FI93951B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Description

93951

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-subs-tituoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten N-substi- tuoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojen ja niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 , r5

r f rV

0"'c!i2C»Hp"'C"2N'r 15 jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta fenyyli-tai 2-tienyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä vety, halogeeni, Cj.e-alkyyli ja Cj^-alkoksi; R3 ja R1 tarkoittavat vetyä tai ne tarkoittavat yhdessä sidosta; R5 ja R6 tarkoittavat ve-20 tyä tai ne tarkoittavat yhdessä sidosta; R7 on OH tai C^.g-alkoksi; p on 0 tai 1; q on 0, 1 tai 2; ja R8 on H tai C1.4-alkyyli.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia ^-aminovoihapon neurotransmissiojärjestelmän toimintahäiriön hoidossa.

•25 Viime vuosina ^-aminovoihappoa (tästä lähtien mer kitään GABA:lla), joka on nisäkkäiden keskushermoston in-hibitorinen välittäjäaine, on tutkittu paljon farmakologisesti .

GABArn sisäänoton eston seurauksena tämän inhibi-30 torisen välittäjäaineen saatavuus synapsiraossa lisääntyy ja näin GABA-erginen aktiivisuus lisääntyy. GABA-ergisen aktiivisuuden lisääntyminen voi olla hyödyllistä esim. ahdistuksen, kivun ja epilepsian hoidossa, samoin kuin lihas- ja liikuntahäiriöissä (katso esimerkiksi 35 Krogsgaard-Larsen, P. et ai., Progress in Medicinal 2 93951

Chemistry 22 (1985) 68 - 11, Advances in Drug Research, 17 (1988) 381 - 456).

Tunnettu ja tehokas inhibiittori, joka estää GABA:n sisäänoton synapsiraosta presynaptisiin hermopäätteisiin 5 ja gliasoluihin, on esimerkiksi piperidiini-3-karboksyyli-happo (nipekotiinihappo). Piperidiini-3-karboksyylihapolla itsellään ei ole kuitenkaan todettu olevan käytännön hyötyä lääkkeenä, koska se on suhteellisen polaarinen yhdiste eikä sen vuoksi pysty läpäisemään veri-aivonestettä.

10 US-patenttijulkaisussa nro 4 383 999 ja nro 4 514 414 (SmithKline Beckman Corporation) ja FI-patentti-hakemuksissa 870 810 (FI-patentti 89 355) ja 870 059 (FI-patentti 89 481) (Novo Industri A/S) vaaditaan, että eräät N -(4,4-disubstituoitu-3-butenyyli)atsaheterosykliset kar-15 boksyylihapot ovat GABA:n sisäänoton inhibiittoreita. FI-patenttihakemuksessa 892 388 (Novo Industri A/S) vaaditaan GABA-sisäänoton inhibiittoreiksi N-substituoituja atsahe-terosyklisiä karboksyylihappoja, joissa oksiimieetteriryh-mä muodostaa osan N-substituenttia. FI-patenttihakemukses-20 sa 864 246 (Warner-Lambert Company) vaaditaan, että 1- aryylioksialkyylipyridiini-3-karboksyylihapot ovat GABA-sisäänoton estäjiä.

Julkaisun Yunger, L.M. et ai., J. Pharm. Exp.

Therap., 288 (1984) 109 mukaan N-(4,4-difenyyli-3-butenyy- .‘25 li)nipekotiinihappo (merkitty SK&F 89 976A:ksi), N-(4,4- « difenyyli-3-butenyyliJguvasiini (merkitty SK&F 100 330A:ksi), N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)homo-B-prolii-ni (merkitty SK&F 100 561:ksi) ja N-(4-fenyyli-4-(2-tie-nyyli)-3-butenyyli)nipekotiinihappo (merkitty SK&F 30 100 604J:ksi) ovat oraalisesti vaikuttavia GABA-sisäänoton .· estäjiä. Nämä tiedot on koottu yhteen julkaisussa

Krogsgaard-Larsen, P. et ai., Epilepsy Res., 1 (1987) 77 - 93.

Nipekotiinihappo on piperidiini-3-karboksyylihappo, 35 guvasiini on 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksyylihap-po ja homo-B-proliini on pyrrolidiini-3-etikkahappo. Uudet * · 93951 3 kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina tai -jos karboksyylihapporyhmä ei ole esteröitynyt - farmaseuttisesti hyväksyttävinä metallisuoloina tai - mahdolli-5 sesti alkyloituina - ammoniumsuoloina. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lipofiilisempiä ja pääsevät siten paremmin aivoihin, niillä on myös paljon suurempi affiniteetti GABA:n sisäänottokohtiin kuin ilman N-substituenttia olevilla emoyhdisteillä (esim. pyrrolidiini-3-etikkahappo 10 (homo-ö-proliini), piperidiini-3-karboksyylihappo (nipeko-tiinihappo) ja 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksyyli-happo (guvasiini)). Sen vuoksi niillä on mielenkiintoisia ja käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä geomet-15 risinä ja optisina isomeereinä ja niihin kuuluvat kaikki isomeerit ja näiden seokset. Isomeerit voidaan erottaa perusmenetelmien avulla, kuten esimerkiksi kromatografisin tekniikoin tai suolojen jakokiteytyksellä optisesti aktiivisten happojen tai emästen kanssa.

20 Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä, jotka es tävät GABA:n sisäänoton synapsiraosta, on osoitettu olevan käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia keskushermostoon, missä ne lisäävät selektiivisesti GABA-ergistä aktiivisuutta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää .’25 esim. kivun, tuskaisuuden, epilepsian ja tiettyjen lihas-ja liikuntahäiriöiden hoidossa. Niillä saattaa myös löytyä käyttöä sedatiiveina, unilääkkeinä ja antidepressant-teina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hy-30 väksyttäviin happoadditiosuoloihin kuuluvat ne, jotka on johdettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista kuten esimerkiksi vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, fosfori-, etikka-, maito-, maleiini-, ftaali-, sitruuna- ja fumariinihaposta.

35 Kaavan I mukaisia N-substituoituja atsaheterosykli- siä karboksyylihappooja ja niiden estereitä ja farmaseut-* · * 4 93951 tisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) asetaldehydijohdannainen, jonka kaava on 5 R1 r2^Y (II) 10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R5^ ^.COR7 r8 \tr6 15 ^CH ___J (III) (CHj)p (CH2)^ jossa R5, R6, R7, r8/ p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai p-to-lueenisulfonaatti, jolloin saadaan kaavan I mukainen yh-20 diste, jossa R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat sidosta, tai b) hydroksieetterijohdannainen, jonka kaava on r1 8 R8 „ n2/\ . 0^ /0H (IV) R^R3 ^ ^(CH2)pX(CH2)q

R

jossa R , R , R3, Re^ p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteeksi, jonka kaava on 30 R1 R8 r^//Vssqu^' (V) R3 f f ^(CH2)pN(CH2)q 1

II

93951 5 jossa Z on sopiva poistuva ryhmä kuten halogeeni, tosy-laatti tai mesylaatti, ja kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 R5^^COR7 rrR6 I (vi) HN^ 10 jossa R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) asetaldehydijohdannainen, jonka kaava on R1 15 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan vahvan emäksen läsnäollessa tai faasinsiirtoreaktion avul-20 la reagoimaan disubstituoidun alkaanin kanssa, jonka kaava on R8 I 7 ^CH\, ^z. (vii) , 25 ^(CH2.pNcH2,q jossa R8, p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y ja Z ovat sopivia poistuvia ryhmiä, kuten halogeeni, tosylaatti tai mesylaatti, jolloin muodostuu vinyylieetterijohdannai-30 nen, jonka kaava on R1 R8 R2^/°^,CH-2^(Cir2Z)q <vl11» 35 93951 6 jossa R1, R2, R8, p, q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan VIII mukainen vinyylieetterijohdannainen saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 R5v>^/COR7 \\~r6

IJ

10 jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä sidosta, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3, R4, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä, hydrogenoidaan; 15 ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan II mukaisen aset-aldehydijohdannaisen annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio voidaan toteuttaa sopivassa 20 liuottimessa kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, to-lueenissa tai N,N-dimetyyliformamidissa, esimerkiksi 1 -72 tunnissa, vahvan emäksen, kuten esimerkiksi natriumhyd-ridin läsnäollessa, lämpötilassa, joka on palautusjäähdy-tyslämpötilaan asti (esimerkkeinä kaavan II mukaisten 25 asetaldehydijohdannaisten synteesistä katso Meyers, A.I. et ai., J. Amer. Chem. Soc., 104 (1982) 877 - 9; Matteson, D.S. et ai., J. Org. Chem., 45 (1980) 1091 - 5. Blicke, F.F. ja Faust, J.A., J. Amer. Chem. Soc., 16 (1954) 3156; Borch, R.F., Tetrahedron Lett., 36 (1972) 3761; Martin, 30 S.F., Synthesis, (1979) 633; Ashwood, M.S. et ai., Synthesis, (1988) 379).

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan IV mukainen hyd-roksieetterijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä reaktio voidaan toteuttaa 35 esim. 1-72 tunnissa sopivassa liuottimessa (esim. dill 93951 7 kloorimetaani, tolueeni, pyridiini), sopivan reagenssin kanssa (esim. p-tolueenisulfonyylikloridi, fosforioksiklo-ridi, fosforipentakloridi, tionyylihalogenidi, fosforitri-bromidi tai metaanisulfonyylikloridi) lämpötilassa, joka 5 on palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.

Kaavan V mukaisen eetteri johdannaisen annetaan reagoida kaavan VI mukaisen aminohappojohdannaisen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Tämä reaktio voidaan toteuttaa esim. 1-72 tunnissa sopivassa liuotti-10 messa kuten esimerkiksi asetonissa, tetrahydrofuraanissa, tolueenissa tai N,N-dimetyyliformamidissa emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin tai sopivan tertiää-risen amiinin läsnäollessa lämpötilassa, joka on palautus-jäähdytyslämpötilaan saakka.

15 Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan II mukaisen aset- aldehydijohdannaisen annetaan reagoida kaavan VII mukaisen disubstituoidun alkaanin kanssa (Y ja Z voivat olla samoja tai erilaisia), jolloin muodostuu kaavan VIII mukainen vinyylieetterijohdannainen. Tämä reaktio voidaan toteuttaa 20 esim. 1-72 tunnissa sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrof uraanissa, tolueenissa tai N,N-dimetyyliformamidissa vahvan emäksen, kuten natriumhydridin tai alkyylilitiumin läsnäollessa lämpötilassa, joka on palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.

