JP2848534B2 - 新規の▲ｎ‐▼置換されたアザ複素環式カルボン酸類 - Google Patents

新規の▲ｎ‐▼置換されたアザ複素環式カルボン酸類

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JP2848534B2 JP1327463A JP32746389A JP2848534B2 JP 2848534 B2 JP2848534 B2 JP 2848534B2 JP 1327463 A JP1327463 A JP 1327463A JP 32746389 A JP32746389 A JP 32746389A JP 2848534 B2 JP2848534 B2 JP 2848534B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アルキルエーテル基がにＮ−置換基および
その塩の一部を形成する新規のＮ−置換アザ複素環式カ
ルボン酸類およびこれらのエステル類、これらの製造方
法およびγ−アミノ酪酸神経伝達系の異常機能の臨床学
的治療に関するものである。
（従来技術および発明が解決しようとする課題） 近年、哺乳動物中枢神経系における抑制性神経伝達体
（inhibitory neurotransmitter）であるγ−アミノ酪
酸（以下、GABAという）に関する数多くの薬学的研究が
行われている。
GABA再摂取（uptake）の抑制の結果、増大されたエル
グ（ergic）活性を導くシナプス間隙における抑制性神
経伝達体の利用性が高められる。増大されたGABAのエル
グ活性は、例えば不安（anxiety）、痛み（pain）およ
び癲癇並びに筋肉および運動障害（muscular and movem
ent disorders）等の治療に有効である〔例えば、Krogs
gaard−Larsen,P.et al.,Progress in Medical Chemist
ry 22（1985）68−11,Advances in Drug Research,17
（1988）,381−456を参照のこと〕。
シナプス間隙からシナプス前部神経末端およびグリア
細胞中にGABAを再摂取することに対する公知で効能のあ
る抑制剤としては、例えばピペリジン−３−カルボン酸
〔ニペコット酸（nipecoticacid）〕がある。しかしな
がら、ピペリジン−３−カルボン酸は、比較的に極性の
高い化合物であり、またそれゆえに血液−脳関門を交叉
（cross）できないので、ピペリジン−３−カルボン酸
自身は、薬剤としての実用性を見出されていない。
米国特許第4,383,999号並びに同第4,514,414号明細書
（SmithKline Beckman Corporation）および欧州特許出
願第86903274号並びに同第87300064号明細書（Novo Ind
ustri A/S）において、Ｎ−（4,4−ジ置換−３−ブテニ
ル）−アザ複素環式カルボン酸の誘導体がGABA再摂取の
抑制剤として開示されている。デンマーク特許出願第27
04/88号明細書（Novo Industri A/S）に、オキシムエー
テル基がＮ−置換基の一部分を形成するＮ−置換された
アザ環式カルボン酸がGABA再摂取の抑制剤として主張さ
れている。更に、欧州特許出願第86115478.9号（Warner
−Lambert Company）は、１−アリーロキシアルキルピ
リジン−３−カルボン酸もまたGABA再摂取の抑制剤であ
るということを主張している。
Yunger,L.M.et al.,J.Pharm.Exp.Therap. 228（1984）
109によると、Ｎ−（4,4−ジフェニル−３−ブテニル）
ニペコット酸（SK＆F89976Aと言う）、Ｎ−（4,4−ジフ
ェニル−３−ブテニル）グバシン（SK＆F 100300A言
う）、Ｎ−（4,4−ジフェニル−３−ブテニル）ホモ−
β−プロリン（SK＆F 100561と言う）およびＮ−（４−
フェニル−４−（２−チエニル）−３−ブテニル）ニペ
コット酸（SK＆F 10060Jと言う）は、GABA再摂取の経口
的抑制剤である。これらのデータは、Epilepsy Res．１
（1987）77−93に要約されている。
ここで、ニペコット酸とは、ピペリジン−３−カルボ
ン酸であり、グバシンとは、1,2,5,6−テトラヒドロ−
ピリジン−３−カルボン酸であり、そしてホモ−β−プ
ロリンとは、ピロリジン−３−酢酸である。
（発明の構成） 本発明は、アルキルエーテル基がＮ−置換基およびそ
の塩の一部を形成する新規のＮ−置換アザ複素環式カル
ボン酸およびそれらのエステル類に関するものである。
本発明による化合物は、一般式I: （式中、R1およびR2は、同一または異なり、各々以下の
原子または基即ち、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子
数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ
基またはシアノ基から選択された一種またはそれ以上の
置換基で置換されたフェニル基、２−ピロリル基または
３−ピロリル基、２−チエニル基または３−チエニル基
を示し； R3およびR4は各々水素原子を示すか或いは一緒になって
結合を示し； ｍは１または２であり、そしてｍが１の場合、ｎは１で
あり、ｍが２の場合、ｎは０であり； R5およびR6は各々水素原子を示すか或いは−ｍが２の場
合−一緒になって結合を示し； そしてR7はOHまたは炭素原子１〜８のアルコキシ基を示
し； ｐは０または１または２であり； ｑは０または１または２であり； R8はＨおよび炭素原子数１〜４のアルキル基である）を
有する。R1および／またはR2がピロリル基である場合、
Ｎ−原子上の置換基は、水素原子または炭素原子数１〜
４のアルキル基のいずれかであることができる。本発明
による化合物は、場合により薬学的に許容できる酸付加
塩であるか或いはカルボン酸基がエステル化されていな
い場合、薬学的に認容できる金属塩類或いは−場合によ
りアルキル化された−そのアンモニウム塩類であっても
よい。式Ｉの化合物は、より親油性であり、従って、Ｎ
−置換基のない親化合物［例えば、ピロリジン−３−酢
酸（ホモ−β−プロリン）ピペリジン−３−カルボン酸
（ニペコット酸）1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−
３−カルボン酸（グバシン）］より脳に対して親和性で
あり更にGABABU摂取部位に対してはるかに親和性であ
る。従って該化合物類は、興味深く且つ有効な薬学的性
質を有する。
式Ｉの化合物類は、幾何学的および光学的異性体を有
しており、そして全ての異性体および異性体混合物は、
本発明に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー技術
または光学的に活性な酸または塩基による塩の分別結晶
化等の標準的方法で分離することができる。
シナプス間隙からGABA再摂取するのを抑制する一般式
Ｉで表される新規化合物が該化合物がGABAエルグ活性の
選択的増大を引き起こす中枢神経径に対して有効な薬学
的性質を有するということが示される。式Ｉの化合物
は、例えば痛み、不安、癲癇および一定の筋肉および運
動障害等の治療に用いることができる。該化合物はま
た、鎮静剤、睡眠剤および不安解消剤としても用ること
ができる。
一般式Ｉの化合物の薬学的認容できる酸付加塩とし
て、塩酸、臭酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、マレイン
酸、フタル酸及びフマル酸等の無機またはは有機酸から
誘導されたものが挙げられる。
一般式Ｉを有する化合物は、以下の方法のいずれかか
らも製造することができる。
方法A: 一般式I aを有する化合物、即ち、R3およびR4が一緒
になって結合を形成する上記に定義された一般式Ｉの化
合物は、下記の方法Ａによって製造することができる。
式IIのアセトアルデヒド誘導等（式中、R1およびR2は
上記に定義されたとおりである）を式III（式中、Ｙは
ハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホン酸基等の好適
な脱離基である）の化合物と反応させる。この反応
は、、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ンまたはN,N−ジメチルホルムアミド等の溶剤中で強塩
基、例えば水素化ナトリウム等の存在下に還流温度まで
の温度にて例えば、１ないし72時間行うことができる。
（例えば、式IIのアルデヒド誘導体の合成に関しては、
Meyers,A.I.et al.，J.Amer.Chem.Soc.,104（1982）877
−9,Matteson,D.S.et al.，J.Org.Chem.,45（1980）109
1−5;Blicke,F.F.and Faust,J.A.J.Amer.Chem.Soc.,16
（1954）,3156;Borch R.F.Tetrahedron Lett.,36（197
2）,3761;Martin,S.F.Synthesis,（1979）,633;Ashwood
M.S.et al.，Synthesis,（1988）,379を参照のこ
と）。
方法B: 上記に定義された一般式Ｉの化合物は、以下の方法Ｂ
によって製造することができる。
式IV（式中、R1、R2、R3、R4、R8、ｐおよびｑは上記
に定義されたとおりである）のヒドロキシエーテル誘導
体を反応させて式Ｖ［式中、R1、R2、R3、R4、R8、ｐお
よびｑは上記に定義されたとおりであり、且つＺは好適
な脱離基（即ち、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホン
酸基（トシレート）、メチルスルホン酸基（メシレー
ト））である］の化合物を形成する。この反応は、好適
な溶剤（例えば、ジクルルメタン、トルエンまたはピリ
ジン）中で好適な薬剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド、オキシ塩化燐、五塩化隣チオニルハリド、
三臭化燐またはメタンスルホニルクロリド）を用いて還
流温度までの温度にて例えば、１ないし72時間行うこと
ができる。式Ｖ（式中、R1、R2、R3、R4、R8、Ｚ、ｐお
よびｑは上記に定義されたとおりである）のエーテル誘
導体を式VI（式中、R5、R6、R7、ｎおよびｍは上記に定
