NO177672B

NO177672B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav

Info

Publication number: NO177672B
Application number: NO895093A
Authority: NO
Inventors: Lars Jacob Stray Knutsen; Anker Steen Joergensen; Knud Erik Andersen; Ursula Sonnewald
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1989-12-18
Publication date: 1995-07-24
Also published as: CA2005919C; FI93951B; US5071859A; DK704488D0; DE68927875D1; EP0374801A2; EP0374801A3; FI93951C; NO895093L; NO895093D0; PT92628A; IL92652A0; DE68927875T2; GR3023379T3; EP0374801B1; AU634992B2; ES2099067T3; JPH02223551A; ZA899736B; ATE150455T1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav, hvor en alkyletergruppe danner en del av N-substituenten, og farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene kan anvendes ved en klinisk behandling av unormal funksjon av Y~aminosmØrsyre_neuro"transmisjonssystemet.

I de senere år er det blitt utført mye farmakologisk forskning vedrørende y-aminosmørsyre (heretter betegnet GABA), en inhibitorneurotransmitter i sentralnervesystemet hos pat-tedyr .

Inhiberingen av GABA-opptak resulterer i forøkt tilgjengelighet av denne inhibitorneurotransmitter i synapsespalten og følgelig til forøkt GABA-erg aktivitet. Forøkt GABA-erg aktivitet kan være nyttig ved behandlingen av f.eks. angst, smerte og epilepsi, samt muskel- og bevegelsessykdommer (se f.eks. Krogsgaard-Larsen, P. et al., Progress in Medicinal Chemistry, vol. 22 (1985), s. 68-11, Advances in Drug Research, vol. 17 (1988), s. 381-456.

En velkjent og sterk inhibitor for GABA-opptak fra synapsespalten i presynaptiske nerveender og gliaceller, er f.eks. piperidin-3-karboksylsyre (nipekotinsyre). Ettersom den er en forholdsvis polar forbindelse og derfor ute av stand til å krysse blod/hjerne-barrieren, har piperidin-3-karboksylsyre selv ikke funnet noen praktisk nytte som et legemiddel.

I US-patentskrifter nr. 4 383 999 og nr. 4 514 414, og i de europeiske patentsøknader nr. 86 903 274 og 87 300 064, er det beskrevet visse derivater av N-(4,4-disubstituerte-3-butenyl)azaheterocykliske karboksylsyrer som inhibitorer for GABA-opptak. I dansk patentsøknad nr. 2 704/88 er det beskrevet N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer hvor en oksimetergruppe danner en del av N-substituenten, som inhibitorer for GABA-opptak. Ifølge europeisk patent-søknad nr. 86 115 478.9 er l-aryloksyalkylpyridin-3-karboksylsyrer inhibitorer for GABA-opptak.

Ifølge Yunger, L.M. et al., J. Pharm. Exp. Therap., vol. 228 (1984), s. 109, er N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-nipekotinsyre (betegnet SK&F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-butenyl)guvacin (betegnet SK&F 100330A), N-(4,4-difenyl-3-butenyl)homo-6-prolin (betegnet SK&F 100561) og N-(4-fenyl-4-(2-tienyl)-3-butenyl)nipekotinsyre (betegnet SK&F 100604J) oralt aktive inhibitorer for GABA-opptak. Disse data er oppsummert i Krogsgaard-Larsen, P. et al., Epilepsy Res., vol. 1 (1987), s. 77-93.

Nipekotinsyre er piperidin-3-karboksylsyre, guvacin er 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre og homo-B-prolin er pyrrolidin-3-eddiksyre.

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav med den generelle formel I

hvor Rx og R2 er like eller forskjellige og hver er fenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, substituert med en- eller flere substituenter valgt fra hydrogen, halogen, C1.6-alkyl eller C1.6-alkoksy; R3 og R4 hver er hydrogen eller sammen er en binding; m er 2 og n er 0; R5 og R6 er hver hydrogen eller kan sammen være en binding, og R7 er OH eller C^g-alkoksy, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2, R8 er H eller C1.4-alkyl, eller farmasøyt-isk akseptable salter derav, kjennetegnet ved at

a) et acetaldehydderivat med formel II

hvor R1 og R2 er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel III hvor Y er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen eller p-toluensulfonat, hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller b) et hydroksyeterderivat med den generelle formel IV hvor Rlt R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, omsettes slik at det dannes en forbindelse med formel V hvor Z er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen, tosylat eller mesylat, og hvor forbindelsen med formel V får reagere med et aminosyrederivat med formel VI hvor R5, R6, R7/ n og m er som definert ovenfor, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I; eller c) et acetaldehydderivat med formel II omsettes med et disubstituert alkan med formel VII hvor R8, p og q er som definert ovenfor, og Y og Z er passende uttredende grupper, slik som halogen, tosylat eller mesylat, hvorved det dannes et vinyleterderivat med formel VIII hvor Rlr R2, R8, p, q og Z er som definert ovenfor, og hvor vinyleterderivatet med formel VIII får reagere med et aminosyrederivat med formel VI

hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller

d) vinyleterderivatet med formel VIII

fremstilles ved en faseoverføringsreaksjon av aldehydderivatet

II

hvor Rx og R2 er definert som ovenfor,

med det disubstituerte alkan med formel VII

hvor Y og Z er halogen og R8, p og q er som definert ovenfor; eller e) en forbindelse med formel I hvor R3, R4, R5 og R6 alle er hydrogen, hydrogeneres.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eventuelt foreligge som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller, når karboksylsyregruppen ikke er forestret, som farmasøytisk akseptable metallsalter, eller eventuelt alky-lerte ammoniumsalter. Forbindelsene med formel I er mer lipo-file, og har således en større tilgjengelighet for hjernen, samt en langt høyere affinitet til GABA-opptakssetene enn ut-gangsforbindelsene uten N-substituenten (f.eks. pyrrolidin-3-eddiksyre (homo-8-prolin), piperidin-3-karboksylsyre (nipekotinsyre) og 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre (guvacin)). De har derfor interessante og nyttige farmakologiske egenskaper.

Forbindelsene med formel I kan foreligge som geometriske og optiske isomerer, og alle isomerer og blandinger derav er inkludert. Isomerer kan separeres ved hjelp av standardmetoder, slik som kromatografiske teknikker og frak-sjonen krystallisasjon av salter med optisk aktive syrer eller baser.

Det er blitt vist at de nye forbindelsene med den generelle formel I som inhiberer opptaket av GABA fra synapsespalten, har nyttige farmakologiske egenskaper på sentralnervesystemet ved at de forårsaker en selektiv forøking av GABA-erg aktivitet. Forbindelser med formel I kan anvendes til å behandle f.eks. smerte, angst, epilepsi og visse muskel- og bevegelsessykdommer. De kan også finne bruk som sedativer, hypnotika og antidepresjonsmidler.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I omfatter de som avledes fra uorganiske eller organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, ftalsyre, sitronsyre og fumarsyre.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge en av de ovenfor nevnte, følgende nærmere omtalte fremgangsmåter:

FREMGANGSMÅTE A

Forbindelsene med den generelle formel Ia, dvs. forbindelser med den generelle formel I som definert ovenfor hvor R3 og R4 til sammen danner en binding, kan fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte A:

Et acetaldehydderivat med formel II hvor Rx og R2 er som definert ovenfor, får reagere med en forbindelse med formel III hvor Y er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen eller p-toluensulfonat. Denne reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimetylformamid i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, ved en temperatur opptil tilbakeløpstemperatur, i f.eks. 1 - 72 t (for eksempler på syntesen av acetaldehyd-derivater med formel II, se Meyers, A.I. et al., J. Amer. Chem. Soc, vol. 104 (1982), s. 877-9; Matteson, D.S. et al., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), s. 1091-5; Blicke, F.F. and Faust, J.A., J. Amer. Chem. Soc, vol. 16 (1954), s. 3156; Borch R.F., Tetrahedron Lett., vol. 36, (1972), s. 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), s. 633; Ashwood M.S. et al., Synthesis, (1988), s. 379).