25 Kaavan VIII mukaisen vinyylieetterijohdannaisen annetaan reagoida kaavan VI mukaisen aminohappojohdannaisen kanssa suunnilleen samalla tavalla kuin yhdiste V reagoi yhdisteen VI kanssa menetelmässä b). Vaihtoehtoisesti kaavan VIII mukainen vinyylieetterijohdannainen valmiste-30 taan aldehydijohdannaisen (II) faasinsiirtoreaktiolla kaavan VII mukaisen disubstituoidun alkaanin kanssa.

Esimerkkejä tällaisista faasinsiirtoalkyloinneista voidaan löytää julkaisusta W.E. Keller, Phase Transfer Reactions, Voi. 1 ja 2, Fluka, Georg Thieme Verlag, 35 Stuttgart 1986 ja 1989.

8 93951

Menetelmävaihtoehdossa d) hydrogenointi toteutetaan edullisesti huoneen lämpötilassa hydrogenointikatalysaat-torin, kuten esimerkiksi jalometallikatalysaattorin esim. palladiumin tai puuhiilen läsnäollessa. Edullinen vedyn 5 paine on ilmakehän paineesta aina 5 atm:ään, hydrogenointi voidaan kuitenkin myös suorittaa suuressa paineessa. Etanoli ja metanoli ovat esimerkkejä edullisista liuottimista.

Tietyissä olosuhteissa saattaa olla välttämätöntä 10 suojata edellä mainituissa menetelmissä käytetyt välituotteet (esim. III tai V) sopivilla suojaryhmillä. Karboksyy-lihapporyhmä voidaan esimerkiksi esteröidä. Tällaisten ryhmien tuominen ja poistaminen on kuvattu esim. kirjassa "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. Me Ornie 15 toim. (New York, 1973).

Jos esterit on valmistettu menetelmillä A-E, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R7 on OH, voidaan valmistaa esimerkiksi noin 0,5 - 6 tunnissa esteriryhmän hydrolyy-sillä, edullisesti huoneenlämmössä seoksessa, jossa on 20 alkalimetallihydroksidin vesiliuosta ja alkoholi kuten esimerkiksi etanolia.

Farmakologiset menetelmät Näiden yhdisteiden [3H]-GABA:n sisäänoton estymisen in vitro-arvot arvioitiin pääasiallisesti Fjallandin mene-25 telmällä (Acta Pharmacol. Toxicol., 42 (1978) 73 - 76).

Wistar-koirasrottien aivokuoren kudosta homogenisoitiin varovasti käsin käyttäen lasi/PTFE-homogenisaatto-ria 10 tilavuudessa 0,32 M:sta sakkaroosia. Inkubointi suoritettiin 40 mM tris-HCl-puskurissa (pH 7,5 30 °C:ssa), 30 jossa oli 120 nM NaCl:a, 9,2 nM KCl:a, 4 mM MgS04:a, 2,3 mM CaCl2:a ja 10 mM glukoosia, 60 minuutin ajan 30 °C:ssa. Ligandin pitoisuus oli 0,2 nM.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden GABA:n sisäänoton eston arvoja on merkitty alla olevaan taulukkoon 1, jossa 35 esimerkkien numerot viittaavat jäljempänä esitettyihin

K

9 93951 esimerkkeihin. Taulukoissa 2 - 5 on esitetty julkaisusta WO 87/00171, FI-hakemuksesta 864 246 ja julkaisuista EP 66 456 ja EP 231 996 tunnettujen yhdisteiden vastaavat arvot.

5 Taulukko 1 GABA:n sisäänoton estyminen Esimerkki nro IC^ (nM) 2 104 10 3 49 4 20 5 .12 6 92 8 17 15 e 9 49 10 13 12 8 13 26 14 30 20 15 43 17 15 18 89 19 69 20 61 25 22 47 23 47 24 33 25 92 26 22 30 27 49 28 12 29 82 30 12 31 19 35 33 127 • 11 93951

Taulukko 3 (jatkoa) FI 864246 GABAin sisäänoton estyminen Esimerkki nro IC«^ (nM) 5 © O~C00C*Hs II \ /—' 35000 r—/° 10 o n IV lii 60000 /nAS'C'c;H'^cooc2H5 15

Cl X 860

rT

20 cf3 cf3 XVII 450 ·; 25 o'c’c'N^—'xooh

cfP

j!3 30 O o XVIII .c.c.»^COOH 7°0

cfP

Cl 35 fll XIX I c il 100

f^TYA0'C*C'N'-^C00H

1> u

Cl^·^ il 10 93951

Taulukko 2 WO 87/00171 GABA:n sisäänoton estyminen Esimerkki nro ICsn (nM) 5 . 1 557 3 >3000 4 >3000 5 636 6 2882 10

Taulukko 3 FI 864246 GABA:n sisäänoton estyminen Esimerkki nro IC^n (nM) 15 /-v /-λ

\\ \ /— C00H

W N —f VII \ , ' 3000

([S

20 ~ Cl VIII 290

'C' c *NC00H

VI ,—( 0 C00H 11000 \7 30

Cl i ^ 12000 r<>Y^o-c-c'N'^L'cooc2H5 35 JD cl^ 12 93951

Taulukko 4 EP 66456 GABA;n sisäänoton estyminen Esimerkki nro lC^n (nM) 51 ra (SK & F 89976A) 'V' 327 QT 0 10 2 ^ (SK & F 100330A) 332

ζΧ O

15 18 (SK & F 100604J) 610

ly O

20 Taulukko 5 EP 231996 GABA: n sisäänoton estyminen Esimerkki nro IC^n (nM) 25 2 YH’CH3 240 8 1^1 370 30 ΓΤ ^ π v-o 0 5 y 23000 35 0

II

93951 13

Taulukoissa 1-5 esitetyistä tuloksista ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti voimakkaampia GABArn sisäänoton inhibiittoreita kuin mainitut tunnetut yhdisteet.

5 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä, koska niillä on merkittävä farmakologinen vaikutus ihmiseen. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisesti hyödyllisiä sen vuoksi, että ne estävät GABA:n sisäänottoa.

Annostus vaihtelee edellä mainituissa käyttövai-10 heissä käytetystä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, antotavasta ja halutusta hoidosta riippuen. Tyydyttäviä tuloksia saadaan kuitenkin yleensä annostuksella, joka on noin 0,5 mg:sta noin 1 000 mg:aan, edullisesti noin 1 mg:sta noin 500 mg:aan kaavan I mukaista yhdistettä annettuna haitatta 15 1-5 kertaa päivässä, mahdollisesti pitkävaikutteisessa muodossa. Oraaliseen antamiseen sopivat lääkemuodot sisältävät tavallisesti noin 0,5 mg:sta noin 1 000 mg:aan, edullisesti noin 1 mg:sta noin 500 mg:aan kaavan I mukaisia yhdisteitä sekoitettuna farmaseuttiseen kantaja-ainee-20 seen tai laimentimeen. Toksisia vaikutuksia ei ole havaittu.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana tai milloin mahdollista metalli- tai alemman alkyylin ammoniumsuolana : 25 tai milloin mahdollista metalli- tai alemman alkyylin am moniumsuolana. Tällaisilla suolamuodoilla on suunnilleen sama teho tai aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, joissa on kaavan I mukaista 30 yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja tavallisesti tällaisissa koostumuksissa on myös farmaseuttista kantaja-ainetta tai laimenninta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisilla tekniikoilla ja ne ovat tavanomaisina muo-35 töinä, esimerkiksi kapseleina, tabletteina, liuoksina tai suspensioina.

14 93951 Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla tavanomainen kiinteä tai nestemäinen kantaja. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, valkosavi, sakkaroosi, talkki, liivate, agar, pektiini, arabikumi, mag-5 nesiumstearaatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantaja-aineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi.

Kantaja-aineeseen tai laimentimeen voi samalla lailla kuulua milloin tahansa alan piirissä tunnettua pit-10 kävaikutteisuutta aiheuttavaa ainetta kuten esimerkiksi glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia, yksinään tai vahaan sekoitettuna.

Jos käytetään kiinteää kantaja-ainetta oraalista antamista varten, valmiste voidaan tabletoida, panna jau-15 heena tai pellettien muodossa kovaan liivatekapseliin tai se voi olla suussa sulavan tai imeskeltävän tabletin muodossa. Kiinteän kantajan määrä vaihtelee suuresti, mutta tavallisesti se on noin 25 mg:sta noin 1 g:aan. Jos käytetään nestemäistä kantajaa, valmiste voi olla siirapin, 20 emulsion pehmeän liivatekapselin tai steriilin injektio-nesteen muodossa, kuten esimerkiksi vesipohjaisena tai ei-vesipohjäisenä nestesuspensiona tai liuoksena.

Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa noudattaen farmaseuttisen teollisuuden tavanomaisia teknii-25 koita, jotka sisältävät aineosien sekoittamisen, rakeista-misen ja puristamisen tai erilailla sekoittamisen ja liuottamisen niin kuin on tarkoituksenmukaista, jotta saadaan haluttu lopputuote.

Antotapa voi olla mikä tahansa, joka vie vaikutta-30 van aineen tehokkaasti sopivaan tai haluttuun vaikutus-paikkaan, kuten esimerkiksi oraalinen tai parenteraalinen, oraalinen antotapa on edullinen.

Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tavanomaisin tabletointitekniikoin, sisältää:

II

93951 15

Ydin:

Vaikuttava yhdiste (vapaana yhdisteenä tai sen suolana) 100 mg

Kolloidaalinen piidioksidi (AerosilR) 1,5 mg 5 Selluloosa, mikrokiteinen (AvicelR) 70 mg

Modifioitu selluloosakumi (Ac-Di-SolR) 7,5 mg

Magnesiumstearaatti 1 mg Päällyste: HPMC noin 9 mg 10 *MywacettR 9-40 T noin 0,9 mg *Asyloitu monoglyseridi, jota käytetään kalvopäällysteen pehmentimenä.

