststof, som tritureredes med diethylæter, hvilket gav titelforbindelsen (2,65 g, 86%) som et hvidt faststof, smp. 210-216°.

30 C22H25C1N03*HC1' ber©gnet: C, 68,1; H, 6,8; N, 3,6; Cl, 9,15. Fundet: C, 67,6; H, 6,7; N, 3,65; Cl, 9,0%.

35 .··.

Z-(R)-l-[2-[ [2-(2-Methylphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl] — 3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid 5 -:- EKSEMPEL 3 18

DK 165366 B

Z-(R)-l-[2-[[2-( 2-Methylphenyl) - 2-phenylethenyl] oxy] ethyl]- 3-piperidincarboxylsyreethylester (2,0 g, 0,0051 mol) (fremstillet som beskrevet i metode A) opløstes i ethanol 10 (8 ml) og 12N natriumhydroxidopløsning (1,3 ml) tilsattes.

Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 2 timer tilsattes 37% saltsyre (ca. 1,8 ml) under afkøling, efterfulgt af dichlormethan (300 ml) og blandingen tørredes (Na2S0^). Filtrering og inddamning af filtratet gav en 15 inddampningsrest som geninddampedes med acetone. Det faste produkt tritureredes med éthylacétat, opsamledes ved filtrering og tørredes in vacuo hvilket gav titelforbindelsen (0,70 g, 34%), smp·. 206-211°. ’ ·· 20 C23H27N03*HC1' ^ere9ne-t: G,- 68,7; H, 7,0; N, 3,5; Cl, 8-, 8.

Fundet: C, 67,7; H, 7,1; N, 3,5; Cl, 8,9% - EKSEMPEL 4 25 E-(R)-1-[2-[[2-(2-Methylphenyl) -2-phenylethenyl ] oxy] ethyl] - 3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid E- (R) -1- [ 2- [ [ 2- (2-Methylphenyl) -2-phenylethenyl ] oxy] ethyl ] -3 -30 piperidincarboxylsyreethylester (1,1 g, 0,0028 mol) (frem stillet som beskrevet i metode A) opløstes i ethanol (5 ml) og 12N natriumhydroxidopløsning (0,7 ml) tilsattes.

Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 2 timer tilsattes 37% saltsyreopløsning (ca. 1,0 ral) (under afkø-35 ling) efterfulgt af dichlormethan (300 ml) og blandingen tørredes (Na2S04). Filtrering og inddampning af filtratet gav en inddampningsrest som geninddampedes med acetone.

DK 165366 B

19

Det faste produkt tritureredes med ethylacetat, opsamledes ved filtrering og tørredes in vacuo hvilket gav titelforbindelsen (0,70 g, 62%), smp. 195-196°.

5 C23H27N03*HC1' bere9net: c' 68'7'· H' 7'0'* N' 3/5; cl' 8'8

Fundet: C, 68,1; H, 7,2; N, 3,4; Cl, 8,7%.

EKSEMPEL 5 10 E eller Z-(R)-1-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethenyl]-oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid E eller Z-(R)-1-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethenyl]-15 oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyreethylester (1,0 g, 0,0024 mol) (fremstillet som beskrevet i metode A) opløstes i ethanol (10 ml) og 10N natriumhydroxidopløsning (2,42 ral) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 5 timer tilsattes vand (100 ml) og blan-20 dingen neutraliseredes med 2N saltsyreopløsning. Xnddamp-ning af ethanol under reduceret tryk gav en vandig opløsning, som blev gjort sur til pH 0,5 med 2N saltsyreopløsning og ekstraheret med dichlormethan (4 x 100 ml). De samlede ekstrakter tørredes (Na^SO^) og inddampedes til 25 en olie, som opløstes i meget lidt methanol. Toluen (20 ml) tilsattes og den fremkomne opløsning opvarmedes på dampbad. Efter afkøling opsamledes og tørredes stoffet in vacuo til opnåelse af titelforbindelsen (0,64 g, 62%), som et hvidt krystallinsk faststof. Smp. bliver blød ved 30 170°,smelter ved 198°.

C22H23C1N03*HC1' bere9net; c' 62*6? H, 5,7; N, 3,2; Cl, 16,8 Fundet: C, 62,5; Ή, 6,0; N, 3,2; Cl, 16,6%.

35 E eller Z-(R)-l-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethenyl]- oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid 5 -

DK 165366B

EKSEMPEL 6 20 E eller Z-(R)-l-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethenyl]-oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyreethylester (1,0 g, 0,0024 mol) (modsat geometrisk isomer i forhold til eks-10 empel 6) opløstes i ethanol (20 ml) og 10N natriumhydroxidopløsning (2,42 ml) tilsattes. Efter omrøring af reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 16 timer tilsattes vand (100 ml) og blandingen neutraliseredes med 2N saltsyreopløsning. Inddampning af ethanol under reduceret tryk 15 gav en vandig opløsning, som blev gjort sur til pH 1 med 2N saltsyre og ekstraheret méd dichlormethan (4 x 100 ml).

De samlede ekstrakter tørredes (Na2S04) og inddampedes til et faststof som omkrystalliseredes af methanol/tolu-en.hvilket gav titelforbindelsen (0,58·g;'56%) som hvide 20 krystaller (efter tørring in vacuo),- smp.- 227-8°.

C22H23elN03'HC1/ beregneti C; 62,6; Η, 5;7; N, 3,3·;.Cl, 16,8 Fundet; C, 62,6; H* 6,1; N, 3,2;. Cl, 16,7%.

25 EKSEMPEL 7 (R)-1-[3-[[2,2-Diphenylethenyl ] oxy ] propyl ] -3-piperidin carboxylsyre hydrochlorid 30 (R)-l-[3-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]propyl]-3-piperidin carboxylsyreethylester (0,60 g, 0,0015 mol) (fremstillet som beskrevet i metode A) opløstes i ethanol (5 ml)*og 12N natriumhydroxidopløsning (0,4 ml) tilsattes- Efter 35 omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 2 timer tilsattes 37% saltsyre (ca. 0,52 ml) under afkøling, efterfulgt af‘ dichlormethan (250 ml). Blandingen tørredes 21

DK 165366B

(Na2SO^). Filtrering og inddampning af filtratet gav en inddampningsrest som geninddampedes med acetone. Det faste produkt tritureredes med acetone, opsamlédes ved filtrering og tørredes in vacuo hvilket gav titelforbindelsen 5 (0,30 g, 50%), smp. 176-180°.

C23H27NO3.HCI.O,25Η20, beregnet: C, 68,0; H, 7,1; N, 3,45;

Cl, 8,7 Fundet: C, 67,9; H, 7,1; N, 3,4; Cl, 8,3% 10 EKSEMPEL 8 (R)-1-[2-[[2-( 2-Methylphenyl) -2- (3-methyl-2-thienyl )ethe-nyl]oxy] ethyl ]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid 15 (R)-l- [2- [ [ 2- (2-Methylphenyl )-2-( 3-methyl-2-thienyl )ethe-nyl] oxy]ethyl] -3-piperidincarboxylsyreethylester (6,0 g, 0,0133 mol) (fremstillet som'beskrevet i. metode A) opløstes i ethanol (100: ml) og ION natriumhydroxidopløsning 20 (13,3 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 3 timer tilsattes vand (200 ml), og etha-nolet inddampedes under reduceret tryk Den vandige opløsning blev gjort sur til pH 1 med 2N saltsyreopløsning og ekstraheret med dichlormethan (4 x 150 ml). De samlede 25 ekstrakter tørredes (MgS04) og inddampedes til et faststof, som omkrystalliseredes af methanol/toluen/cyclohexan hvilket gav titelforbindelsen (4,09 g, 68%) som hvide krystaller, smp. 207-212° (efter, tørring in vacuo).