FREMGANGSMÅTE B

Forbindelser med den generelle formel I som definert ovenfor, kan fremstilles ved den følgende generelle fremgangsmåte B:

Et hydroksyeterderivat med den generelle formel IV hvor Rlr R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, får reagere, hvorved det dannes en forbindelse med formel V hvor Rx, R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, og Z er en egnet uttredende gruppe (dvs. halogen, tosylat, mesylat). Denne reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel

(f.eks. diklormetan, toluen, pyridin) med det passende reagens (f.eks. p-toluensulfonylklorid, fosforoksyklorid, fosforpenta-klorid, tionylhalogenid, fosfortribromid eller metansulfonyl-klorid) ved en temperatur opptil tilbakeløpstemperatur i f.eks. 1-72 t. Eterderivatet med formel V, hvor Rlf R2, R3, R4, R8, Z, p og q er som definert ovenfor, får reagere med et aminosyrederivat med formel VI, hvor R5, R6, R7, n og m er som definert ovenfor, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I. Denne omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som aceton, tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av en base, slik som et alkalimetallkarbonat eller et egnet tertiært amin, ved en

temperatur opptil tilbakeløpstemperatur i f.eks. 1 - 72 t.

FREMGANGSMÅTE C

Forbindelser med den generelle formel Ia som definert ovenfor (fremgangsmåte A), kan fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte C:

Et acetaldehydderivat med formel II (som definert i fremgangsmåte A) får reagere med et disubstituert alkan med formel VII, hvor R8, p og q er som definert ovenfor, og Y og Z er egnede uttredende grupper (slik som halogen, tosylat eller mesylat) (Y og Z kan være like eller forskjellige), hvorved det dannes et vinyleterderivat med formel VIII. Denne omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, eller et alkyllitium, ved en temperatur opptil tilbakeløpstemperatur i f.eks. 1 - 72 t.

Vinyleterderivatet med formel VIII får reagere med et aminosyrederivat med formel VI (mye på samme måte som forbindelse V reagerer med VI i fremgangsmåte B) hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor Rx, R2, R5, R6, R7, R8, n, m, p og q er som definert ovenfor.

FREMGANGSMÅTE D

Forbindelser med den generelle formel Ia som definert ovenfor (fremgangsmåte A), kan fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte D:

Denne fremgangsmåte er overflatisk sett lik med fremgangsmåte C, men med den viktige forskjell at vinyleterderivatet med formel VIII fremstilles ved hjelp av en faseover-føringsreaksjon av aldehydderivatet (II) med det disubstituerte alkan med formel VII. Substituentene er som definert i fremgangsmåte C.

Eksempler på slike faseoverføringsalkyleringer kan finnes i W.E. Keller, Phase Transfer Reactions, vol. 1 og 2, Fluka, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1986 og 1989.

FREMGANGSMÅTE E

Forbindelser med den generelle formel Ib, dvs. forbindelser med den generelle formel I som definert ovenfor, hvor R3, R4, R5 og R6 alle er hydrogen, kan fremstilles ved hydrogenering av forbindelser med formel Ia:

Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis ved værelsestemperatur i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, slik som en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium-på-karbon. Det foretrukne hydrogentrykk er fra atmosfæretrykk og opptil ca. 5 atmosfærer, hydrogeneringen kan imidlertid også utføres ved høyt trykk. Etanol og metanol er eksempler på foretrukne opp-løsningsmidler.

Under visse omstendigheter kan det være nødvendig å beskytte mellomproduktene som brukes i de ovenfornevnte fremgangsmåter (f.eks. III eller V), med egnede beskyttelsesgrup-per. Karboksylsyregruppen kan f.eks. forestres. Innføring og fjerning av slike grupper er beskrevet f.eks. i "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie, red. (New York, 1973).

Dersom estere er blitt fremstilt ved fremgangsmåter A-E, kan forbindelser med formel I hvor R7 er OH, fremstilles ved hydrolyse av estergruppen, fortrinnsvis ved værelsestemperatur i en blanding av en vandig alkalimetallhydroksyd-oppløsning og en slik alkohol som metanol eller etanol, f.eks. i ca. 0,5 - 6 t.

FARMAKOLOGISKE METODER

Verdier for in vitro-inhibering av [%]-GABA-opptak for disse forbindelsene, ble fastlagt hovedsakelig ved hjelp av metoden til Fjelland (Acta Pharmacol. Toxicol., vol. 42

(1978), s. 73-76).

Hjernebarkvev fra Wistar-rotte av hankjønn ble forsiktig homogenisert for hånd ved å bruke en glass/PTFE-homogenisator i 10 volumdeler 0,32 M sukrose. Inkubasjon ble utført i en 40 mM tris HCl-buffer (pH 7,5 ved 30°C) inneholdende 120 nM NaCl, 9,2 nM KC1, 4 mM MgS04, 2,3 mM CaCl2 og 10 mM glukose, i 60 min ved 30°C. Ligandkonsentrasjon var 0,2 nM.

Verdier for inhibering av GABA-opptak for visse representative forbindelser er oppført i tabellen neden-under .

Forbindelser med formel I er nyttige fordi de har betydelig farmakologisk aktivitet hos menneske. Forbindelsene med formel I er særlig nyttige som en følge av inhiberingen av GABA-opptak.

For de ovenfornevnte indikasjoner vil doseringen variere avhengig av forbindelsen med formel I som anvendes, av administreringsmåten og av den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater med en dosering fra ca. 0,5 mg til ca. 1 000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg, av forbindelser med formel I, passende gitt fra 1 til 5 ganger daglig, eventuelt i en form med langvarig frigivelse. Vanligvis omfatter doseringsformer egnet for oral administrering fra ca. 0,5 mg til ca. 1 000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg, av forbindelsene med formel I blandet med en farmasøytisk bærer eller fortynner. Ingen toksiske virkninger er blitt ob-servert .

Forbindelsene med formel I kan administreres i farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform eller, når det er mulig, som et metall- eller laverealkylammoniumsalt. Slike saltformer oppviser omtrent den samme størrelsesorden av aktivitet som formene med fri base.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og vanligvis inneholder slike preparater også en farmasøytisk bærer eller fortynner. Preparatene som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved hjelp av vanlige teknikker og opptrer i vanlige former, f.eks. kapsler, tabletter, oppløsninger eller suspensjoner.

Den farmasøytiske bærer som anvendes, kan være en vanlig fast eller flytende bærer. Eksempler på faste bærere er laktose, terra-alba, sukrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje og vann.

Likeledes kan bæreren eller fortynneren omfatte hvilket som helst tidsforsinkende materiale som er kjent innen teknikken, slik som glyserylmonostearat eller glyse-ryldistearat, alene eller blandet med en voks.

Dersom en fast bærer for oral administrering brukes, kan preparatet være tablettert, plassert i en hard gelatin-kapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en rund, flat pastill eller tablett. Mengden av fast bærer vil variere i stor grad, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Dersom en flytende bærer brukes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatin-kapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon eller oppløsning.