Antotapa voi olla mikä tahansa, joka kuljettaa vaikuttavan aineen tehokkaasti sopivaan tai haluttuun vaiku-15 tuspaikkaan, kuten oraalinen tai parenteraalinen, oraalinen reitti on edullinen.

Esimerkkejä

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää ja niitä sisältäviä valmisteita havainnollistetaan lisää 20 seuraavissa esimerkeissä, joita ei kuitenkaan saa tulkita rajoittaviksi. Esimerkit havainnollistavat muutamia edullisia suoritusmuotoja.

Jäljempänä TLC on ohutkerroskromatografia, THF on tetrahydrofuraani, TFA on trifluorietikkahappo ja sp. on 25 sulamispiste. Yhdisteiden rakenteet on vahvistettu NMR:llä ja alkuaineanalyysillä. Kun sulamispisteet ilmoitetaan, ne ovat korjaamattomia. Kaikki lämpötilat ovat °C:na. Lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa helposti sinänsä 30 tunnetuilla menetelmillä. Tunnetuilla menetelmillä valmistettiin uusia diaryyliasetaldehydejä (katso esim. Blicke, FF ja Faust, J.A., J. Amer. Chem. Soc., 16 (1954) 3156; Borch, R. F., Tetrahedron Lett., 36 (1972) 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979) 633; Ashwood, M.S. et ai., Synthe-35 sis, (1988) 379; Meyers, A.I. et ai., J. Amer. Chem. Soc., 95951 16 104 (1982) 877 - 9; Matteson, D.S. et ai., J. Org. Chem., 45 (1980) 1091 - 5). Pylväskromatografointi toteutettiin Merckin silikageeli-60:llä (Art. 9385) käyttäen tekniikkaa, jonka on kuvannut Still, W. C. et al., J. Org. Chem., 5 43 (1978) 2923. HPLC suoritettiin käyttäen Waters model 510-kromatografia, joka oli liitetty systeemimodulin välityksellä käänteisfaasi C18-kolonnin (250 x 4 mm, 5 ym, 100 A) Waters 490 monen aallonpituuden detektoriin. Re-tentioajat on ilmoitettu minuutteina.

10 Esimerkki 1 (menetelmä a) (R)-l- [2- [ [2,2-difenyylietenyylioksietyyli] -3-pipe-ridiinikarboksyylihapon etyyliesteri

Etyylinipekotaatin (R)-enantiomeeria (100 g, 15 0,64 mol) (Akkerman, A. M. et ai., Gazz. Chim. Ital., 102 (1972) 189) sekoitettiin kuivassa asetonissa (300 ml) 2-bromietanolin (85 g, 0,68 mol), kuivatun, jauhemaisen kaliumkarbonaatin (188 g, 1,28 mol) ja kaliumjodidin (21,6 g, 0,13 mol) kanssa. Reaktioseosta sekoitettiin huo-20 neen lämmössä 18 tuntia ja palautusjäähdytyksessä 24 tuntia. Reaktioseoksen suodattamisesta ja saadun suodoksen haihduttamisesta saatiin (R)-l-(2-hydroksietyyliJnipeko-tiinihapon etyyliesteriä öljynä, joka puhdistettiin vakuu-missa tislaamalla (110 - 115 °C, 0,1 mmHg), saanto 25 (72,2 g, 56 %). TLC: rf 0,20 (Si02; dikloorimetaani/me- tanoli 19/1).

Näyte edellä saadusta alkoholista (140 g, 0,70 mol) liuotettiin tolueeniin (400 ml) ja tionyylibromidia (80 ml, 0,77 mol) lisättiin voimakkaasti sekoittaen. 1,5 30 tunnin kuluttua eksoterminen reaktio oli tyyntynyt ja , seokseen lisättiin dietyylieetteriä (400 ml). Saatu sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Kiinteää ainetta hierrettiin etyyliasetaatilla, kerättiin taas suodattimelle ja kuivattiin, jotta saatiin (R)-l-(2-35 bromietyyli)nipekotiinihapon etyyliesterihydrobromidia

II

93951 17 (175 g, 73 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 210 - 215 °C.

Difenyyliasetaldehydiä (4,9 g, 0,025 mol) lisättiin 0 °C:ssa tipoittain seokseen, jossa oli natriumhydridiä 5 (1,5 g, 0,05 mol, 80 %:nen öljydispersio) ja kuivaa to- lueenia (25 ml). Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 tuntia, kuumennettiin 50 °C:seen ja annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Edellä saatua (R)-1-(2-bromietyyli)nipeko-tiinihapon etyyliesterihydrobromidia (8,6 g, 0,025 mol) 10 lisättiin osissa samalla kun lämpötila pidettiin 30 °C:en alapuolella jäävesihauteella. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti, se suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen flash-kromatografoinnista silikagee-lillä (200 g) käyttäen heptaanin ja tetrahydrofuraanin 15 seosta (4/1) eluenttina saatiin otsikon yhdistettä (6,6 g, 69 %) öljynä. TLC: rf 0,24 (Si02; heptaani/THF 7/3). Esimerkki 2 (R)-l-[2-[[2,2-difenyylietenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi 20 (R)-l-[2-[[2,2-difenyylietenyyli]oksi]etyyli]-3- piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteriä (esimerkki 1) (3,0 g, 0,079 mol) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja liuokseen lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (2,0 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2,5 tuntia, lisät-25 tiin 37 % vetykloridihappoa (noin 2,2 ml) kunnes happamuus mitattiin pH 2:ksi. Dikloorimetaania (300 ml) lisättiin ja seos kuivattiin (MgS04). Suodattamisesta ja suodoksen haihduttamisesta saatiin kiinteää ainetta, joka hierrettiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 30 (2,65 g, 86 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 210 - 216 °C.

C22H25C1N03 · HC1 edellyttää: C 68,1; H 6,8; N 3,6; Cl 9,15 Löydetty: C 67,6; H 6,7; N 3,65; Cl 9,0 % 93951 18

Esimerkki 3 Z-(R)-1-[2-[[2-(2-metyylifenyyli)-2-fenyylietenyy-li]oksi]etyyli-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi Z-(R)-1-[2- [ [2-(2-metyylifenyyli )-2-fenyyletenyy-5 li]oksi]etyyli-3-piperidiinikarboksyylihaponetyyliesteriä (2,0 g), 0,0051 mol) (valmistettu kuten menetelmässä a on kuvattu) liuotettiin etanoliin (8 ml) ja seokseen lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (1,3 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin 37 % 10 vetykloridihappoa (noin 1,8 ml) samalla jäähdyttäen, sen jälkeen dikloorimetaania (300 ml) ja seos kuivattiin (Na2S04). Suodattamisesta ja suodoksen haihduttamisesta saatiin jäännös, joka haihdutettiin yhdessä asetonin kanssa. Kiinteää tuotetta hierrettiin etyyliasetaatilla, ke-15 rättiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,70 g, 34 %), sp. 206 - 211 °C.

C23H27N03.HC1 edellyttää C 68,7; H 7,0; N 3,5; Cl 8,8 Löydetty: C 67,7; H 7,1; N 3,5; Cl 8,9 % 20 Esimerkki 4 E-(R)-1-[2-[[2-metyylifenyyli)-2-fenyylietenyyli]-oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi E-(R)-1-[2-[[2-(2-metyylifenyyli)-2-fenyylietenyy-li]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyylieste-25 riä (1,1 g, 0,0028 mol) (valmistettu menetelmässä a kuvatulla tavalla) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja seokseen lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,7 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin (samalla jäähdyttäen) 37 % vetykloridihappoliuosta (noin 30 1,0 ml), sen jälkeen dikloorimetaania (300 ml), ja seos . kuivattiin (Na2S04). Suodattamisesta ja suodoksen haihdut tamisesta saatiin jäännös, joka haihdutettiin yhdessä asetonin kanssa. Kiinteää tuotetta hierrettiin etyyliasetaatilla, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, 35 jotta saatiin otsikon yhdistettä (0,70 g, 62 %), sp. 195 -196 °C.

93951 19 C23H27N03.HC1 edellyttää C 68,7; H 7,0; N 3,5; Cl 8,8 Löydetty: C 68,1; H 7,2; N 3,4; Cl 8,7 %

Esimerkki 5 E tai Z-(R)-l-[2-[[2-(2-kloorifenyyli)-2-fenyyli-5 etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydro- kloridi E- tai Z-(R)-l-[2-[[2-(2-kloorifenyyli)-2-fenyyli-etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyy-liesteriä (1,0 g, 0,0024 mol) (valmistettu kuten menetel-10 mässä a on kuvattu) liuotettiin etanoliin (10 ml), ja liuokseen lisättiin 10 N natriumhydroksidiliuosta (2,42 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 5 tuntia, lisättiin vettä (100 ml) ja seos neutraloitiin 2 N vetykloridihappoliuoksella. Etanolin haihduttamisesta re-15 # dusoidussa paineessa saatiin vesiliuosta, joka tehtiin happamaksi pH 0,5:een 2 N vetykloridihappoliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 100 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin öljyksi, joka liuotettiin tilkkaan metanolia. Lisättiin tolueenia 20 (20 ml) ja tuotteen liuosta kuumennettiin höyryhauteessa.

Seoksen jäähtyessä otsikon yhdiste (0,64 g, 62 %), valkoinen, kiteinen, kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin vakuu-missa. Sp. pehmenee 170 °C:ssa, sulaa 198 °C:ssa.

C22H23CINO3-HC1 edellyttää C 62,6; H 5,7; N 3,2; Cl 16,8 25 Löydetty: C 62,5; H 6,0; N 3,2; Cl 16,6 %

Esimerkki 6 E tai Z-(R)-l-[2-[[2—(2-kloorifenyyli)-2-fenyyli-etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydro-kloridi 30 E- tai Z-(R)-1-[2-[[2-(2-kloorifenyyli)-2-fenyyli- etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyy-liesteriä (1,0 g, 0,0024 mol) (esimerkin 5 vastakkainen geometrinen isomeeri) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja liuokseen lisättiin 10 N natriumhydroksidiliuosta 35 (2,42 ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämmös sä 16 tuntia, lisättiin vettä (100 ml), ja seos neutraloi- 93951 20 tiin 2 N vetykloridihappoliuoksella. Etanolin haihduttamisesta redusoidussa paineessa saatiin vesiliuosta, joka tehtiin happamaksi pH l:ksi 2 N vetykloridihapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 100 ml). Yhdistetyt 5 uutokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytytettiin uudelleen metanoli/tolueeni-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,58 g, 56 %) valkoisina kiteinä (vakuumissa kuivaamisen jälkeen), sp. 227 - 8 °C.

