NO177672B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO177672B NO177672B NO895093A NO895093A NO177672B NO 177672 B NO177672 B NO 177672B NO 895093 A NO895093 A NO 895093A NO 895093 A NO895093 A NO 895093A NO 177672 B NO177672 B NO 177672B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- oxy
- solution
- mol
- Prior art date
Links
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- QTDZOWFRBNTPQR-UHFFFAOYSA-N guvacine Chemical compound OC(=O)C1=CCCNC1 QTDZOWFRBNTPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- JAEQGPUSRTXAJP-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-1-[2-[2,2-bis(3-methylthiophen-2-yl)ethenoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOC=C(C1=C(C=CS1)C)C1=C(C)C=CS1 JAEQGPUSRTXAJP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNHFTYXKYCVPFN-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbut-3-enyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NNHFTYXKYCVPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXQKSMSLZVKQBI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbut-3-enyl)-3-piperidinecarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TXQKSMSLZVKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBAGEVGHMASYEE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-bromoethoxy)-1-(2-methylphenyl)ethenyl]-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=COCCBr)C1=CC=C(F)C=C1C SBAGEVGHMASYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ium-3-ylacetate Chemical group OC(=O)CC1CCNC1 OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- CJJMVYZEPKYZCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2,2-bis(3-fluorophenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 CJJMVYZEPKYZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPDPNOPRYLLJN-VEIFNGETSA-N (3r)-1-[2-(2,2-diphenylethoxy)ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XBPDPNOPRYLLJN-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- LDRYKGXVXNQQTQ-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-[2-[2,2-bis(3-methylthiophen-2-yl)ethenoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC(C(=COCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C LDRYKGXVXNQQTQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DTRMMEVHLJPZRB-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[3-(2,2-diphenylethenoxy)propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCOC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DTRMMEVHLJPZRB-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASZCKQEHQQNHY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenyl-4-thiophen-2-ylbut-3-enyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CS1 ZASZCKQEHQQNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZPIPUJLQHGDB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,2-diphenylethenoxy)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CCOC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUZPIPUJLQHGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFLEPYQURZBKI-GDHRODDYSA-N 1-[2-[(E)-2-(2-methylphenyl)-2-phenylethenoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1\C(C=1C=CC=CC=1)=C\OCCN1CC(C(O)=O)CCC1 ATFLEPYQURZBKI-GDHRODDYSA-N 0.000 description 1
- DKWQKZPFSKEWDX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2,2-bis(2-chlorophenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1Cl DKWQKZPFSKEWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNWBWBFQYVBSC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2,2-bis(2-ethylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)CC)=COCCN1CC(C(O)=O)=CCC1 SDNWBWBFQYVBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWDGRMUSAMMPP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2,2-bis(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)=COCCN1CC(C(O)=O)=CCC1 JDWDGRMUSAMMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWCSRQVMUJNOGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2,2-bis(3-fluorophenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CCOC=C(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 PWCSRQVMUJNOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMQUFRSMGZOAY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=COCCN1CC(C(O)=O)=CCC1 OHMQUFRSMGZOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFCMYRIWLXPTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)=COCCN1CC(C(O)=O)=CCC1 RXFCMYRIWLXPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXOULYNBFJOHP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-fluorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium-5-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)F)=COCCN1CC(C(O)=O)=CCC1 ZYXOULYNBFJOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNNYIOINWHTIY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(3-chlorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium-5-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C=C(Cl)C=CC=1)=COCCN1CC(C(O)=O)=CCC1 CWNNYIOINWHTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZPZQFTJKHXDF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(3-methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=COCCN2CC(=CCC2)C(O)=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 XVZPZQFTJKHXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJROMQBKCZUCA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=COCCN1CC(C(O)=O)=CCC1 SKJROMQBKCZUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQNXKFBLHJLRF-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C(C=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 MEQNXKFBLHJLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLGFGBLKOIZOM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=O)C1=CC=CC=C1 HLLGFGBLKOIZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KADXPSHCGFGRKB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-trityloxyethoxy)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCOCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 KADXPSHCGFGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSBFYIXTWHEPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(2-methylphenyl)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=O)C1=CC=C(F)C=C1C ILSBFYIXTWHEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYATTZCTMCDBT-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis(3-methylthiophen-2-yl)ethenoxy]ethanol Chemical compound C1=CSC(C(=COCCO)C2=C(C=CS2)C)=C1C ISYATTZCTMCDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1Br YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCHRJJXIZKLTA-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCO)C1=CC=CC=C1 IUCHRJJXIZKLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRGGZWBZAQRQD-UHFFFAOYSA-N 3,7,8-trimethoxy-2-methyl-5-(5-phenylpentyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C(C)=C(OC)C(=O)C=2C1=C(OC)C(OC)=CC=2CCCCCC1=CC=CC=C1 SGRGGZWBZAQRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IGIDVIBIRUWRSU-QMGGKDRNSA-N CC1=C(/C(\C2=CC=CC=C2C)=C/OCCN(CCC2)CC2C(O)=O)SC=C1.Cl Chemical compound CC1=C(/C(\C2=CC=CC=C2C)=C/OCCN(CCC2)CC2C(O)=O)SC=C1.Cl IGIDVIBIRUWRSU-QMGGKDRNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- VSLWUPHHCFQTDB-LJQANCHMSA-N [(3r)-3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(C(=O)N2C[C@H](CO)CCC2)C=C1 VSLWUPHHCFQTDB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ISDDZAVLTQGXDW-JOCHJYFZSA-N ethyl (3r)-1-[2-(2,2-diphenylethenoxy)ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ISDDZAVLTQGXDW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- KBJQKHWCXHXAOY-DABWLCNRSA-N ethyl (3r)-1-[2-[(e)-2-(3-fluorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCO\C=C(C=1C(=CC=CC=1)C)/C1=CC=CC(F)=C1 KBJQKHWCXHXAOY-DABWLCNRSA-N 0.000 description 1
- POFIELWUEZLTEN-XMMPIXPASA-N ethyl (3r)-1-[2-[2,2-bis(2-ethylphenyl)ethenoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC=CC=1)CC)C1=CC=CC=C1CC POFIELWUEZLTEN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XXKWZGGNXRXALL-HSZRJFAPSA-N ethyl (3r)-1-[3-(2,2-diphenylethenoxy)propyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCCOC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXKWZGGNXRXALL-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- IEMJEFZJLICGCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C1=CC=C(F)C=C1C IEMJEFZJLICGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUBVLBVVNMTKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-trityloxyethoxy)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCOCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 GTUBVLBVVNMTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCEGLOKZSLNARG-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CCCNC1 ZCEGLOKZSLNARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- DYPLDWLIOGXSSE-UHFFFAOYSA-N guvacoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCNC1 DYPLDWLIOGXSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid group Chemical group C(\C=C/C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKQZOGYKPYZQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-(2,2-diphenylethenoxy)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XCKQZOGYKPYZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGKXXSQNFGDDB-QJOMJCCJSA-N methyl 1-[2-[(z)-2-(3-chlorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCO\C=C(C=1C(=CC=CC=1)C)\C1=CC=CC(Cl)=C1 RIGKXXSQNFGDDB-QJOMJCCJSA-N 0.000 description 1
- BEQACQNEMBCRGU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2,2-bis(2-chlorophenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1Cl BEQACQNEMBCRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGABNFVMIXORD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2,2-bis(2-ethylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)CC)=COCCN1CC(C(=O)OC)=CCC1 TVGABNFVMIXORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYMPQZPLFMIMG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2,2-bis(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C HJYMPQZPLFMIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHPJLFFVDFQTH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1C KFHPJLFFVDFQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZZUYUVKYWXLP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2-(2-fluorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1C JIZZUYUVKYWXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGKXXSQNFGDDB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2-(3-chlorophenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC(Cl)=C1 RIGKXXSQNFGDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXWZZMIVCQNMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2-(3-methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC(OC)=C1 TZXWZZMIVCQNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVYCLXCHMJJHQS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CCOC=C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C VVYCLXCHMJJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid group Chemical group C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXXJBCXGYMTME-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)N1CCCCC1 UVXXJBCXGYMTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav, hvor en alkyletergruppe danner en del av N-substituenten, og farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene kan anvendes ved en klinisk behandling av unormal funksjon av Y~aminosmØrsyre_neuro"transmisjonssystemet.
I de senere år er det blitt utført mye farmakologisk forskning vedrørende y-aminosmørsyre (heretter betegnet GABA), en inhibitorneurotransmitter i sentralnervesystemet hos pat-tedyr .
Inhiberingen av GABA-opptak resulterer i forøkt tilgjengelighet av denne inhibitorneurotransmitter i synapsespalten og følgelig til forøkt GABA-erg aktivitet. Forøkt GABA-erg aktivitet kan være nyttig ved behandlingen av f.eks. angst, smerte og epilepsi, samt muskel- og bevegelsessykdommer (se f.eks. Krogsgaard-Larsen, P. et al., Progress in Medicinal Chemistry, vol. 22 (1985), s. 68-11, Advances in Drug Research, vol. 17 (1988), s. 381-456.