義されたとおりである）アミノ酸誘導体と反応させて一
般式Ｉの化合物を形成する。この反応は、好適な溶剤、
例えばアセトン、テトラヒドロフラン、トはN,N−ジメ
チルホルムアミド等の溶剤中で塩基、例えばアルカリ金
属炭酸塩または好適な三級アミン等の塩基の存在下に還
流温度までの温度にて例えば、１ないし72時間行うこと
ができる。
方法C: 上記（方法Ａ）に定義された一般式I aを有する化合
物は、以下の方法Ｃによって製造することできる。
式IIのアルデヒド誘導体（方法Ａで定義されたとお
り）を式VIIの［式中R8、ｐおよびｑは上記に定義され
たとおりであり、そしてＹおよびＺは好適な脱離基（ハ
ロゲン原子、トシレート、メシレート等）である）（Ｙ
およびＺは同一であってもよく、また異なってもよ
い）］の二置換アルカンと反応させて式VIIIビニルエー
テル誘導体を形成する。この反応は、好適な溶剤、例え
ばテトラヒドロフラン、トルエンまたはN,N−ジメチル
ホルムアミド等の溶剤中で強塩基、例えば水素化ナトリ
ウムまたはアルキルリチウム等の強塩基の存在下に還流
温度までの温度にて、例えば１ないし72時間行うことが
できる。
式VIIIのビニルエーテル誘導体を式VIのアミノ酸誘導
体と反応させて（方法Ｂにおいて化合物ＶをVIと反応さ
せるのと非常に類似した方法で）一般式I aの化合物を
形成する（式中、R1、R2、R5、R6、R7、ｎ、ｍ、ｐおよ
びｑは上記と定義されたとおりである）。
方法D: 上記に（方法Ａ）定義された一般式I aを有する化合
物は、以下の方法Ｄによって製造することができる。
この方法は、一見すると方法Ｃと同様であるが式VIII
のビニルエステル誘導体がアルデヒド誘導体（II）の式
VIIの二置換アルカンとの相間移動反応によって製造さ
れるという重大な相違がある。上記の各式における置換
基は、方法Ｃで定義されている。
係る相間移動アルキル化の例は、W.E.Keller,Phase T
ransfer Reactions,Vol.1 and 2,Fluka,Georg Thieme V
erlag,stuttgart 1986 and 1989に見出される。
方法Ｅ 一般式I bを有する化合物、即ち、上記一般式Ｉにお
いて定義された化合物においてR3、R4、R5およびR6が全
て水素原子であり、且つｍが２でありそしてｎが０であ
る化合物は式I aの化合物を水素化することによって製
造することができる。
水素化は、、室温で貴金属触媒、例えば、活性炭上の
パラジウム等の水添触媒の存在下に行われるのが好まし
い。好ましい水素分厚は、常圧〜５気圧までであるが、
該水素化は、加圧下に行うことがもきる。エタノールお
よびメタノールは、好ましい溶剤の例である。
一定の状況下において、上記各方法で使用される中間
体（例えば、IIIまたはＶ）を好適な保護基で保護する
必要があるかもしれない。カルボン酸基を、例えばエー
テル化してもよい。係る基の導入および脱離は、例え
ば、“Protective Groups in organic Chemistry"J.F.
W.McOrine ed.（New York,1973）に記載されている。
エステルを方法Ａ−Ｅで製造した場合、式Ｉ（式中、
R7はOHである）の化合物をエステル基の加水分解、好ま
しくは、室温にてアルカリ金属水酸化物水溶液およびア
ルコール、例えばメタノールまたはエタノール等の混合
物中で例えば、0.5〜６時間によって、製造することが
できる。
薬学的方法 上記化合物に関する〔3H〕−GABA摂取の生体外におけ
る抑制の値を、基本的にはFialland（Acta Pharmacol.T
oxicol. 42（1978）73−76）の方法によって評価し
た。
雄ウィスタァ（Wistar）ラット皮質組織を、0.32Mシ
ョ糖10容量中におけるガラステフロンホモジナイザーを
用いて手で緩やかに均質化した。120nM NaCl、9.2KCl、
4mM MgSO4、2.3mM CaCl2、および10mMグルコースを含有
する40mMトリスHCl緩衝液（30℃でpH7.5）中で60分間培
養を行った。リガンド濃度を0.2nMとした。
本発明のいくつかの化合物に関するGABA再摂取の抑制
の値を、以下に記録する。
式Ｉの化合物は、ヒトにおいて著しい薬学的活性を有
しているので有効である。特に、式Ｉの化合物は、GABA
再摂取の抑制のために有効である。
上記の記載に関して、投与量は、利用される式Ｉの化
合物、投与の態様および所望とされる治療により異なる
であろう。しかしながら、一般に充分な結果は、式Ｉで
表される化合物約0.5〜約1,000mg、好ましくは約１〜約
500mgの投与量で得られ、好ましくは一日当り１〜５
度、場合により、接続放出形態にて与えられる。通常、
経口投与に適する投与形態は、式Ｉの化合物約0.5〜約
1,000mg、好ましくは、約１〜約500mgからなり、薬学的
キャリヤーまたは希釈剤と混合される。毒性効果は観察
されていない。
式Ｉの化合物は、薬学的に認容できる酸付加塩の形態
であるいは可能な場合には、金属またはアルキルアンモ
ニウム塩として投与し得る。係る塩形態は、遊離塩基形
態とはほぼ同一の活性のオーダーを示す。
また本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に認容
できる塩からなる薬学的組成物に関するものであり、通
常係る組成物は、薬学的キャリヤーまたはは希釈剤を含
有する。本発明の化合物を含有する組成物は、従来技術
により製造することができ、また通常の形態、例えばカ
プセル、タブレット、溶液または懸濁液であり得る。
利用される薬学的キャリヤーは、従来の固形または液
体キャリヤーでよい。固形キャリヤーの例として、例え
ばラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、マグネシウムステアレートお
よびステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例と
しては、例えばシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油お
よび水が挙げられる。
同様に、キャリヤーまたは希釈剤は、いかなる当該技
術分野に公知の遅効性（time delay）物質、例えば、グ
リセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレ
ートを単独であるいはワックスとの混合物として含有し
てもよい。
経口投与のために固形キャリヤーが使用される場合、
調剤物は、ダブレット化されるか、ペレットの粉末状態
で硬質ゼラチンカプセルに配置されるか、あるいはトロ
ーチまたはロゼンジ状とすることができる。固形キャリ
ヤーの使用量は、広範に及ぶことができるが、通常は、
約25mg〜約1gである。液体キャリヤーが使用される場
合、調剤物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチン
カプセルまたは水性または非水液懸濁液等の滅菌接種液
の形態であり得る。
本発明の薬学的組成物は、所望とされる最終製品を与
えるのに適する成分を混合し、顆粒化しかつ圧縮するか
あるいは種々に混合しかつ溶解することを含む製薬工業
の従来技術に従って作成することができる。
投与の経路は、活性化合物を好適なまたは所望とされ
る場所に効果的に移動する経路ならいかなるものでもよ
く、例えば経口投与または非経口があるが経口投与が好
ましい。
従来の錠剤技術によって調製することのできる代表的
な錠剤は、以下の成分を含有する。
コア： 活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 100 mg コロイド状二酸化珪素（Aresil ） 1.5mg セルロース，ミクロクリスト（Avicel ） 70 mg 変性セルロースガム（Ac−Di−Sol ） 7.5mg ステアリン酸マグネシウム １ mg コーティング： HPMC 約９ mg ＊ Mywacott ９−40T 約0.9mg ＊ フィルムコーティングのための可塑剤として使用され
たアシル化モノグリセライド。
投与の経路は、該活性化合物を作用の好適なまたは所
望の部位に有効に移動するいかなる経路でもよく、例え
ば、経口または非経口投与であるが、経口経路が好まし
い。
（実施例） 式Ｉの化合物および該化合物を含有する製剤を調製す
る方法を、更に以下の実施例において説明するが、これ
らに制限されるものではない。実施例は、いくつかの好
適な実施態様を示すものである。
以下、tlcは、薄層クロマトグラフィであり、THFは、
テトラヒドロフランであり、TFAはトリクロロ酢酸であ
り、そしてm.pは、融点である。化合物の構造は、NMRお
よび元素分析によって確認される。融点が与えられた場
合、これらは、補正されていない。全ての温度は、℃で
ある。出発物質として使用された化合物は、公知化合物
またはそれ自体公知の方法で容易に製造することのでき
る化合物のいずれかである。新規のジアリールアセトア
ルデヒド類は、公知の方法で製造された（例えば、Blck
e,F.F.and Faust J.A.,J.Amer.Chem Soc,16（1954）,31
56;Borch R.F.Tetrahedron Lett.,36,（1972）,3761;Ma
rtin,S.F.Synthesis,（1979）,633;Ashwood M.S.et a
l.，Synthesis,（1988）,379;Meyers,A.I.et al.，J.Am
er.Chem.Soc.,104（1982）877−9,Matteson,D.S.et a
l.，J.Org.Chem.,45（1980）1091−５を参照のこと）。
カラムクロマトグラフィを、シリカゲル［Merk silica
gel 60（Art.9385］上でW.C.Still et al.,J.Org.Chem
43（1978）2923により記載されている技術を用いて行
った。HPLCをシステムモジュールを介してWaters490マ
イクロ波長検出器および逆相C18カラム（250×4mm,5ミ
クロン,100Å）に接続されたWatersモデル510クロマト
グラフを使用して行った。保持時間を分で示す。
実施例１（方法Ａ）： （Ｒ）−１−［２−（2,2−ジフェニルエテニル］オキ
シ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル エチルニペコテートの（Ｒ）−光学異性体（100g、0.