De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved å følge de vanlige teknikker innen farmasøytisk industri som omfatter blanding, granulering og pressing, eller av-vekslende blanding og oppløsning av bestanddelene etter behov for å gi det ønskede sluttprodukt.

Administreringsruten kan være hvilken som helst rute, som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral eller parenteral, idet den orale rute er foretrukket.

En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker inneholder:

Administreringsruten kan være hvilken som helst rute som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral eller parenteral, idet den orale rute er foretrukket.

EKSEMPLER

Analogifremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I er ytterligere illustrert i de følgende eksempler. Eksemplene illustrerer noen foretrukne utførelses-former.

TLC er tynnsjiktskromatografi, THF er tetrahydrofuran, TFA er trifluoreddiksyre og sm.p. er smeltepunkt. Strukturene til forbindelsene er bekreftet ved hjelp av NMR eller elementær analyse. Når smeltepunkter er angitt, er disse ikke-korrigerte. Alle temperaturer er i °C. Forbindelser brukt som utgangsmaterialer er enten kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent per se. Nye diarylacetaldehyder ble fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter (se f.eks. Blicke, FF and Faust, J.A., J. Amer. Chem. Soc, vol. 16 (1954), s. 3156; Borch R.F., Tetrahedron Lett., vol. 36, (1972), s. 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), s. 633; Ashwood M.S. et al., Synthesis, (1988), s. 379; Meyers, A.I., et al., J. Amer. Chem. Soc, vol. 104 (1982), s. 877-9; Matteson, D.S., et al., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), s. 1091-5). Kolonnekromatografi ble utført ved å bruke teknikken beskrevet av Still, W.C. et al., J. Org. Chem., vol. 43 (1978), s. 2923 på "Merck silica gel 60" (Art. 9385). HPLC ble utført ved å bruke en "Waters model 510"-kromatograf koblet via en systemmodul til en "Waters 490"-flerbølgelengdedetektor til en "C18"-kolonne med reversert fase (250 x 4 mm, 5 pm, 100 Å). Retensjonstider er angitt i minutter.

Eksempel 1 (Fremgangsmåte A)

(R)-l-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksyl-syreetylester

100 g (0,64 mol) av (R)-enantiomeren av etylnipekotat (Akkerman, A.M. et al., Gazz. Chim. Ital., vol. 102 (1972),

s. 189) ble blandet i 300 ml tørr aceton med 85 g (0,68 mol) 2-brometanol, 188 g (1,28 mol) tørket, pulverisert kalium-

karbonat og 21,6 g (0,13 mol) kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 t og ved koking under tilbakeløpskjøling i 24 t. Filtrering av reaksjonsblandingen og inndamping av det resulterende filtrat gav (R.)-l-(2-hydroksyetyl)nipekotinsyreetylester som en olje, som ble renset ved destillasjon under vakuum (110-115°C, 0,1 mmHg), 72,2 g (56 %) utbytte. TLC: rf 0,20 (Si02; diklormetan/metanol 19/1).

En prøve av den ovenfornevnte alkohol (140 g, 0,70 mol) ble oppløst i 400 ml toluen, og 80 ml (0,77 mol) tionylbromid ble innført under kraftig omrøring. Etter 1,5 t hadde den eksoterme reaksjon stilnet av og 400 ml dietyleter ble tilsatt. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering og vasket med dietyleter. Det faste stoff ble triturert med etylacetat, på nytt samlet opp på et filter og tørket, hvorved man fikk 175 g (73 %) (R)-l-(2-brometyl)-nipekotinsyreetylester-hydrobromid som et hvitt faststoff, sm.p. 210-215°C.

4,9 g (0,025 mol) difenylacetaldehyd ble dråpevis tilsatt til en blanding av 1,5 g (0,05 mol, 80 % oljedispersjon) av en blanding av natriumhydrid og 25 ml tørr toluen ved 0°C. Denne blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 0,5 t, oppvarmet til 50°C og fikk avkjøles til værelsestemperatur. 8,6 g (0,025 mol) av det ovenfornevnte

(E)-1-(2-bromety1)nipekotinsyreetylester-hydrobromid ble porsjonsvis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 30°C

med isvannbad. Etter å ha blitt omrørt ilt ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Hurtigkromatografi av resten på 200 g silikagel under anvendelse av en blanding av heptan og tetrahydrofuran (4/1) som elueringsmiddel, ga 6,6 g (69 %) av tittelforbindelsen som en olje. Tic: rf 0,24 (Si02; heptan/THF 7/3).

Eksempel 2

(£)-1-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkar-boksylsyrehydroklorid

3,0 g (0,079 mol) (£)-l-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]-

etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (eksempel 1) ble oppløst i 20 ml etanol og 2,0 ml 12 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2,5 t, ble ca. 2,2 ml 37 % saltsyre tilsatt, med surhet målt til pH 2. 300 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (MgSC>4). Filtrering og inndamping av filtratet ga et faststoff som ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk 2,65 g (86 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 210-216°C.

<C>22H25CINO3.HCI krever: C: 68,1, H: 6,8, N: 3,6, Cl: 9,15. Funnet: C: 67,6, H: 6,7, N: 3,65, Cl: 9,0 %.

Eksempel 3

(E) -1- [ 2- [ [ 2- (2-metylf enyl) -2-f enyletenyl ] oksy ] etyl ] -3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid

2.0 g (0,0051 mol) Z-(E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A) ble oppløst i 8 ml etanol, og 1,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble ca. 1,8 ml 37 % saltsyre tilsatt med avkjøling, etterfulgt av 300 ml diklormetan, og blandingen ble tørket (Na2SC>4). Filtrering og inndamping av filtratet ga en rest som ble inndampet sammen med aceton. Det faste produkt ble triturert med etylacetat, samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 0,70 g (34 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 206-211°C.

<C>23<H>27NO3.HCI krever: C: 68,7, H: 7,0, N: 3,5, Cl: 8,8. Funnet: C: 67,7, H: 7,1, N: 3,5, Cl: 8,9 %.

Eksempel 4

E- (E) -1-12-[[2-(2-metylfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid

1.1 g (0,0028 mol) E-(E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,7 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble ca. 1,0 ml 37 % saltsyreoppløsning tilsatt (med avkjøling), etterfulgt av 300 ml diklormetan, og blandingen ble tørket (Na2SC>4). Filtrering og inndamping av filtratet ga en rest som ble inndampet sammen med aceton. Det faste produkt ble triturert med etylacetat, samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 0,70 g (62 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 195-196°C.

C23<H>27NO3.HCI krever: C: 68,7, H: 7,0, N: 3,5, Cl: 8,8. Funnet: C: 68,1, H: 7,2, N: 3,4, Cl: 8,7 %.

Eksempel 5

R- eller £-(E)-1-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]-ety1]-3-piperidinkarboksy1syrehydroklorid

1,0 g (0,0024 mol) £- eller £-(E)-l-[2-[[2-(2-klor-fenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A) ble oppløst i 10 ml etanol, og 2,42 ml 10 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 100 ml vann tilsatt og blandingen ble nøytralisert med 2 N saltsyreoppløsning. Avdamping av etanol under redusert trykk, ga en vandig oppløsning som ble surgjort til pH 0,5 med 2 N saltsyre-oppløsning og ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet til en olje som ble oppløst i en liten mengde metanol. 20 ml toluen ble innført og produktoppløsningen oppvarmet på et dampbad. Etter avkjøling ble 0,64 g (62 %) av tittelforbindelsen, et hvitt krystallinsk faststoff, oppsamlet og tørket under vakuum. Sm.p.: mykner ved 170°C, smelter ved 198°C.