En velkjent og sterk inhibitor for GABA-opptak fra synapsespalten i presynaptiske nerveender og gliaceller, er f.eks. piperidin-3-karboksylsyre (nipekotinsyre). Ettersom den er en forholdsvis polar forbindelse og derfor ute av stand til å krysse blod/hjerne-barrieren, har piperidin-3-karboksylsyre selv ikke funnet noen praktisk nytte som et legemiddel.
I US-patentskrifter nr. 4 383 999 og nr. 4 514 414, og i de europeiske patentsøknader nr. 86 903 274 og 87 300 064, er det beskrevet visse derivater av N-(4,4-disubstituerte-3-butenyl)azaheterocykliske karboksylsyrer som inhibitorer for GABA-opptak. I dansk patentsøknad nr. 2 704/88 er det beskrevet N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer hvor en oksimetergruppe danner en del av N-substituenten, som inhibitorer for GABA-opptak. Ifølge europeisk patent-søknad nr. 86 115 478.9 er l-aryloksyalkylpyridin-3-karboksylsyrer inhibitorer for GABA-opptak.
Ifølge Yunger, L.M. et al., J. Pharm. Exp. Therap., vol. 228 (1984), s. 109, er N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-nipekotinsyre (betegnet SK&F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-butenyl)guvacin (betegnet SK&F 100330A), N-(4,4-difenyl-3-butenyl)homo-6-prolin (betegnet SK&F 100561) og N-(4-fenyl-4-(2-tienyl)-3-butenyl)nipekotinsyre (betegnet SK&F 100604J) oralt aktive inhibitorer for GABA-opptak. Disse data er oppsummert i Krogsgaard-Larsen, P. et al., Epilepsy Res., vol. 1 (1987), s. 77-93.
Nipekotinsyre er piperidin-3-karboksylsyre, guvacin er 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre og homo-B-prolin er pyrrolidin-3-eddiksyre.
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav med den generelle formel I
hvor Rx og R2 er like eller forskjellige og hver er fenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, substituert med en- eller flere substituenter valgt fra hydrogen, halogen, C1.6-alkyl eller C1.6-alkoksy; R3 og R4 hver er hydrogen eller sammen er en binding; m er 2 og n er 0; R5 og R6 er hver hydrogen eller kan sammen være en binding, og R7 er OH eller C^g-alkoksy, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2, R8 er H eller C1.4-alkyl, eller farmasøyt-isk akseptable salter derav, kjennetegnet ved at
a) et acetaldehydderivat med formel II
hvor R1 og R2 er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel III hvor Y er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen eller p-toluensulfonat, hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller b) et hydroksyeterderivat med den generelle formel IV hvor Rlt R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, omsettes slik at det dannes en forbindelse med formel V hvor Z er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen, tosylat eller mesylat, og hvor forbindelsen med formel V får reagere med et aminosyrederivat med formel VI hvor R5, R6, R7/ n og m er som definert ovenfor, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I; eller c) et acetaldehydderivat med formel II omsettes med et disubstituert alkan med formel VII hvor R8, p og q er som definert ovenfor, og Y og Z er passende uttredende grupper, slik som halogen, tosylat eller mesylat, hvorved det dannes et vinyleterderivat med formel VIII hvor Rlr R2, R8, p, q og Z er som definert ovenfor, og hvor vinyleterderivatet med formel VIII får reagere med et aminosyrederivat med formel VI
hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller
d) vinyleterderivatet med formel VIII
fremstilles ved en faseoverføringsreaksjon av aldehydderivatet
II
hvor Rx og R2 er definert som ovenfor,
med det disubstituerte alkan med formel VII
hvor Y og Z er halogen og R8, p og q er som definert ovenfor; eller e) en forbindelse med formel I hvor R3, R4, R5 og R6 alle er hydrogen, hydrogeneres.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eventuelt foreligge som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller, når karboksylsyregruppen ikke er forestret, som farmasøytisk akseptable metallsalter, eller eventuelt alky-lerte ammoniumsalter. Forbindelsene med formel I er mer lipo-file, og har således en større tilgjengelighet for hjernen, samt en langt høyere affinitet til GABA-opptakssetene enn ut-gangsforbindelsene uten N-substituenten (f.eks. pyrrolidin-3-eddiksyre (homo-8-prolin), piperidin-3-karboksylsyre (nipekotinsyre) og 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre (guvacin)). De har derfor interessante og nyttige farmakologiske egenskaper.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som geometriske og optiske isomerer, og alle isomerer og blandinger derav er inkludert. Isomerer kan separeres ved hjelp av standardmetoder, slik som kromatografiske teknikker og frak-sjonen krystallisasjon av salter med optisk aktive syrer eller baser.
Det er blitt vist at de nye forbindelsene med den generelle formel I som inhiberer opptaket av GABA fra synapsespalten, har nyttige farmakologiske egenskaper på sentralnervesystemet ved at de forårsaker en selektiv forøking av GABA-erg aktivitet. Forbindelser med formel I kan anvendes til å behandle f.eks. smerte, angst, epilepsi og visse muskel- og bevegelsessykdommer. De kan også finne bruk som sedativer, hypnotika og antidepresjonsmidler.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I omfatter de som avledes fra uorganiske eller organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, ftalsyre, sitronsyre og fumarsyre.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge en av de ovenfor nevnte, følgende nærmere omtalte fremgangsmåter:
FREMGANGSMÅTE A
Forbindelsene med den generelle formel Ia, dvs. forbindelser med den generelle formel I som definert ovenfor hvor R3 og R4 til sammen danner en binding, kan fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte A:
Et acetaldehydderivat med formel II hvor Rx og R2 er som definert ovenfor, får reagere med en forbindelse med formel III hvor Y er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen eller p-toluensulfonat. Denne reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimetylformamid i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, ved en temperatur opptil tilbakeløpstemperatur, i f.eks. 1 - 72 t (for eksempler på syntesen av acetaldehyd-derivater med formel II, se Meyers, A.I. et al., J. Amer. Chem. Soc, vol. 104 (1982), s. 877-9; Matteson, D.S. et al., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), s. 1091-5; Blicke, F.F. and Faust, J.A., J. Amer. Chem. Soc, vol. 16 (1954), s. 3156; Borch R.F., Tetrahedron Lett., vol. 36, (1972), s. 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), s. 633; Ashwood M.S. et al., Synthesis, (1988), s. 379).
FREMGANGSMÅTE B
Forbindelser med den generelle formel I som definert ovenfor, kan fremstilles ved den følgende generelle fremgangsmåte B:
Et hydroksyeterderivat med den generelle formel IV hvor Rlr R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, får reagere, hvorved det dannes en forbindelse med formel V hvor Rx, R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, og Z er en egnet uttredende gruppe (dvs. halogen, tosylat, mesylat). Denne reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel
(f.eks. diklormetan, toluen, pyridin) med det passende reagens (f.eks. p-toluensulfonylklorid, fosforoksyklorid, fosforpenta-klorid, tionylhalogenid, fosfortribromid eller metansulfonyl-klorid) ved en temperatur opptil tilbakeløpstemperatur i f.eks. 1-72 t. Eterderivatet med formel V, hvor Rlf R2, R3, R4, R8, Z, p og q er som definert ovenfor, får reagere med et aminosyrederivat med formel VI, hvor R5, R6, R7, n og m er som definert ovenfor, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I. Denne omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som aceton, tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av en base, slik som et alkalimetallkarbonat eller et egnet tertiært amin, ved en
temperatur opptil tilbakeløpstemperatur i f.eks. 1 - 72 t.
FREMGANGSMÅTE C
Forbindelser med den generelle formel Ia som definert ovenfor (fremgangsmåte A), kan fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte C:
Et acetaldehydderivat med formel II (som definert i fremgangsmåte A) får reagere med et disubstituert alkan med formel VII, hvor R8, p og q er som definert ovenfor, og Y og Z er egnede uttredende grupper (slik som halogen, tosylat eller mesylat) (Y og Z kan være like eller forskjellige), hvorved det dannes et vinyleterderivat med formel VIII. Denne omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, eller et alkyllitium, ved en temperatur opptil tilbakeløpstemperatur i f.eks. 1 - 72 t.
Vinyleterderivatet med formel VIII får reagere med et aminosyrederivat med formel VI (mye på samme måte som forbindelse V reagerer med VI i fremgangsmåte B) hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor Rx, R2, R5, R6, R7, R8, n, m, p og q er som definert ovenfor.
FREMGANGSMÅTE D
Forbindelser med den generelle formel Ia som definert ovenfor (fremgangsmåte A), kan fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte D:
Denne fremgangsmåte er overflatisk sett lik med fremgangsmåte C, men med den viktige forskjell at vinyleterderivatet med formel VIII fremstilles ved hjelp av en faseover-føringsreaksjon av aldehydderivatet (II) med det disubstituerte alkan med formel VII. Substituentene er som definert i fremgangsmåte C.
Eksempler på slike faseoverføringsalkyleringer kan finnes i W.E. Keller, Phase Transfer Reactions, vol. 1 og 2, Fluka, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1986 og 1989.