64モル）（Akkerman A.M.et al.Gazz.Chim.Ital., 102
（1972）189）を、ドライアセトン（300ml）中で２−ブ
ロモエタノール（85g、0.68モル）、乾燥粉末炭酸カリ
ウム（188g、1.28モル）およびヨウ化カリウム（21.6
g、0.13モル）と混合した。この反応混合物を、室温に
て18時間、次いで還流温度にて24時間撹拌した。この反
応混合物で濾過および得られた濾液の蒸発により、オイ
ル分として（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ニペ
コット酸エチルエステルが得られ、これをを減圧蒸留
（110〜115℃、0.1mmHg）により精製した。収量（収
率）は72.2g（56％）であった。Tlc rf:0.20（SiO2;ジ
クロロメタン／メタノール19/1）。
上記のアルコールのサンプル（140g、0.70モル）を、
トルエン（400ml）に溶解し、臭化チエニル（80ml、0.7
7モル）を激しく撹拌しながら添加した。1.5時間後、発
熱反応が静まり、そしてジエチルエーテル（400ml）を
加えた。得られた沈降物を濾過により回収し、ジエチル
エーテルで洗浄した。固形分を酢酸エチルで粉砕（trit
urated）し、再び濾紙上に回収し、そして乾燥させて
（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）ニペコット酸エチル
エステル臭酸塩を白色固形分として得た（175g,73％）,
m.p.210〜215℃。
ジフェニルアセトアルデヒド（4.9g,0.025モル）を０
℃で水素化ナトリウム（1.5g,0.05モル,80％油分散液）
およびドライトルエン（25ml）の混合物に滴下した。こ
の混合物を、室温で0.5時間撹拌し、50℃に加熱してそ
して室温に冷却した。上記（Ｒ）−１−（２−ブロモエ
チル）ニペコット酸エチルエステル臭酸塩を（8.6g,0.0
25モル）を、温度を氷浴で30℃以下に維持しながら滴下
した。１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発乾固した。溶離剤としてヘプタンとテト
ラヒドロフランとの混合物（4/1）を使用してシリカゲ
ル上で残留物をフラッシュクロマトグラフするとオイル
分としてタイトル化合物（6.6g,69％）が得られた。Tl
c:rf 0.24（SiO2;ヘプタン/THF 7/3）。
実施例２ （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ジフェニルエテニル］オ
キシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ジフェニルエテニル］
オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル（実施例１）（3.0g、0.079モル）をエタノール
（20ml）に溶解させ、そして12規定水酸化ナトリウム溶
液（2.0ml）を添加した。室温で2.5時間溶液を撹拌した
後、37％塩酸（約2.2ml）を加え、酸性度がpH2と測定さ
れた。ジクロロメタン（300ml）を添加して、そしてこ
の混合物を乾燥させた（MgSO4）。濾過し、そして濾液
を蒸発させると固形分が得られ、これらをジエチルエー
テルで粉砕して、タイトル化合物（2.65g,86％）が白色
固形分として得られた。m.p.210〜216℃。
C22H25ClNO3.HClはC,68.1;H,6.8;N,3.6;Cl,9.15を必
要とする。実験値:C,67.6;H,6.7;N,3.65;Cl,9.0％。
実施例３ Ｚ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（メチルフェニル）−
２−フェニルエテニル］オキシ］−エチル］−３−ピペ
リジンカルボン酸塩酸塩 Ｚ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（メチルフェニル）
−２−フェニルエテニル］オキシ］−エチル］−３−ピ
ペリジンカルボン酸エチルエステル（2.0g、0.0051モ
ル）（方法Ａに記載の如く製造）をエタノール（8ml）
に溶解させ、そして12規定水酸化ナトリウム溶液（1.3m
l）を添加した。室温で２時間溶液を撹拌した後、37％
塩酸（約1.8ml）を冷却しながら加え、続いてジクロロ
メタン（300ml）を添加して、そしてこの混合物を乾燥
させた（NaSO4）。濾過して、そして濾液を蒸発させる
と残留物が得られ、これをアセトンで共蒸留した。固形
分生成物を酢酸エチルで粉砕して、濾過により回収しそ
して減圧下に乾燥させるとタイトル化合物（0.70g,34
％）が得られた。m.p.206〜211℃。
C23H27NO3.HClはC,68.7;H,7.0;N,3.5;Cl,8.8を必要と
する。実験値:C,67.7;H,7.1;N,3.5;Cl,8.9％。
実施例４ Ｅ−（Ｒ）−１−［２−［［２−メチルフェニル）−２
−フェニルエテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩 Ｅ−（Ｒ）−１−［２−［［２−メチルフェニル）−
２−フェニルエテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル（1.1g、0.0028モル）
（方法Ａに記載の如く製造）をエタノール（5ml）に溶
解させ、そして12規定水酸化ナトリム溶液（0.7ml）を
添加した。室温で２時間溶液を撹拌した後、37％塩酸
（約1.0ml）を加え（冷却しながら）、続いてジクロロ
メタン（300ml）を添加して、そしてこの混合物を乾燥
させた（Na2SO4）。濾過して、そして濾液を蒸発させる
と残留物が得られ、これをアセトンで共留した。固形分
生成物を酢酸エチルで粉砕して、濾過により回収し、そ
して減圧下に乾燥させてタイトル化合物（0.70g,62％）
を得た。m.p.195〜196℃。
C23H27NO3.HClはC,68.7;H,7.0;N,3.5;Cl,8.8を必要と
する。実験値:C,68.1;H,7.2;N,3.4;Cl,8.7％。
実施例５ Ｅ−またはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−クロロフェ
ニル）−２−フェニルエテニル］オキシ］エチル］−３
−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 Ｅ−またはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−クロロフ
ェニル）−２−フェニルエテニル］オキシ］エチル］−
３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（1.0g、0.00
24モル）（方法Ａに記載の如く製造）をエタノール（10
ml）に溶解させ、そして10規定水酸化ナトリウム溶液
（2.42ml）を添加した。室温で５時間溶液を撹拌した
後、水（100ml）を加え、そしてこの混合物を２規定塩
酸溶液で中和した。減圧下のエタノールの蒸発により水
溶液が得られ、これを２規定塩酸溶液でpH0.5に酸性化
し、ジクロロメタン（４×100ml）で抽出した。併せた
抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、そして蒸発させてオイル
分とし、これを痕跡量のメタノールに溶解させた。トル
エン（20ml）を添加し、そして生成物溶液をスチームバ
ス上で加熱した。冷却の際に、白色結晶であるタイトル
化合物（0.64g,62％）を回収し、そして減圧下に乾燥さ
せた。M.p.170℃で軟化し、198℃で溶融した。
C22H23ClNO3HClはC,62.6;H,5.7;N,3.2;Cl,16.8を必要
とする。実験値:C,62.5;H,6.0;N,3.2;Cl,16.7％。
実施例６ Ｅ−またはＺ−（Ｒ）−１−［２［［２−クロロフェニ
ル）−２−フェニルエテニル］オキシ］エチル］−３−
ピペリジンカルボン酸塩酸塩 Ｅ−またはＺ−（Ｒ）−１−［２［［２−クロロフェ
ニル）−２−フェニルエテニル］オキシ］エチル］−３
−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（1.0g、0.0024
モル）（実施例６の対掌体）をエタノール（20ml）に溶
解させ、そして10規定水酸化ナトリウム溶液（2.42ml）
に添加した。反応混合物を、室温で16時間溶液を撹拌し
た後に、水（100ml）を加え、そしてこの混合物を２規
定塩酸溶液で中和した。減圧下でのエタノールの蒸発に
より水溶液が得られ、これを２規定塩酸溶液でpH1に酸
性化し、ジクロロメタン（４×100ml）で抽出した。併
せた抽出物を乾燥させて（Na2SO4）、そして蒸発させて
固形分として、これをメタノール／トルエンから再結晶
させて、タイトル化合物（0.58g,56％）を白色結晶とし
て得た（減圧下に蒸発後）。m.p.227〜８℃。
C22H23ClNO3.HClはC,62.6;H,5.7;N,3.3;Cl,16.8を必
要とする。実験値:C,62.6;H,6.1;N,3.2;Cl,16.7％ 実施例７ （Ｒ）−１−［３−［［2,2−ジフェニルエテニル］オ
キシ］プロピル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［３−［［2,2−ジフェニルエテニル］
オキシ］プロピル］−３−ピペリジンカルボン酸（0.60
g、0.0015モル）（方法Ａに記載の如く製造）をエタノ
ール（5ml）に溶解させ、そして12規定水酸化ナトリウ
ム溶液（0.4ml）を添加した。この溶液を室温で２時間
溶液を撹拌した後、冷却しながら37％塩酸（約0.52ml）
を加え、続いてジクロロメタン（250ml）を添加した。
この混合物を乾燥させた（Na2SO4）。濾過し、そして濾
液を蒸発させると残留物が得られ、これをアセトンで共
蒸留した。固形分生成物をアセトンで粉砕して、濾過に
より回収しそして減圧下に乾燥させてタイトル化合物
（0.30g,50％）を得た。m.p.176〜180℃。
C23C27NO3.HCl.0.25H2OはC,68.0;H,7.1;N,3.45;Cl,8.