10 C22H23C1N03.HC1 edellyttää C 62,6; H 5,7; N 3,3; Cl 16,8 Löydetty: C 62,6; H 6,1; N 3,2; Cl 16,7 %

Esimerkki 7 (R)-l-[3-[[2,2-difenyylietenyyli]oksi]propyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi 15 (R)-l-[3-[[2,2-difenyylietenyyli]oksi]propyyli]-3- piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteriä (0,60 g, 0,0015 mol) (valmistettu kuten menetelmässä a on kuvattu) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja liuokseen lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,4 ml). Kun liuosta oli sekoi-20 tettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin 37 % vetyklori-dihappoa (0,52 ml) samalla jäähdyttäen ja sen jälkeen di-kloorimetaania (250 ml). Seos kuivattiin (Na2S04). Suodattamisesta ja suodoksen haihduttamisesta saatiin jäännös, joka haihdutettiin asetonin kanssa.

25 Kiinteää tuotetta hierrettiin asetonilla, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,30 g, 50 %), sp. 176 - 180 °C. C23H27N03*HC1‘0,25 H20 edellyttää C 68,0; H 7,1; N 3,45; Cl 8,7 30 Löydetty: C 67,9; H 7,1; N 3,4; Cl 8,3 %

Esimerkki 8 (R)-l-[2-[ [2-(2-metyylifenyyli)-2-(3-metyyli-2-tie-nyyli )etenyyli ] oksi] etyyli ]-3-piperidiinikarboksyylihappo-hydrokloridi 35 (R)-l-[2-[ [2— (2-metyylifenyyli)-2-(3-metyyli-2-tie- nyyli)etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon

II

93951 21 etyyliesteri (6,0 g, 0,0133 mol) (valmistettu menetelmässä a kuvatulla tavalla) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja liuokseen lisättiin 10 N natriumhydroksidiliuosta (13,3 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 3 5 tuntia, lisättiin vettä (200 ml), ja etanoli haihdutettiin redusoidussa paineessa. Vesiliuos tehtiin happamaksi pH l:ksi 2 N vetykloridihappoliuoksella ja uutettiin dikloo-rimetaanilla (4 x 150 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kitey-10 tettiin uudelleen metanoli/tolueeni/sykloheksaani-seokses- ta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,09 g, 68 %) valkoisina kiteinä, sp. 207 - 12 eC (vakuumissa kuivaamisen j älkeen).

C22H27N03 ·HC1 · 0,33PhCH3 edellyttää 15 C 64,6; H 6,8; N 3,1; Cl 7,8; S 7,6 Löydetty: C 64,6; H 6,8; N 3,1; Cl 7,8; S 7,3 %

Esimerkki 9 E- tai Z-(R)-l-[2-[[2-(3-fluorifenyyli)-2-(2-metyyli f enyy li )etenyyli)oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyyli-20 happohydrokloridi E- tai Z-(R)-l-[2-[[2-(3-fluorifenyyli)-2-(2-metyyli f enyy li )etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyyli-hapon etyyliesteriä (0,40 g, 0,00097 mol) (valmistettu kuten menetelmässä a on kuvattu) liuotettiin etanoliin ί 25 (5 ml) ja liuokseen lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuos ta (0,3 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 5 tuntia, lisättiin 37 % vetykloridihappoliuosta, kunnes pHiksi mitattiin noin 1. Sitten lisättiin dikloorimetaania (250 ml), ja saatu sakka liuotettiin lisäämällä jäätä 30 osissa sekoittaen samalla voimakkaasti. Orgaaninen faasi . erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin jäännök seen, joka haihdutettiin uudelleen asetonin kanssa. Asetonista uudelleen kiteytyksestä saatiin otsikon yhdistettä (0,10 g, 24 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 193 -35 195 °C.

22 93951 C23H26FN03.HC1 edellyttää C 65,8; H 6,5; N 3,3; Cl 8,4 Löydetty: C 65,4; H 6,6; N 3,7; Cl 8,2 %

Esimerkki 10 Z- tai E-(R)-l-[2-[[2-(3-fluorifenyyli)-2-(2-metyy-5 lifenyyli)etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyyli-happohydrokloridi Z- tai E-(R)-1-[2-[[2-(3-fluorifenyyli)-2-(2-metyylit enyyli )etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyyli-hapon etyyliesteriä (0,50 g, 0,22123 mol) (valmistettu 10 kuten menetelmässä a on kuvattu) (esimerkin 9 vastakkainen geometrinen isomeeri) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja liuokseen lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,3 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 5 tuntia, lisättiin 37 % vetykloridihappoliuosta, kunnes 15 pH:ksi mitattiin noin 1. Sitten lisättiin dikloorimetaa-nia (250 ml), ja saatu saostuma liuotettiin lisäämällä jäitä sekoittaen samalla voimakkaasti. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin jäännökseen, joka haihdutettiin yhdessä asetonin kanssa. Aseto-20 nista uudelleen kiteytyksestä saatiin otsikon yhdistettä (0,10 g, 20 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 193 -195 °C.

C23H26FN°3*HCl edellyttää C 65,8; H 6,5; N 3,3; Cl 8,4 Löydetty: C 65,5; H 6,6; N 3,5; Cl 8,3 % : 25 Esimerkki 11 (menetelmä b) (R)-l-[2-[[2,2-bis(3-metyyli-2-tienyyli)etenyyli]-oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteri 2-(trifenyylimetoksi)etanolia (3,98 g, 0,013 mol) 30 liuotettiin kuivaan THF:ään (50 ml) ja liuokseen lisättiin 0 °C:ssa 2,5 M butyylilitiumliuosta heksaanissa (5,5 ml, 0,0137 mol). Bromietikkahappoliuosta (1,81 g, 13,0 mol) käsiteltiin erikseen 0 °C:ssa 2,5 M butyylilitiumliuoksel-la heksaanissa (5,5 ml, 13,7 mol) ennen kuin nämä kaksi 35 liuosta sekoitettiin. Tätä reaktioseosta kuumennettiin 11 93951 23 palautusjäähdytyksessä 68 tuntia, ja lisättiin vettä (200 ml). Etyyliasetaatilla pesemisen jälkeen vesifaasi tehtiin happamaksi 0,5 M sitruunahappoliuoksella (50 ml). Uuttamisesta etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja kuivaami-5 sesta (MgS04) saatiin raakaa [2-(trifenyylimetoksi)etoksi]-etikkahappoa (2,78 g, 58 %). Tämä happo liuotettiin di-kloorimetaaniin (30 ml) ja liuokseen lisättiin disyklohek-syylikarbodi-imidiä (1,72 g, 0,0083 mol), ja sen jälkeen 4-pyrrolidinopyridiinia (0,11 g, 0,00074 mol) ja etanolia 10 (0,89 ml, 2 ekvivalenttia) (A. Hassner et ai.. Tetrahedron

Lett. (1978) 4475).Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämmössä ja suodatettiin disykloheksyyliurean poistamiseksi. Suodos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä (3 x 20 cm). Eluoin-15 nista sykloheksaanilla, jossa oli 1 - 3 % etyyliasetaattia saatiin haluttua [2—(trifenyylimetoksi)etoksi]etikkahapon etyyliesteriä (1,5 g, 50 %) öljynä.

2-bromi-3-metyylitiofeenia (1,5 g, 0,0085 mol) ja magnesiumlastuja (0,22 g) kuumennettiin varovasti kuivassa 20 THF:ssä (30 ml), ja reaktio tuli nopeasti eksotermiseksi. 12 min (0,2 t) kuluttua reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 0,5 tuntia ja edellä saatua esteriä (1,5 g, 0,0038 mol) lisättiin liuoksena THF:ssa (20 ml). Seosta kuumennettiin taas palautusjäähdytyksessä 0,5 tun-25 tia, jäähdytettiin, ja lisättiin ammoniumkloridiliuosta (100 ml). Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia huoneenlämmössä, seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla (3 x 70 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 2 N vetyklo-30 ridihappoa (50 ml), THF:ää (50 ml) ja etanolia (50 ml), ja liuosta kuumennettiin 50 °C:ssa 1 tunti, tehtiin emäksiseksi pH 9,5:een natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaniset liuottimet poistettiin vakuumissa, ja vesipitoista jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdistetty-35 jen uutosten kuivaamisesta (MgS04) ja haihduttamisesta saa- 93951 24 tiin öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografialla si-likageelillä (2 x 15 cm). Eluoinnista sykloheksaani/etyyliasetaatti (9/1)-seoksella saatiin 2-[2—(2-hydroksietok-si )-1-( 3-metyyli-2-tienyyli )etenyyli] -3-metyylitiofeenia 5 (0,54 g, 50 %) kumina.

Edellä saatua alkoholia (0,53 g, 0,0019 mol) liuotettiin kuivaan tolueeniin (20 ml) ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin n-butyylilitiumliuosta (2,5 M heksaa-nissa) (0,9 ml, 0,0023 mol), ja reaktioseoksen annettiin 10 seistä 0 °C:ssa 1 tunti, jonka ajan jälkeen lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridiliuosta (0,47 g, 0,0025 mol) to-lueenissa (10 ml). Seos jätettiin huoneenlämpöön 20 tunniksi, ja saatuun tosylaattiliuokseen lisättiin etyylini-pekotaatin (R)-enantiomeeriä (0,59 g, 0,0038 mol) ja jau-15 hemaista kuivattua kaliumkarbonaattia (1,04 g, 0,0075 mol). Lämpötila nostettiin 80 °C:seen ja pidettiin siinä 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä (50 ml). Tolueenifaasi erotettiin, ja vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset 20 uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografialla si-likageelillä. Eluointi sykloheksaani/etyyliasetaatti (19/1 - 5/1) -seoksella tuotti otsikon yhdistettä (0,25 g, 31 %) kumina. TLC: rf 0,26 (Si02; heptaani/THF 7/3).