<C>22H23CINO3.HCI krever: C: 62,6, H: 5,7, N: 3,2, Cl: 16,8. Funnet: C: 62,5, H: 6,0, N: 3,2, Cl: 16,6 %.

Eksempel 6

E- eller Z-(E)-l-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-fenyletenyl]oksy]-

etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid

1,0 g (0,0024 mol) E- eller £-(R)-l-[2-[[2-(2-klor-fenyl)-2-fenyletenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (motsatt geometrisk isomer i forhold til eksempel 6) ble oppløst i 20 ml etanol, og 2,42 ml 10 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur i 16 t, ble 100 ml vann tilsatt og blandingen ble nøytralisert med 2 N salt-syreoppløsning. Avdamping av etanol under redusert trykk, ga en vandig oppløsning som ble surgjort til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet til et faststoff som ble rekrystallisert fra metanol/toluen, hvorved man fikk 0,58 g (56 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller (etter tørking under vakuum), sm.p. 227-8°C.

C22H23CINO3.HCI krever: C: 62,6, H: 5,7, N: 3,3, Cl: 16,8. Funnet: C: 62,6, H: 6,1, N: 3,2, Cl: 16,7 %.

Eksempel 7

( R)-1-[3-[[2,2-difenyletenyl]oksy]propyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid

0,60 g (0,0015 mol) (R)-1-[3-[[2,2-difenyletenyl]-oksy]propyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,4 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble ca. 0,52 ml 37 % saltsyre tilsatt under avkjøling, etterfulgt av 250 ml diklormetan. Blandingen ble tørket (Na2SC>4). Filtrering og inndamping av filtratet gav en rest som ble inndampet sammen med aceton. Det faste produktet ble triturert med aceton, samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 0,30 g (50 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 176-180°C.

C23H27NO3.HCI.O.25H2O krever: C: 68,0, H: 7,1, N: 3,45, Cl: 8,7. Funnet: C: 67,9, H: 7,1, N: 3,4, Cl: 8,3 %.

Eksempel 8

(E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)etenyl]-oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid

6,0 g (0,0133 mol) (E)-1-[2-[[2-(2-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) ble oppløst i 100 ml etanol, og 13,3 ml 10 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av opp-løsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 200 ml vann tilsatt og etanolen ble avdampet under redusert trykk. Den vandige oppløsningen ble surgjort til pH 1 med 2 N saltsyre-oppløsning og ekstrahert med 4 x 150 ml diklormetan. De

kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO-4) og inndampet til et faststoff, som ble rekrystallisert fra metanol/toluen/cykloheksan, hvorved man fikk 4,09 g (68 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 207-12°C (etter tørking under

vakuum).

<c>22<H>27N03s-HC1-°-33PhCH3 krever: C: 64,6, H: 6,8, N: 3,1, Cl: 7,8, S: 7,6. Funnet: C: 64,6, H: 6,8, N: 3,1, Cl: 7,8, S: 7,3 %.

Eksempel 9

R- eller Z-(E)-l-[2-[[2-(3-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid

0,40 g (0,00097 mol) E- eller Z-(E)-1-[2-[[2-(3-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % salt-syreoppløsning tilsatt inntil pH ble målt som ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført, og den resulterende utfelling ble oppløst ved tilsetning av is porsjonsvis under kraftig omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2SC>4) og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med

aceton. Rekrystallisering fra aceton gav 0,10 g (24 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 193-195°C.

C23H26FN03-HC1 krever: C: 65,8, H: 6,5, N: 3,3, Cl: 8,4. Funnet: C: 65,4, H: 6,6, N: 3,7, Cl: 8,2 %.

Eksempel 10

eller E-(E)-l-[2-[ [2-(3-f luorf enyl)-2-(2-metylf enyl) - etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid

0,50 g (0,22123 mol) Z- eller E-(R)-l-[2-[[2-(3-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A) (motsatt geometrisk isomer i forhold til eksempel 9) ble oppløst i 5 ml etanol, og 0,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % salt-syreoppløsning tilsatt inntil pH ble målt som ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført, og den resulterende utfelling ble oppløst ved tilsetning av is under kraftig omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2SC>4) og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton. Rekrystallisering fra aceton gav 0,10 g (20 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 193-195°C.

<C>23<H>26FN03-HC1 krever: C: 65,8, H: 6,5, N: 3,3, Cl: 8,4. Funnet: C: 65,5, H: 6,6, N: 3,5, Cl: 8,3 %.

Eksempel 11 (Fremgangsmåte B)

(E)-1-[2-[[2,2-bis(3-metyl-2-tienyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester

3,98 g (0,013 mol) 2-(trifenylmetoksy)etanol ble oppløst i 50 ml tørt THF og 5,5 ml (0,0137 mol) av en 2,5 M oppløsning av butyllitium i heksan ble tilsatt ved 0°C. 1,81 g (13,0 mmol) av en oppløsning av bromeddiksyre, ble separat behandlet med 5,5 ml (13,7 mmol) av en 2,5 M oppløsning av butyllitium i heksan ved 0°C før de to oppløsningene ble blandet. Denne reaksjonsblandingen ble oppvarmet til koking ved tilbakeløpskjøling i 68 t, avkjølt,

og 200 ml vann ble tilsatt. Vasking med etylacetat ble fulgt av surgjøring av vannfasen med 50 ml 0,5 M sitronsyre-oppløsning. Ekstraksjon med de 2 x 100 ml etylacetat og tørking (MgS04) gav 2,78 g (58 %) uren [2-(trifenylmetoksy)-etoksy]eddiksyre. Denne syren ble oppløst i 30 ml diklormetan og 1,72 g (0,0083 mol) dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt, etterfulgt av 0,11 g (0,00074 mol) 4-pyrrolidin-pyridin og 0,89 ml (2 ekvivalenter) etanol (A. Hassner et al., Tetrahedron Lett. (1978), s. 4475). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 t ved værelsestemperatur og filtrert for å fjerne dicykloheksylurea. Filtratet ble inndampet og resten renset ved hurtigkromatografi på silikagel (3 x 20 cm). Eluering med cykloheksan inneholdende 1-3 % etylacetat, gav 1,5 g (50 %) av den ønskede [2-(trifenylmetoksy)etoksy]-eddiksyreetylester som en olje.

1,5 g (0,0085 mol) 2-brom-3-metyltiofen og 0,22 g magnesiumringer ble forsiktig oppvarmet i 30 ml tørt THF, og reaksjonen ble hurtig eksoterm. Etter 0,2 t ble reaksjonsblandingen oppvarmet til koking med tilbakeløpskjøling i 0,5 t, og 1,5 (0,0038 mol) av den ovenfornevnte ester ble innført som en oppløsning i THF (20 ml). Blandingen ble på nytt oppvarmet til koking med tilbakeløpskjøling i 0,5 t, avkjølt, og 100 ml ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt. Omrøring i 0,5 t ved værelsestemperatur ble etterfulgt av ekstraksjon med 3 x 70 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble oppløst i en blanding av 50 ml 2 N saltsyre, 50 ml THF og 50 ml etanol, og oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C i 1 t, og gjort basisk til pH 9,5 med natriumhydroksydoppløsning. De organiske oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum og vannresten ekstrahert med 3 x 75 ml etylacetat. Tørking av de kombinerte ekstrakter (MgS04) og inndamping gav en olje som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (2 x 15 cm). Eluering med cykloheksan/etylacetat (9/1) gav 0,54 g (50 %) 2-[2-(2-hydroksyetoksy)-l-(3-metyl-2-tienyl)etenyl]-3-metyltiofen som en gummi.