7を必要とする。実験値:C.67.9;H,7.1;N,3.4;Cl,8.3
％。
実施例８ （Ｒ）−１−［２−［［２−（２−メチルフェニル）−
２−（３−メチル−２−エテニル］オキシ］エチル］−
３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［２−（２−メチルフェニル）
−２−（３−メチル−２−エテニル］オキシ］エチル］
−３−ピペリジンカルボン酸酸エチルエステル（6.0g、
0.0133モル）（方法Ａに記載の如く製造）をエタノール
（100ml）に溶解させ、そして10規定水酸化ナトリウム
溶液（13.3ml）を添加した。この溶液を室温で３時間溶
液を撹拌した後、水（200ml）を加え、そしてエタノー
ルを減圧下に蒸発させた。この水溶液を２規定塩酸溶液
でpH2に酸性化し、そしてジクロロメタン（４×150ml）
で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発
乾固させ、そしてこれをメタノール／トルエン／シクロ
ヘキサンから再結晶させて、白色結晶としてタイトル化
合物（4.09g,68％）を得た。m.p.207〜12℃（乾燥
後）。
C22H27NO3.SHCl.0.33PhCH3はC,64.6;H,6.8;N,3.1;Cl.
7.8;S,7.6を必要とする。実験値;C,64.6;H,6.8;N,3.1;C
l,7.8;S,7.3％。
実施例９ ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−フルオ
ロフェニル）−２−（メチルフェニル）−エテニル］オ
キシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−フル
オロフェニル）−２−（メチルフェニル）−エテニル］
オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル（0.40g、0.00097モル）（方法Ａに記載の如く構
造）をエタノール（5ml）に溶解させ、そして12規定水
酸化ナトリウム溶液（0.3ml）を添加した。室温で５時
間溶液を撹拌した後、pHが１と測定されるまで37％塩酸
を加えた。ジクロロメタン（250ml）を添加し、そして
得られた沈降物を激しく撹拌しながら少量づつ氷を加え
ることによって溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ
（Mg2SO4）。蒸発させ残留物をアセトンで共留した。ア
セトンから再結晶させて、白色固形分としてタイトル化
合物（0.10g,24％）を得た。m.p.193〜195℃。
C23H26FNO3.HClはC,65.8;H,6.5;N,3.3;Cl,8.4を必要
とする。実験値:C,65.4;H,6.6;N,3.7;Cl,8.2％。
実施例10 ＺまたはＥ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−フルオ
ロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エテニ
ル］オキシ］エチル−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ＺまたはＥ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−フル
オロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エテニ
ル］オキシ］エチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル（0.50g、0.22123モル）（方法Ａに記載の如く
製造）（実施例９の対掌体）をエタノール（5ml）に溶
解させ、そして12規定水酸化ナトリウム溶液（0.3ml）
を添加した。室温で５時間溶液を撹拌した後、37％塩酸
を加えpHが１と測定されるまで加えた。ジクロロメタン
（250ml）を添加し、そして得られた沈降物を激しく撹
拌しながら水を加えることによって溶解させた。有機相
を分離し、乾燥させ（Mg2SO4）、そして蒸発させて残留
物とし、これをアセトンで共留した。アセトンから再結
晶させて、白色固形分としてタイトル化合物（0.10g,20
％）を得た。m.p.193〜195℃。
C23H26FNO3.HClはC,65.8;H,6.5;N,3.3;Cl,8.4を必要
とする。実験値:C,65.5;H,6.6;N,3.5;Cl,8.3％。
実施例11（方法Ｂ） （Ｒ）−１−［２−［2,2−ビス（３−メチル−２−チ
エニル）エテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステル ２−（トリフェニルメトキシ）エタノール（3.98g,0.
013モル）をドライTHF（50ml）に溶解させ、そしてヘキ
サン中のブチルリチウム2.5M溶液（5.5ml,0.0137モル）
を０℃で添加した。別に、ブロモ酢酸の溶液（1.81g,1
3.0mモル）を０℃で二溶液を混合する前にヘキサン中の
ブチルリチウム2.5M溶液（5.5ml,1.37mモル）で処理し
た。この反応混合物を68時間還流温度で加熱し、冷却
し、そして水（200ml）を加えた。酢酸エチルでの洗浄
に続いて0.5Mクエン酸溶液（50ml）で水相を酸性化し
た。酢酸エチルで抽出（２×100ml）し、そして乾燥（M
gSO4）して粗製［２−（トリフェニルメトキシ）］エト
キシ酢酸（2.78g,58％）を得た。この酸をジクロロメタ
ン（30ml）に溶解し、そしてジシクロヘキシルカルボジ
イミド（1.72g,0.0083モル）を添加し、続いて４−ピロ
リジノピリジン（0.11g,0.00074モル）およびエタノー
ル（0.89ml,2当量）を加えた（A.Hassner et.al.,Tetra
hedron Lett.（1978）4475）。反応混合物を16時間室温
で撹拌し、そして濾過してジシクロヘキシル尿素を除去
した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル（３
×20cm）上でフラッシュクロマトグラフすることによっ
て精製した。１〜３％酢酸エチルを含有するシクロヘキ
サンで溶離してオイル分として所望とされる［２−（ト
リフェニルメトキシ）］エトキシ］酢酸エチルエステル
（1.5g,50％）を得た。
２−ブロモ−３−メチルチオフェン（1.5g,0.0085モ
ル）およびマグネシウム切屑（0.22g）をドライTHF（30
ml）中で穏やかに加熱し、そして反応体が急激に発熱し
た。0.2時間後、反応混合物を還流温度で0.5時間加熱
し、冷却し、そして上記エステル（1.5g,0.0038モル）
をTHF（20ml）中の溶液として加えた。この混合物を再
び0.5時間還流温度で加熱し、冷却し、そして塩化アン
モニウム溶液（100ml）を加えた。室温で0.5時間撹拌し
て、続いて酢酸エチル（３×70ml）で抽出した。併せた
抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして蒸発させた。残留
物を２規定塩酸（50ml）、THF（50ml）およびエタノー
ル（50ml）の混合物に溶解し、そしてこの溶液を50℃で
１時間加熱し、そして水酸化ナトリムウ溶液でpH9.5に
塩基性化した。有機溶剤を減圧除去し、そして水性残留
物を酢酸エチル（３×75ml）で抽出した。併せて抽出物
を乾燥させ（MgSO4）、そして蒸発させてオイル分が得
られ、これをシリカゲル（３×20cm）上でフラッシュク
ロマトグラフによって精製した。シクロヘキサン／酢酸
エチル（9/1）で溶離してガムとして２−［２−［２−
（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（３−メチル−２−
チエニル）エテニル］−３−メチルチオフェン（0.54g,
50％）が得られた。
上記アルコール（0.53g,0.0019モル）をドライトルエ
ン（20ml）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中2.5M（0.9m
l,0.0023モル）を添加し、そしてこの反応混合物を、０
℃で１時間放置し、その後にトルエン（10ml）中のｐ−
トルエンスルホニルクロリドの溶液（0.47g,0.0025モ
ル）を添加した。この混合物を、20時間室温にて放置
し、そして得られたトシレート溶液にエチルニペコテー
トの（Ｒ）−光学異性体（0.59g,0.0038モル）を添加し
た。温度を80℃に上昇させ、そして50時間保った。この
反応混合物を、冷却し、そして水（50ml）を加えた。ト
ルエンを分離し、そして水相を酢酸エチル（50ml）で抽
出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そし
て蒸発させるとオイルが得られ、これをシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフすることによって精製した。
シクロヘキサン／酢酸エチル（19/1〜5/1）による溶離
によってガムとしてタイトル化合物（0.25g,31％）が得
られた。TLC:rf 0.26（SiO2;ヘプタン/THF 7/3）。
実施例12 （Ｒ）−１−［２−［2,2−ビス（３−メチル−２−チ
エニル）エテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリジン
カルボン酸 （Ｒ）−１−［２−［2,2−ビス（３−メチル−２−
チエニル）エテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル（420mg,1mモル）（実施例
11）をエタノール（20ml）に溶解し、そして10規定水酸
化ナトリウム溶液（1.00ml）を添加した。室温にて３時
間後、この溶液のpHを、２規定塩酸で９に調整した。エ
タノールを留去し、溶液のpHを2.5に調製した。ジクロ
ロメタンによる抽出（４×15）、併せた抽出物の乾燥
（MgSO4）（活性炭脱色）および濾液の蒸発により残留
物が得られ、これを水から再結晶させた。これにより、
クリーム色固形分としてタイトル化合物（0.34g,84％）
が得られた。m.p.55〜70℃。TLC:rf 0.37（SiO2,CH2Cl2
/NaOH 1/1）。
C20H25NO3.S23/4H2OはC,59.8;H,6.6;N,3.45;S,15.8;C
l,2.9を必要とする。実験値:C,59.3;H,6.6;N,3.5;S,15.