30 C22H2?N03S.HC1.0,33PhCH3, beregnet: C, 64,6; H, 6,8; N, 3,1; Cl, 7,8; S, 7;6 Fundet: C, 64,6; H,-6,8; N, 3;1; Cl, 7,8; S, 7,3%. ’ -.: 35 EKSEMPEL 9 E eller Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)- ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid 5 - 22

DK 165366 B

E eller Z-(R)-l-[2-[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)-ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyreethylester (0,-40 g, 0,00097 mol) (fremstillet som beskrevet i metode 10 A) opløstes i ethanol (5 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (0,3 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 5 timer tilsattes 37% saltsyreopløsning indtil pH måltes til ca. 1. Dichlormethan (250 ml) tilsattes, og det fremkomne bundfald opløstes ved tilsæt-15 ning af is portionsvis under kraftig omrøring. Den organiske fase skiltes fra, tørredes'(Na2S0^) og inddampedes til et bundfald, som geninddampedes med acetone. Omkrystallisering af acetone - gav: titel forbindelsen--(0,10- g·; · 24%)-som.;et hvidt faststof; smp. l93rl95?v 20 ........ .............. ....

C23H26FN03*HC1' bere9net: c' 65,8; H' 6,5; N' 3'3; cl' 8,4. Fundet: C> 65,4; Η., · 6,6; N, ·3γ7? Cl,- 8;2%; .

EKSEMPEL 10 25 Z eller E-(R)-l-[2-[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)-ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid 30 Z eller E-(R)-l-[2-[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)-ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyreethylester (0,50 g,>0,22123 mol)(fremstillet som beskrevet i metode A)- (modsat· geometrisk·· isomer· i- forhold til eksempél 9) opløstes i éthanol (5 ml)- Og 12-N natriumhydroxidopløsning 35 (0,3 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stue temperatur i 5 timer tilsattes 37% saltsyreopløsning indtil pH måltes til ca. 1. Dichlormethan (250 ml) tilsattes, 23

DK 165366 B

og det fremkomne bundfald opløstes ved tilsætning af is under kraftig omrøring. Den organiske fase skiltes fra, tørredes (Na2S0^) og inddampedes til et bundfald, som gen-inddampedes med acetone. Omkrystallisation af acetone gav 5 titelforbindelsen (0,10 g, 20%) som et hvidt faststof, smp. 193-195°.

C23H26FN03*HC1' bere9net: c' 65'8? H, N, 3,3, Cl, 8,4- Fundet: C, 65,5; H, 6,6; N, 3,5; Cl, 8,3%.

10 EKSEMPEL 11 (Metode B) (R)-l-[2-[[2,2-bis(3-Methyl-2-thienyl)ethenyl]oxy]ethyl)- 3-piperidincarboxylsyreethylester 15 - 2-(Triphenylmethoxy)ethanol (3,98 g, 0,013 mol) opløstes i tør :THF (50 ml) og en 2,5 M opløsning af butyllithium i hexan (5,:5 ml, 0,0137 mol) tilsattes ved 0°C. En opløsning 20 af bromeddikesyre (1,81 g, 13,0 mmol) behandledes:separat med en 2,5 M opløsning af butyllithium i hexan (5,5 ml, 13,7 mmol) ved 0°C før de to opløsninger blandedes. Denne reaktionsblanding opvarmedes ved reflux i 68 timer, åfkø-ledes og vand (200 ml) tilsattes. . Der vaskedés med ethyl-25 acetat, hvorefter vandfasen blev gjort sur med 0,5 M citronsyreopløsning (50 ml). Ekstrahering med ethylacetat (2 x 100 ml) og tørring (MgS04) gav rå [2-(triphenylmethoxy )ethoxy]eddikesyre (2,78 g, 58%). Denne syre opløstes i dichlormethan (30 ml) og dicyclohexylcarbodiimid (1,72 30 g, 0,0083 mol) tilsattes, efterfulgt af 4-pyrrolidinopyri-din (0,11 g, 0,00074 mol) og ethanol (0,89 ml, 2 ækviv. ) (Ai. Hassner ét al.; Tetrahedron Lett. (1978) 4475). Reak-tionsblahdingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur.og filtreredes for at fjerne dicyclohexylurinstof. Filtratet 35 inddampédes, og inddampningsresten rensedes ved lynchroma-tografipå silicagel (3 x 20 cm). Eluering med cyclohexan indeholdende 1-3% ethylacetat gav den ønskede [2-(triphe-

DK 165366B

24 nylmethoxy)ethoxy]eddikesyreethylester (1,5 g, 50%) som en olie.

2-Brom-3-methylthiophen (1,5 g, 0,0085 mol) og magnesium-5 spåner (0,22 g) opvarmedes forsigtigt i tør THF (30 ml) og reaktionen blev hurtigt exothermisk. Efter 0,2 timer varmedes reaktionsblandingen ved reflux i 0,5 timer, og den ovennævnte ester (1,5 g, 0,0038 mol) tilsattes som en opløsning i THF (20 ml). Blandingen varmedes igen ved re-10 flux i 0,5 timer, afkøledes og ammoniumchloridopløsning (100 ml) tilsattes. Omrøring i 0,5 timer ved stuetemperatur efterfulgtes af extrahering med ethylacetat (3 x 70 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes. Inddampningsresten opløstes i en blanding af 2N salt-15 syre (50 ml), THF (50 ral) og ethanol (50 ml) og opløsningen varmedes ved 50°C i 1 time og blev gjort basisk til pH 9,5-med natriumhydroxidopløsning. De organiske opløsningsmidler fjernedes in vacuo og det vandige bundfald ekstraheredes med ethylacetat (3 x 75 ml). Tørring af de 20 samlede ekstrakter (MgSO^) og·. inddampning gav en olie, som rensedes ved lynchromatografi på silicagel (2 x 15 cm). Eluering med cyclohexan/ethylacetat (9/1) gav 2-[2-(2-Hydroxyethoxy )-l-(3-methyl-2-thienyl )ethenyl] -3-methyl-thiophen (0,54 g, 50%) som et gummiagtigt stof.

25

Ovennævnte alkohol (0,53 g, 0,0019 mol) opløstes i tør toluen (20 ml) og opløsningen afkøledes til 0°C. En opløsning af n-butyllithium (2,5 Mi hexan) (0,9 ml, 0,0023 mol) tilsattes, og reaktionsblandingen henstod ved 0°G i 30 1 time hvorefter en opløsning af p-toluensulphonylchlorid (0,.47 g, 0,0025 mol) i toluen; (10 ml) tilsattesi Blandingen henstod ved stuetemperatur i 20 timer og til den fremkomne tosylatopløsning sattes (R)-enantiomeren af ethyl-nipecotat (0,59 g, 0,0038 møl) og pulveriseret, tørret· 35 kaliumkarbonat (1,04 g, 0,0075 mol). Temperaturen hævedes til 80°C og fastholdtes i 50 timer. Reaktionsblandingen a-fkøledes og vand (50 ml): tilsattes. Toluenefasen skiltes

DK 165366B

25 fra og vandfasen ekstraheredes med ethylacetat (50 ml).

De samlede organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes hvilket gav en olie som rensedes ved lynchroma-tografi på silicagel. Eluering med cyclohexan/ethylacetat 5 (19/1 - 5/1) gav titelforbindelsen (0,25 g, 31%) som et gummiagtigt stof. TLC: rf 0,26 (Si02; heptan/ THF 7/3).