FREMGANGSMÅTE E
Forbindelser med den generelle formel Ib, dvs. forbindelser med den generelle formel I som definert ovenfor, hvor R3, R4, R5 og R6 alle er hydrogen, kan fremstilles ved hydrogenering av forbindelser med formel Ia:
Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis ved værelsestemperatur i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, slik som en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium-på-karbon. Det foretrukne hydrogentrykk er fra atmosfæretrykk og opptil ca. 5 atmosfærer, hydrogeneringen kan imidlertid også utføres ved høyt trykk. Etanol og metanol er eksempler på foretrukne opp-løsningsmidler.
Under visse omstendigheter kan det være nødvendig å beskytte mellomproduktene som brukes i de ovenfornevnte fremgangsmåter (f.eks. III eller V), med egnede beskyttelsesgrup-per. Karboksylsyregruppen kan f.eks. forestres. Innføring og fjerning av slike grupper er beskrevet f.eks. i "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie, red. (New York, 1973).
Dersom estere er blitt fremstilt ved fremgangsmåter A-E, kan forbindelser med formel I hvor R7 er OH, fremstilles ved hydrolyse av estergruppen, fortrinnsvis ved værelsestemperatur i en blanding av en vandig alkalimetallhydroksyd-oppløsning og en slik alkohol som metanol eller etanol, f.eks. i ca. 0,5 - 6 t.
FARMAKOLOGISKE METODER
Verdier for in vitro-inhibering av [%]-GABA-opptak for disse forbindelsene, ble fastlagt hovedsakelig ved hjelp av metoden til Fjelland (Acta Pharmacol. Toxicol., vol. 42
(1978), s. 73-76).
Hjernebarkvev fra Wistar-rotte av hankjønn ble forsiktig homogenisert for hånd ved å bruke en glass/PTFE-homogenisator i 10 volumdeler 0,32 M sukrose. Inkubasjon ble utført i en 40 mM tris HCl-buffer (pH 7,5 ved 30°C) inneholdende 120 nM NaCl, 9,2 nM KC1, 4 mM MgS04, 2,3 mM CaCl2 og 10 mM glukose, i 60 min ved 30°C. Ligandkonsentrasjon var 0,2 nM.
Verdier for inhibering av GABA-opptak for visse representative forbindelser er oppført i tabellen neden-under .
Forbindelser med formel I er nyttige fordi de har betydelig farmakologisk aktivitet hos menneske. Forbindelsene med formel I er særlig nyttige som en følge av inhiberingen av GABA-opptak.
For de ovenfornevnte indikasjoner vil doseringen variere avhengig av forbindelsen med formel I som anvendes, av administreringsmåten og av den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater med en dosering fra ca. 0,5 mg til ca. 1 000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg, av forbindelser med formel I, passende gitt fra 1 til 5 ganger daglig, eventuelt i en form med langvarig frigivelse. Vanligvis omfatter doseringsformer egnet for oral administrering fra ca. 0,5 mg til ca. 1 000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg, av forbindelsene med formel I blandet med en farmasøytisk bærer eller fortynner. Ingen toksiske virkninger er blitt ob-servert .
Forbindelsene med formel I kan administreres i farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform eller, når det er mulig, som et metall- eller laverealkylammoniumsalt. Slike saltformer oppviser omtrent den samme størrelsesorden av aktivitet som formene med fri base.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og vanligvis inneholder slike preparater også en farmasøytisk bærer eller fortynner. Preparatene som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved hjelp av vanlige teknikker og opptrer i vanlige former, f.eks. kapsler, tabletter, oppløsninger eller suspensjoner.
Den farmasøytiske bærer som anvendes, kan være en vanlig fast eller flytende bærer. Eksempler på faste bærere er laktose, terra-alba, sukrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje og vann.
Likeledes kan bæreren eller fortynneren omfatte hvilket som helst tidsforsinkende materiale som er kjent innen teknikken, slik som glyserylmonostearat eller glyse-ryldistearat, alene eller blandet med en voks.
Dersom en fast bærer for oral administrering brukes, kan preparatet være tablettert, plassert i en hard gelatin-kapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en rund, flat pastill eller tablett. Mengden av fast bærer vil variere i stor grad, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Dersom en flytende bærer brukes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatin-kapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon eller oppløsning.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved å følge de vanlige teknikker innen farmasøytisk industri som omfatter blanding, granulering og pressing, eller av-vekslende blanding og oppløsning av bestanddelene etter behov for å gi det ønskede sluttprodukt.
Administreringsruten kan være hvilken som helst rute, som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral eller parenteral, idet den orale rute er foretrukket.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker inneholder:
Administreringsruten kan være hvilken som helst rute som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral eller parenteral, idet den orale rute er foretrukket.
EKSEMPLER
Analogifremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I er ytterligere illustrert i de følgende eksempler. Eksemplene illustrerer noen foretrukne utførelses-former.
TLC er tynnsjiktskromatografi, THF er tetrahydrofuran, TFA er trifluoreddiksyre og sm.p. er smeltepunkt. Strukturene til forbindelsene er bekreftet ved hjelp av NMR eller elementær analyse. Når smeltepunkter er angitt, er disse ikke-korrigerte. Alle temperaturer er i °C. Forbindelser brukt som utgangsmaterialer er enten kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent per se. Nye diarylacetaldehyder ble fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter (se f.eks. Blicke, FF and Faust, J.A., J. Amer. Chem. Soc, vol. 16 (1954), s. 3156; Borch R.F., Tetrahedron Lett., vol. 36, (1972), s. 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), s. 633; Ashwood M.S. et al., Synthesis, (1988), s. 379; Meyers, A.I., et al., J. Amer. Chem. Soc, vol. 104 (1982), s. 877-9; Matteson, D.S., et al., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), s. 1091-5). Kolonnekromatografi ble utført ved å bruke teknikken beskrevet av Still, W.C. et al., J. Org. Chem., vol. 43 (1978), s. 2923 på "Merck silica gel 60" (Art. 9385). HPLC ble utført ved å bruke en "Waters model 510"-kromatograf koblet via en systemmodul til en "Waters 490"-flerbølgelengdedetektor til en "C18"-kolonne med reversert fase (250 x 4 mm, 5 pm, 100 Å). Retensjonstider er angitt i minutter.
Eksempel 1 (Fremgangsmåte A)
(R)-l-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksyl-syreetylester
100 g (0,64 mol) av (R)-enantiomeren av etylnipekotat (Akkerman, A.M. et al., Gazz. Chim. Ital., vol. 102 (1972),
s. 189) ble blandet i 300 ml tørr aceton med 85 g (0,68 mol) 2-brometanol, 188 g (1,28 mol) tørket, pulverisert kalium-
karbonat og 21,6 g (0,13 mol) kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 t og ved koking under tilbakeløpskjøling i 24 t. Filtrering av reaksjonsblandingen og inndamping av det resulterende filtrat gav (R.)-l-(2-hydroksyetyl)nipekotinsyreetylester som en olje, som ble renset ved destillasjon under vakuum (110-115°C, 0,1 mmHg), 72,2 g (56 %) utbytte. TLC: rf 0,20 (Si02; diklormetan/metanol 19/1).
En prøve av den ovenfornevnte alkohol (140 g, 0,70 mol) ble oppløst i 400 ml toluen, og 80 ml (0,77 mol) tionylbromid ble innført under kraftig omrøring. Etter 1,5 t hadde den eksoterme reaksjon stilnet av og 400 ml dietyleter ble tilsatt. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering og vasket med dietyleter. Det faste stoff ble triturert med etylacetat, på nytt samlet opp på et filter og tørket, hvorved man fikk 175 g (73 %) (R)-l-(2-brometyl)-nipekotinsyreetylester-hydrobromid som et hvitt faststoff, sm.p. 210-215°C.
4,9 g (0,025 mol) difenylacetaldehyd ble dråpevis tilsatt til en blanding av 1,5 g (0,05 mol, 80 % oljedispersjon) av en blanding av natriumhydrid og 25 ml tørr toluen ved 0°C. Denne blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 0,5 t, oppvarmet til 50°C og fikk avkjøles til værelsestemperatur. 8,6 g (0,025 mol) av det ovenfornevnte
(E)-1-(2-bromety1)nipekotinsyreetylester-hydrobromid ble porsjonsvis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 30°C
med isvannbad. Etter å ha blitt omrørt ilt ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Hurtigkromatografi av resten på 200 g silikagel under anvendelse av en blanding av heptan og tetrahydrofuran (4/1) som elueringsmiddel, ga 6,6 g (69 %) av tittelforbindelsen som en olje. Tic: rf 0,24 (Si02; heptan/THF 7/3).
Eksempel 2
(£)-1-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkar-boksylsyrehydroklorid
3,0 g (0,079 mol) (£)-l-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]-
etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (eksempel 1) ble oppløst i 20 ml etanol og 2,0 ml 12 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2,5 t, ble ca. 2,2 ml 37 % saltsyre tilsatt, med surhet målt til pH 2. 300 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (MgSC>4). Filtrering og inndamping av filtratet ga et faststoff som ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk 2,65 g (86 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 210-216°C.
<C>22H25CINO3.HCI krever: C: 68,1, H: 6,8, N: 3,6, Cl: 9,15. Funnet: C: 67,6, H: 6,7, N: 3,65, Cl: 9,0 %.