0,53 g (0,0019 mol) av den ovenfornevnte alkohol ble oppløst i 20 ml tørr toluen, og oppløsningen ble avkjølt til

0°C. 0,9 ml (0,0023 mol) av en oppløsning av 2,5 M n-butyllitium i heksan ble innført, og reaksjonsblandingen fikk stå ved 0°C ilt, hvoretter en oppløsning av 0,47 g (0,0025 mol) p-toluensulfonylklorid i 10 ml toluen ble tilsatt. Blandingen ble hensatt ved værelsestemperatur i 20 t og den resulterende tosylatoppløsning ble tilsatt 0,59 g (0,0038 mol) av (R)-enantiomeren av etylnipekotat og 1,04 g (0,0075 mol) pulverisert, tørket kaliumkarbonat. Temperaturen ble øket til 80°C og opprettholdt i 50 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 50 ml vann ble tilsatt. Toluenfasen ble fraskilt og vannfasen ekstrahert med 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en olje som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel. Eluering med cykloheksan/etylacetat (19/1 - 5/1) gav 0,25 g (31 %) av tittelforbindelsen som en gummi. TLC: rf 0,26 (Si02; heptan/THF 7/3).

Eksempel 12

(R)-1-[2-[[2,2-bis(3-metyl-2-tienyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyre

420 mg (1 mmol) (R)-1-[2-[[2,2-bis(3-metyl-2-tienyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidinkarboksylsyreetylester (eksempel 11) ble oppløst i 20 ml etanol og 1,00 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter 3 t ved værelsestemperatur ble pH i oppløsningen regulert til 9 med 2 N saltsyre. Etanolen ble fjernet ved avdamping og pH i oppløsningen ble regulert til 2,5. Ekstraksjon med 4 x 15 ml diklormetan, tørking av de kombinerte ekstrakter (MgS04)

(avfarging med aktivt kull) og inndamping av filtratet gav en rest som ble rekrystallisert fra vann. Dette gav 0,34 g (84 %) av tittelforbindelsen som et kremfarget faststoff, sm.p. 55-70°C. TLC: rf 0,37 (Si02, CH2Cl2/MeOH 1/1).

c20H25NO3s2-3/4 H20 krever: C: 59,3, H: 6,6, N: 3,45, S: 15,8, Cl: 2,9. Funnet: C: 59,3, H: 6,6, N: 3,5, S: 15,85 %

Eksempel 13

1-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksylsyrehydroklofid

0,70 g (0,0018 mol) 1-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte B) ble oppløst i 30 ml etanol og 1,79 ml 10 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 t og 100 ml vann ble tilsatt etterfulgt av 2 N saltsyreoppløsning inntil pH 10. Etanol ble fjernet ved avdamping under redusert trykk og den vandige oppløsning ble vasket med 20 ml etylacetat. Vannfasen ble fraskilt, surgjort til pH 2 med 2 N saltsyre-oppløsning og ekstrahert med 4 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og resten ble krystallisert fra propanol/toluen, hvorved man fikk 0,53 g (76 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 195-198°C.

<C>24H27NO3.HCI krever: C: 69,65, H: 6,8, N: 3,4, Cl: 8,55. Funnet: C: 69,6, H: 6,85, N: 3,2, Cl: 8,1 %.

Eksempel 14 (Fremgangsmåte C)

a. 1-[2-(2-brometoksy)-1-(2-metylfenyl)etenyl]-4-fluor-2-metylbenzen

3,5 g (0,0144 mol) (4-fluor-2-metylfenyl)-(2-metyl-fenyl)acetaldehyd ble oppløst i 20 ml tørt THF og dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,63 g (0,0158 mol) natriumhydrid (60 % oljedispersjon) i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 t og oppvarmet til koking med tilbakeløpskjøling i 0,5 t. Etter avkjøling ble 12,4 ml (10 ekvivalenter) 1,2-dibrometan tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå ved værelsestemperatur i 192 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble pumpet under vakuum, men inneholdt fortsatt ca. 30 % utgangsaldehyd, så den ovenfor nevnte fremgangsmåte ble gjentatt.

Den filtrerte reaksjonsblanding ble inndampet og til resten ble 100 ml vann, 100 ml mettet saltoppløsning og 200 ml etylacetat tilsatt. Vannfasen ble fraskilt og vasket med 100 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 100 ml saltoppløsning, tørket (MgSC-4) og inndampet. 2,3 g (ca. 46 %) av den urene tittelforbindelsen ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.

b. (E)-l-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester 1,15 g (0,0033 mol) 1-[2-(2-brometoksy)-1-(2-metyl-fenyl)etenyl]-4-fluor-2-metylbenzen, 1,92 g (0,0099 mol) av

(E)-enantiomeren av etylnipekotathydroklorid (se eksempel 1) og 2,28 g (0,0165 mol) tørket kaliumkarbonat, ble omrørt i

100 ml aceton ved temperatur for koking med tilbakeløps-kjøling i 54 t.

Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet. Resten ble renset ved hurtigkromato-graf i på silikagel (4,5 x 15 cm), idet det ble eluert med heptan/etylacetat (9:1 -* 4:1) hvorved man fikk 0,57 g (40 %) av tittelforbindelsen som en gummi, TLC rf 0,4 (SiC>2, etylacetat/heptan 1/1). c. (E)-l-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid 0,56 g (0,0013 mol) (E)-1-[2-[[2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester ble oppløst i 6 ml etanol, og 10 N natriumhydroksyd ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble 200 ml vann tilsatt og etanolen ble avdampet under redusert trykk. Den vandige oppløsning ble surgjort til pH 5 med 2 N saltsyre og ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. ;De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og inndampet til en rest som ble behandlet med 20 ml toluen, og blandingen ble filtrert. Til filtratet ble 0,06 ml metanol og 0,20 ml klortrimetylsilan tilsatt, og hydrokloridsaltet falt ut. Inndamping av blandingen etterfulgt av utkrystal-lisering av resten fra litt metanol og toluen, gav 0,38 g (67 %) av tittelforbindelsen, sm.p.: mykner ved 195°C, smelter endelig ved 210°C. ;C24H28FN03-HC1 krever: C: 66,4, H: 6,7, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 66,3, H: 6,8, N: 3,1, Cl: 8,4 %. ;Eksempel 15 ;1-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]-oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyre-hydroklorid ;0,74 g (0,0018 mol) 1-[2-[[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksylsyre-metylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte C) ble oppløst i 15 ml etanol, og 1,8 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 2 t ved værelsestemperatur, indikerte TLC at forsåpning var ufullstendig, derfor ble ytterligere 1,8 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp i 10 min ved 40°C. ;400 ml vann ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med 100 ml dietyleter. Vannsjiktet ble surgjort til pH 5 med 2 N saltsyre og ekstrahert med 4 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og inndampet til 0,61 g av en rest som ble oppløst i 50 ml toluen. 0,2 ml metanol og 0,216 ml klortrimetylsilan ble tilsatt, og etter blanding ble et lag av cykloheksan (ca. 30 ml) tilsatt. Etter lagring av denne blandingen ved 4°C i 18 t, ble 0,60 g (77 %) av tittelforbindelsen samlet opp ved filtrering, sm.p. 190-201°C (etter tørking under vakuum). ;C24H26FNO3.HCI.O.lPhCH3 krever: C: 67,3, H: 6,4, N: 3,2, Cl: 8,0. Funnet: C: 67,1, H: 6,4, N: 3,1, Cl: 8,1 %. ;Eksempel 16 (Fremgangsmåte D) ;a. 1-[2-(2-brometoksy)-1-(3-fluorfenyl)etenyl]-3-fluor-benzen ;4,82 g (0,0208 mol) bis(3-fluorfenyl)acetaldehyd ble oppløst i 50 ml diklormetan og 0,67 g (0,00208 mol) tetra-n-butylammoniumbromid ble tilsatt. 50 ml 12 N natriumhydrok-sydoppløsning og 17,9 ml (0,208 mol) 1,2-dibrometan ble innført, og blandingen*ble kraftig omrørt ved værelsestemperatur i 20 t. 100 ml diklormetan og 50 ml mettet saltoppløsning ble tilsatt, og fasene ble separert. Vannfasen ble ekstrahert videre med 50 ml diklormetan og de kombinerte diklormetanekstrakter ble vasket med 2 x 75 ml vann og 50 ml mettet saltoppløsning. Tørking av diklormetan-oppløsningen (Na2SC>4) og inndamping gav 6,66 g (95 %) av tittelforbindelsen som en olje, TLC rf 0,71 (SiC>2: diklormetan) .