EKSEMPEL 12 10 (R)-l-[2-[ [2,2-bis(3 -Methyl - 2 - thienyl) ethenyl ] oxy) ethyl ] - 3-piperidincarboxylsyre (R)-l-[2-[[2,2-bis( 3 -Me thy 1 - 2 - thienyl) ethenyl ] oxy] ethyl ] -15 3-piperidincarboxylsyreester (420 mg, 1 mmol) (eksempel 11) opløstes i ethanol (20 ml) og 10 N natriumhydroxidopløsning (1,00 ml) tilsattes. Efter 3 timer ved stuetemperatur indstilledes opløsningens pH til & med 2 N saltsyre. Ethanolet fjernedes ved inddampning og 1 opløsningens ;pH 20 indstilledes til 2,5- Ekstrahering med dichlormethan (4 x 15 ml), tørring af de samlede ekstrakter;(MgSO^) (trækul affarvning) og inddampning af filtratet gav et bundfald, som omkrystalliseredes af vand. Dette gav titelforbindelsen (0,34 g, 84%) som et cremeagtigt faststof, smp. 55-25 70°.· TLC: rf 0,37 (Si02, CH2Cl2/Me0H 1/1), C20H25N03S2‘3/4 H20, bere9net: 59,3; H, 6,6; N, 3,45; S, 15,8; Cl, 2,9. Fundet: C, 59,3; H, 6,6; N, 3,5; S, 15,85%.

30 EKSEMPEL 13 . .

1 - [ 2- [ [ 2,2-bis(2-Methylphenyl )6thenyl ] oxy ] ethyl] -1,2 > 5 > 6-tétrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydrochlorid · ' 35 --------!-:-—-:---:- l-[2-[[2,2-bis (2-Methylphenyl) ethenyl] oxy] ethyl] -1,2,5,6- 26

DK 165366B

tetrahydropyridin-3-carboxylsyremethy lester (0,70 g, 0,0018 mol) (fremstillet som beskrevet i metode B) opløstes i ethanol (30 ml) og 10 N natriumhydroxidopløsning (1,79 ml) tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes ved 5 stuetemperatur i 2,5 timer og vand (100 ml) tilsattes, efterfulgt af 2 N saltsyreopløsning til pH 10. Ethanol fjernedes ved inddampning under reduceret tryk, og den vandige opløsning vaskedes med ethylacetat (20 ml). Vandfasen skildtes fra, blev gjort sur til pH 2 med 2 N salt-10 syreopløsning, og ekstraheredes med dichloromethan (4 x 50 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddamp-ningsresten krystalliseredes af propanol/toluen hvilket gav titelforbindelsen (0,53 g, 76%), smp. 195-198°.

15 C^H^^NOg.HCl, beregnet: C, 69,65; H, 6,8; N, 3,4; Cl, 8,55 Fundet:* C, 69,6; H, 6,85; N, 3,2; Cl> '8,1%.

EKSEMPEL 14 (Metode C) 20 a. 1- [ 2- (2-Bromethoxy )-!-·( 2-methylphenyl }.éthenyl ] -4-.

fluor-2-methylbenzen ( 4*Fluor-2-methylphenyl) - (2 ^met hyIphény 1) acetaldehyd; £3,5 25 g, 0,0144 mol) opløstes i tøf THF (20 ml) og -sattes dråbevis til en suspension af natriumhydrid (60% oliedispersion) (0,63 g, 0>0158 mol) i tør tetrahydrofuran (30 ml).· Blandingen omrørtes ved stuetemperatur 1 1 time og varmedes ved reflux i 0.5 time. Efter afkøling tilsattes 1,2-30 dibroraethan (12,4 ml, 10 ækviv.) og reaktionsblandirtgen henstod ved stuetemperatur i 192 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes. Inddampningsresten pumpedes in vacuo, men indeholdt stadig, ca. 30% udgangsaldehyd, . hvorfor ovennævnte procedure blev gentaget.

Den filtrerede reaktionsblanding inddampedes og til ind-dampningsrestvandet (100 ml) sattes mættet saltvandsopløs- 35 27

DK 165366 B

ning (100 ml) og ethylacetat (200 ml). Vandfasen skiltes fra og vaskedes med ethylacetat (100 ml). De samlede ethyl-acetatekstrakter vaskedes med saltvandsopløsning (100 ml), tørredes (MgS04) og inddampedes. Den rå titelforbindelse 5 (2,3 g, ca. 46%) blev brugt i næste trin, uden yderligere rensning.

b. (R)-l-[2-[ [2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2-methylphe-nyl )ethenyl] oxy] ethyl] -3-piperidincarboxylsyreethyl- 10 ester 1 - [ 2 - (2-Bromethoxy )-1-( 2 -methyl phenyl) etheny 1 ]-4-fluor-2-methylbenzen (1,15 g, 0,0033 mol), (R)-enantiomeren af 15 ethylnipecotat hydrochlorid (se eksempel 1) (1,92 g, 0,0099 mol) og tørret kaliumcarbonat (2,28 g, 0,0165 :mol) orarørtes i acetone (100 ml) ved refluxtemperatur i 54 : timer.; :· ’.· · 20 Den afkølede reaktionsblanding filtrerédes, og filtratet inddampedes. Xnddampningsresten rensedes ved lynchroma-tografi på silicagel (4,5 x 15 cm) og eluerede med heptan/ ethylacetat (9:1 ->.4:1·)· hvilket gav titelforbindélsen som et gummiagtigt stof' (0,57 g, 40%), TLC rf 0,4 (Si02, 25 ethylacetat/heptan 1/1).

c. (R)-1-[2-[[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2-methylphe-nyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid 30 -:---·-:- ‘ i é’ " . ; · ‘ (R>)-1- [2- [ [2-<-4-Fluor-2-methylphenyl 2-methylphenyl)-ethényl ] oxy] ethyl ] -3-pipef idincarboxylsyreethylester (0,56 g, 0,0013 mol) opløstes i ethanol (6 ml) og 10 N 35 natriumhydroxid tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved · stuetemperatur i 2 timer tilsattes vand (200 mml) og ethanolet inddampedes under reduceret tryk. Den vandige

DK 165366B

28 opløsning blev gjort sur til pH 5 med 2N saltsyreopløsning og ekstraheredes med dichlormethan (3 x 100 ml).

De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes til 5 en inddampningsrest som behandledes med toluen (20 ml) og blandingen filtreredes. Methanol (0.06 ml) og chlortrime-thylsilan (0,20 ml) sattes til filtratet, og hydrochlo-ridsaltet bundfældedes. Inddampning af blandingen, efterfulgt af krystallisation af inddampningsresten fra meget 10 lidt methanol/toluen gav titel forbindelsen (0,38 g, 67%), smp. bliver blød ved 195°, smelter endeligt ved 210°.

C24H28FN °3·HC1· beregnet: C, 66,4; H, 6,7; N, 3,2; Cl, 8,2 Fundet: C, 66,3; H, 6,8; N, 3,1; Cl 8,4%.

15 ' EKSEMPEL 15 1“ [2- [ [2- (4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2-methyl-phenyl) -ethenyl] oxy] ethyl] -1,2,5,6r-tetrahydro-3~pyridincarboxyl-20 syre. hydrochlorid l-r.[2- [ [2-r (4-Fluor-2-methylphenyl) -2-( 2-méthyl-phenyl) -. ethenyl]oxy]ethyl ] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxyl-25 syremethylester (0,74 g, 0,0018 mol) (fremstillet som beskrevet i metode C) opløstes i ethanol- (15 ml) og 10 N natriumhydroxidopløsning (1,8 ml) tilsattes. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 2 timer ved stuetemperatur viste TLC at forsæbningen ikke var fuldstændig, hvor-30 for yderligere 10 N natriumhydroxidopløsning (1,8 ml) tilsattes, og reaktionsblandingen varmedes i 10 min. ved 40°C. Vand (400 ml) tilsattes, og opløsningen ekstraheredes med diethylæter (100 ml).· Den vandige fase blev gjort sur til pH 5 med 2N saltsyreopløsning og.:ekstraheredes' · 35 med dichlormethan (4 x 50 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes til en inddampningsrest (0,61 g) som opløstes i toluen (50 ml). Methanol (0,2 ml) og

DK 165366B

29 chlortrimethylsilan (0,216 ml) tilsattes, og efter blanding tilsattes et lag af cyclohexan (ca. 30 ml). Efter henstand af blandingen ved 4° i 18 timer, opsamledes titelforbindelsen ved filtrering n (0,60 g, 77%), smp. 190-201° 5 (efter tørring in vacuo).