Eksempel 3
(E) -1- [ 2- [ [ 2- (2-metylf enyl) -2-f enyletenyl ] oksy ] etyl ] -3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
2.0 g (0,0051 mol) Z-(E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A) ble oppløst i 8 ml etanol, og 1,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble ca. 1,8 ml 37 % saltsyre tilsatt med avkjøling, etterfulgt av 300 ml diklormetan, og blandingen ble tørket (Na2SC>4). Filtrering og inndamping av filtratet ga en rest som ble inndampet sammen med aceton. Det faste produkt ble triturert med etylacetat, samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 0,70 g (34 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 206-211°C.
<C>23<H>27NO3.HCI krever: C: 68,7, H: 7,0, N: 3,5, Cl: 8,8. Funnet: C: 67,7, H: 7,1, N: 3,5, Cl: 8,9 %.
Eksempel 4
E- (E) -1-12-[[2-(2-metylfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
1.1 g (0,0028 mol) E-(E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,7 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble ca. 1,0 ml 37 % saltsyreoppløsning tilsatt (med avkjøling), etterfulgt av 300 ml diklormetan, og blandingen ble tørket (Na2SC>4). Filtrering og inndamping av filtratet ga en rest som ble inndampet sammen med aceton. Det faste produkt ble triturert med etylacetat, samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 0,70 g (62 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 195-196°C.
C23<H>27NO3.HCI krever: C: 68,7, H: 7,0, N: 3,5, Cl: 8,8. Funnet: C: 68,1, H: 7,2, N: 3,4, Cl: 8,7 %.
Eksempel 5
R- eller £-(E)-1-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]-ety1]-3-piperidinkarboksy1syrehydroklorid
1,0 g (0,0024 mol) £- eller £-(E)-l-[2-[[2-(2-klor-fenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A) ble oppløst i 10 ml etanol, og 2,42 ml 10 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 100 ml vann tilsatt og blandingen ble nøytralisert med 2 N saltsyreoppløsning. Avdamping av etanol under redusert trykk, ga en vandig oppløsning som ble surgjort til pH 0,5 med 2 N saltsyre-oppløsning og ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet til en olje som ble oppløst i en liten mengde metanol. 20 ml toluen ble innført og produktoppløsningen oppvarmet på et dampbad. Etter avkjøling ble 0,64 g (62 %) av tittelforbindelsen, et hvitt krystallinsk faststoff, oppsamlet og tørket under vakuum. Sm.p.: mykner ved 170°C, smelter ved 198°C.
<C>22H23CINO3.HCI krever: C: 62,6, H: 5,7, N: 3,2, Cl: 16,8. Funnet: C: 62,5, H: 6,0, N: 3,2, Cl: 16,6 %.
Eksempel 6
E- eller Z-(E)-l-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]-
etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
1,0 g (0,0024 mol) E- eller £-(R)-l-[2-[[2-(2-klor-fenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (motsatt geometrisk isomer i forhold til eksempel 6) ble oppløst i 20 ml etanol, og 2,42 ml 10 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur i 16 t, ble 100 ml vann tilsatt og blandingen ble nøytralisert med 2 N salt-syreoppløsning. Avdamping av etanol under redusert trykk, ga en vandig oppløsning som ble surgjort til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet til et faststoff som ble rekrystallisert fra metanol/toluen, hvorved man fikk 0,58 g (56 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller (etter tørking under vakuum), sm.p. 227-8°C.
C22H23CINO3.HCI krever: C: 62,6, H: 5,7, N: 3,3, Cl: 16,8. Funnet: C: 62,6, H: 6,1, N: 3,2, Cl: 16,7 %.
Eksempel 7
( R)-1-[3-[[2,2-difenyletenyl]oksy]propyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
0,60 g (0,0015 mol) (R)-1-[3-[[2,2-difenyletenyl]-oksy]propyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,4 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble ca. 0,52 ml 37 % saltsyre tilsatt under avkjøling, etterfulgt av 250 ml diklormetan. Blandingen ble tørket (Na2SC>4). Filtrering og inndamping av filtratet gav en rest som ble inndampet sammen med aceton. Det faste produktet ble triturert med aceton, samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 0,30 g (50 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 176-180°C.
C23H27NO3.HCI.O.25H2O krever: C: 68,0, H: 7,1, N: 3,45, Cl: 8,7. Funnet: C: 67,9, H: 7,1, N: 3,4, Cl: 8,3 %.
Eksempel 8
(E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)etenyl]-oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
6,0 g (0,0133 mol) (E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) ble oppløst i 100 ml etanol, og 13,3 ml 10 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av opp-løsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 200 ml vann tilsatt og etanolen ble avdampet under redusert trykk. Den vandige oppløsningen ble surgjort til pH 1 med 2 N saltsyre-oppløsning og ekstrahert med 4 x 150 ml diklormetan. De
kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO-4) og inndampet til et faststoff, som ble rekrystallisert fra metanol/toluen/cykloheksan, hvorved man fikk 4,09 g (68 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 207-12°C (etter tørking under
vakuum).
<c>22<H>27N03s-HC1-°-33PhCH3 krever: C: 64,6, H: 6,8, N: 3,1, Cl: 7,8, S: 7,6. Funnet: C: 64,6, H: 6,8, N: 3,1, Cl: 7,8, S: 7,3 %.
Eksempel 9
R- eller Z-(E)-l-[2-[[2-(3-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
0,40 g (0,00097 mol) E- eller Z-(E)-1-[2-[[2-(3-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % salt-syreoppløsning tilsatt inntil pH ble målt som ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført, og den resulterende utfelling ble oppløst ved tilsetning av is porsjonsvis under kraftig omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2SC>4) og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med
aceton. Rekrystallisering fra aceton gav 0,10 g (24 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 193-195°C.
C23H26FN03-HC1 krever: C: 65,8, H: 6,5, N: 3,3, Cl: 8,4. Funnet: C: 65,4, H: 6,6, N: 3,7, Cl: 8,2 %.
Eksempel 10
eller E-(E)-l-[2-[ [2-(3-f luorf enyl)-2-(2-metylf enyl) - etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
0,50 g (0,22123 mol) Z- eller E-(R)-l-[2-[[2-(3-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) (motsatt geometrisk isomer i forhold til eksempel 9) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % salt-syreoppløsning tilsatt inntil pH ble målt som ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført, og den resulterende utfelling ble oppløst ved tilsetning av is under kraftig omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2SC>4) og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton. Rekrystallisering fra aceton gav 0,10 g (20 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 193-195°C.
<C>23<H>26FN03-HC1 krever: C: 65,8, H: 6,5, N: 3,3, Cl: 8,4. Funnet: C: 65,5, H: 6,6, N: 3,5, Cl: 8,3 %.
Eksempel 11 (Fremgangsmåte B)
(E)-1-[2-[[2,2-bis(3-metyl-2-tienyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester
3,98 g (0,013 mol) 2-(trifenylmetoksy)etanol ble oppløst i 50 ml tørt THF og 5,5 ml (0,0137 mol) av en 2,5 M oppløsning av butyllitium i heksan ble tilsatt ved 0°C. 1,81 g (13,0 mmol) av en oppløsning av bromeddiksyre, ble separat behandlet med 5,5 ml (13,7 mmol) av en 2,5 M oppløsning av butyllitium i heksan ved 0°C før de to oppløsningene ble blandet. Denne reaksjonsblandingen ble oppvarmet til koking ved tilbakeløpskjøling i 68 t, avkjølt,
og 200 ml vann ble tilsatt. Vasking med etylacetat ble fulgt av surgjøring av vannfasen med 50 ml 0,5 M sitronsyre-oppløsning. Ekstraksjon med de 2 x 100 ml etylacetat og tørking (MgS04) gav 2,78 g (58 %) uren [2-(trifenylmetoksy)-etoksy]eddiksyre. Denne syren ble oppløst i 30 ml diklormetan og 1,72 g (0,0083 mol) dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt, etterfulgt av 0,11 g (0,00074 mol) 4-pyrrolidin-pyridin og 0,89 ml (2 ekvivalenter) etanol (A. Hassner et al., Tetrahedron Lett. (1978), s. 4475). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 t ved værelsestemperatur og filtrert for å fjerne dicykloheksylurea. Filtratet ble inndampet og resten renset ved hurtigkromatografi på silikagel (3 x 20 cm). Eluering med cykloheksan inneholdende 1-3 % etylacetat, gav 1,5 g (50 %) av den ønskede [2-(trifenylmetoksy)etoksy]-eddiksyreetylester som en olje.