b. l-[2-[[2,2-bis(3-fluorfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid

Til 6,57 g (0,0194 mol) l-[2-(2-brometoksy)-l-(3-fluorfenyl)etenyl]-3-fluorbenzen i 100 ml aceton ble det tilsatt 5,57 g (0,0291 mol) 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylesterhydroklorid (guvacinmetylester-hydroklorid), 8,03 g (0,0581 mol) tørket kaliumkarbonat og 0,32 g (0,0019 mol) kaliumjodid. Suspensjonen ble omrørt ved værelsestemperatur i 50 t og filtrert. Filtratet ble inndampet til en olje (8,2 g) som ble oppløst i 10 ml etylacetat. 40 ml vann ble tilsatt og pH i vannfasen ble regulert til 4 med 34 % vandig vinsyre. Vannsjiktet ble fraskilt og den organiske fase vasket med 20 ml pH 4 vandig vinsyre, hvoretter 40 ml vann ble tilsatt. pH i vannfasen ble regulert til ca. 8 med 2 N natriumhydroksydoppløsning og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med 10 ml mettet saltoppløsning, tørket (Na2SC"4) og inndampet til en olje.

Til denne olje i 20 ml toluen ved 45°C, ble det tilsatt 0,68 ml (0,0167 mol) metanol etterfulgt av 1,173 g (0,0156 mol) klortrimetylsilan. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 18 t hadde esterhydrokloridet falt ut og suspensjonen ble avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. Det faste stoff ble samlet opp ved filtrering, vasket med 15 ml kald toluen og oppslemmet i 25 ml tørr dietyleter. Filtrering gav 3,56 g (59 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, TLC rf 0,68 (Si02: diklormetan/metanol/eddiksyre 20:2:1).

c. 1-[2-[[2,2-bis(3-fluorfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid Til 3,50 g (0,0078 mol) 1-[2-[[2,2-bis(3-fluorfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylesterhydroklorid i 25 ml 96 % vandig etanol ved 5°C ble det tilsatt 2,1 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i

4,5 t, ble pH regulert til 6 med 4 N saltsyre og blandingen ble inndampet til en olje. 50 ml etylacetat og 20 ml vann ble tilsatt og den organiske fase ble fraskilt. Vannfasen ble vasket med 25 ml etylacetat og de kombinerte organiske faser ble vasket med 10 ml mettet saltoppløsning. Etylacetatfasen ble tørket (Na2SC>4) og resten ble inndampet sammen med 3 x 15 ml diklormetan.

Til resten i 22 ml toluen ved 45°C ble det tilsatt 0,225 ml metanol og 0,705 ml klortrimetylsilan. Etter avkjøling og omrøring ved værelsestemperatur i 18 t hadde produkthydrokloridet falt ut og suspensjonen ble avkjølt til 0°C i løpet av 1,5 t. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 2,65 g (80 %) av det ønskede produkt. Rekrystallisering fra vann gav 1,60 g (53 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 158-9°C.

<C>22H21.F2N03.HC1.0.3H20 krever: C: 61,8, H: 5,1, N: 3,3, Cl: 8,3. Funnet: C: 61,5, H: 5,3, N: 3,1, Cl: 8,4 %.

Eksempel 17

(E)-l-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperi-din-karboksylsyrehydroklorid

2,20 g (0,0054 mol) (£)-1-[2-[[2,2-bis(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester

(fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 20 ml etanol og 7 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 300 ml vann tilsatt og oppløsningen ble vasket med 100 ml dietyleter. Vannsjiktet ble vasket ytterligere med 100 ml dietyleter. pH i vannsjiktet ble regulert til 5 og så ble det ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^), inndampet og resten oppløst i 50 ml toluen. 0,4 ml metanol og 0,7 ml klortrimetylsilan ble tilsatt, og produktet ble utfelt. Dette faste stoff ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra vann hvorved man fikk 1,4 g (62 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 217-226°C (etter tørking under vakuum).

C24H29NO3.HCI krever: C: 69,3, H: 7,3, N: 3,4, Cl: 8,5. Funnet: C: 69,4, H: 7,4, N: 3,3, Cl: 8,5 %.

Eksempel 18

(S)-l-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid

1,72 g (0,0039 mol) (E)-1-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 20 ml etanol og 4 ml 10 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 t, og 100 ml vann ble tilsatt. Opp-løsningen ble ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter og vannfasen ble surgjort til pH 5 med 2 N saltsyre. Ekstraksjon med 4 x 80 ml diklormetan og tørking av de kombinerte ekstrakter (MgS04), etterfulgt av inndamping, gav en rest som ble oppløst i 50 ml toluen. 0,16 ml metanol og 0,51 ml klortrimetylsilan ble tilsatt, og produktet ble utfelt. Blandingen ble inndampet til et faststoff og rekrystallisert fra toluen, hvorved man fikk 0,78 g (44 %) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 175-185°C (dekomponering).

C24H27FNO3.HCI krever: C: 63,8, H: 6,2, N: 3,1, Cl:

7,8. Funnet: C: 64,1, H: 6,3, N: 3,0, Cl: 7,3 %.

Eksempel 19

E- eller .Z-(R.)-l-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid

0,50 g (0,0012 mol) E- eller Z-(E)-l-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperi-din-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 15 ml etanol og 0,2 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 6 t, ble 100 g is tilsatt og pH i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. 7 med 37 % saltsyre. 200 ml diklormetan ble tilsatt og pH ble ytterligere regulert til <2 med 37 % saltsyre. Diklor-metanfasen ble tørket (Na2SC>4) og inndampet til et faststoff (0,3 g, 60 %), sm.p. 188-192°C.

C24H29NO4.HCI.O.25H2O krever: C: 66,0, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 66,1, H: 7,2, N: 3,1, Cl: 8,1 %.