C24H26FN03*HC1,0'1PhCB3' bere9net: c/ 67,3; H, 6,4; N, 3,2; Cl, 8,0 Fundet: C, 67,1; H, 6,4; N, 3,1; Cl, 8,1% 10 EKSEMPEL 16 (Metode D) a. l-[2-(2-Bromethoxy)-l-(3-fluorphenyl)ethenyl]-3-fluorbenzen 15 bis(3-Fluorphenyl)acetaldéhyd (4,82 g, 0,0208 mol) opløstes i dichlormethan (50 ml) ogtetra-n-butylammoniumbro-mid (0,67 g, 0,00208 mol) tilsattes. 12 N natriumhydroxidopløsning (50 ml) og l;2-dibromethan (17,9 ml, 0,208 mol) 20 tilsattes og blandingen omrørtes kraftigt ved stuetemperatur i 20 timer. Dichlormethan (100 ml) og mættet saltvandsopløsning (50 ml) tilsattes og faserne adskiltes. Den vandige fase ekstraheredes yderligere med dichlormethan (50 ml) og de samlede dichlormethan ekstrakter vaskedes med 25 vand (2 x 75 ml) og mættet saltvandsopløsning (50 ml).

Tørring af dichlormethanopløsning (Na2S0^) og inddampning gav titelforbindelsen som en olie (6,66 g, 95%), TLC rf 0,71 (Si02: dichlormethan).

30 b. l-[2-[[2,2-bis(3-Fluorphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylsyremethylesterhydrochlorid

Til 1- [ 2- (2-Bromethoxy )-1-( 3-f luorphenyl )ethenyl ] -3-f luor-35 benzen (6,57 g, 0,0194 mol) i acetone (100 ml) sattes 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyremethylester hydro-chlorid (guvacinmethylester hydrochlorid) (5,57 g, 0,0291 30

DK 165366 B

mol), tørret kaliumkarbonat (8,03 g, 0,0581 mol) og kalium-jodid (0,32 g, 0,0019 mol). Suspensionen omrørtes ved stuetemperatur i 50 timer og filtreredes. Filtratet inddampedes til en olie (8,2 g) som opløstes i ethylacetat (100 5 ml). Vand (40 ml) tilsattes, og den vandige fases pH indstilledes til 4 med 34% vandig vinsyre. Den vandige fase skiltes fra, og den organiske fase vaskedes med vandig vinsyre (20 ml)pH 4, hvorefter vand (40 ml) tilsattes.

Den. vandige fases pH-værdi indstilledes til ca. 8 med 2 N 10 natriumhydroxidopløsning, og faserne adskiltes. Den organiske fase vaskedes med mættet saltvandsopløsning (10 ml), tørredes (Na2S0^) og inddampedes til en olie.

Til denne olie i toluen (20 ml) sattes ved 45° methanol 15 (0,68 ml, 0,0167 mol) efterfulgt af chlortrimethylsilan (1,173 g,.0,0156 mol). Efter omrøring.ved stuetemperatur i 18 timer, var esterhydrochløridet bundfældet, og suspen-, sionen. af køledes T:til0°C i 2'timer;'Faststoffet opsamle- -des ved filtrering, vaskedes med kold toluen (15 .ml) og 20 suspenderedes i tør diethylæter (25 ml).. Filtrering gav titelforbindelsen (3,56 g, 59%) som et.hvidt faststof,..· TLC rf! 0> 68 (SiO^rdichlormethan/methanol/eddikésyre 20:2:1). ... = . . ------ .· - - 25 c. 1- [2- [ [2,2-bis( 3-Fluorphenyl )ethenyl]oxy]ethyl] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydrochlorid

Til 1- [ 2- [ [ 2,2-bis (3-Fluorphenyl )ethenyl ] oxy] ethyl] -1,2,5,6-30 tetrahydro-3-pyridincarboxylsyremethylester hydrochlorid (3,50 g, 0,0078 mol) i 96% vandig ethanol (25 ml) ved 5° sattes 12'N natriumhydroxidopløsning (2,1 ml). Efter omrøring af: opløsningen véd stuetemperatur-i 4,5 timer^ind-Stillédes'pH til 6 med 4 N- saltsyréopløsning, og blandin-35 gen inddampedes til en olie. Ethylacetet (50 ml) og vand (20 ml) 'tilsattes, og den organiske fase skiltes fra. Den vandige fase vaskedes med-ethylacetat (25 ml) og de sam- 31

DK 165366 B

lede organiske faser vaskedes med mættet saltvands opløsning (10 ml). Ethylacetatfasen tørredes (Na2S0^) og bundfalset geninddampedes med dichlormethan (3 x 15 ml).

5 Til bundfaldet i toluen (22 ml) sattes ved 45° methanol (0,225 ml) og chlortrimethylsilan (0,705 ml). Efter afkøling og omrøring ved stuetemperatur i 18 timer var det fremkomne hydrochlorid bundfældet, og suspensionen afkøle-des- til 0° i 1,5 timet. Faststoffet opsamledes ved filtre-10 ring og tørredes in vacuo hvilket gav det ønskede produkt (2,65 g, 80%). Omkrystallisering af vand gav titelforbindelsen (1,60 g, 53%), smp. 158-159°.

C22H2rF2N03*HC1*°'3H20' bere9neti C' 61,8? H, 5,1; N, 15 3,3; Cl, 8,3 Fundet: C, 61,5; H, 5,3; N, 3,1; Cl, 8,4%.

EKSEMPEL 17 (R)-l-[2-[[2,2-bis(2-Methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-20 piperidincarboxylsyre hydrochlorid" (R:)-l- [2- [ [2,2-bis( 2-Methylphenyl )ethenyl] oxy] ethyl] -3-' piperidincarboxylsyreethylester:(2>20 g,.0,0054 mol) 25 (fremstillet som beskrevet i metode D) Opløstes :i ethanol (20 ml) og 10 N natriumhydroxidopløsning (7 ral) tilsattes. Efter omrøring af opløsningén ved stuetemperatur i 3 timer tilsattes vand (300 ml), og opløsningen vaskedes med di-ethylæter (100 ml). Den vandige fase vaskedes yderligere 30 med diethylæter (100 ml). Den vandige fases pH-værdi indstilledes til 5 og ekstraheredes derefter med dichlormethan (4 x 100 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgS04), inddampedes, og inddampningsresten opløstes i toluen (50 ml). Methanol (0,4 ml) og chlortrimethylsilan (0,7 ml) 35 tilsattes, og produktet bundfældedes. Dette faststof opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes af vand hvilket gav titelforbindelsen (1,4 g, 62%), smp. 217-226°

DK 165366 B

32 (efter tørring in vacuo).

C24H29N03*HC1, bere9net: C, 69,3; H, 7,3; N, 3,4; Cl, 8,5 Fundet; C, 69,4; H, 7,4; N, 3,3; Cl, 8,5%.