1,5 g (0,0085 mol) 2-brom-3-metyltiofen og 0,22 g magnesiumringer ble forsiktig oppvarmet i 30 ml tørt THF, og reaksjonen ble hurtig eksoterm. Etter 0,2 t ble reaksjonsblandingen oppvarmet til koking med tilbakeløpskjøling i 0,5 t, og 1,5 (0,0038 mol) av den ovenfornevnte ester ble innført som en oppløsning i THF (20 ml). Blandingen ble på nytt oppvarmet til koking med tilbakeløpskjøling i 0,5 t, avkjølt, og 100 ml ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt. Omrøring i 0,5 t ved værelsestemperatur ble etterfulgt av ekstraksjon med 3 x 70 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble oppløst i en blanding av 50 ml 2 N saltsyre, 50 ml THF og 50 ml etanol, og oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C i 1 t, og gjort basisk til pH 9,5 med natriumhydroksydoppløsning. De organiske oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum og vannresten ekstrahert med 3 x 75 ml etylacetat. Tørking av de kombinerte ekstrakter (MgS04) og inndamping gav en olje som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (2 x 15 cm). Eluering med cykloheksan/etylacetat (9/1) gav 0,54 g (50 %) 2-[2-(2-hydroksyetoksy)-l-(3-metyl-2-tienyl)etenyl]-3-metyltiofen som en gummi.
0,53 g (0,0019 mol) av den ovenfornevnte alkohol ble oppløst i 20 ml tørr toluen, og oppløsningen ble avkjølt til
0°C. 0,9 ml (0,0023 mol) av en oppløsning av 2,5 M n-butyllitium i heksan ble innført, og reaksjonsblandingen fikk stå ved 0°C ilt, hvoretter en oppløsning av 0,47 g (0,0025 mol) p-toluensulfonylklorid i 10 ml toluen ble tilsatt. Blandingen ble hensatt ved værelsestemperatur i 20 t og den resulterende tosylatoppløsning ble tilsatt 0,59 g (0,0038 mol) av (R)-enantiomeren av etylnipekotat og 1,04 g (0,0075 mol) pulverisert, tørket kaliumkarbonat. Temperaturen ble øket til 80°C og opprettholdt i 50 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 50 ml vann ble tilsatt. Toluenfasen ble fraskilt og vannfasen ekstrahert med 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en olje som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel. Eluering med cykloheksan/etylacetat (19/1 - 5/1) gav 0,25 g (31 %) av tittelforbindelsen som en gummi. TLC: rf 0,26 (Si02; heptan/THF 7/3).
Eksempel 12
(R)-1-[2-[[2,2-bis(3-metyl-2-tienyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre
420 mg (1 mmol) (R)-1-[2-[[2,2-bis(3-metyl-2-tienyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (eksempel 11) ble oppløst i 20 ml etanol og 1,00 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter 3 t ved værelsestemperatur ble pH i oppløsningen regulert til 9 med 2 N saltsyre. Etanolen ble fjernet ved avdamping og pH i oppløsningen ble regulert til 2,5. Ekstraksjon med 4 x 15 ml diklormetan, tørking av de kombinerte ekstrakter (MgS04)
(avfarging med aktivt kull) og inndamping av filtratet gav en rest som ble rekrystallisert fra vann. Dette gav 0,34 g (84 %) av tittelforbindelsen som et kremfarget faststoff, sm.p. 55-70°C. TLC: rf 0,37 (Si02, CH2Cl2/MeOH 1/1).
c20H25NO3s2-3/4 H20 krever: C: 59,3, H: 6,6, N: 3,45, S: 15,8, Cl: 2,9. Funnet: C: 59,3, H: 6,6, N: 3,5, S: 15,85 %
Eksempel 13
1-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksylsyrehydroklofid
0,70 g (0,0018 mol) 1-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte B) ble oppløst i 30 ml etanol og 1,79 ml 10 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 t og 100 ml vann ble tilsatt etterfulgt av 2 N saltsyreoppløsning inntil pH 10. Etanol ble fjernet ved avdamping under redusert trykk og den vandige oppløsning ble vasket med 20 ml etylacetat. Vannfasen ble fraskilt, surgjort til pH 2 med 2 N saltsyre-oppløsning og ekstrahert med 4 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og resten ble krystallisert fra propanol/toluen, hvorved man fikk 0,53 g (76 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 195-198°C.
<C>24H27NO3.HCI krever: C: 69,65, H: 6,8, N: 3,4, Cl: 8,55. Funnet: C: 69,6, H: 6,85, N: 3,2, Cl: 8,1 %.
Eksempel 14 (Fremgangsmåte C)
a. 1-[2-(2-brometoksy)-1-(2-metylfenyl)etenyl]-4-fluor-2-metylbenzen
3,5 g (0,0144 mol) (4-fluor-2-metylfenyl)-(2-metyl-fenyl)acetaldehyd ble oppløst i 20 ml tørt THF og dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,63 g (0,0158 mol) natriumhydrid (60 % oljedispersjon) i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 t og oppvarmet til koking med tilbakeløpskjøling i 0,5 t. Etter avkjøling ble 12,4 ml (10 ekvivalenter) 1,2-dibrometan tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå ved værelsestemperatur i 192 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble pumpet under vakuum, men inneholdt fortsatt ca. 30 % utgangsaldehyd, så den ovenfor nevnte fremgangsmåte ble gjentatt.
Den filtrerte reaksjonsblanding ble inndampet og til resten ble 100 ml vann, 100 ml mettet saltoppløsning og 200 ml etylacetat tilsatt. Vannfasen ble fraskilt og vasket med 100 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 100 ml saltoppløsning, tørket (MgSC-4) og inndampet. 2,3 g (ca. 46 %) av den urene tittelforbindelsen ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
b. (E)-l-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester 1,15 g (0,0033 mol) 1-[2-(2-brometoksy)-1-(2-metyl-fenyl)etenyl]-4-fluor-2-metylbenzen, 1,92 g (0,0099 mol) av
(E)-enantiomeren av etylnipekotathydroklorid (se eksempel 1) og 2,28 g (0,0165 mol) tørket kaliumkarbonat, ble omrørt i
100 ml aceton ved temperatur for koking med tilbakeløps-kjøling i 54 t.
Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet. Resten ble renset ved hurtigkromato-graf i på silikagel (4,5 x 15 cm), idet det ble eluert med heptan/etylacetat (9:1 -* 4:1) hvorved man fikk 0,57 g (40 %) av tittelforbindelsen som en gummi, TLC rf 0,4 (SiC>2, etylacetat/heptan 1/1). c. (E)-l-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid 0,56 g (0,0013 mol) (E)-1-[2-[[2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester ble oppløst i 6 ml etanol, og 10 N natriumhydroksyd ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble 200 ml vann tilsatt og etanolen ble avdampet under redusert trykk. Den vandige oppløsning ble surgjort til pH 5 med 2 N saltsyre og ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. ;De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og inndampet til en rest som ble behandlet med 20 ml toluen, og blandingen ble filtrert. Til filtratet ble 0,06 ml metanol og 0,20 ml klortrimetylsilan tilsatt, og hydrokloridsaltet falt ut. Inndamping av blandingen etterfulgt av utkrystal-lisering av resten fra litt metanol og toluen, gav 0,38 g (67 %) av tittelforbindelsen, sm.p.: mykner ved 195°C, smelter endelig ved 210°C. ;C24H28FN03-HC1 krever: C: 66,4, H: 6,7, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 66,3, H: 6,8, N: 3,1, Cl: 8,4 %. ;Eksempel 15 ;1-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]-oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyre-hydroklorid ;0,74 g (0,0018 mol) 1-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksylsyre-metylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte C) ble oppløst i 15 ml etanol, og 1,8 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 2 t ved værelsestemperatur, indikerte TLC at forsåpning var ufullstendig, derfor ble ytterligere 1,8 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp i 10 min ved 40°C. ;400 ml vann ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med 100 ml dietyleter. Vannsjiktet ble surgjort til pH 5 med 2 N saltsyre og ekstrahert med 4 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og inndampet til 0,61 g av en rest som ble oppløst i 50 ml toluen. 0,2 ml metanol og 0,216 ml klortrimetylsilan ble tilsatt, og etter blanding ble et lag av cykloheksan (ca. 30 ml) tilsatt. Etter lagring av denne blandingen ved 4°C i 18 t, ble 0,60 g (77 %) av tittelforbindelsen samlet opp ved filtrering, sm.p. 190-201°C (etter tørking under vakuum). ;C24H26FNO3.HCI.O.lPhCH3 krever: C: 67,3, H: 6,4, N: 3,2, Cl: 8,0. Funnet: C: 67,1, H: 6,4, N: 3,1, Cl: 8,1 %. ;Eksempel 16 (Fremgangsmåte D) ;a. 1-[2-(2-brometoksy)-1-(3-fluorfenyl)etenyl]-3-fluor-benzen ;4,82 g (0,0208 mol) bis(3-fluorfenyl)acetaldehyd ble oppløst i 50 ml diklormetan og 0,67 g (0,00208 mol) tetra-n-butylammoniumbromid ble tilsatt. 50 ml 12 N natriumhydrok-sydoppløsning og 17,9 ml (0,208 mol) 1,2-dibrometan ble innført, og blandingen*ble kraftig omrørt ved værelsestemperatur i 20 t. 100 ml diklormetan og 50 ml mettet saltoppløsning ble tilsatt, og fasene ble separert. Vannfasen ble ekstrahert videre med 50 ml diklormetan og de kombinerte diklormetanekstrakter ble vasket med 2 x 75 ml vann og 50 ml mettet saltoppløsning. Tørking av diklormetan-oppløsningen (Na2SC>4) og inndamping gav 6,66 g (95 %) av tittelforbindelsen som en olje, TLC rf 0,71 (SiC>2: diklormetan) .
b. l-[2-[[2,2-bis(3-fluorfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid
Til 6,57 g (0,0194 mol) l-[2-(2-brometoksy)-l-(3-fluorfenyl)etenyl]-3-fluorbenzen i 100 ml aceton ble det tilsatt 5,57 g (0,0291 mol) 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylesterhydroklorid (guvacinmetylester-hydroklorid), 8,03 g (0,0581 mol) tørket kaliumkarbonat og 0,32 g (0,0019 mol) kaliumjodid. Suspensjonen ble omrørt ved værelsestemperatur i 50 t og filtrert. Filtratet ble inndampet til en olje (8,2 g) som ble oppløst i 10 ml etylacetat. 40 ml vann ble tilsatt og pH i vannfasen ble regulert til 4 med 34 % vandig vinsyre. Vannsjiktet ble fraskilt og den organiske fase vasket med 20 ml pH 4 vandig vinsyre, hvoretter 40 ml vann ble tilsatt. pH i vannfasen ble regulert til ca. 8 med 2 N natriumhydroksydoppløsning og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med 10 ml mettet saltoppløsning, tørket (Na2SC"4) og inndampet til en olje.