85％。
実施例13 １−［２−［2,2−ビス（２−メチルフェニル）エテニ
ル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカルボ
ン酸塩酸塩 １−［２−［2,2−ビス（２−メチルフェニル）エテ
ニル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカル
ボン酸メチルエステル（0.70g、0.0018モル）（方法Ｂ
に記載の如く製造）をエタノール（30ml）に溶解させ、
そして10規定水酸化ナトリウム溶液（1.79ml）を添加し
た。この溶液を室温で2.5時間撹拌し、そして水（100m
l）を加え、続いて２規定塩酸溶液を加えてpH10とし
た。エタノールを減圧下に蒸発させ、この水溶液を酢酸
エチル（20ml）で抽出した。水相を分離し、２規定塩酸
溶液でpH2に酸性化し、そしてジクロロメタン（４×150
ml）で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、
そして残留物をプロパノール／トルエンから再結晶させ
て、白色結晶としてタイトル化合物（0.53g,76％）を得
た。m.p.195〜198℃。
C24H27NO3.HClはC,69.65;H,6.8;N,3.4;Cl,8.55を必要
とする。実験値;C,69.6;H,6.85;N,3.2;Cl,8.1％。
実施例14（方法Ｃ） a.1−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）−１−（２
−メチルフェニル）エテニル］−４−フルオロ−２−メ
チルベンゼン （４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−（２−メ
チルフェニル）アセトアルデヒド（3.5g,0.0144モル）
をドライTHF（20ml）に溶解し、そして水素化ナトリウ
ム（60％オイル分散液）のドライテトラヒドロフラン
（30ml）中の懸濁液に滴下した。この混合物を、１時間
室温で撹拌して、そして還流温度で0.5時間加熱した。
冷却後、1,2−ジブロモエタン（12.4ml,10当量）を添加
し、そしてこの反応混合物を、室温で192時間放置し
た。この反応混合物を、濾過し、そして蒸発させた。残
留物を、減圧下にポンプしたが、約30％の出発アルデヒ
ドを含んでいたので、上記方法を繰り返した。
濾過された反応混合物を蒸発させ、そして残留物に水
（100ml）、飽和ブライン（100ml）および酢酸エチル
（200ml）を加えた。水相を分離し、酢酸エチル（100m
l）で洗浄した、併せた酢酸エチル抽出物をブライン（1
00ml）洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そして蒸発させた。
粗製タイトル化（2.3g,約46％）を更に精製することな
しに次の段階に使用した。
b.（Ｒ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−２−メチ
ルフェニル）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］
オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル １−［２−（ブロモエトキシ）−１−（２−メチルフ
ェニル）エテニル］−４−−フルオロ−２−メチルベン
ゼン（1.15g,0.0033モル）、エチルニペコテート塩酸塩
の（Ｒ）−光学異性体（実施例１を参照のこと）（1.92
g,0.0099モル）および乾燥炭酸カリウム（2.28g,0.0016
5モル）をアセトン（100ml）中で還流温度で54時間撹拌
した。
冷却された反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル（４×15cm）上でフラッシュ
クロマトグラフし、ヘプタン／酢酸エチル（9:1→4:1）
を用いて溶離することによって精製してガムとしてタイ
トル化合物（0.57g,40％）を得た。TLC rf 0.4（SiO2,
酢酸エチル／ヘプタン1/1）。
c.（Ｒ）−１−［２−［［２−（４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−２−（２−メチルフェニル）エテニ
ル］オキシ］エテニル］−３−ピペリジンカルボン酸塩
酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［２−（４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−２−（２−メチルフェニル）エテニ
ル］オキシ］エテニル］−３−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステル（0.56g,0.0013モル）をエタノール（6m
l）に溶解させ、そして10規定水酸化ナトリウム溶液を
添加した。この溶液を２時間室温で撹拌した後、水（20
0ml）を加え、そしてエタノールを減圧下に蒸発させ
た。この水溶液を、２規定塩酸溶液でpH5に酸性化し、
そしてジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。
併せた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして蒸発させ
て残留物とし、これをトルエン（20ml）で処理し、そし
てこの混合物を濾過した。この濾液に、メタノール（0.
06ml）およびクロロトリメチルシラン（0.20ml）を加
え、そして塩酸塩を沈降させた。混合物の蒸発、続いて
痕跡メタノール／トルエンからの再結晶によりタイトル
化合物（0.38g,67％）を得られた。m.p.195℃で軟化
し、最終的に210℃で溶融した。
C24H28FNO3.HClはC,66.4;H,6.7;N,3.2;Cl,8.2を必要
とする。実験値:C,66.3;H,6.8;N,3.1;Cl,8.4％。
実施例15 １−［２−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］オキシ］
エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカ
ルボン酸塩酸塩 １−［２−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］オキ
シ］エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジ
ンカルボン酸メチルエチル（0.74g,0.0018モル）（方法
Ｃに記載の如く製造）を、をエタノール（15ml）に溶解
させ、そして10規定水酸化ナトリウム溶液（1.8ml）を
添加した。この溶液２時間室温で撹拌した後、TLCは鹸
化が不完全であることを示しており、そこで更に反応混
合物を10分間40℃で加熱した。水（400ml）を加え、そ
してこの溶液をジエチルエーテル（100ml）で抽出し
た。この水相を、２規定塩酸溶液でpH5に酸性化し、そ
してジクロロメタン（４×50ml）で抽出した。併せた抽
出物を乾燥させ（MgSO4）、そして蒸発させて残留物と
し、これをトルエン（50ml）で処理た。メタノール（0.
2ml）およびクロロトリメチルシラン（0.216ml）を加
え、そして混合した後に、クロロヘキサンの層（約30m
l）を添加した。この混合物を４℃で18時間放置した
後、タイトル化合物を濾過により回収した（0.60g,77
％）m.p.109〜201℃（減圧下に乾燥後）。
C24H26FNO3.HCl.PhCHH3はC,67.3;H,6.4;N,3.2;Cl,8.0
を必要とする。実験値:C,67.1;H,6.4;N,3.1;Cl,8.1％。
実施例16（方法Ｄ） a.1−［２−（２−プロモエトキシ）−１−（３−フル
オロフェニル）エテニル］−３−フルオロベンゼン ビス（３−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（4.
82g,0.0208モル）を、ジクロロメタン（50ml）に溶解さ
せ、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド
（0.67g,0.00208モル）を添加した。12規定水酸化ナト
リウム（17.9ml,0.208モル）を添加し、そしてこの混合
物を室温にて20時間激しく撹拌した。ジクロロメタン
（100ml）および飽和ブライン（50ml）を加えて、そし
て両相を分離した。水相を、更にジクロロメタン（50m
l）で抽出して、そして併せたジクロロメタン抽出物を
水（２×75ml）および飽和ブライン（50ml）で洗浄し
た。ジクロロメタン溶液の乾燥（Na2SO4）および蒸発に
より、オイルとしてタイトル化合物（6.66g,95％）が得
られた。TLC rf 0.71（SiO2:ジクロロメタン）。
b.1−［２−［［2,2−ビス（３−フルオロフェニル）エ
テニル］オキシ］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド アセトン（100ml）中の１−［２−（２−ブロモエト
キシ）−１−（３−フルオロフェニル）エテニル］−３
−フルオロベンゼン（6.57g,0.00194モル）に、1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ルヒドロクロリド（カバシンメチルエステルヒドロクロ
リド）（5.57g,0.0291モル）、乾燥炭酸カリウム（8.03
g,0.0581モル）および沃化カリウム（0.32g,0.0019モ
ル）を加えた。この懸濁液を室温にて50時間撹拌して、
そして濾過した。この濾液を、蒸発させてオイル分（8.