Eksempel 20

E- eller £-(B,)-l-[2-[ [2-(3-metoksyf enyl)-2-(2-metylf enyl) - etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid

0,80 g (0,0019 mol) E- eller £-(E)-l-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperi-din-karboksylsyreetylester (motsatt geometrisk isomer i forhold til eksempel 19) ble oppløst i 15 ml etanol og 0,3 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 6 t, ble 50 g is tilsatt og pH i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. 7 med 37 % saltsyre. 200 ml diklormetan ble tilsatt og pH ble regulert videre til <2 med 37 % saltsyre. Diklor-metanfasen ble tørket (Na2S04) og inndampet til et faststoff (0,35 g, 44 %), sm.p. 198-202°C.

<C>24H29NO4.HCI krever: C: 66,7, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 66,5, H: 7,2, N: 3,0, Cl: 7,6.

Eksempel 21

1-[2-[[2-(3-metoksyfeny1)-2-(2-metylfeny1)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyréhydroklorid

1,15 g (0,0027 mol) 1-[2-[[2-(3-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 15 ml etanol og 0,5 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 4 t, ble 30 g is tilsatt og pH i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. 7 med 37 % saltsyre. 200 ml diklormetan ble tilsatt og pH ble regulert videre til ca. 1 med 37 % saltsyre. Vann ble tilsatt inntil det faste stoff er oppløst, og diklormetan-fasen ble tørket (Na2SC>4) og inndampet til en olje som ble inndampet sammen med aceton tre ganger. Resten ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk 0,60 g (52 %) av tittelforbindelsen som gav HPLC-retensjonstider på 17,1 og 17,6 minutter for de geometriske isomerer (gradienteluering, vann/20-80 % acetonitril, begge inneholdende 0,1 % TFA).

C24H28NO4.O.8HCI.O.8H2O krever: C: 65,8, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 6,3. Funnet: C: 65,3, H: 7,0, N: 3,2, Cl: 6,9 %.

Eksempel 22

1-[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

0,60 g (0,0014 mol) 1-[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 5 ml etanol og 0,35 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 200 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet to ganger sammen med aceton. Resten ble rekrystallisert fra aceton/etylacetat, hvorved man fikk 0,33 g (55 %) av tittelforbindelsen som

hvite krystaller, sm.p. 168-170°C. HPLC-retensjonstider var 16,12 og 18,42 for de geometriske isomerene (gradienteluering, vann/20-80 % acetonitril, begge fasene inneholdende 0,1 % TFA).

fi- eller £-l-[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]-oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyre-hydroklorid

0,55 g (0,0013 mol) E_- eller Z-l-[2-[ [2-(3-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 5 ml etanol og 0,33 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 3 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 200 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton to ganger. Rekrystallisering fra aceton/etylacetat gav 0,17 g (30 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 214-215°C.

C23H2C1N03.HC1 krever: C: 63,6, H: 5,8, N: 3,2, Cl: 8,2. Funnet: C: 63,2, H: 5,8, N: 3,4, Cl: 8,0 %.

Eksempel 2 3

1-[2-[[2,2-bis(2-etylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

1,40 g (0,00323 mol) 1-[2-[[2,2-bis(2-etylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 10 ml etanol og 0,8 ml 12 N natrium-hydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av opp-løsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton to ganger. Rekrystallisering fra aceton gav 0,80 g (57 %) av

tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 162-165°C.

C26H31N03-HC1 krever: C: 70,7, H: 7,3, N: 3,2, Cl: 8,0. Funnet: C: 70,5, H: 7,4, N: 3,6, Cl: 8,0 %.

Eksempel 24

(S)-1-12-[[2,2-bis(2-etylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid

1,20 g (0,00275 mol) ( R)-1-[2-[[2,2-bis(2-etylfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 10 ml etanol, og 0,7 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 5 t, ble 37 % saltsyre tilsatt inntil pH ble målt til ca. 1. 250 ml diklormetan ble innført og blandingen ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med aceton to ganger. Rekrystallisering fra aceton gav 0,85 g (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 205-206°C.

C26H33NO3.HCI krever: C: 70,3, H: 7,7, N: 3,2, Cl: 8,0. Funnet: C: 70,0, H: .7,8, N: 3,4, Cl: 7,9 %.

Eksempel 25

1-[2-[[2,2-difenyletenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

4,33 g (0,01147 mol) 1-[2-[[2,2-difenyletenyl]-oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 50 ml etanol, og 11,5 ml 10 N natriumhydrok-sydoppløsning ble innført, etterfulgt av 5 ml vann. Opp-løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 t, og lagret ved 4°C i 18 t. 2 N saltsyre ble tilsatt inntil pH nådde ca. 2, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 60 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk 4,24 g av et skum som ble krystallisert fra 2-propanol, hvorved man fikk 2,32 g (52 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 173-

176°C.

C22H23NO3.HCI.O.2H2O krever: C: 67,8, H: 6,3, N: 3,6, Cl: 9,1. Funnet: C: 67,7, H: 6,3, N: 3,4, Cl: 8,8 %.

Eksempel 26

1-[2-[[2-(2-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

2,18 g (0,0049 mol) l-[2-[[2-(2-fluorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylesterhydroklorid (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 24 ml etanol, og 1,83 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført ved 5°C. Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 t, og lagret ved -10°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en rest etter at pH var blitt regulert til 6,5 med 4 N saltsyre. 20 ml vann og 50 ml etylacetat ble tilsatt, vannsjiktet ble fraskilt og ekstrahert på nytt med 25 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 40 ml mettet saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet til en rest som ble inndampet sammen med 3 x 40 ml diklormetan. Denne resten (1,9 g) ble oppløst i 15 ml toluen og 0,2 ml metanol ble innført etterfulgt av 0,62 ml klortrimetylsilan. Blandingen ble omrørt i 18 t ved værelsestemperatur og avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. 1,9 g (91 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 183-5°C, etter tørking under vakuum.

C23H24FNO3.I.25HCI krever: C: 64,7, H: 6,0, N: 3,3, Cl: 10,4. Funnet: C: 64,3, H: 6,0, N: 3,1, Cl: 9,9 %.

Eksempel 27

1-[2-[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]-etyl ] -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

2,76 g (0,0055 mol) 1-[2-[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester-hydroklorid (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 30 ml etanol, og 2,1 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført ved 5°C. Opp-løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 t, og lagret ved -10°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en rest etter at pH var blitt regulert til 6,5 med 4 N saltsyre. 50 ml vann, 50 ml etylacetat og 50 ml diklormetan ble tilsatt og den organiske fase fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert videre med 50 ml etylacetat og 50 ml diklormetan og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende rest ble inndampet sammen med metanol to ganger og to ganger med karbontetraklorid, hvorved man fikk 2,7 g av et skum.

Dette skum ble oppløst i 20 ml toluen og 0,23 ml metanol ble innført etterfulgt av 0,71 ml klortrimetylsilan ved 35°C. Produktet begynte å utkrystallisere ved ca. 40°C og blandingen ble omrørt i 18 t ved værelsestemperatur og avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. 2,20 g (84 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 187-190°C (dekomponering) etter tørking under vakuum.

C23H23CI2O3.I.IHCI krever: C: 58,5, H: 5,2, N: 3,0, Cl: 8,3. Funnet: C: 58,2, H: 5,1, N: 2,8, Cl: 8,1 %.