Til denne olje i 20 ml toluen ved 45°C, ble det tilsatt 0,68 ml (0,0167 mol) metanol etterfulgt av 1,173 g (0,0156 mol) klortrimetylsilan. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 18 t hadde esterhydrokloridet falt ut og suspensjonen ble avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. Det faste stoff ble samlet opp ved filtrering, vasket med 15 ml kald toluen og oppslemmet i 25 ml tørr dietyleter. Filtrering gav 3,56 g (59 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, TLC rf 0,68 (Si02: diklormetan/metanol/eddiksyre 20:2:1).
c. 1-[2-[[2,2-bis(3-fluorfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid Til 3,50 g (0,0078 mol) 1-[2-[[2,2-bis(3-fluorfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylesterhydroklorid i 25 ml 96 % vandig etanol ved 5°C ble det tilsatt 2,1 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i
4,5 t, ble pH regulert til 6 med 4 N saltsyre og blandingen ble inndampet til en olje. 50 ml etylacetat og 20 ml vann ble tilsatt og den organiske fase ble fraskilt. Vannfasen ble vasket med 25 ml etylacetat og de kombinerte organiske faser ble vasket med 10 ml mettet saltoppløsning. Etylacetatfasen ble tørket (Na2SC>4) og resten ble inndampet sammen med 3 x 15 ml diklormetan.
Til resten i 22 ml toluen ved 45°C ble det tilsatt 0,225 ml metanol og 0,705 ml klortrimetylsilan. Etter avkjøling og omrøring ved værelsestemperatur i 18 t hadde produkthydrokloridet falt ut og suspensjonen ble avkjølt til 0°C i løpet av 1,5 t. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 2,65 g (80 %) av det ønskede produkt. Rekrystallisering fra vann gav 1,60 g (53 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 158-9°C.
<C>22H21.F2N03.HC1.0.3H20 krever: C: 61,8, H: 5,1, N: 3,3, Cl: 8,3. Funnet: C: 61,5, H: 5,3, N: 3,1, Cl: 8,4 %.
Eksempel 17
(E)-l-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperi-din-karboksylsyrehydroklorid
2,20 g (0,0054 mol) (£)-1-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester
(fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 20 ml etanol og 7 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 300 ml vann tilsatt og oppløsningen ble vasket med 100 ml dietyleter. Vannsjiktet ble vasket ytterligere med 100 ml dietyleter. pH i vannsjiktet ble regulert til 5 og så ble det ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^), inndampet og resten oppløst i 50 ml toluen. 0,4 ml metanol og 0,7 ml klortrimetylsilan ble tilsatt, og produktet ble utfelt. Dette faste stoff ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra vann hvorved man fikk 1,4 g (62 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 217-226°C (etter tørking under vakuum).
C24H29NO3.HCI krever: C: 69,3, H: 7,3, N: 3,4, Cl: 8,5. Funnet: C: 69,4, H: 7,4, N: 3,3, Cl: 8,5 %.
Eksempel 18
(S)-l-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
1,72 g (0,0039 mol) (E)-1-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 20 ml etanol og 4 ml 10 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 t, og 100 ml vann ble tilsatt. Opp-løsningen ble ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter og vannfasen ble surgjort til pH 5 med 2 N saltsyre. Ekstraksjon med 4 x 80 ml diklormetan og tørking av de kombinerte ekstrakter (MgS04), etterfulgt av inndamping, gav en rest som ble oppløst i 50 ml toluen. 0,16 ml metanol og 0,51 ml klortrimetylsilan ble tilsatt, og produktet ble utfelt. Blandingen ble inndampet til et faststoff og rekrystallisert fra toluen, hvorved man fikk 0,78 g (44 %) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 175-185°C (dekomponering).
C24H27FNO3.HCI krever: C: 63,8, H: 6,2, N: 3,1, Cl:
7,8. Funnet: C: 64,1, H: 6,3, N: 3,0, Cl: 7,3 %.
Eksempel 19
E- eller .Z-(R.)-l-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
0,50 g (0,0012 mol) E- eller Z-(E)-l-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperi-din-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 15 ml etanol og 0,2 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 6 t, ble 100 g is tilsatt og pH i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. 7 med 37 % saltsyre. 200 ml diklormetan ble tilsatt og pH ble ytterligere regulert til <2 med 37 % saltsyre. Diklor-metanfasen ble tørket (Na2SC>4) og inndampet til et faststoff (0,3 g, 60 %), sm.p. 188-192°C.
C24H29NO4.HCI.O.25H2O krever: C: 66,0, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 66,1, H: 7,2, N: 3,1, Cl: 8,1 %.
Eksempel 20
E- eller £-(B,)-l-[2-[ [2-(3-metoksyf enyl)-2-(2-metylf enyl) - etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
0,80 g (0,0019 mol) E- eller £-(E)-l-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperi-din-karboksylsyreetylester (motsatt geometrisk isomer i forhold til eksempel 19) ble oppløst i 15 ml etanol og 0,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 6 t, ble 50 g is tilsatt og pH i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. 7 med 37 % saltsyre. 200 ml diklormetan ble tilsatt og pH ble regulert videre til <2 med 37 % saltsyre. Diklor-metanfasen ble tørket (Na2S04) og inndampet til et faststoff (0,35 g, 44 %), sm.p. 198-202°C.
<C>24H29NO4.HCI krever: C: 66,7, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 66,5, H: 7,2, N: 3,0, Cl: 7,6.
Eksempel 21
1-[2-[[2-(3-metoksyfeny1)-2-(2-metylfeny1)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyréhydroklorid
1,15 g (0,0027 mol) 1-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 15 ml etanol og 0,5 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 4 t, ble 30 g is tilsatt og pH i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. 7 med 37 % saltsyre. 200 ml diklormetan ble tilsatt og pH ble regulert videre til ca. 1 med 37 % saltsyre. Vann ble tilsatt inntil det faste stoff er oppløst, og diklormetan-fasen ble tørket (Na2SC>4) og inndampet til en olje som ble inndampet sammen med aceton tre ganger. Resten ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk 0,60 g (52 %) av tittelforbindelsen som gav HPLC-retensjonstider på 17,1 og 17,6 minutter for de geometriske isomerer (gradienteluering, vann/20-80 % acetonitril, begge inneholdende 0,1 % TFA).
C24H28NO4.O.8HCI.O.8H2O krever: C: 65,8, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 6,3. Funnet: C: 65,3, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 6,9 %.
Eksempel 22
1-[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
0,60 g (0,0014 mol) 1-[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 5 ml etanol og 0,35 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 200 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet to ganger sammen med aceton. Resten ble rekrystallisert fra aceton/etylacetat, hvorved man fikk 0,33 g (55 %) av tittelforbindelsen som
hvite krystaller, sm.p. 168-170°C. HPLC-retensjonstider var 16,12 og 18,42 for de geometriske isomerene (gradienteluering, vann/20-80 % acetonitril, begge fasene inneholdende 0,1 % TFA).
fi- eller £-l-[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]-oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyre-hydroklorid
0,55 g (0,0013 mol) E_- eller Z-l-[2-[ [2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 5 ml etanol og 0,33 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 200 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton to ganger. Rekrystallisering fra aceton/etylacetat gav 0,17 g (30 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 214-215°C.
C23H2C1N03.HC1 krever: C: 63,6, H: 5,8, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 63,2, H: 5,8, N: 3,4, Cl: 8,0 %.
Eksempel 2 3
1-[2-[[2,2-bis(2-etylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
1,40 g (0,00323 mol) 1-[2-[[2,2-bis(2-etylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 10 ml etanol og 0,8 ml 12 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av opp-løsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton to ganger. Rekrystallisering fra aceton gav 0,80 g (57 %) av
tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 162-165°C.
C26H31N03-HC1 krever: C: 70,7, H: 7,3, N: 3,2, Cl: 8,0. Funnet: C: 70,5, H: 7,4, N: 3,6, Cl: 8,0 %.