: 25 Esimerkki 12 (R)-l-[2-[[2,2-bis(3-metyyli-2-tienyyli)etenyyli]-oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappo (R)-l-[2-[[2,2-bis(3-metyyli-2-tienyyli)etenyyli]-oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteriä 30 (420 mg, 1 mmol) (esimerkki 11) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja lisättiin 10 N natriumhydroksidiliuosta (1,00 ml). Kun liuos oli ollut 3 tuntia huoneenlämmössä, liuoksen pH säädettiin pH 9:ään 2 N vetykloridihapolla. Etanoli poistettiin haihduttamalla ja liuoksen pH säädet-35 tiin 2,5:ksi. Uuttaminen dikloorimetaanilla (4 x 15 ml), 93*51 25 yhdistettyjen uutosten kuivaaminen (MgS04) (värin poisto hiilellä ja suodoksen haihduttaminen tuottivat jäännöksen, joka kiteytettiin uudelleen vedestä. Tästä saatiin otsikon yhdistettä (0,34 g, 84 %) kermanvärisenä, kiinteänä ainee-5 na. Sp. 55 - 70 °C. TLC: rf 0,37 (Si02, CH2Cl2/MeOH 1/1). C20H25NO3S2‘3/4 H20 edellyttää C 59,3; H 6,6; N 3,45; S 15,8; Cl 2,9 Löydetty: C 59,3; H 6,6; N 3,5; S 15,85 %

Esimerkki 13 10 1- [2- [ [2,2-bis( 2-metyylifenyyli )etenyyli]oksi]etyy li] -1,2,5, 6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihappohydro-kloridi 1— [2— [ [2,2-bis( 2-metyylifenyyli )etenyyli]oksi]etyyli] -1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksyylihapon metyy-15 liesteriä (0,70 g, 0,0018 mol) (valmistettu kuten menetelmässä b on kuvattu) liuotettiin etanoliin (30 ml) ja 10 N natriumhydroksidiliuosta (1,79 ml) lisättiin. Reaktioseos-ta sekoitettiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia ja vettä (100 ml) lisättiin, sen jälkeen 2 N vetykloridihappoliuos-20 ta pH 10:neen. Etanoli poistettiin haihduttamalla redusoidussa paineessa, ja vesiliuosta pestiin etyyliasetaatilla (20 ml). Vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi pH 2:teen 2 N vetykloridihappoliuoksella ja uutettiin dikloo-rimetaanilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin : 25 (MgS04) ja jäännös kiteytettiin propanoli/tolueenista, jol loin saatiin otsikon yhdistettä (0,53 g, 76 %), sp. 195 -198 °C.

C24H27N03*HC1 edellyttää C 69,65; H 6,8; N 3,4; Cl 8,55 Löydetty: C 69,6; H 6,85; N 3,2; Cl 8,1 % 30 Esimerkki 14 a. l-[2-(2-bromietoksi)-l-(2-metyylifenyyli)ete-nyy1i]-4-fluori-2-metyy1ibentseeni (4-f luori-2-metyylifenyyli)-(2-metyylifenyyli )aset-aldehydiä (3,5 g, 0,0144 mol) liuotettiin kuivaan THFrään 35 (20 ml) ja lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 26 9 3951 natriumhydridiä (60 %:nen öljydispersio) (0,63 g, 0,0158 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan ja kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 0,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 5 lisättiin 1,2-dibromietaania (12,4 ml, 10 ekvivalenttia), ja reaktioseoksen annettiin seistä huoneenlämmössä 192 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös pumpattiin vakuumissa, mutta siinä oli silti noin 30 % lähtöaldehydiä, joten edellä esitetty menettely toistet-10 tiin.

Suodatettu reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä (100 ml), kyllästettyä suolaliuosta (100 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Vesifaasi erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt 15 etyyliasetaattiuutokset pestiin suolavedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Raakaa otsikon yhdistettä (2,3 g, noin 46 %) käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

b. (R)-1-[2-[[2-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(2- 20 metyylifenyyli)etenyyliJoksi]etyyli]-3-piperidiinikarbok- syylihapon etyyliesteri 1- [ 2— (2-bromietoksi )-1-(2-metyylifenyyli)etenyyli]-4-fluori-2-metyylibentseeniä (1,15 g, 0,0033 mol), etyyli-nipekotaattihydrokloridin (R)-enantiomeeriä (katso esi-25 merkki 1) (1,92 g, 0,0099 mol) ja kuivaa kaliumkarbonaattia (2,28 g, 0,0165 mol) sekoitettiin asetonissa (100 ml) palautusjäähdytyslämpötilassa 54 tuntia.

Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografial-30 la silikageelillä (4,5 x 15 cm) heptaani/etyyliasetaatti -seoksella (9:1-»4:1) eluoiden, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kumina (0,57 g, 40 %), TLC rf 0,4 (Si02, etyyliasetaatti /heptaani 1/1).

c. (R)-l-[2-[[2-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(2- 35 metyylifenyyli)etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarbok- syylihappohydrokloridi 93951 27 (R) — 1—[2—[ [2-(4-fluori-2-metyylifenyyli )-2-( 2-me-tyylifenyyli )etenyyli]oksi]etyyli] -3-piperidiinikarboksyy-lihapon etyyliesteriä (0,56 g, 0,0013 mol) liuotettiin etanoliin (6 ml) ja 10 N natriumhydroksidia lisättiin. Kun 5 liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin vettä (200 ml), ja etanoli haihdutettiin redusoidussa paineessa. Vesiliuos tehtiin happamaksi pH 5:teen 2 N vety-kloridihappoliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml).

10 Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutet tiin jäännökseen, jota käsiteltiin tolueenilla (20 ml), ja seos suodatettiin. Suodokseen lisättiin metanolia (0,06 ml) ja klooritrimetyylisilaania (0,20 ml), ja hydro-kloridisuola saostettiin. Seoksen haihduttamisesta ja sitä 15 seuranneesta jäännöksen kiteyttämisestä seoksesta, jossa oli tilkka metanolia ja tolueenia, saatiin otsikon yhdistettä (0,38 g, 67 %), sp. pehmenee 195 °C:ssa, sulaa lopullisesti 210 eC:ssa.

C24H28FN03·HC1 edellyttää C 66,4; H 6,7; N 3,2; Cl 8,2 20 Löydetty; C 66,3; H 6,8; N 3,1; Cl 8,4 %

Esimerkki 15 1-[2-[[2-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(2-metyyli-fenyyli)etenyyli]oksi]etyyli]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyri-diinikarboksyylihappohydrokloridi : 25 1—[2—[[2-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(2-metyyli- fenyyli )etenyyli]oksi] etyyli] -1,2,5, 6-tetrahydro-3-pyri-diinikarboksyylihapon metyyliesteriä (0,74 g, 0,0018 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja 10 N natriumhydroksidiliuosta lisät-30 tiin (1,8 ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia TLC osoitti, että saippuoituminen ei ollut täydellistä, joten lisättiin vielä 10 N natriumhyd-roksidiliuosta (1,8 ml), ja reaktioseosta kuumennettiin 10 minuuttia 40 °C:ssa. Vettä lisättiin (400 ml) ja liuosta 35 uutettiin dietyylieetterillä (100 ml). Vesikerros tehtiin 28 93951 happamaksi pH 5:een 2 N vetykloridihappoliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin jäännökseen (0,61 g), joka liuotettiin tolueeniin (50 ml). Metanolia 5 (0,2 ml) ja klooritrimetyylisilaania (0,216 ml) lisättiin ja sekoittamisen jälkeen lisättiin sykloheksaanikerros (noin 30 ml). Kun tätä seosta oli varastoitu 4 °C:ssa 18 tuntia, otsikon yhdiste kerättiin suodattamalla (0,60 g, 77 %), sp. 190 - 201 °C (vakuumissa kuivaamisen jälkeen).

10 C24H26FN03.HC1.0,lPhCH3 edellyttää C 67,3; H 6,4; N 3,2; Cl 8,0 Löydetty: C 67,1; H 6,4; N 3,1; Cl 8,1 %

Esimerkki 16 (menetelmä c) 15 a. 1-[2-(2-bromietoksi)-1-(3-fluorifenyyli)etenyy- li]-3-fluoribentseeni

Bis(3-fluorifenyyli)asetaldehydiä (4,82 g, 0,0208 mol) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja tetra-n-bu-tyyliammoniumbromidia (0,67 g, 0,00208 mol) lisättiin.

20 Sitten lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (50 ml) ja 1,2-dibromietaania (17,9 ml, 0,208 mol), ja seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä 20 tuntia. Dikloori-metaania (100 ml) ja kyllästettyä suolavettä (50 ml) lisättiin, ja faasit erotettiin. Vesifaasia uutettiin vielä ' 25 dikloorimetaanilla (50 ml) ja yhdistetyt dikloorimetaani- uutokset pestiin vedellä (2 x 75 ml) ja kyllästetyllä suolavedellä (50 ml). Dikloorimetaaniliuoksen kuivaamista (Na2S04) ja haihduttamisesta saatiin otsikon yhdistettä öljynä (6,66 g, 95 %), TLC rf 0,71 (Si02:dikloorimetaani).

30 b. l-[2-[[2,2-bis(3-fluorifenyyli)etenyyli]oksi]- etyyli]-1,2,5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksyylihapon metyyliesterihydrokloridi l-[2-(2-bromietoksi)-1-(3-fluorifenyyli)etenyyli]- 3-fluoribentseeniin (6,57 g, 0,0194 mol) asetonissa 35 (100 ml) lisättiin 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarbok-

II

93951 29 syylihapon metyyliesterihydrokloridia (guvasiinimetyylies-terihydrokloridi) (5,57 g, 0,0291 mol), kuivattua kalium-karbonaattia (8,03 g, 0,0581 mol) ja kaliumjodidia (0,32 g, 0,0019 mol). Suspensiota sekoitettiin huoneenläm-5 mössä 50 tuntia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin öljyksi (8,2 g), joka liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Vettä (40 ml) lisättiin ja vesifaasin pH säädettiin pH 4:ksi 34 % viinihapolla. Vesikerros erotettiin ja orgaanista faasia pestiin viinihapon vesiliuoksella 10 (20 ml), jonka pH oli 4, minkä jälkeen lisättiin vettä (40 ml). Vesifaasin pH säädettiin noin 8:ksi 2 N natrium-hydroiksidiliuoksella, ja faasit erotettiin. Orgaanista faasia pestiin kyllästetyllä suolavedellä (10 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin öljyksi.