Eksempel 28

1-[2-[[2,2-bis(2-klorfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

3,60 g (0,0075 mol) 1-[2-[[2,2-bis(2-klorfenyl)-etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyremetylester-hydroklorid (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 40 ml etanol og 2,5 ml 12 N natriumhydroksydoppløsning ble innført ved 5°C. Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 t og lagret ved -10°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en rest etter at pH var blitt regulert til 6,5 med 4 N saltsyre. 10 ml vann og 50 ml etylacetat ble tilsatt, og etylacetatet ble fraskilt. Etylacetatfasen ble vasket med 10 ml mettet saltoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Den resulterende rest ble inndampet, hvorved man fikk 3,1 g av et skum. Dette skummet ble oppløst i 23 ml toluen og 0,30 ml metanol

ble innført etterfulgt av 0,94 ml klortrimetylsilan ved 35°C. Produktet begynte å utkrystallisere ved ca. 40°C og blandingen ble omrørt i 48 t ved værelsestemperatur og avkjølt til 0°C i løpet av 2 t. 2,5 g (73 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 200-203°C (dekomponering). TLC rf 0,16 (Si02, diklormetan/- metanol/eddiksyre: 80/8/4).

Eksempel 29

1-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

1,27 g (0,0029 mol) 1-[2-[[2,2-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 30 ml etanol, og 10 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur ilt, ble 500 ml vann tilsatt og oppløsningen ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter. pH i vannsjiktet ble regulert til 5 ved å bruke 2 N saltsyre, og det ble ekstrahert med 3 x 200 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4), inndampet og resten oppløst i 50 ml toluen, og dette ble tilsatt til en oppløsning av 0,47 ml klortrimetylsilan og 0,15 ml metanol i 100 ml toluen. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering etter at blandingen var blitt lagret ved værelsestemperatur i 18 t. Dette faste stoff ble rekrystallisert tre ganger fra toluen/litt metanol, hvorved man fikk 0,86 g (65 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 195-209°C (dekomponering).

c24H25F2N03-HC1-°-2H20 krever: C: 63,6, H: 5,9, N: 3,1, Cl: 7,9. Funnet: C: 63,6, H: 5,9, N: 3,1, Cl: 7,9 %.

Eksempel 30

(E)-1-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]-etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid

4,1 g (0,0096 mol) (R)-l-[2-[[2-(2-klorfenyl)-2-(2-

metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 100 ml etanol, og 10 ml 18 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur ilt, ble 500 ml vann tilsatt og oppløsningen ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter. pH i vannfasen ble regulert til 1 ved å bruke 2 N saltsyre og det ble ekstrahert med 4 x 200 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSG-4), inndampet og resten ut-krystallisert fra toluen/litt metanol, hvorved man fikk 3,47 g (87 %) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 231-234°C.

C23H26C1N03-HC1 krever: C: 63,3, H: 6,2, N: 3,2, Cl: 16,3. Funnet: C: 63,2, H: 6,4, N: 3,1, Cl: 16,3 %.

Eksempel 31

l-[2-[[(2-(2-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyrehydroklorid

3,35 g (0,0079 mol) l-[2-[[(2-(2-klorfenyl)-2-(2-metylfenyl)etenyl]oksy]etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 100 ml etanol, og 10 ml 18 N natriumhydroksydoppløsning ble innført. Etter omrøring av oppløsningen ved værelsestemperatur i 2 t, ble 500 ml vann tilsatt og reaksjonsblandingen ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter. pH i vannfasen ble regulert til 1 ved anvendelse av 2 N saltsyre, og det ble ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4), inndampet og den faste rest ble rekrystallisert fra toluen/- litt metanol, hvorved man fikk 2,2 g (64 %) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 196-198°C.

C23H2CINO3.HCI krever: C: 63,6, H: 5,8, N: 3,2, Cl: 16,3. Funnet: C: 63,6, H: 5,9, N: 3,1, Cl: 16,3 %.

Eksempel 32

(E) -1-[3-[[2,2-bis(4-fluorfenyl)etenyl]oksy]propyl]-3-

piperidin-karboksylsyrehydroklorid

3,8 g (0,0065 mol) (E)-l-[3-[[2,2-bis(4-fluorfenyl)-etenyl]oksyjpropyl]-3-piperidin-karboksylsyreetylester-tartrat (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D) ble oppløst i 25 ml etanol, og 2,2 ml 12 N natriumhydroksyd-oppløsning ble innført ved 5°C. Etter omrøring av opp-løsningen ved værelsestemperatur i 4,8 t, ble pH i reaksjonsblandingen regulert til ca. 7 med 4 N saltsyre, og blandingen ble inndampet til en rest under vakuum. 25 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og inndampet til et skum som ble oppløst i 1,5 ml toluen og oppvarmet til 40°C. 0,27 ml metanol ble innført etterfulgt av 0,83 ml klortrimetylsilan. Produktet utfeltes sakte, og etter at suspensjonen hadde fått stå i 18 t ved værelsestemperatur, ble den samlet opp ved filtrering. 2,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, sm.p. 177-180°C (etter tørking under vakuum). HPLC-retensjonstid 12,55 (gradienteluering, vann/35-50 % acetonitril, vannfase inneholdende 0,1 M ammoniumsulfat-oppløsning).

Eksempel 33 (Fremgangsmåte E)

(E)-l-[2-[[2,2-difenyletyl]oksy]etyl]-3-piperidin-karboksyl-syre

120 mg (0,31 mmol) (R)-l-[2-[[2,2-difenyletyl]-oksy]etyl]-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol, og det ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 2 t ved værelsestemperatur i nærvær av 5 % palladium-på-karbon-katalysator (52 % vandig pasta), og deretter ble det filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og etterlot en rest som ble oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble lyofilisert, hvorved man fikk 80 mg (58 % av det teoretiske utbytte) av tittelforbindelsen som et faststoff, TLC rf 0,32 (Si02, metanol).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere derav med den generelle formel I

hvor Rx og R2 er like eller forskjellige og hver er fenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydrogen, halogen, C^-alkyl eller C^.g-alkoksy; R3 og R4 hver er hydrogen eller sammen er en binding; m er 2 og n er 0; R5 og R6 er hver hydrogen eller kan sammen være en binding, og R7 er OH eller C^g-alkoksy, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2, R, er H eller C^-alkyl, eller farmasøyt-isk akseptable salter derav,

karakterisert ved at a) et acetaldehydderivat med formel II

hvor R-l og R2 er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel III

hvor Y er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen eller p-toluensulfonat, hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller b) et hydroksyeterderivat med den generelle formel IV

hvor Rlr R2, R3, R4, R8, p og q er som definert ovenfor, omsettes slik at det dannes en forbindelse med formel V

hvor Z er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen, tosylat eller mesylat, og hvor forbindelsen med formel V får reagere med et aminosyrederivat med formel VI

hvor R5, R6, R7, n og m er som definert ovenfor, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I; eller c) et acetaldehydderivat med formel II omsettes med et disubstituert alkan med formel VII

hvor R8, p og q er som definert ovenfor, og Y og Z er passende uttredende grupper, slik som halogen, tosylat eller mesylat, hvorved det dannes et vinyleterderivat med formel VIII

hvor Rlr R2, R8, p, q og Z er som definert ovenfor, og hvor vinyleterderivatet med formel VIII får reagere med et aminosyrederivat med formel VI

hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 og R4 sammen er en binding; eller d) vinyleterderivatet med formel VIII

fremstilles ved en faseoverføringsreaksjon av aldehydderivatet II

hvor Rx og R2 er definert som ovenfor,

med det disubstituerte alkan med formel VII

hvor Y og Z er halogen og R8, p og q er som definert ovenfor; eller e) en forbindelse med formel I hvor R3, R4, R5 og R6 alle er hydrogen, hydrogeneres.