5 EKSEMPEL 18 (R)-1-[2-[[2,2-bis (4-Fluor-2 -me t hy lpheny 1 )ethenyl] oxy] -ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid 10 -------—---:--- (R)-l- [2- [ [2,2-bis( 4-Fluor-2-methylphenyl )ethenyl]oxy] -ethyl]-3-piperidincarboxylsyreethylester (1,72 g, 0,0039 mol) (fremstillet som beskrevet i metode D) opløstes i 15 ethanol (20 ml) og 10 N natriumhydroxidopløsning (4 ml) tilsattes:. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer og vand (100 ml) tilsattes. Opløsningen ekstrahere-des .med . diethylæter (2 x 100 iral) og. dén vandigef asé. blev g$ort "sur til pH 5 med ·2 N saltsyreopløsriing. Ekstrahering 20 med dichlormethan (4 x 80 ml) og tørring af de samlede ekstrakter (MgSO^) efterfulgt af ! inddampning gav en ind-dampningsrest som opløstes i toluen (50 ml). Methanol (0,16 ml) og chlortrimethylsilan (0,51 ml) -tilsattes, og produktet; bundfældedes. Blandingen^inddampedes til et fast-25 stof og omkrystalliseredes af toluen-hvilket-gav titelforbindelsen som et hvidt krystallisk faststof (0,78 g, 44%), smp. 175-185° (sønderdeling).

C24H27FNO3.HC1, beregnet; C, 63,8; Η, 6,2> Ν,-3ν1; Cl, 30 7,8 Fundet; C, 64,1; H, 6,3; N, 3,0? Cl, 7,3% j. · i: . . . 1 35 EKSEMPEL 19 33

DK 165366 B

E eller Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl ) etheny 1 ] oxy] ethyl ] -3-piperidincarboxylsyre hydro-5 chlorid E eller Z-(R)-l-[2-[[2—(3-Methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)-ethenyl] oxy] ethyl ] -3-piperidincarboxylsyreethylester (0,50 10 g, 0,0012 mol) (fremstillet som beskrevet 1 metode D) opløstes i ethanol (15 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (0,2 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 6 timer tilsattes is (100 g) og reaktionsblandingens pH-værdi indstilledes til ca. 7 med 37% saltsyre-15 opløsning. Dichlormethan (200 ml) tilsattes, og pH indstilledes yderligere til <2 med 37% saltsyreopløsning. Dichlormethanfasen tørredes (Na2S04) og inddampedes til ét ^.faststof-(0,.3 :g> 60%), srap .::188^192°. %.:>'· » ·; * , i ;“·*»; m '· V ' · v ' ‘ ·*'. *j ’•„.VV·* -· · ·- . - c-- - .·* v · ·, ..

• *. : > . · . · ·, i l · · » * » . ·.- * . · */ . . * * * m * ·>»«.

20 C2iH29N04’HC'L*®'^5H20, beregnet: C, 66,0; H, 7,0; N, 3,2;

Cl>- 8,-2-Fundet: C, 66>1;-H, 7,2; N, 3,-1; Cl, -8,1%^..............

• - EKSEMPEL :20 Λ,; · 25 E eller Z-(R)-1-(2-[f2-r(3-Methoxyphenyl)-:2-(2-methylphenyl)-ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid E·eller Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)-30 ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyreethylester (0,80 g, 0,0019 mol) (modsat geometrisk isomer i forhold til éksempel 19) opløstes i ethanol (15 ml) og 12:Nnatrium-hydroxidopløsnirig (0/3 ml) tilsattes; Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 6 timer tilsattes is (50 35 g), og"reaktionsblandingens pH indstilledes til ca. 7 med 37% saltsyreopløsning. Dichlormethan (200 ml) tilsattes, og pH indstilledes yderligere til <2 med 37% saltsyreop- 34

DK 165366 B

løsning. Dichlormethanfasen tørredes (Na2S0^) og inddampedes til et. faststof (0,35 g, 44%), smp. 198-202°.

C24H29N04*HC1' beregneti C, 66,7; H, 7,0; N, 3,2; Cl, 8,2 5 Fundet: C, 66,5; H, 7,2; N, 3,0; Cl, 7,6.

EKSEMPEL 21 1- [-2- [ [ 2- (3-Methoxyphenyl) -2- (2-methylphenyl )ethenyl] oxy] -10 ethyl ] -1,2,5,6 - tetrahydro- 3 -pyridincarboxylsyre hydro-chlorid · l_[2-[[2-( 3-Methoxyphenyl) -2- (^2-methylphenyl )ethenyl ] oxy] -15 ethyl] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyremethylester (1;-15-gy 0,0027 mol) (fremstillet som beskrevet i metode D> opløstes i ethanol (15 ml) 'og 12 N natriumiiydroxidop-løsning (0,5 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved "stuetemperatur-ir 4!.timer‘‘tilsattes is (30 g), og reak-20 tionsblandingens pH indstilledes til ca. 7 med 37% saltsyreopløsning. Dichlormethan (200 ml) tilsattes, og pH indstilledes yderligere til ca. 1 med 37% saltsyreopløsning. Vand tilsattes indtil det faste stof var opløst, og dichlormethanfasen tørredes - (Na^SO^) 'og inddampedes-til" 25 en olie; som .geninddampedes tre .gange med-acetonev lnd-dampningsresten tritureredes med diethylæter til opnåelse af titelforbindelsen (0,60 g, 52%), hvilket gav HPLC retentionstider på 17,1 og 17,6 min* for de geometriske iso-merer.(gradient eluering, vand/20-80% acetonitril,.begge 30 indeholdende 0,1% TFA).

C24H2gNO^.0,8HC1.0,8H2°, beregnet: C, 65?8;"H,7.,; N, 3,2? Cl, 6,3 Fundet: C, 65,3; H, 7,0,-^3,2,- Cl, 6,9%.

. . . . . ; 1 ‘ . » * * \ ; ♦.

35 EKSEMPEL 22 35

DK 165366 B

l-[2-[ C 2— (3-Chlorphenyl )-2-( 2-methylphenyl )ethenyl] oxy] -ethyl) -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydro-5 chlorid 1- [ 2- [ [ 2- (3-Chlorphenyl) -2- (2-methylphenyl) ethenyl] oxy ] -ethyl] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylmethylester 10 (0,60 g, 0,0014 mol) (fremstillet som beskrevet 1 metode D) opløstes i ethanol (5 ml) og 12 N natriumhydroxidopløs-ning (0,35 ml) tilsattes- Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 3 timer tilsattes 37% saltsyreopløsning indtil pH måltes til ca. 1. Dichlormethan (200 ml) 15 tilsattes, og blandingen tørredes (Na2S04), filtreredes og inddampedes til en ihddampningsrest, som geninddampe-des to gange med acetone. Inddampningsresten omkrystalliseredes * af · acetone/e thylacetat hvilket · gav titelforbindelsen (0£33.g, '55%) som hvide krystaller/ smp. 168-170°.

20 HPLC·retentionstider 16,12 and 18,42 for de geometriske isomerer- -(gradient· eluering, vand/20-80%- aeetonitrdl, begge faser indeholdende 0,1% TFA).

E eller Z-=l-[2- [ [2-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methylphényl )ethen-25 yl]oxy]ethyl) -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydrochlorid E eller Z-l-£2-[ [2-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethen-30 yl] oxy) ethyl] -1,2/5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyreme-thylester (0,55 g, 0,0013 mol) (fremstillet som.beskrevet i metode D) opløstes i ethanol (5 ml) og 12 N natriumhy-droxidopiøsning >(0,33 ml) tilsattes.-Efter omrøring.af opløsningen véd stuetemperatur i 3 timer-tilsattes 37% salt-35 syreopløsning indtil pH måltes til ca. 1. Dichlormethan (200 ml) tilsattes, og blandingen tørredes (Na2S04), filtreredes og inddampedes til en inddampningsrest, som gen-

DK 165366B

36 inddampedes to gange med acetone. Omkrystallisering af acetone/ethylacetat gav titelforbindelsen (0,17 g, 30%) som et hvidt faststof, srap. 214-215°.