2g）とし、これを酢酸エチル（100ml）に溶解させた。
水（40ml）を加え、そして水相のpHを34％酒石酸水溶液
で４に調整した。水相を分離し、そして有機相をpH4の
酒石酸水溶液（20ml）で洗浄した。その後、、水（40m
l）を加えた。この水相のpHを２規定水酸化ナトリウム
溶液で約８に調整し、そして両相を分離した。有機相を
飽和ブライン（10ml）で洗浄し、そして乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させてオイル分とした。
45℃においてトルエン中のこのオイル分（20ml）にメ
タノール（0.68ml,0.0167モル）を加え、次いでクロロ
トリメチルシラン（1.173g,0.00156モル）を加えた。室
温にて18時間撹拌した後に、上記エステルヒドロクロリ
ドが沈降し、そしてこの懸濁液を２時間、０℃に冷却し
た。固形分を、濾過により回収し、冷トルエン（15ml）
で洗浄し、そしてドライジエチルエーテル（25ml）中に
懸濁させた。濾過すると、白色固形分としてタイトル化
合物（3.56g,59％）が得られた。TLC rf:0.68（SiO2:ジ
クロロメタン／メタノール／酢酸20:2:1）。
c.1−［２−［［2,2−ビス（３−フルオロフェニル）エ
テニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−ピリジンカルボン酸塩酸塩 ５℃で96％エタノール水溶液（25ml）中における１−
［２−［［2,2−ビス（３−フルオロフェニル）エテニ
ル］オキシ］エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（3.50g,0.00
78モル）に、12規定水酸化ナトリウム溶液（2.1ml）を
添加した。この溶液を室温にて4.5時間撹拌した後、pH
を４規定塩酸溶液でpH6に調整し、そして混合物を蒸発
させてオイル分とした。酢酸エチル（50ml）および水
（20ml）を加え、そして有機相を分離した。水相を酢酸
エチル（25ml）で洗浄し、そして併せた有機相を飽和ブ
ライン（10ml）で洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ
（Na2SO4）、そして残渣をジクロロメタンと共留させた
（３×15ml）。
45℃におけるトルエン（22ml）中にこの残渣に、メタ
ノール（0.225ml）およびクロロトリメチルシラン（0.7
05ml）を加えてた。冷却しそして室温で18時間撹拌する
と、生成物塩酸塩が沈降し、そしてこの懸濁液を1.5時
間０℃に冷却した。固形分を濾過により回収し、そして
減圧下に乾燥すると、所望の生成物（2.65g,80％）が得
られた。水から再結晶してタイトル化合物（1.60g,53
％）とした。
m.p.158〜９℃。
C22H21.F2NO3.HCl.0.3H2OはC,61.8;H,5.1;N,3.3;Cl,
8.3を必要とする。実験値:C,61.5;H,5.3;N,3.1;Cl,8.4
％。
実験例17 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ビス（２−メチルフェニ
ル）エテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリジンカル
ボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ビス（２−メチルフェ
ニル）エテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステル（2.20g,0.0054モル）（方法Ｄ
に記載の如く製造）を、をエタノール（20ml）に溶解さ
せ、そして10規定水酸化ナトリウム溶液（7ml）を添加
した。この溶液を３時間室温で撹拌した後、水（300m
l）を加え、そしてこの溶液をジエチルエーテル（100m
l）で洗浄した。この水相を、更にジエチルエーテル（1
00ml）で洗浄した。水相のpHをpH5に調整し、そしてジ
クロロメタン（４×100ml）で抽出した。併せた抽出物
を乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、そして残留物をト
ルエン（50ml）に溶解させた。メタノール（0.4ml）お
よびクロロトリメチルシラン（0.7ml）を加え、そして
生成物を沈降させた。この固形分を濾過により回収し、
そして水から再結晶させると、タイトル化合物（1.4g,6
2％）が得られた。m.p.217〜226℃（減圧下に乾燥
後）。
C24H29NO3.HClはC,69.3;H,7.3;N,3.4;Cl,8.5を必要と
する。実験値:C,69.4;H,7.4;N,3.3;Cl,8.5％。
実施例18 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ビス（４−フロロ−２−
メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−３−ピ
ペリジンカルボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ビス（４−フロロ−２
−メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステル（1.72g,0.0039モ
ル）（方法Ｄに記載の如く製造）を、エタノール（20m
l）に溶解させ、そして10規定水酸化ナトリウム溶液（4
ml）を添加した。この溶液を３時間室温で撹拌した。こ
の溶液をジエチルエーテル（２×100ml）で抽出し、そ
してこの水相を２規定塩酸溶液でpH5に酸性化させた。
ジクロロメタン（４×80ml）で抽出し、併せた抽出物を
乾燥させ（MgSO4）、続いて蒸発させて、残留物とし、
これをトルエン（50ml）に溶解させた。エタノール（0.
16ml）およびクロロトリメチルシラン（0.51ml）を加
え、そして生成物を沈降させた。この混合物を蒸発させ
て固形分とし、そしてトルエンから再結晶させると、白
色結晶としてタイトル化合物（0.78g,44％）が得られ
た。m.p.175〜185℃（分解）。
C24H27FNO3.HClはC,63.8;H,6.2;N,3.1;Cl,7.8を必要
とする。実験値:C,64.1;H,6.3;N,3.0;Cl,7.3％。
実施例19 ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メトキ
シフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エテニ
ル］オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸
塩 ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メト
キシフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エテニ
ル］オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル（0.50g、0.0012モル）（方法Ｄに記載の如
く製造）をエタノール（15ml）に溶解させ、そして12規
定水酸化ナトリウム溶液（0.2ml）を添加した。室温で
６時間この溶液を撹拌した後、氷（100g）を加え、そし
て反応混合物のpHを37％塩酸溶液で約７に調整した。ジ
クロロメタン（200ml）を添加し、そしてpHを更に37％
塩酸溶液で＜２に調整した。ジクロロメタン相を乾燥さ
せ（Na2SO4）、そして蒸発させて固形分（0.3,60％）と
した。m.p.188〜192℃。
C24H29NO4.HCl.0.25H2OはC,66.0;H,7.0;N,3.2;Cl,8.2
を必要とする。実験値;C,66.1;H,7.2;N,3.1;Cl,8.1％。
実施例20 ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メトキ
シフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エテニ
ル］オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸
塩 ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メト
キシフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エテニ
ル］オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル（0.80g、0.0019モル）（実施例19の対掌
体）をエタノール（15ml）に溶解させ、そして12規定水
酸化ナトリウム溶液（0.3ml）を添加した。室温で６時
間溶液を撹拌した後、氷（50g）を加え、そして反応混
合物のpHを37％塩酸溶液で約７に調整した。ジクロロメ
タン（200ml）を添加し、そしてpHは更に37％塩酸溶液
で＜２に調整した。ジクロロメタン相を乾燥させ（Na2S
O4）、そして固形分（0.35,44％）にまで蒸発させた。
m.p.198〜202℃。
C24H29NO4.HClはC,66.7;H,7.0;N,3.2;Cl,8.2を必要と
する。実験値:C,66.5;H,7.2;N,3.0;Cl,7.6％。
実施例21 １−［２−［［２−（３−メトキシフェニル）−２−
（２−メチルフェニル）−エテニル］オキシ］エチル］
−,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペジンカルボン酸塩酸
塩 １−［２−［［２−（３−メトキシフェニル）−２−
（２−メチルフェニル）−エテニル］オキシ］エチル］
−,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペジンカルボン酸メチ
ルエステル（1.15g、0.0027モル）（方法Ｄの如く製
造）をエタノール（15ml）に溶解させ、そして12規定水
酸化ナトリウム溶液（0.5ml）を添加した。室温で４時
間溶液を撹拌した後、氷（30g）を加え、そして反応混
合物のpHを37％塩酸溶液で約７に調整した。ジクロロメ
タン（200ml）を添加し、そしてpHを更に37％塩酸溶液
で約１に調整した。固形分物質が溶解するまで水を加
え、そしてジクロロメタン相を乾燥させ（Na2SO4）、そ
してオイル分にまで蒸発させ、これを三回アセトンで共
留させてた。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、タ
イトル化合物（0.60g,52％）を得た。これは幾何学的異
性体に関してHPLC保持時間17.1および17.6分が与えられ
た（傾斜溶離、水/20〜80％アセトニトリル、両者は0.1
％TFAを含有）。
C24H28HO4.HCl.0.8H2OはC,65.8;H,7.0;N,3.2;Cl,6.3
を必要とする。実験値:C,65.3;H,7.0;N,3.2;Cl,6.9％。
実施例22 １−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−（メ
チルフェニル）−エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,
6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 １−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−
（メチルフェニル）−エテニル］オキシ］エチル］−1,
2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカルボン酸メチ
ルエステル（0.60g、0.0014モル）（方法Ｄの如く製
造）をエタノール（5ml）に溶解させ、そして12規定水
酸化ナトリウム溶液（0.35ml）を添加した。室温で３時
間この溶液を撹拌した後、37％塩酸溶液をpHが約１と測
定されるまで加えた。ジクロロメタン（200ml）を添加
し、そしてこの混合物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過およ
び蒸発させると残留物が得られ、これを二回アセトンで
共留させてた。残留物をアセトン／酢酸エチルから再結
晶させて白色結晶としてタイトル化合物（0.33g,52％）
を得た。m.p.168〜170℃。幾何学的異性体に関してHPLC
保持時間16.12および18.42分が与えられて（傾斜溶離、
水/20〜80％アセトニトリル、両者は0.1％TFAを含
有）。
ＥまたはＺ−１−［２−［［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−（メチルフェニル）−エテニル］オキシ］エ