15 Tähän öljyyn tolueenissa (20 ml) lisättiin 45 °C:ssa metanolia (0,68 ml, 0,0167 mol) ja sen jälkeen klooritrimetyylisilaania (1,173 g, 0,0156 mol). 18 tunnin huoneenlämmössä sekoittamisen jälkeen esterihydrokloridi oli saostunut, ja suspensiota jäähdytettiin 0 °C:seen 2 20 tunniksi.

Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä tolueenilla (15 ml) ja suspensoitiin kuivaan dietyy-lieetteriin (25 ml). Suodattamalla saatiin otsikon yhdistettä (3,56 g, 59 %) valkoisena, kiinteänä aineena, TLC rf 25 0,68 (Si02:dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo 20:2:1).

c. 1-[2-[[2,2-bis(3-fluorifenyyli)etenyyli]oksi]-etyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihappohyd-rokloridi 1—[2—[[2,2-bis(3-fluorifenyyli)etenyyli]oksi]etyy-30 li]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihapon metyy- liesterihydrokloridiin (3,50 g, 0,0078 mol) 96 % vesipitoisessa etanolissa (25 ml) lisättiin 5 °C:ssa 12 N nat-riumhydroksidiliuosta (2,1 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 4,5 tuntia pH säädettiin 6:ksi 4 N vety-35 kloridihappoliuoksella, ja seos haihdutettiin öljyksi.

93951 30

Etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (20 ml) lisättiin, ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasia pestiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestiin kyllästetyllä suolavedellä (10 ml). Etyyliasetaatti-5 faasi kuivattiin (Na2S04), ja jäännös haihdutettiin yhdessä dikloorimetaanin kanssa (3 x 15 ml).

Jäännökseen tolueenissa (22 ml) lisättiin 45 °C:ssa metanolia (0,225 ml) ja klooritrimetyylisilaania (0,705 ml). Jäähdytettäessä ja sekoitettaessa huoneenläm-10 mössä 18 tunnin ajan hydrokloridituote oli saostunut, ja suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen 1,5 tunniksi. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (2,65 g, 80 %). Uudelleen kiteyttäminen vedestä tuotti otsikon yhdistettä (1,60 15 g, 53 %), sp. 158 - 9 °C.

C22H2iF2N03 *HC1 *0, 3H20 edellyttää C 61,8; H 5,1; N 3,3; Cl 8,3 Löydetty: C 61,5; H 5,3; N 3,1; Cl 8,4 %

Esimerkki 17 20 (R)-l-[2-[[2,2-bis( 2-metyylifenyyli)etenyyli]oksi]- etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi (R)-l-[2-[[2,2-bis( 2-metyylifenyyli Jetenyyli] oksi]-etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteriä (2,20 g, 0,0054 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on 25 kuvattu) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja liuokseen lisät- « tiin 10 N natriumhydroksidiliuosta (7 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 3 tuntia, lisättiin vettä (300 ml), ja liuosta pestiin dietyylieetterillä (100 ml). Vesikerrosta pestiin vielä dietyylieetterillä (100 ml). 30 Vesikerroksen pH säädettiin 5:ksi ja uutettiin sitten di-kloorimetaanilla (4 x 100 ml). Yhdistetyt uutokset kuivat-tiin (MgS04), haihdutettiin ja jäännös liuotettiin toluee-niin (50 ml). Metanolia (0,4 ml) ja klooritrimetyylisilaania (0,7 ml) lisättiin, ja tuote saostettiin. Tämä kiinteä 31 93951 aine kerättiin suodattamalla, ja kiteyttämällä uudelleen vedestä saatiin otsikon yhdistettä (1,4 g, 62 %), sp.

217 - 226 °C (vakuumissa kuivaamisen jälkeen).

C24H29N03.HC1 edellyttää C 69,3; H 7,3; N 3,4; Cl 8,5 5 Löydetty: C 69,4; H 7,4; N 3,3; Cl 8,5 %

Esimerkki 18 (R)-l-[2- [ [2,2-bis( 4-fluori-2-metyylifenyyli )ete-nyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydroklo-ridi 10 (R)-l-[2-[[2,2-bis( 4-f luori-2-metyylifenyyli )ete- nyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihaponetyylies-teriä (1,72 g, 0,0039 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanolin (20 ml) ja 10 n nat-riumhydroksidiliuosta (4 ml) lisättiin. Liuosta sekoitet-15 tiin huoneenlämmössä 3 tuntia, ja vettä lisättiin (100 ml). Liuosta uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml) ja vesifaasi tehtiin happamaksi pH 5:een 2 N vety-kloridihappoliuoksella. Dikloorimetaanilla (4 x 80 ml) uuttamisesta ja yhdistettyjen uutosten kuivaamista seuran-20 neesta haihduttamisesta saatiin jäännös, joka liuotettiin tolueeniin (50 ml). Metanolia (0,16 ml) ja klooritrimetyy-lisilaania (0,51 ml) lisättiin, ja tuote seostettiin. Seos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi ja kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä val-: 25 koisena, kiteisenä, kiinteänä aineena (0,78 g, 44 %), sp.

175 - 185 °C (hajoaa).

C24H27FN03*HC1 edellyttää C 63,8; H 6,2; N 3,1; Cl 7,8 Löydetty: C 64,1; H 6,3; N 3,0; Cl 7,3 %

Esimerkki 19 30 E- tai Z-(R)-1-[2-[[2-(3-metoksifenyyli)-2-(2-me- tyylifenyyli)etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarbok- · syylihappohydrokloridi E- tai Z-(R)-1-[2-[12—(3-metoksifenyyli)-2-(2-me-tyylifenyyli )etenyyli]oksi]etyyli] -3-piperidiinikarboksyy-35 lihapon etyyliesteriä (0,50 g, 0,0012 mol) (valmistettu t 32 93951 kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,2 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 6 tuntia, lisättiin jäitä (100 g), ja reaktioseoksen pH sää-5 dettiin noin 7:ään 37 % vetykloridihappoliuoksella. Di-kloorimetaania (200 ml) lisättiin ja pH säädettiin edelleen pH 2:den 37 % vetykloridihappoliuoksella. Dikloorime-taanifaasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (0,3 g, 60 %), sp. 188 - 192 °C.

10 C24H29N04 ♦ HC1 ♦ 0,25H20 edellyttää C 66,0; H 7,0; N 3,2; Cl 8,2 Löydetty: C 66,1; H 7,2; N 3,1; Cl 8,1 %

Esimerkki 20 E- tai Z-(R)-1-[2-[[2-(3-metoksifenyyli)-2-(2-me-15 tyylifenyyli )etenyyli joksi]etyyli] -3-piperidiinikarboksyy- lihappohydrokloridi E- tai Z-(R)-1-[2-[[2-(3-metoksifenyyli)-2-(2-me-tyylif enyyli) etenyyli ] oksi ] etyy 1 i ] -3-piperidi inikarboksyy-lihapon etyyliesteriä (0,80 g, 0,0019 mol) (esimerkin 19 20 vastakkainen geometrinen isomeeri) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,3 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 6 tuntia, lisättiin jäitä (50 g), ja reaktioseoksen pH säädettiin noin 7:ään 37 % vetykloridihappoliuoksella. Di-25 kloorimetaania (200 ml) lisättiin, ja pH säädettiin edel-leen alle pH 2:den 37 % vetykloridihappoliuoksella. Di-kloorimetaanifaasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (0,35 g, 44 %), sp. 198 - 202 °C. C24H29N04·HCl edellyttää C 66,7; H 7,0; N 3,2; Cl 8,2 30 Löydetty: C 66,5; H 7,2; N 3,0; Cl 7,6

Esimerkki 21 • — l-[2-[[2-(3-metoksifenyyli)-2-(2-metyylifenyyli)-etenyyli]oksi]etyyli] -1,2, 5', 6-tetrahydro-3-pyridiinikar-boksyylihappohydrokloridi 35 1— [2— [ C2—(3-metoksifenyyli )-2-(2-metyylifenyyli)- etenyyli]oksi]etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikar- li 93951 33 boksyylihapon metyyliesteriä (1,15 g, 0,0027 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,5 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 4 5 tuntia, lisättiin jäitä (30 g), ja reaktioseoksen pH säädettiin noin 7:ään 37 % vetykloridihappoliuoksella. Di-kloorimetaania (200 ml) lisättiin, ja pH säädettiin edelleen noin l:ksi 37 % vetykloridihappoliuoksella. Vettä lisättiin, kunnes kiinteä aine liukeni, ja dikloorimetaa-10 nifaasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin öljyksi, joka haihdutettiin kolme kertaa yhdessä asetonin kanssa. Jäännös hierrettiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,60 g, 52 %), jonka geometristen isomeerien retentioajoiksi HPLCrlla saatiin 17,1 ja 17,6 minuut-15 tia (gradienttieluointi, vesi/20 - 80 %:inen asetonitrii-li, joissa kummassakin oli 0,1 % TFA:a).

C24H28N04 ·0'8HC1 ·0 / 8h2° edellyttää C 65,8; H 7,0; N 3,2; Cl 6,3 Löydetty; C 65,3; H 7,0; N 3,2; Cl 6,9 % 20 Esimerkki 22 1- [2- [ [2-( 3-kloorifenyyli )-2-( 2-metyylifenyyli )ete-nyyli]oksi]etyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarbok-syylihappohydrokloridi l-[2-[ [2—(3-kloorifenyyli )-2-( 2-metyylifenyyli )ete-25 nyyli]oksi]etyyli-1,2, 5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyy- lihapon metyyliesteriä (0,60 g, 0,0014 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,35 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 3 30 tuntia, lisättiin 37 % vetykloridihappoliuosta, kunnes : pHrksi mitattiin noin 1. Dikloorimetaania (200 ml) lisät tiin, ja seos kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseen, joka haihdutettiin kaksi kertaa asetonin kanssa. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetoni/etyy-35 liasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 34 93951 (0,33 g, 55 %) valkoisina kiteinä, sp. 168 - 170 °C. Geometristen isomeerien retentioajat HPLC:llä olivat 16,12 ja 18,42 minuuttia (gradienttieluointi, vesi/20 - 80 %:nen asetonitriili, kummassakin faasissa oli 0,1 % TFA:a).