5 C23H2C1N03.HC1, beregnet: C, 63,6? H, 5,8; N, 3,2; Cl, 8,2 Fundet: C, 63,2; H, 5,8; N, 3,4; Cl, 8,0%.

EKSEMPEL 23 10 l-[2-[ [2,2-bis( 2-Ethylphenyl )ethenyl]oxy] ethyl] -1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridin carboxylsyrehydrochlorid l-[2-[[2,2-bis (2-Ethylphenyl )ethenyl ] oxy] ethyl] -1,2,5,6-15 tetrahydro-3-pyridincarboxylsyremethylester (1,40 g, 0,00323 mol) (fremstillet som beskrevet i metode D)t opløstes i:ethanol (10 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (0,8-ml) · tilsattes. Efter .omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 5 timer, tilsattes 37% saltsyreopløsning ind-20 til hpH måltes vtil "ca*. :1:,. :Dichl6rmethan:';(250: ml) tilsattes, og 'blandingen tørredes (Na^SO^), f iltreredes1 og inddampedes til en inddampningsrest som geninddampedes med acetone. Omkrystallisering af ^acetone gav titelforbindelsen (0,80 g, 57%) som et hvidt faststof, smp. 162-165°.

25 : -- : · · · C2gHt3iN03.HCl, beregnet: C; 70,7; H, 7,3; N, 3,2; Cl, 8,0 Fundet: C, 70;5; H, 7,4; N, 3,6; Cl, 8,0%. - - EKSEMPEL 24 30 (R)-l-[2-{ [2,2-bis( 2-Ethylphenyl )ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre hydrochlorid - : 35 (R) -1 -[ 2 - [ [ 2,2 -bis (-2 - E thy lpheny 1) etheny1]oxy ] ethyl ] -3 - piperidincarboxylsyreéthylester (1,20 g, 0,00275 mol)' · (fremstillet som beskrevet i metode D) opløstes i ethanol 37

DK 165366 B

(10 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (0,7 ml) tilsat tes. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 5 timer tilsattes 37% saltsyreopløsning indtil pH måltes til ca. 1. Dichlormethan (250 ml) tilsattes, og blandin-5 gen tørredes (Na2S04), filtreredes og inddampedes til en inddampningsrest som geninddampedes med acetone. Omkrystallisering af acetone, gav titelforbindelsen (0,85 g, 70%) som et hvidt faststof, smp. 205-206°.

10 C26H33N03*HC1, bere9net: c' 70'3? H' 7'7'* N' 3,2; Cl, 8,0

Fundet: C, 70,0; H,7,8; N, 3,4; Cl, 7,9%.

EKSEMPEL 25 15 l-[2-[ [2,2-Diphenylethenyl]oxy]ethyl]-l,2,5,6-tetrahydro- 3-*pyridincarboxylsyre hydrochlorid 1*[2-[[2,2-Diphénylethenyl Joxy]ethyl] -1,2,5,6-tetrahydro-20 3-pyridincarboxylsyrémethylester (4,33 g, 0,01147 mol) · (fremstillet som beskrevet-i metode D) opløstes i-ethanol (50 ml): og 10 N natriumhydroxidopløsning (11,5 ml·) tilsat-tes, .efterfulgt af vand (5 ml). Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 2,5 timer og henstod ved 4° C i 18 25 timer. 2 N saltsyreopløsning tilsattes indtil pH nåede ca. 2, og blandingen ekstraheiedes med dichlormethan (3 x 60 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes hvilket gav et skummende produkt (4,24 g), som krystalliseredes af 2-propanol hvilket gav titelforbindelsen 30 (2,32 g, 52%) som et hvidt faststof, smp. 173-176°.

C22H23N®3‘RC1 *0,2870, beregnet: C; 67,8; H, 6,3; N, · 3,6;

Cl, 9,1 Fundet: C, 67,7; H, 6,3; N,* 3,4;. Cl, 8,8%.

* ·' · ( 1 35 38

DK 165366 B

EKSEMPEL 26 1— [ 2— [ [2-( 2-Fluorphenyl) -2- (2-methylphenyl )ethenyl]oxy] -ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydro-5 chlorid 1- C 2- [ [2- (2-Fluorphenyl) -2- (2-methylphenyl Jethenyl] oxy] -ethyl] -1,2,5, 6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyremethyl-10 ester hydrochlorid (2,18 g, 0,0049 mol) (fremstillet som beskrevet i metode D) opløstes i ethanol (24 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (1,83 ml) tilsattes ved 5°. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 2,5 timet og hen-stod ved -10° i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampe-15 des til en inddampningsrest efter at pH var blevet indstillet til 6,5 med 4 N :saltsyreopløsning. Vand (20 ml) og ethylacetat (50 ml) tilsattes, og den vandige fase skiltes fra og .ekstraheredes. igen med; .ethylacetat. (25 ral).

De :samléde. ethylacetatékstrakter * -vaskedes med mættétosalt-20 vandsopløsning (40 ml), tørredes (MgSO^) og inddampedes til en inddampningsrest som- geninddampedes med-dichlor-methan (3 x 40 ml). Denne inddampningsrest (1,9 g) opløstes^! 'toluen- (15'ml).og méthanol!(0,2 ml) tilsattes oefterfulgt :af chlortrimethylsilan (0,r 62; ml). Blandingen* omrør-25 tes i 18 timer ved stuetemperatur'og af køledes til .0° i. 2 timer. 'Titelforbindelsen (1,9 g, 91%) blev opnået'som hvide krystaller, . smp. 183-185°, efter, tørring in vacuo.

C23H24F^°3*1'2^HC1' beregnet: :C, 64,7; H,. 6,0; N, 3;3; .

30 Cl, 10,4 Fundet: C, 64,3; H, 6,0; N, 3,1; Cl, 9,9% 35 EKSEMPEL 27 39

DK 165366 B

1-[2-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre 5 hydrochlorid 1-[2-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-oxy-]ethyl] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyreme-10 thylester hydrochlorid (2,76 g, 0,0055 mol) (fremstillet som beskrevet i metode D) opløstes i ethanol (30 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (2,1 ml) tilsattes ved 5°. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer og hen-stod ved -10° i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes 15 til et en inddampningsrest efter at pH var blevet indstillet til 6,5 med 4 N saltsyréopløsning. Vand (50 ml), ethyl-acetat (50 ml) og dichlormethan (50 ml) tilsattes og den organiske:fase skiltes fra; Den vandige fase ekstraheredes yderligeré med ethylacetat-:(50.ml) dichloirmethan (50 ml) 20 og de samlede organiske ekstrakter tørredes (MgS04) og inddampedes. Det fremkomne bundfald geninddampedes to gange med methanol og to gange med carbontetrachlorid hvilket gav et skummende produkt f2,7-g).- 25 Dette skummende produkt opløstes i toluen (20'ml·) og methanol (0,23 ml) tilsattes efterfulgt af chlortrimethyl-silan (0,71 ml) ved 35°. Produktet begyndte at krystallisere ved ca. 40° og blandingen omrørtes i 18 timer ved stuetemperatur og afkøledes til 0° i 2 timer. Titelforbin-30 delsen (2,20 g, 84%) blev opnået som hvide krystaller, smp. 187-190° (sønderdeling) efter tørring in vacuo.