チル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカル
ボン酸塩酸塩 ＥまたはＺ−１−［２−［［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−（メチルフェニル）−エテニル］オキシ］エ
チル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカル
ボン酸メチルエステル（0.55g、0.0013モル）（方法Ｄ
の如く製造）をエタノール（5ml）に溶解させ、そして1
2規定水酸化ナトリウム溶液（0.33ml）を添加した。室
温で３時間この溶液を撹拌した後、37％塩酸溶液をPHが
約１と測定されるまで加えた。ジクロロメタン（200m
l）を添加し、そしてこの混合物を乾燥させ（Na2S
O4）、濾過および蒸発させると残留物が得られ、これを
二回アセトンで共留させた。残留物をアセトン、硫酸エ
チルから再結晶させて白色結晶としてタイトル化合物
（0.17g,30％）を得た。m.p.214〜215℃。
C23H2ClNO3HClはC,63.6;H,5.8;N,3.2;Cl,8.2を必要と
する。実験値:C,63.2;H,5.8;N,3.4;Cl,8.0％。
実施例23 １−［２−［［2.2−ビス（２−エチルフェニル）−エ
テニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−ピペジンカルボン酸塩酸塩 １−［２−［［2.2−ビス（２−エチルフェニル）−
エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（1.40g,0.00
323モル）（方法Ｄの如く製造）をエタノール（10ml）
に溶解させ、そして12規定水酸化ナトリウム溶液（0.8m
l）を添加した。室温で５時間この溶液を撹拌した後、3
7％塩酸溶液をpHが約１と測定されるまで加えた。ジク
ロロメタン（250ml）を添加し、そして混合物を乾燥さ
せ（Na2SO4）、濾過および蒸発させると残留物が得ら
れ、これをアセトンで共留させた。アセトンからの再結
晶により白色結晶としてタイトル化合物（0.80g,57％）
が得られた。m.p.162〜165℃。
C26H31NO3.HClはC,70.7;H,7.3;N,3.2;Cl,8.0を必要と
する。実験値:C,70.5;H,7.4;N,3.6;Cl,8.0％。
実施例24 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ビス（２−エチルフェニ
ル）−エテニル］オキシ］エチル−３−ピペリジンカル
ボン酸塩酸塩 １−［２−［［2,2−ビス（２−エチルフェニル）−
エテニル］オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン
酸エチルエステル（1.20g,0.00275モル）（方法Ｄの如
く製造）を、エタノール（10ml）に溶解させて、そして
12規定水酸化ナトリウム溶液（0.7ml）を添加した。室
温で５時間この溶液を撹拌した後、37％塩酸溶液をpHが
約１と測定されるまで加えた。ジクロロメタン（250m
l）を添加し、そして混合物を乾燥させ（Na2SO4）、濾
過および蒸発させると残留物が得られ、これをアセトン
で共留させた。アセトンからの再結晶により白色結晶と
してタイトル化合物（0.85g,70％）が得られた。m.p.20
5〜206℃。
C26H33NO3.HClはC,70.3;H,7.7;N,3.2;Cl,8.0を必要と
する。実験値:C,70.0;H,7.8;N,3.4;Cl,7.9％。
実施例25 １−［２−［［2,2−ジフェニルエテニル］オキシ］エ
チル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボ
ン酸塩酸塩 １−［２−［［2,2−ジフェニルエテニル］オキシ］
エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル（4.33g,0.01147モル）（方法Ｄ
の如く製造）をエタノール（50ml）に溶解させ、そして
10規定水酸化ナトリウム溶液（11.5ml）を添加し、続い
て水（5ml）を添加した。溶液を室温で2.5時間撹拌し、
そして４℃で18時間貯蔵した。２規定塩酸溶液をpHが２
に到達するまで加え、そしてこの混合物をジクロロメタ
ン（３×60ml）で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、そして蒸発させると泡状物（4.24g）が得ら
れ、これを２−プロパノールから再結晶させて白色結晶
としてタイトル化合物（2.32g,52％）が得た。m.p.173
〜176℃。
C22H23NO3.HCl.0.2H2OはC,67.8;H,6.7;N,3.6;Cl,9.1
を必要とする。実験値:C,67.7;H,6.3;N,3.4;Cl,8.8％。
実施例26 １−［２−［２−（２−フロロフェニル）−２−（メチ
ルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6−
テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩 １−［２−［２−（２−フロロフェニル）−２−（メ
チルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩（2.18g,0.0049モル）（方法Ｄの如く製造）を
エタノール（24ml）に溶解させ、そして12規定水酸化ナ
トリム溶液（1.83ml）を５℃で添加した。この溶液を室
温で2.5時間撹拌し、そして−10℃で18時間貯蔵した。p
Hが４規定塩酸溶液で6.5に調整した後、この反応混合物
を蒸発させて残留物とした。水（20ml）および酢酸エチ
ル（50ml）に添加し、水相を分離し、そして再び酢酸エ
チル（25ml）で抽出した。併せた酢酸エチル抽出物を乾
燥させ（MgSO4）、そして蒸発させて残留物とし、これ
をジクロロメタン（３×40ml）で共留した。この残留物
（1.9g）をトルエン（15ml）に溶解させ、そして、メタ
ノール（0.2ml）を添加し、続いてクロロトリメチルシ
ラン（0.62ml）を添加した。この混合物を室温で18時間
撹拌し、そして２時間０℃に冷却した。再び乾燥させた
後、タイトル化合物（1.9g,91％）を白色結晶とした得
た。m.p.183〜５℃（減圧下に乾燥後）。
C23H24FNO3.1.25HClはC,64.7;H,6.0;N,3.3;Cl,10.4を
必要とする。実験値:C,64.3;H,6.0;N,3.1;Cl,9.9％。
実施例27 １−［２−［［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−
（メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−1,2,
5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩 １−［２−［［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２
−（メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−1,
2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩（2.76g,0.0055モル）（方法Ｄの如く製
造）をエタノール（30ml）に溶解させ、そして12規定水
酸化ナトリウム溶液（2.1ml）を５℃で添加した。この
溶液を室温で３時間撹拌し、そして−10℃で18時間貯蔵
した。pHが４規定塩酸溶液で6.5に調整した後、この反
応混合物を蒸発させて残留物とした。水（50ml）、酢酸
エチル（50ml）およびジクロロメタン（50ml）を添加
し、そして有機相を分離した。水相を及び酢酸エチル
（50ml）およびジクロロメタン（50ml）で抽出し、そし
て併せた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして蒸発
させた。得られた残留物をメタノールで一回そして四塩
化炭素で二回抽出して泡状物（2.7g）とした。
この泡状物をトルエン（20ml）に溶解させ、メタノー
ル（0.23ml）添加し、続いてクロロトリメチルシラン
（0.71ml）を35℃で添加した。生成物が40℃付近で晶出
し始め、そしてこの混合物を室温で18時間撹拌し、そし
て２時間０℃で冷却した。減圧下に乾燥させた後、タイ
トル化合物（2.20g,84％）が白色結晶として得られた。
m.p.187〜190℃（分解）。
C23H23Cl2O3.1.1HClはC,58.5;H,5.2;N,3.0;Cl,8.3を
必要とする。実験値:C,58.2;H,5.1;N,2.8;Cl,8.1％。
実施例28 １−［２−［［2,2−ビス２−（２−クロロフェニル）
エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩 １−［２−［［2,2−ビス２−（２−クロロフェニ
ル）エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
（3.60g,0.0075モル）（方法Ｄの如く製造）をエタノー
ル（40ml）に溶解させ、そして12規定水酸化ナトリウム
溶液（2.5ml）を５℃で添加した。この溶液を室温で６
時間撹拌し、そして−10℃で18時間貯蔵した。pHが４規
定塩酸溶液で6.5に調整した後、この反応混合物を蒸発
させて残留物とした。水（50ml）および酢酸エチル（50
ml）を添加し、そして酢酸エチルを分散した。酢酸エチ
ル相を飽和ブライン（10ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させた。得られた残留物を蒸発させて
泡状物（3.1g）を得た。この泡状物をトルエン（23ml）
に溶解させ、エタノール（0.30ml）を添加し、続いて35
℃でクロロトリメチルシラン（0.94ml）を35℃で添加し
た。生成物が40℃付近で晶出し始め、そしてこの混合物
を室温で48時間撹拌し、そして２時間０℃に冷却した。
減圧下に乾燥させた後、タイトル化合物（2.5g,73％）
が白色結晶として得られた。m.p.200〜203℃（分解）。
TLC rf 0.16（（SiO2:ジクロロメタン／メタノール／酢
酸80/8/4）。
実施例29 １−［２−［［2,2−ビス２−（４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩 １−［２−［［2,2−ビス２−（４−フルオロ−２−
メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−1,2,5,
6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエス
テル（1.27g,0.0029モル）（方法Ｄに記載の如く製造）
を、エタノール（30ml）に溶解させ、そして10規定水酸
化ナトリウム溶液（10ml）を添加した。この溶液を１時
間室温で撹拌した後、水（500ml）を加え、そしてこの
溶液をジエチルエーテル（２×100ml）で抽出した。水
相のpHを２規定塩酸溶液を使用して５に調整し、そして
ジクロロメタン（３×200ml）で抽出した。併せた抽出
物を乾燥させて（MgSO4）、蒸発させて、そして残留物
をトルエン（50ml）に溶解させて、トルエン（100ml）
中のクロロトリメチルシラン（0.47ml）およびメタノー
ル（0.15ml）の溶液に加えた。この混合物を18時間室温
で貯蔵した後、沈降物を濾過により回収した。この固形
分をトルエン／痕跡メタノールから三回再結晶させて白
色結晶としてタイトル化合物（0.85g,65％）が得られ
た。m.p.195〜209℃（分解）。
C24H25F2NO3HCl.0.2H2OはC,63.6;H,5.9;N,3.1;Cl,7.9
を必要とする。実験値:C,63.6;H,5.9;N,3.1;Cl,7.9％。
実施例30 （Ｒ）−１−［２−［［２−（２−クロロフェニル）−
２−（２−メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチ
ル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカルボ
ン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［２−（２−クロロフェニル）
−２−（２−メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチ
ル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステル（4.1g,0.0096モル）（方法Ｄに記
載の如く製造）を、エタノール（100ml）に溶解させ、