5 E-tai Z-l-[2-[[2-(3-kloorifenyyli)-2-(2-metyylife- nyyli)etenyyli]oksi]etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridii-nikarboksyylihappohydrokloridi E- tai Z-l-[2-[[2-(3-kloorifenyyli)-2-(2-metyylife-nyyli Jetenyyli]oksi]etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridii-10 nikarboksyylihapon metyyliesteriä (0,55 g, 0,0013 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuos-ta (0,33 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 3 tuntia, 37 % vetykloridihappoliuosta lisättiin, kunnes 15 pH:ksi mitattiin noin 1. Dikloorimetaania (200 ml) lisättiin, ja seos kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseen, joka haihdutettiin kahdesti asetonin kanssa. Asetoni/etyyliasetaatti-seoksesta uudelleen kiteyttämällä saatii otsikon yhdistettä (0,17 g, 30 %) 20 valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 214 - 215 °C.

C23H2C1N03.HC1 edellyttää: C 63,6; H 5,8; N 3,2; Cl 8,2 Löydetty: C 63,2; H 5,8; N 3,4; Cl 8,0 %

Esimerkki 23 1-[2-[[2,2-bis(2-etyylifenyyli)etenyyli]oksi]etyy-25 li]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihappohydro- kloridi 1-[2-[[2,2-bis(2-etyylifenyyli)etenyyli]oksi]etyyli] -1, 2, 5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyliesteriä (1,40 g, 0,00323 mol) (valmistettu kuten mene-30 telmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja : lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (0,8 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 5 tuntia, lisättiin 37 % vetykloridihappoliuosta, kunnes pH:ksi mitattiin noin 1. Dikloorimetaania (250 ml) lisättiin, ja seos kuivattiin 35 (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseen, joka

II

93951 35 haihdutettiin asetonin kanssa. Asetonista uudelleen ki-teyttämisestä saatiin otsikon yhdistettä (0,80 g, 57 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 162 - 165 °C. C26H3iN°3*HC1 edellyttää: C 70,7; H 7,3; N 3,2; Cl 8,0 5 Löydetty: C 70,5; H 7,4; N 3,6; Cl 8,0 %

Esimerkki 24 (R)-l-[2-[[2,2-bis(2-etyylifenyyli)etenyyli]oksi]-etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi (R)-l-[2-[[2,2-bis(2-etyylifenyyli)etenyyli]oksi]-10 etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteriä (1,20 g, 0,00275 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin 12 natriumhydroksidiliuosta (0,7 ml). Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 5 tuntia, lisättiin 37 % vetyklori-15 dihappoliuosta, kunnes pH:ksi mitattiin noin 1. Dikloori-metaania (250 ml) lisättiin, ja seos kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseen, joka haihdutettiin asetonin kanssa. Asetonista uudelleen kiteyttämisestä saatiin otsikon yhdistettä (0,85 g, 70 %) valkoisena, 20 kiinteänä aineena, sp. 205 - 206 °C.

C26H33N03*HC1 edellyttää C 70,3; H 7,7; N 3,2; Cl 8,0 Löydetty: C 70,0; H 7,8; N 3,4; Cl 7,9 %.

Esimerkki 25 l-[2-[[2,2-difenyylietenyyli]oksi]etyyli]-1,2,5,6-; 25 tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihappohydrokloridi 1-[2-[[2,2-difenyylietenyyli]oksi]etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyliesteriä (4,33 g, 0,01147 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (50 ml) ja lisättiin 10 N 30 natriumhydroksidiliuosta (11,5 ml), ja sen jälkeen vettä : (5 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia ja varastoitiin 4 eC:ssa 18 tuntia. 2 N vetykloridihappo-liuosta lisättiin, kunnes pH oli noin 2, ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 60 ml). Yhdistetyt uutokset 35 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaah- 36 93951 toa (4,24 g), joka kiteytettiin 2-propanolista otsikon yhdisteen saamiseksi (2,32 g, 52 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 173 - 176 °C.

C22H23N03·HC1 ·0,2H2Q edellyttää: 5 C 67,8; H 6,3; N 3,6; Cl 9,1 Löydetty: C 67,7; H 6,3; N 3,4; Cl 8,8 %

Esimerkki 26 1- [2- [ [2-( 2-fluorifenyyli )-2-( 2-metyylifenyyli )ete-nyyli]oksi]etyyli]-l, 2, 5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarbok-10 syylihappohydrokloridi 1—[2—[[2—( 2-f luorifenyyli )-2- (2-metyylifenyyli )ete-nyyli]oksi]etyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarbok-syylihapon metyyliesterihydrokloridia (2,18 g, 0,0049 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin 15 etanoliin (24 ml) ja lisättiin 12 N natriumhydroksidi-liuosta (1,83 ml) 5 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia ja varastoitiin -10 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin jäännökseen sen jälkeen, kun pH oli säädetty 6,5:ksi 4 N vetykloridihappoliuoksella. Vettä 20 (20 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin, vesikerros erotettiin ja uutettiin taas etyyliasetaatilla (25 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutokset pestiin kyllästetyllä suolavedellä (40 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin jäännökseen, joka haihdutettiin dikloorimetaanin kanssa 25 (3 x 40 ml). Tämä jäännös (1,9 g) liuotettiin tolueeniin (15 ml) ja metanolia (0,2 ml) lisättiin ja sen jälkeen klooritrimetyylisilaania (0,62 ml). Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämmössä ja jäähdytettiin 0 °C:seen 2 tunniksi. Otsikon yhdiste (1,9 g, 91 %) saatiin valkoisina 30 kiteinä, sp. 183 - 5 °C vakuumissa kuivaamisen jälkeen. C23H24FN03*1,25 HC1 edellyttää C 64,7; H 6,0; N 3,3; Cl 10,4 Löydetty: C 64,3; H 6,0; N 3,1; Cl 9,9 % il 93951 37

Esimerkki 27 1- [2- [ [2-( 2,4-dikloorifenyyli )-2-( 2-metyylifenyy-li )etenyyli]oksi]etyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiini-karboksyylihappohydrokloridi 5 l-[2-[[2-(2,4-dikloorifenyyli )-2-( 2-metyylifenyy- li )etenyyli]oksi]etyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiini-karboksyylihapon metyyliesterihydrokloridia (2,76 g, 0,0055 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (30 ml) ja 12 N natriumhydroksidi-10 liuosta (2,1 ml) lisättiin 5 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia ja varastoitiin -10 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin jäännökseen sen jälkeen, kun pH oli säädetty 6,5:ksi 4 N vetykloridihappolkiuoksel-la. Vettä (50 ml), etyyliasetaattia (50 ml) ja dikloorime-15 taania (50 ml) lisättiin, ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasia uutettiin vielä etyyliasetaatilla (50 ml) ja dikloorimetaanilla (50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu jäännös haihdutettiin kahdesti metanolin kanssa ja kahdesti hiili-20 tetrakloridin kanssa, jolloin saatiin vaahtoa (2,7 g).

Tämä vaahto liuotettiin tolueeniin (20 ml) ja meta-nolia (0,23 ml) lisättiin ja sen jälkeen klooritrimetyyli-silaania (0,71 ml) 35 °C:ssa. Tuote alkoi kiteytyä noin 40 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämmös-25 sä ja jäähdytettiin 0 °C:seen 2 tunniksi. Otsikon yhdiste (2,20 g, 84 %) saatiin valkoisina kiteinä, sp. 187 -190 °C (hajoaa) vakuumissa kuivaamisen jälkeen.

C23H23C1203 ♦ 1,1HC1 edellyttää C 58,5; H 5,2; N 3,0, Cl 8,3 30 Löydetty: C 58,2; H 5,1; N 2,8; Cl 8,1 % : Esimerkki 28 1—[2—[[2,2-bis(2-kloorifenyyli)etenyyli]oksi]etyyli] -1, 2, 5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihappohydro-kloridi 35 1 — [2— C[2,2-bis(2-kloorifenyyli)etenyyli]oksi]etyy- li]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihapon metyy- 38 93951 liesterihydrokloridia (3,60 g, 0,0075 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (40 ml) ja 12 N natriumhydroksidiliuosta (12 ml) lisättiin 5 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia ja 5 varastoitiin -10 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin jäännökseen sen jälkeen, kun pH oli säädetty 6,5:ksi 4 N vetykloridihappoliuoksella. Vettä (10 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin, ja etyyliasetaatti erotettiin. Etyyliasetaattifaasia pestiin kyllästetyllä suolave-10 dellä (10 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kyllästetyllä suolavedellä (10 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Saatu jäännös haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa (3,1 g). Tämä vaahto liuotettiin tolueeniin (23 ml) ja metanolia (0,30 ml) lisättiin ja sen jälkeen 15 klooritrimetyylisilaania (0,94 ml) 35 °C:ssa. Tuote alkoi kiteytyä noin 40 eC:ssa ja seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämmössä ja jäähdytettiin 0 °C:seen 2 tunniksi. Otsikon yhdiste (2,5 g, 73 %) saatiin valkoisina kiteinä, sp. 200 - 203 °C (hajoaa). TLC rf 0,16 (Si02, dikloorime-20 taani/metanoli/etikkahappo: 80/8/4).

Esimerkki 29 l-[2-[[2,2-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)etenyy-li ] oksi]etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarbok-syylihappohydrokloridi 25 l-[2-[[2,2-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)etenyy- li]oksi]etyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyyli-hapon etyyliesteriä (1,27 g, 0,0029 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (30 ml) ja 10 N natriumhydroksidiliuosta (10 ml) lisät-30 tiin. Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 1 tunti, lisättiin vettä (500 ml) ja liuosta pestiin dietyylieette-rillä (2 x 100 ml). Vesikerroksen pH säädettiin 5:ksi 2 N vetykloridihappoliuosta käyttäen ja sitä uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin 35 (MgS04), haihdutettiin ja jäännös liuotettiin tolueeniin li 93951 39 (50 ml) ja lisättiin liuokseen, jossa oli klooritrimetyy-lisilaania (0,47 ml) ja metanolia (0,15 ml) tolueenissa (100 ml). Sakka kerättiin suodattamalla sen jälkeen, kun seosta oli varastoitu huoneenlämmössä 18 tuntia. Tämä 5 kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kolme kertaa seoksesta, jossa oli tolueenia ja tilkka metanolia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,85 g, 65 %) valkoisina kiteinä, sp. 195 - 209 eC (hajoaa).