Eksempel 24
(S)-1-12-[[2,2-bis(2-etylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
1,20 g (0,00275 mol) ( R)-1-[2-[[2,2-bis(2-etylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 10 ml etanol, og 0,7 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton to ganger. Rekrystallisering fra aceton gav 0,85 g (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 205-206°C.
C26H33NO3.HCI krever: C: 70,3, H: 7,7, N: 3,2, Cl: 8,0. Funnet: C: 70,0, H: .7,8, N: 3,4, Cl: 7,9 %.
Eksempel 25
1-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
4,33 g (0,01147 mol) 1-[2-[[2,2-difenyletenyl]-oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 50 ml etanol, og 11,5 ml 10 N natriumhydrok-sydoppløsning ble innført, etterfulgt av 5 ml vann. Opp-løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 t, og lagret ved 4°C i 18 t. 2 N saltsyre ble tilsatt inntil pH nådde ca. 2, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 60 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk 4,24 g av et skum som ble krystallisert fra 2-propanol, hvorved man fikk 2,32 g (52 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 173-
176°C.
C22H23NO3.HCI.O.2H2O krever: C: 67,8, H: 6,3, N: 3,6, Cl: 9,1. Funnet: C: 67,7, H: 6,3, N: 3,4, Cl: 8,8 %.
Eksempel 26
1-[2-[[2-(2-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
2,18 g (0,0049 mol) l-[2-[[2-(2-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylesterhydroklorid (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 24 ml etanol, og 1,83 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført ved 5°C. Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 t, og lagret ved -10°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en rest etter at pH var blitt regulert til 6,5 med 4 N saltsyre. 20 ml vann og 50 ml etylacetat ble tilsatt, vannsjiktet ble fraskilt og ekstrahert på nytt med 25 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 40 ml mettet saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med 3 x 40 ml diklormetan. Denne resten (1,9 g) ble oppløst i 15 ml toluen og 0,2 ml metanol ble innført etterfulgt av 0,62 ml klortrimetylsilan. Blandingen ble omrørt i 18 t ved værelsestemperatur og avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. 1,9 g (91 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 183-5°C, etter tørking under vakuum.
C23H24FNO3.I.25HCI krever: C: 64,7, H: 6,0, N: 3,3, Cl: 10,4. Funnet: C: 64,3, H: 6,0, N: 3,1, Cl: 9,9 %.
Eksempel 27
1-[2-[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]-etyl ] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
2,76 g (0,0055 mol) 1-[2-[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester-hydroklorid (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 30 ml etanol, og 2,1 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført ved 5°C. Opp-løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 t, og lagret ved -10°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en rest etter at pH var blitt regulert til 6,5 med 4 N saltsyre. 50 ml vann, 50 ml etylacetat og 50 ml diklormetan ble tilsatt og den organiske fase fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert videre med 50 ml etylacetat og 50 ml diklormetan og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende rest ble inndampet sammen med metanol to ganger og to ganger med karbontetraklorid, hvorved man fikk 2,7 g av et skum.
Dette skum ble oppløst i 20 ml toluen og 0,23 ml metanol ble innført etterfulgt av 0,71 ml klortrimetylsilan ved 35°C. Produktet begynte å utkrystallisere ved ca. 40°C og blandingen ble omrørt i 18 t ved værelsestemperatur og avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. 2,20 g (84 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 187-190°C (dekomponering) etter tørking under vakuum.
C23H23CI2O3.I.IHCI krever: C: 58,5, H: 5,2, N: 3,0, Cl: 8,3. Funnet: C: 58,2, H: 5,1, N: 2,8, Cl: 8,1 %.
Eksempel 28
1-[2-[[2,2-bis(2-klorfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
3,60 g (0,0075 mol) 1-[2-[[2,2-bis(2-klorfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester-hydroklorid (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 40 ml etanol og 2,5 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført ved 5°C. Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 t og lagret ved -10°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en rest etter at pH var blitt regulert til 6,5 med 4 N saltsyre. 10 ml vann og 50 ml etylacetat ble tilsatt, og etylacetatet ble fraskilt. Etylacetatfasen ble vasket med 10 ml mettet saltoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Den resulterende rest ble inndampet, hvorved man fikk 3,1 g av et skum. Dette skummet ble oppløst i 23 ml toluen og 0,30 ml metanol
ble innført etterfulgt av 0,94 ml klortrimetylsilan ved 35°C. Produktet begynte å utkrystallisere ved ca. 40°C og blandingen ble omrørt i 48 t ved værelsestemperatur og avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. 2,5 g (73 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 200-203°C (dekomponering). TLC rf 0,16 (Si02, diklormetan/- metanol/eddiksyre: 80/8/4).
Eksempel 29
1-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
1,27 g (0,0029 mol) 1-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 30 ml etanol, og 10 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur ilt, ble 500 ml vann tilsatt og oppløsningen ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter. pH i vannsjiktet ble regulert til 5 ved å bruke 2 N saltsyre, og det ble ekstrahert med 3 x 200 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4), inndampet og resten oppløst i 50 ml toluen, og dette ble tilsatt til en oppløsning av 0,47 ml klortrimetylsilan og 0,15 ml metanol i 100 ml toluen. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering etter at blandingen var blitt lagret ved værelsestemperatur i 18 t. Dette faste stoff ble rekrystallisert tre ganger fra toluen/litt metanol, hvorved man fikk 0,86 g (65 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 195-209°C (dekomponering).
c24H25F2N03-HC1-°-2H20 krever: C: 63,6, H: 5,9, N: 3,1, Cl: 7,9. Funnet: C: 63,6, H: 5,9, N: 3,1, Cl: 7,9 %.
Eksempel 30
(E)-1-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]-etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
4,1 g (0,0096 mol) (R)-l-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-(2-
metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 100 ml etanol, og 10 ml 18 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur ilt, ble 500 ml vann tilsatt og oppløsningen ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter. pH i vannfasen ble regulert til 1 ved å bruke 2 N saltsyre og det ble ekstrahert med 4 x 200 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSG-4), inndampet og resten ut-krystallisert fra toluen/litt metanol, hvorved man fikk 3,47 g (87 %) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 231-234°C.
C23H26C1N03-HC1 krever: C: 63,3, H: 6,2, N: 3,2, Cl: 16,3. Funnet: C: 63,2, H: 6,4, N: 3,1, Cl: 16,3 %.
Eksempel 31
l-[2-[[(2-(2-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid
3,35 g (0,0079 mol) l-[2-[[(2-(2-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 100 ml etanol, og 10 ml 18 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble 500 ml vann tilsatt og reaksjonsblandingen ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter. pH i vannfasen ble regulert til 1 ved anvendelse av 2 N saltsyre, og det ble ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4), inndampet og den faste rest ble rekrystallisert fra toluen/- litt metanol, hvorved man fikk 2,2 g (64 %) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 196-198°C.
C23H2CINO3.HCI krever: C: 63,6, H: 5,8, N: 3,2, Cl: 16,3. Funnet: C: 63,6, H: 5,9, N: 3,1, Cl: 16,3 %.
Eksempel 32
(E) -1-[3-[[2,2-bis(4-fluorfenyl)etenyl]oksy]propyl]-3-
piperidin-karboksylsyrehydroklorid
3,8 g (0,0065 mol) (E)-l-[3-[[2,2-bis(4-fluorfenyl)-etenyl]oksyjpropyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester-tartrat (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 25 ml etanol, og 2,2 ml 12 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført ved 5°C. Etter omrøring av opp-løsningen ved værelsestemperatur i 4,8 t, ble pH i reaksjonsblandingen regulert til ca. 7 med 4 N saltsyre, og blandingen ble inndampet til en rest under vakuum. 25 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og inndampet til et skum som ble oppløst i 1,5 ml toluen og oppvarmet til 40°C. 0,27 ml metanol ble innført etterfulgt av 0,83 ml klortrimetylsilan. Produktet utfeltes sakte, og etter at suspensjonen hadde fått stå i 18 t ved værelsestemperatur, ble den samlet opp ved filtrering. 2,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 177-180°C (etter tørking under vakuum). HPLC-retensjonstid 12,55 (gradienteluering, vann/35-50 % acetonitril, vannfase inneholdende 0,1 M ammoniumsulfat-oppløsning).