そして18規定水酸化ナトリウム溶液（10ml）を添加し
た。この溶液を１時間室温で撹拌した後、水（500ml）
を加え、そしてこの溶液をジエチルエーテル（２×100m
l）で洗浄した。水相のpHを２規定塩酸溶液を使用して
１に調整し、そしてジクロロメタン（４×200ml）で抽
出した。併せた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発さ
せ、そして残留物をトルエン／痕跡メタノールから再結
晶させて白色結晶としてタイトル化合物（3.47g,87％）
を得た。
m.p.231〜234℃。
C32H26ClNO3.HClはC,63.3;H,6.2;N,3.2;Cl,16.3を必
要とする。実験値:C,63.2;H,6.4;N,3.1;Cl,16.3％。
実施例31 １−［２−［［２−（２−クロロフェニル）−２−（２
−メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−1,2,
5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩 １−［２−［［２−（２−クロロフェニル）−２−
（２−メチルフェニル）エテニル］オキシ］エチル］−
1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチ
ルエステル（3.35g,0.0079モル）（方法Ｄに記載の如く
製造）を、エタノール（100ml）に溶解させ、そして18
規定水酸化ナトリウム溶液（10ml）を添加した。この溶
液２時間室温で撹拌した後、水（500ml）を加え、そし
てこの反応混合物をジエチルエーテル（２×100ml）で
洗浄した。水相のpHを２規定塩酸溶液を使用して１に調
整し、そしてこれをジクロロメタン（４×100ml）で抽
出した。併せた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発さ
せ、そして固形残留物をトルエン／痕跡メタノールから
再結晶させて白色結晶としてタイトル化合物（2.2g,87
％）を得た。m.p.196〜198℃。
C23H2ClNO3.HCl,H2OはC,63.6;H,5.8;N,3.2;Cl,16.3を
必要とする。実験値:C,63.6;H,5.9;N,3.1;Cl,16.3％。
実施例32 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ビス（２−フルオロフェ
ニル）−エテニル］オキシ］エチル］−３−ピリジンカ
ルボン酸塩酸塩 １−［２−［［2,2−ビス（２−フルオロフェニル）
−エテニル］オキシ］エチル］−３−ピリジンカルボン
酸エチルエステル酒石酸塩（3.8g,0.0065モル）（方法
Ｄの如く製造）をエタノール（25ml）に溶解させ、そし
て12規定水酸化ナトリウム溶液（2.2ml）を５℃で添加
した。室温で4.8時間この溶液を撹拌した後、反応混合
物のPHを４規定塩酸溶液で約７に調整し、そしてこの混
合物を減圧下に蒸発させて残留物とした。水（25ml）を
添加し、そして混合物をジクロロメタン（３×50ml）で
抽出した。併せた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして
蒸発させて泡状物とし、これをトルエン（1.5ml）に溶
解させ、そして40℃に温めた。メタノール（0.27ml）を
添加し、続いてクロロトリメチルシラン（0.83ml）を添
加した。生成物はゆっくりと沈降し、そして懸濁液を18
時間室温で放置した後、これを濾過により回収した。タ
イトル化合物（2.9g,理論量）が白色結晶として得られ
た。m.p.177〜180℃減圧下に乾燥後）。HPLC保持時間1
2.55（傾斜溶離、水/30〜50％アセトニトリル、水相は
0.1M硫酸アンモニウム溶液を含有）。
実施例33（方法Ｅ） （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ジフエニルエチル］オキ
シ］エチル−３−ピペリジンカルボン酸 （Ｒ）−１−［２−［［2,2−ジフエニルエチル］オ
キシ］エチル−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（120m
g,0.31mモル）をメタノール（5ml）に溶解させ、そして
水素雰囲気下に２時間室温にて炭素上の５％パラジウム
触媒（52％水性ペースト）の存在下に撹拌し、そして濾
過した。濾液を蒸発乾固させると残留物が残り、これを
水に溶解させた。水溶液を親油化して固形分としてタイ
トル化合物（80mg,理論量の58％）を得た。TLC rf 0.32
（SiO2,メタノール）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/32 Ｃ０７Ｄ 211/32 (72)発明者 クヌート・エリック・アンデルセン デンマーク国、バックスベヨルド・ホー ベト ガーデ、99 (72)発明者 ウルズラ・ソネウアルト デンマーク国、バーレルプ、スネペヒユ イ、15 (56)参考文献 特開 昭62−120363（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−203063（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 211/00 - 211/98 A61K 31/40 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: （式中、R1およびR2は、同一または異なり、各々以下の
    原子または基即ち、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子
    数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ
    基またはシアノ基から選択された一種またはそれ以上の
    置換基で置換されたフェニル基、２−ピロリル基または
    ３−ピロリル基、２−チエニル基または３−チエニル基
    を示し； R3およびR4は各々水素原子を示すか或いは一緒になって
    結合を示し； ｍは１または２であり、そしてｍが１の場合、ｎは１で
    あり、ｍが２の場合、ｎは０であり； R5およびR6は各々水素原子を示すか或いは−ｍが２の場
    合−一緒になって結合を示し； そしてR7はOHまたは炭素原子１〜８のアルコキシ基を示
    し； ｐは０または１または２であり； ｑは０または１または２であり； R8はＨおよび炭素原子数１〜４のアルキル基および薬学
    的に認容できる酸付加塩であるか或いは−カルボン酸基
    がエステル化されていない場合−薬学的に認容できる金
    属塩類或いは−場合によりアルキル化された−そのアン
    モニウム塩類である） のＮ−置換アザ複素環式カルボン酸類およびそれらのエ
    ステル類。
  2. 【請求項２】R1およびR2が互いに別個にフェニル基、２
    −メチルフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フル
    オロ−２−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル
    基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、
    ２−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、2,4
    −ジクロロフェニル基または３−メチル−２−チエニル
    基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3およびR4が各々水素原子を示す請求項１
    または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3およびR4が一緒になって結合を示す請求
    項１または２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｍが１であり、そしてｎが１である請求項
    １〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｍが２であり、そしてｎが０である請求項
    １〜４のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｐが０であり且つｑが１または２でありそ
    してR8がＨである請求項１〜４のいずれかに記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R5およびR6が各々水素原子を示す請求項１
    〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】R5およびR6が一緒になって結合を示を請求
    項１〜４および請求項６〜７のいずれかに記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】R7がOHである請求項１〜９のいずれかに
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R7が炭素原子数１〜８のアルコキシ基、
    好ましくはエトキシ基またはメトキシ基である請求項１
    〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式II: （式中、R1およびR2は請求項１で定義されたとおりであ
    る）のアセトアルデヒド誘導体を式III: （式中、Ｙはハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホン
    酸基等の好適な脱離基である）の化合物と反応させるこ
    とによって、R3およびR4が一緒になって結合を形成する
    請求項１に定義された一般式Ｉを有する化合物 の製造方法。
  13. 【請求項１３】一般式IV: （式中、R1、R2、R3、R4、R8、ｐおよびｑは請求項１で
    定義されたとおりである）のヒドロキシエーテル誘導体
    を反応させて式V: ［式中、Ｚは好適な脱離基（即ち、ハロゲン原子、ｐ−
    トルエンスルホン酸基（トシレート）、メチレンスルホ
    ン酸基（メシレート））である］を形成し、そしてＶを
    式VI: （式中、R5、R6、R7、ｎおよびｍは請求項１で定義され
    たとおりである）のアミノ酸誘導体と反応させて、一般
    式Ｉの化合物を形成する請求項１に定義された一般式Ｉ
    を有する化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】式II: （式中、R1およびR2は請求項１で定義されたとおりであ
    る）のアセトアルデヒド誘導体を式VII: （式中、R8、ｐおよびｑは請求項１で定義されたとおり
    であり、そしてＹおよびＺはハロゲン原子、トシレー
    ト、メシレート等の好適な脱離基である）の二置換アル
    カンと反応させて式VIII: （式中、R1、R2、R8、ｐ、ｑおよびＺは上記で定義され
    たとおりである）のビニルエーテル誘導体を形成し、そ
    して式VIIIのビニルエーテル誘導体を式VI: （式中、R5、R6、R7、ｎおよびｍは請求項１で定義され
    たとおりである）のアミノ酸誘導体と反応させて、R3お
    よびR4が一緒になって結合を形成する請求項１に定義さ
    れた一般式Ｉを有する化合物 の製造方法。
  15. 【請求項１５】式VIII: のビニルエーテル誘導体がアルデヒド誘導体II: と式VII: の二置換アルカンとの相間移動反応によって製造される
    請求項14に記載の反応による請求項12に定義された一般
    式I aを有する化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】ｍが２であり且つｎが０である式I aの
    化合物を水素化することによってR3、R4、R5およびR6が
    全部水素原子である請求項１に定義された一般式Ｉを有
    する化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】請求項１〜９のいずれかに記載の一般式
    ＩのＮ−置換アザ複素環式カルボン酸またはそのエステ
    ルを含有する、痛み、不安、癲癇並びに筋肉及び運動障
    害の治療のための薬学的組成物。
  18. 【請求項１８】一投与量単位当たり0.5mg〜1000mg、好
    ましくは、1mg〜500mgの一般式Ｉの化合物を含有する請
    求項17に記載の薬学的組成物。
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