C23H23C12°3*1'1HC1' beregnet: C, 58,5; Hy--5>2; N, 3,0; Cl 8,3 Pundet: C, 58,2; H; 5,1; N, 2,8; Cl, -8,1%. ·' 35 ' EKSEMPEL 28 40

DK 165366 B

l-[2- [ [ 2 ,· 2 -bis (2 -Chlorphenyl) etheny 1 ] oxy ] ethyl ]-1;2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydrochlorid 5 --- 1- [ 2- [ [ 2,2-bis (2-Chlorphenyl )ethenyl]oxy] ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyremethylester hydrochlorid (3,j50 g, 0,0075 mol) (fremstillet som beskrevet i metode 10 D) opløstes i ethanol (40 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (2,5 ml) tilsattes ved 5°. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 6 timer og henstod ved -10° i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til en inddampningsrest efter at pH var blevet indstillet til 6,5 med 4 N salt-15 syreopløsning. Vand (10 ml) og ethyllcetat (50 ml) tilsattes, og ethylacetatet adskiltes. Ethylacetatfasen vaskedes med mættet saltvandsopløsning (10 ml) tørredes (iNa^SO^) og . inddampedes. Den f remkomne >:rest inddarapedes hvilketr; gav. et. skummende * produkt (3>1 g).‘ JDette skummende 20 produkt opløstes i-toluen (23 ml) og methanol-(Q>3Q-ml)-tilsattes efterfulgt af chlortrimethylsilan (0,94 ml) ved 35° ► Produktet- < begyndte at . krystallisere, ved vaa» ;40.° og · blandingen omrørtes .1· .48 timerved i stuetemperatur ·. .og o afkøledes til OvC i 2~timeri Titelforbindelsen ::(.-2y5' g,'73%··)’·' 25 blev'opnået som hvide krystaller, smp. 200-203°· (sønder-, deling). -TLC rf 0,16 (S1O2, dichlormethan/methanol/eddike- syre:'80/8/4). ..c • EKSEMPEL 29 . .

30 · ....

l-[2-[[2,2-bis(4-Fluor-2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2/5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydrochlorid 35 l-[2-[[2,2-bis(4-Fluor-2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyreethylester (1,27 g, 0,0029·mol) (fremstillet som'beskrevet·i metode D) op- -·}-_· · - - · · · « '« 41

DK 165366 B

løstes i ethanol (30 ml) og 10 N natriumhydroxidopløsning (10 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 1 time tilsattes vand (500 ml) og opløsningen vaskedes med diethylæter (2 x 100 ml). Den vandige fases 5 pH-værdi indstilledes til 5 med 2 N saltsyreopløsning og ekstraheredes med dichlormethan (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^), inddampedes og inddampnings-resten opløstes i toluen (50 ml) og sattes til en opløsning af chlortrimethylsilan (0,47 ml) og methanol (0,15 10 ml) i toluen (100 ml). Bundfaldet opsamledes ved filtrering efter at blandingen havde henstået ved stuetemperatur i 18 timer. Faststoffet omkrystalliseredes tre gange af toluen/en spormængde af methanol hvilket gav titelforbindelsen (0,85 g, 65%) som hvide krystaller, smp. 195-15 209° (sønderdeling).

C24H25F2N03*HC1*°r2H2G^·beregneti C/ 63/6; H, 5,9; N, 3>1; Cl, .’7,9. -Fundet: C, 63;·*?' H, 5,9; N; 3,1;. Cl·, ^7,9%, ; ·- ;··'.·*:/* ' ·* *. ) ·??ΓΙ '.ί'ΙΓΙ** ·, '* ·; 20 : -EKSEMPEL 30 :v;:.·:··.' ·.* : r;··:.: " .-T. ..... ·. . Vi’-V· ·...· , ·- /3:5,;.

(R)-l-[2*· [ [2-( 2-iChlorphenyl )-2-r(2-r4nethylphenyl )ethen-v ' yljoxy] ethyl] -3-piperidincarboxylsyre:hydrochlorid-.

25 t: .

(R)-l-[2-[ [2-(2-Chlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethen-yl]oxy3ethyl]-3-piperidincarboxylsyreethylester (4,1 g, 0,0096 mol) (fremstillet Som beskrevet i metode D) opløstes i ethanol (100 ml) og 18 N natriurahydroxidopløsning 30 (10 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen ved stue temperatur i 1 time tilsattes vand (500 ml) og opløsningen vaskedes méd diethylæter (2 x 100 ml). De vandige fasers pH-værdi indstillédes til 1 med 2 N saltsyreopløsning og ekstraheredes med dichlormethan (4 x 200 ml). De sam-35 lede ekstrakter tørredes *(MgSO^), inddampedes og inddamp-ningsresten krystalliseredes af toluen/en spormængde af methanol hvilket gav titelforbindelsén (3;47 g, 87%) som 42

DK 165366 B

et hvidt krystallinsk faststof, smp. 231-234°.

C23H26C1N03*HC1/ bere9net: c' 63,3; Η, 6>2; N, 3,2; Cl, 16.3. Pundet: C, 63,2; H, 6,4; N, 3,1; Cl, 16,3%.

5 EKSEMPEL 31 1- [2- [ [ (2- (2-Chlorphenyl) -2-( 2-methylphenyl )ethenyl] oxy] -ethyl] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre hydro-10 chlorid .

1- [2- [ [ (2- (2-Chlorphenyl )-2-( 2-methylphenyl )ethenyl] oxy] -ethyl] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyreethy lester 15 (3,35 g, 0,0079 mol) (fremstillet som beskrevet i metode D) opløstes i ethanol (100 ml) og.18 N. natriumhydroxidopløsning (10 ml) tilsattes. Efter omrøring af opløsningen vted--?stuetémpératur .i ;2-timer tilsattes vand (500.ml) og ieaktionsblandingen, vaskedes-tmed dfethylæter- (2.x 100 ml).

20 Den vandige fases pH-værdi indstilledes til 1 med 2 N saltsyreopløsning og ekstraheredés med dichlormethan (4 x 100 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^), inddampedes og s' Sen L f åste ihddarapningsrést · ©mkrystalliseredfes laf 1 toluen/en; sppimængde : af '. methanol hvilket‘ gav. titelforbindel-25 sen (2,2 g, 64%) som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 196-1-96°.-.........-.......................................

e23^2ClN03*HC1> b6r®9net: C, 63;6; H;.5;8; N, 3;2;G1, 16.3. Fundet: C, 63,6; H, 5,9?-N, 3,1; Cl, · 16;3%.

30 · '· *‘-o-. - ··'· EKSEMPEL 32- - ··: Λ- . - · (R)-l- E3«‘[* [2,-2-bis( 4-Flu6rphenyl )ethenyl]oxy] prbpyl] -3-plpéridincarboxylsyre' hydrochlorid ·-·>.' 35 ---;--— (R) -1 - [ 3 - [ [ 2-, 2 -bis (4 - Fluor phenyl -) etheny 1 ] oxy ] propyl ] - 3 - 43

DK 165366 B

piperidincarboxylsyreethylestertartrat (3,8 g, 0,0065 mol) (fremstillet som beskrevet i metode D) opløstes i ethanol (25 ml) og 12 N natriumhydroxidopløsning (2,2 ml) tilsattes ved 5°. Efter omrøring af opløsningen ved stue-5 temperatur i 4,8 timer, justeredes reaktionsblandingens pH til ca. 7 med 4 N saltsyreopløsning og blandingen inddampedes til en inddampningsrest in vacuo. Vand (25 ml) tilsattes og blandingen ekstraheredes med dichlormethan (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter tørredes (MgSO^) og 10 inddampedes til et skummende produkt som opløstes i toluen (1,5 ml) og opvarmedes til 40°. Methanol (0,27 ml) tilsattes efterfulgt af chlortrimethylsilan (0,83 ml). Produktet bundfældedes langsomt og efter at suspensionen havde fået lov at henstå i 18 timer ved stuetemperatur op-15 samledes den ved filtrering. Titelforbindelsen (2,9 g, guant.);opnåedes som hvide.krystaller, smp. 177-180°: (efter:tørring in vacuo). HPLC retentionstid 12,55 (gradient eluering, vand/35-50% acetonitril, den vandige fase Indeholdende'0pi M åmmoniumsulfatopløsning). » 20 '.v·· · - ·· --Μ. .-- ΐ··Λ.·ί.γ-,Ά;-- .EKSEMPEL 33 (Metode E> (R)-1 - [ 2~> [ [ 2,2-Diphenylethyl 3 oxy ] ethyl ]-3-piperidin-. carboxylsyre ‘ : 25 - -—--—-—-———- (R) -1- [2- [ [ 2,2-Diphenylethenyl] oxy] ethyl] -3-piperidincar-boxylsyre hydrochlorid (120 mg, 0,31 mmol) opløstes i methanol (5 ml) og omrørtes under en hydrogenatmosfære i 2 30 timer ved stuetemperatur i nærværelse af en 5% palladium på- barbon-katalysator (52% vandig pasta) hvorefter der filtreredes s. Filtratet inddampedes til tørhed-hvilket ef terlod en inddampningsrest som opløstes i vand.' Den vandige Opløsning blev lyophiliseret hvilkeUr gav titelforbin-35 delsen (80 mg, 58% af det teoretiske udbytte) som et faststof, TLC rf 0,32 (Si02, methanol).

Claims (17)

1. N-substituerede 3-piperidin- eller 3-tetrahydropyri-din-carboxylsyrer og estre heraf, KENDETEGNET VED, at de 5 har den generelle formel· I Rs \.(CH2)nC0R7 JLi i8 fV 10 ^0. ^CH /~R6 ‘ (I) R2 XH ^(CH2)p^(CH2)q (CH2>m R3 I R4 1 2 15 hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner pheriyl eller 2-thienyl, substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt følgende atomer eller grupper: hydrogen, halogen, C..-C;.-alkyl, C, -C^-alkoxy eller cyano; 3. x o id R- og :R hver for sig-er hydrogen eller tilsammen danner 5 6 20 én binding; m .er 2 og n er 0 ; R og R hver for sig er 7 hydrogen eller danner tilsammen en binding, og R er OH eller C^-Cg-alkoxy, p er 0 eller 1 eller 2, q er 0 eller 1 eller 2, idet p og q ikke samtidig er 0, R® er H eller C1_4-alkyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssal-25 te eller,· når carboxylsyregruppen ikke er esterifiseret, farmaceutisk acceptable metalsalte eller eventuelt alky lerede ammoniumsalte heraf. 1 2

2. Forbindelser ifølge krav 1, hvor R og R uafhængigt 30 er phenyl, 2-methylphenyl, 2-chlorphenyl, 4-fluor-2-methyl-phehyl, 3-methoxyphenyl, 3-fluorphenyl, 3-chlorphenyl, 2- ethylphenyl, 2-fluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl eller 3- methyl-2-thienyl. 3 4 35 3^_ Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvor R og R hver repræsenterer hydrogen. 45 DK 165366 B

4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvor R8 og tilsammen danner en binding.

5. Forbindelser ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 4, 5 hvor p er 0 og q er 1 eller 2 og R8 er H.

6. Forbindelser ifølge et vilkårligt af de foregående krav, hvor R8 og R8 hver repræsenterer hydrogen. 10 7^ Forbindelser ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 5, 5 6 hvor R og R tilsammen danner en binding.

8. Forbindelser ifølge et vilkårligt af de foregående 7 krav hvor R er OH. 15

9. Forbindelser ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 7, 7 hvor R er G^-Cg-alkoxy, fortrinsvis ethoxy eller methoxy.

10. Fremgangsmåde til-fremstilling af en forbindelse med 3 20 den generelle formel · I -som defineret i krav 1, hvor R 4 og R tilsammen danner en binding, KENDETEGNET ved omsætning af: et iacetaldehydderivat med formlen II. - - <v H <ii) 1 2 30 hvor R og R er som defineret i krav 1, med en forbindelse medr'fornilen III - ' (CH2)nCOR7 |8 j—\ 35 Υ^(0Η2Τρ^ (CK2)T* (ch2)o ·'· -· - (III) 46 DK 165366 B hvor Y er en egnet afgangsgruppe, fortrinsvis halogen 5 6 7 8 eller p-toluensulfonat og R , R , R , R°, p, q, m og n er som defineret i krav 1.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den generelle formel i som defineret i krav 1, KENDETEGNET ved omsætning af et hydroxyæterder i vat med den generelle formel IV Ri

10. I ^0 ^CH ^0H R^ ^CH (CH2)p (CH2)q R3 1 E* (IV) 15 12 3 4 8 hvor R , R , R y R ,· R°, •pog-.q er som defineret i krav 1, med et'pasende reagens til dannélse af en forbindelse med formlen.V 20 . .. ,· . . R1 ' . . I*. ... • R f CH . XCH2).p . (CH2)q .. - *-1 (V) 25 hvor Z er en passende afgangsgruppe, fortrinsvis halogen, tosylat eller mesylat, hvorefter V omsættes med et derivat af en azaheterocyclisk· carboxylsyre med formlen VI 30 (CH2)nC0R7 ryR .. • · HN ’ · ^(CH2)m (VI) 5 6 7 hvor R , R , R , n og m er som defineret i krav 1, til dannelse af en forbindelse med den generelle formel I. 35 47 DK 165366 B

12. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den generelle formel I som defineret i krav 1, hvori og R^ tilsammen danner en binding, KENDETEGNET ved omsætning af et acetaldehydderivat med formlen II <v H 10 (II) 1 2 hvor R og R er som defineret i krav 1, med en disubsti-tueret alkan med formlen vil 15 j* Y\ >Z >,(CH2)p^(CH2)q . '5 . - . ; · <VII) ,. · ; . 20 8 hvor R , p og q er som defineret i krav 1, og Y og Z er passende afgangsgrupper, fortrinsvis halogen, tosylat eller mesylat, til dannelse af et vinylæterderivat med formlen VIII 25 R1 R8 I . I , Rf (CH2)p^(CH2)q 30 (VIII) 12 8 hvor R , R , R , p og q er som defineret i krav 1, hvorefter vinylæterderivatet med formlen VIII omsættes med et derivat af en azaheterocyclisk carboxylsyre med formlen 35 VI DK 165366B 48 (CH2)nCOR7 rv, HN- / 6 ^(CH,)m 5 2 (VI) til dannelse af en forbindelse med den generelle formel I, hvori Rg og R4 tilsammen danner en binding. 10

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, KENDETEGNET VED, at vi-nylæterderivatet med formlen VIII 15 i1 !! (VIII) 20 fremstilles ved faseoverførselsreaktion af aldehydderivatet med formlen II

25. I H + · ^ di)· 1 2 hvor R og R er som defineret i krav 1, med den disubsti-30 tuerede alkan med formlen VII V f CH Z 35 ^(CH^p^CCH^q (VII) DK 165366B 49 hvor Y og Z er egnede afgangsgrupper, såsom halogen, og Θ R , p og q er som defineret i krav 1.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 3 5 den generelle formel I som defineret i krav 1, hvor R , 4 5 6 R , R og R alle er hydrogen, KENDETEGNET ved hydrogenering af forbindelser med formlen la h 10 \ .(CH2)nCOR7 r o *’ O-* <*> *2 (CH2)pX(CH2)q (CH2)m 15 1 2 5 6 7 8 hvor R , R , R , R , R , r°, p, q, m og n er som defineret i krav 1. ..... 20 i···

15. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som aktiv komponent indeholder en N-substitueret 3-piperidin-eller 3-tetrahydropyridin-carboxylsyre eller en ester 25 heraf ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 7.

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 15, KENDETEGNET VED, at det indeholder mellem 0,5 mg og 1000 mg, fortrinsvis mellem 1 mg og 500 mg af forbindelsen med den generel- 30 le formel 1 per enhedsdosis.

17. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-7 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug-'-som analgesicum, anxiolyticum, antidepressivum 35 eller hypnotikum eller ved behandling af epilepsi eller muskel- eller bevægelsessygdomme.