C24H25F2N03 *HC1 *0 / 2h2° edellyttää 10 C 63,6; H 5,9; N 3,1; Cl 7,9 Löydetty: C 63,6; H 5,9; N 3,1; Cl 7,9 %

Esimerkki 30 (R)-l-[2-[ [2-(2-kloorifenyyli )-2-( 2-metyylifenyy-li)etenyyli]oksi]etyyli] -3-piperidiinikarboksyylihappohyd-15 rokloridi (R)-l-[2-[ [2-( 2-kloorifenyyli )-2-(2-metyylifenyy-li )etenyyli]oksi]etyyli]-3-piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteriä (4,1 g, 0,0096 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja 20 18 N natriumhydroksidiliuosta (10 ml) lisättiin. Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 1 tunti, lisättiin vettä (500 ml), ja liuosta pestiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Vesifaasin pH säädettiin l:ksi käyttäen 2 N vetykloridihappoliuosta ja sitä uutettiin dikloorimetaa-25 nilla (4 x 200 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli tolueenia ja tilkka metanolia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,47 g, 87 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 231 - 234 °C.

30 C23H26C1N03.HC1 edellyttää : C 63,3; H 6,2; N 3,2; Cl 16,3 Löydetty: C 63,2; H 6,4; N 3,1; Cl 16,3 % 40 93951

Esimerkki 31 1“ [2- [ [2-( 2-kloorifenyyli )-2-(2-metyylifenyyli )ete-nyyli]oksi]etyyli]-l, 2, 5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarbok-syylihappohydrokloridi 5 l-[2-[[2-(2-kloorifenyyli)-2-(2-metyylifenyyli)ete- nyyli]oksi]etyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarbok-syylihapon etyyliesteriä (3,35 g, 0,0079 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja 18 N natriumhydroksidiliuosta (10 ml) lisät-10 tiin. Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin vettä (500 ml), ja reaktioseosta pestiin dietyy-lieetterillä (2 x 100 ml). Vesifaasin pH säädettiin l:ksi käyttäen 2 N vetykloridihappoliuosta ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 100 ml). Yhdistetyt uutokset kui-15 vattiin (MgS04), haihdutettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli tolueenia ja tilkka metanolia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,2 g, 64 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 196 -198 °C.

20 C23H2C1N03 · HC1 edellyttää C 63,6; H 5,8; N 3,2; Cl 16,3 Löydetty: C 63,6; H 5,9; N 3,1; Cl 16,3 %

Esimerkki 32 (R)-l-[3-[[2,2-bis(4-fluorifenyyli)etenyyli]oksi]-25 propyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi (R)-l-[3-[[2,2-bis(4-fluorifenyyli)etenyyli]oksi]-propyyli)-3-piperidiinikarboksyylihapon etyyliesteritart-rattia (3,8 g, 0,0065 mol) (valmistettu kuten menetelmässä c on kuvattu) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja liuokseen 30 lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (2,2 ml) 5 °C:ssa.

: Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 4,8 tuntia, reaktioseoksen pH säädettiin noin 7:ksi 4 N vetykloridi-happoliuoksella,ja seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Vettä (25 ml) lisättiin ja seosta uutettiin dikloorimetaa-35 nilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04)

II

93951 41 ja haihdutettiin vaahdoksi, joka liuotettiin tolueeniin (1,5 ml) ja lämmitettiin 40 °C:seen. Liuokseen lisättiin metanolia (0,27 ml) ja sen jälkeen klooritrimetyylisilaa-nia (0,83 ml). Tuote kiteytyi hitaasti ja sen jälkeen, kun 5 suspension oli annettu seistä 18 tuntia huoneenlämmössä, tuote kerättiin suodattamalla. Otsikon yhdiste. (2,9 g, kvantit.) saatiin valkoisina kiteinä, sp. 177 - 180 °C (vakuumissa kuivaamisen jälkeen). HPLC -retentioaika 12,55 (gradienttieluointi, vesi/35 - 50 %:nen asetonitriili, 10 vesifaasin sisältäessä 0,1 M ammoniumsulfaattiliuosta).

Esimerkki 33 (Menetelmä d) (R)-l-[2-[ [2,2-difenyylietyyli]oksi]etyyli]-3-pipe-ridiinkarboksyy1ihappo 15 (R)-1-[2-[ [2,2-difenyylietyyli]oksi]etyyli]-3-pipe- ridiinikarboksyylihappohydrokloridia (120 mg, 0,31 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja sekoitettiin vetyatmos-fäärissä 2 tuntia huoneenlämmössä 5 %:sen palladiumhiili-katalysaattorin (52 %:nen vesipitoinen tahna) läsnäollessa 20 ja sitten suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin veteen. Vesiliuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (80 mg, 58 % teoreettisesta saannosta) kiinteänä aineena, TLC rf 0,32 (Si02, metanoli).

» »

Claims (7)

1. 93951 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-substituoitujen atsaheterosyklisten 5 karboksyylihappojen ja niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, r5 v^^COR7 r1 R8 Γ1—r6 io t I | (I) R^'f <CH2>p^CH2>^ R jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 15 fenyyli-tai 2-tienyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä vety, halogeeni, Ci.j-alkyyli ja C1.6-alkoksi; R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai ne tarkoittavat yhdessä sidosta; R5 ja R6 tarkoittavat vetyä tai ne tarkoittavat yhdessä sidosta; R7 on OH tai Cj.g-20 alkoksi; p on 0 tai 1; q on 0, 1 tai 2; ja R8 on H tai C^-alkyyli, tunnettu siitä, että a) asetaldehydijohdannainen, jonka kaava on R1 '25 I R2^ (II) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on « • < R5vN^.COR7 f ii~r6
2. 35 Y. ^CfL XNV J (III) (CH2)p (CH2)^ 93951 jossa R5, R6, R7, r8/ p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai p-to-lueenisulfonaatti, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 ja r4 yhdessä tarkoittavat sidosta, tai 5 b) hydroksieetterijohdannainen, jonka kaava on r1 8 R8 ^CH /°H (IV)
3. 3 I (CH,)p (CH2)q
4. 10. R4 2 P q jossa R1, R2, R3, r4, r8, p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteeksi, jonka kaava on
5. 15 R1 8 R8 /CH /z (V) "(CH2)p^<CH2lq R 20 jossa Z on sopiva poistuva ryhmä kuten halogeeni, tosy-laatti tai mesylaatti, ja kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on * 25 R5v^^COR7 ιίγ~κ6 I (VI) 30 jossa R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) asetaldehydijohdannainen, jonka kaava on R1
6. 35 R2'^YP (ID . H 95951 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan vahvan emäksen läsnäollessa tai faasinsiirtoreaktion avulla reagoimaan disubstituoidun alkaanin kanssa, jonka kaava on 5 a R8 Y /Z (VH) (CH2)p (CH2)q 10 jossa R®, p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y ja Z ovat sopivia poistuvia ryhmiä, kuten halogeeni, tosylaatti tai mesylaatti, jolloin muodostuu vinyylieetterijohdannainen, jonka kaava on 15 1 8 R1 R8 /C^rrffZi (VIII) r2 ^ ^(CH2)p (CH2)q 20 jossa R1, R2, R®, p, q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan VIII mukainen vinyylieetterijohdannainen saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on ' 25 7 . R^v^^^-COR' I (VI) HN^ 30 .·. jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä sidosta, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3, R4, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä, hydrogenoidaan; 35 ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 96951 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-substituerade azaheterocykliska karboxylsyror 5 med formeln I och estrar och farmaceutiskt godtagbara sal-ter därav, r5 V^^COR7 10. f ry6 R^(CH2) V(CH2)^ R3 ^4 P i vilken formel R1 och R2 betecknar oberoende av varandra 15 en fenyl- eller 2-tienylgrupp, som är substituerad med en eller flera substituenter frän gruppen väte, halogen, C1.6-alkyl och C1.6-alkoxi; R3 och R4 betecknar väte eller de betecknar tillsammans en bindning; R5 och R6 betecknar väte eller de betecknar tillsammans en bindning; R7 är OH eller 20 Ci.g-alkoxi; p är 0 eller 1; q är 0, 1 eller 2; och R8 är H eller C1.4-alkyl, kännetecknat därav, att a) ett acetaldehydderivat med formeln R1 •·25 (II) där R1 och R2 betecknar samma som ovan, omsätts med en fö-rening med formeln 30 R5^^COR7 R8 rv116 Y^ (III> 35 (CHjlpNcH;,)^ 93951 där R5, R6, R7, R8, p och q betecknar samma sora ovan och Y är en lämplig avgäende grupp, säsom halogen eller p-to-luensulfonat, varvid erhälls en förening med formeln I, där R3 och R4 tillsammans betecknar en bindning, eller 5 b) ett hydoxieterderivat med formeln Rl r8 .0^ ^CH. ^0H (IV) R , (CH2)p (CH2) 10 r3 r« P där R1, R2, R3, R4, R8, p och q betecknar samma som ovan, omsätts tili en förening med formeln 15 f f8 E2^?r°^><4q R 20 där Z är en lämplig avgäende grupp, sctsom halogen, tosylat eller mesylat, och föreningen med formeln V omsätts med ett aminosyraderivat med formeln 25 7 r5 COR' rV HN^ 30 där R5, R6 och R7 betecknar samma som ovan, eller c) ett acetaldehydderivat med formeln R1 35 (H> li 93951 där R1 och R2 betecknar sanuna som ovan, omsätts i närvaro av en stark bas eller medelst en fasöverföringsreaktion med en disubstituerad alkan med formeln 5 a R3 ϊ λ |vII) ''(CHjtp ^ch2 q 10 där R8, p och q betecknar samma som ovan och Y och Z är lämpliga avgäende grupper, säsom halogen, tosylat eller mesylat, varvid bildas ett vinyleterderivat med formeln
7. 15. R1 R8 /Ck (Vili) ^(CH2)p ^21¾ 20 där R1, R2, R8, p, q och Z betecknar samma som ovan, och vinyleterderivatet med formeln VIII omsätts med ett amino-syraderivat med formeln R5\ ^COR7 Ö" varvid bildas en förening med formeln I, där R3 och R4 30 tillsammans betecknar en bindning, eller ] d) en förening med formeln I, där R3, R4, R5 och R6 betecknar väte, hydrogeneras; och, om sä önskas, omvandlas föreningen med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart sait.