Eksempel 33 (Fremgangsmåte E)
(E)-l-[2-[[2,2-difenyletyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksyl-syre
120 mg (0,31 mmol) (R)-l-[2-[[2,2-difenyletyl]-oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol, og det ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 2 t ved værelsestemperatur i nærvær av 5 % palladium-på-karbon-katalysator (52 % vandig pasta), og deretter ble det filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og etterlot en rest som ble oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble lyofilisert, hvorved man fikk 80 mg (58 % av det teoretiske utbytte) av tittelforbindelsen som et faststoff, TLC rf 0,32 (Si02, metanol).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav med den generelle formel Ihvor Rx og R2 er like eller forskjellige og hver er fenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydrogen, halogen, C^-alkyl eller C^.g-alkoksy; R3 og R4 hver er hydrogen eller sammen er en binding; m er 2 og n er 0; R5 og R6 er hver hydrogen eller kan sammen være en binding, og R7 er OH eller C^g-alkoksy, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2, R, er H eller C^-alkyl, eller farmasøyt-isk akseptable salter derav,karakterisert ved at a) et acetaldehydderivat med formel IIhvor R-l og R2 er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel IIIhvor Y er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen eller p-toluensulfonat, hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller b) et hydroksyeterderivat med den generelle formel IVhvor Rlr R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, omsettes slik at det dannes en forbindelse med formel Vhvor Z er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen, tosylat eller mesylat, og hvor forbindelsen med formel V får reagere med et aminosyrederivat med formel VIhvor R5, R6, R7, n og m er som definert ovenfor, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I; eller c) et acetaldehydderivat med formel II omsettes med et disubstituert alkan med formel VIIhvor R8, p og q er som definert ovenfor, og Y og Z er passende uttredende grupper, slik som halogen, tosylat eller mesylat, hvorved det dannes et vinyleterderivat med formel VIIIhvor Rlr R2, R8, p, q og Z er som definert ovenfor, og hvor vinyleterderivatet med formel VIII får reagere med et aminosyrederivat med formel VIhvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller d) vinyleterderivatet med formel VIIIfremstilles ved en faseoverføringsreaksjon av aldehydderivatet IIhvor Rx og R2 er definert som ovenfor,med det disubstituerte alkan med formel VIIhvor Y og Z er halogen og R8, p og q er som definert ovenfor; eller e) en forbindelse med formel I hvor R3, R4, R5 og R6 alle er hydrogen, hydrogeneres.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK704488A DK704488D0 (da) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO895093D0 NO895093D0 (no) | 1989-12-18 |
NO895093L NO895093L (no) | 1990-06-20 |
NO177672B true NO177672B (no) | 1995-07-24 |
NO177672C NO177672C (no) | 1995-11-01 |
Family
ID=8149197
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO895093A NO177672C (no) | 1988-12-19 | 1989-12-18 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5071859A (no) |
EP (1) | EP0374801B1 (no) |
JP (1) | JP2848534B2 (no) |
AT (1) | ATE150455T1 (no) |
AU (1) | AU634992B2 (no) |
CA (1) | CA2005919C (no) |
DE (1) | DE68927875T2 (no) |
DK (1) | DK704488D0 (no) |
ES (1) | ES2099067T3 (no) |
FI (1) | FI93951C (no) |
GR (1) | GR3023379T3 (no) |
IL (1) | IL92652A0 (no) |
NO (1) | NO177672C (no) |
NZ (1) | NZ231836A (no) |
PT (1) | PT92628B (no) |
ZA (1) | ZA899736B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4910312A (en) * | 1985-11-08 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
US5214054A (en) * | 1988-05-18 | 1993-05-25 | Novo Nordisk A/S | Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use |
FR2653123B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1992-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
DK588189D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
DK181190D0 (da) * | 1990-07-30 | 1990-07-30 | Lundbeck & Co As H | 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater |
DE4117904A1 (de) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Basf Ag | Substituierte n-phenylpiperidine |
DK93791D0 (da) * | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
EP0535496A1 (en) * | 1991-09-25 | 1993-04-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments |
EP0767174A1 (de) * | 1991-11-21 | 1997-04-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze |
US5807872A (en) * | 1992-12-16 | 1998-09-15 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring |
US5932596A (en) * | 1991-12-18 | 1999-08-03 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing nitrogen containing heterocyclic ring |
US5633250A (en) * | 1991-12-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms |
DE69212844T2 (de) * | 1991-12-18 | 1997-01-09 | Schering Corp., Kenilworth, N.J. | Imidazolyl oder imidazolylalkyl substituiert mit einem 4- oder 5-gliedrigen stickstoff enthaltenden heterozyklischen ring |
GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5284957A (en) * | 1992-09-03 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US5286733A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-15 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 3-piperidinealkanoates and alkanones and compositions and method of use thereof |
US5580877A (en) * | 1994-04-25 | 1996-12-03 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia |
US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
FR2735476B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-07-18 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application de derives du pyrrole |
US5747523A (en) * | 1996-01-24 | 1998-05-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Substituted ethyl α,α-diarylmethyl ether derivatives |
WO1999031056A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
DE19840611A1 (de) * | 1998-09-05 | 2000-03-09 | Klaus Wanner | GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur |
US20040010010A1 (en) * | 2002-04-30 | 2004-01-15 | Ebetino Frank Hallock | Melanocortin receptor ligands |
US7026335B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-04-11 | The Procter & Gamble Co. | Melanocortin receptor ligands |
JP2023533387A (ja) * | 2020-07-02 | 2023-08-02 | シー ファーマシューティカルズ エルエルシー | 6‐(2‐(2h‐テトラゾール‐5‐イル)エチル)‐6‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐3‐カルボキシル酸及びそのエステル誘導体の医薬組成物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU552050B2 (en) * | 1981-05-26 | 1986-05-22 | Smithkline Beckman Corporation | N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters |
US4383999A (en) * | 1981-05-26 | 1983-05-17 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters |
US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
FI83957C (fi) * | 1984-09-28 | 1991-09-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. |
DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
FI864246A (fi) * | 1985-11-08 | 1987-05-09 | Warner Lambert Co | N-substituerade 3-piperidin- eller 3-pyridinkarboxylsyror samt deras derivat. |
US4910312A (en) * | 1985-11-08 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
IL81179A (en) * | 1986-01-07 | 1992-02-16 | Novo Nordisk As | N-phenylbutenyl substituted azaheterocyclic carboxylic acids,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
DK270488D0 (da) * | 1988-05-18 | 1988-05-18 | Novo Industri As | Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer |
-
1988
- 1988-12-19 DK DK704488A patent/DK704488D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-12-12 IL IL92652A patent/IL92652A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 US US07/450,805 patent/US5071859A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-18 NZ NZ231836A patent/NZ231836A/xx unknown
- 1989-12-18 ES ES89123400T patent/ES2099067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 AT AT89123400T patent/ATE150455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-18 EP EP89123400A patent/EP0374801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 DE DE68927875T patent/DE68927875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-18 AU AU46889/89A patent/AU634992B2/en not_active Ceased
- 1989-12-18 NO NO895093A patent/NO177672C/no unknown
- 1989-12-19 FI FI896084A patent/FI93951C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 PT PT92628A patent/PT92628B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 ZA ZA899736A patent/ZA899736B/xx unknown
- 1989-12-19 CA CA002005919A patent/CA2005919C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 JP JP1327463A patent/JP2848534B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401032T patent/GR3023379T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2005919C (en) | 1997-01-07 |
FI93951B (fi) | 1995-03-15 |
US5071859A (en) | 1991-12-10 |
DK704488D0 (da) | 1988-12-19 |
DE68927875D1 (de) | 1997-04-24 |
EP0374801A2 (en) | 1990-06-27 |
EP0374801A3 (en) | 1991-08-07 |
FI93951C (fi) | 1995-06-26 |
NO895093L (no) | 1990-06-20 |
NO895093D0 (no) | 1989-12-18 |
PT92628A (pt) | 1990-06-29 |
IL92652A0 (en) | 1990-08-31 |
DE68927875T2 (de) | 1997-06-26 |
GR3023379T3 (en) | 1997-08-29 |
EP0374801B1 (en) | 1997-03-19 |
AU634992B2 (en) | 1993-03-11 |
ES2099067T3 (es) | 1997-05-16 |
JPH02223551A (ja) | 1990-09-05 |
ZA899736B (en) | 1990-09-26 |
ATE150455T1 (de) | 1997-04-15 |
CA2005919A1 (en) | 1990-06-19 |
JP2848534B2 (ja) | 1999-01-20 |
NO177672C (no) | 1995-11-01 |
FI896084A0 (fi) | 1989-12-19 |
PT92628B (pt) | 1995-09-12 |
NZ231836A (en) | 1992-11-25 |
AU4688989A (en) | 1990-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO177672B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav | |
US6071932A (en) | Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors | |
EP0600952A1 (en) | AZACYCLIC COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
CA2122911C (en) | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents | |
NO178187B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser | |
NO851393L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. | |
JP2004500355A (ja) | ニューロンの生長及び伸長を刺激する化合物、組成物及び方法 | |
JPH11503127A (ja) | 新規なヘテロ環式化合物 | |
US5834482A (en) | Heterocyclic chemistry | |
CZ284789B6 (cs) | Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující | |
US5604242A (en) | Heterocyclic chemistry | |
NO177262B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, O-substituerte oximer | |
EP0502031B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
CN102471326B (zh) | 硫杂苯并薁丙酸衍生物的制备方法 | |
US5214057A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
DK165366B (da) | 3-piperidincarboxylsyrer eller 3-tetrahydropyridin-carboxylsyrer, n-substitueret med en di-phenyl-,di-thienyl- eller phenyl-thienyl-substitueret aetergruppe, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
NO821698L (no) | 3-(2-(tetra- og heksahydro-4-pyridyl)-etyl)-indoler og deres bruk som legemidler | |
US5639766A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
NO783829L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye quinazolinderivater | |
AU6093900A (en) | Sulfuric acid mono-(3-((1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl)- piperidin-4-yl)-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester |