NO851393L - Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider.Info
- Publication number
- NO851393L NO851393L NO851393A NO851393A NO851393L NO 851393 L NO851393 L NO 851393L NO 851393 A NO851393 A NO 851393A NO 851393 A NO851393 A NO 851393A NO 851393 L NO851393 L NO 851393L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- piperidine
- ethyl
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 4-PIPERIDINYL Chemical class 0.000 title claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004345 1-phenyl-2-propyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WNCUHOHNHPGUFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 WNCUHOHNHPGUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XTNILNPGGQFYHM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methoxymethyl)-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1CC(COC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CCC1=CC=CC=C1 XTNILNPGGQFYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-azanylpiperidine Chemical compound [N]N1CCCCC1 VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNMIKARGIXMLBD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CCC1=CC=CC=C1 JNMIKARGIXMLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 2
- LZKVXBQOOPUNCP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[3-methyl-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C)OC)C(C(C1)C)CCN1CCC1=CC=CS1 LZKVXBQOOPUNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFUZJQRRXWYJQC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-phenyl-n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C)OC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 JFUZJQRRXWYJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical class [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- CSGOHWXLCIIVGS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-(2-methylpropyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CCN(CC(C)C)CC1 CSGOHWXLCIIVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOCJQHBGDLGVIG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-(2-phenylpropyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CC(C)C1=CC=CC=C1 IOCJQHBGDLGVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJKGYRCNNXVNLT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-(2-thiophen-3-ylethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CCC=1C=CSC=1 CJKGYRCNNXVNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWTRLWBMHRDSRJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-2-methoxy-n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)C(C)OC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 JWTRLWBMHRDSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POYWHJHIFVHORY-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-n-[1-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-2-methoxyacetamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)COC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1F POYWHJHIFVHORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPWHTDIAEVBZDE-WZONZLPQSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-[(3r,4r)-3-methyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)C)N1CCC1=CC=CC=C1 IPWHTDIAEVBZDE-WZONZLPQSA-N 0.000 claims 1
- LJZIXEVAZDYXSC-IIBYNOLFSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-[(3r,4r)-3-methyl-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)C)N1CCC1=CC=CS1 LJZIXEVAZDYXSC-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims 1
- WDHJJVZSTPITDP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1F WDHJJVZSTPITDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZMMNTOPOHXWQL-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-[1-(2-thiophen-3-ylethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CCC2=CSC=C2)CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1F AZMMNTOPOHXWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPWHTDIAEVBZDE-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-[3-methyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CC(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)C(C)CN1CCC1=CC=CC=C1 IPWHTDIAEVBZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LJZIXEVAZDYXSC-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-[3-methyl-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CC(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)C(C)CN1CCC1=CC=CS1 LJZIXEVAZDYXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTSLEOSWKHPKIB-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methoxy]-n-[1-(1-phenylpropan-2-yl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CON(C(C)=O)C1CCN(C(C)CC=2C=CC=CC=2)CC1 MTSLEOSWKHPKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDFUCCZKUCBPFE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 LDFUCCZKUCBPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEIXJVOVJCWOFX-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1CC(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)C(C)CN1CCC1=CC=CS1 IEIXJVOVJCWOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCHSQTRMMVTFLJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methoxymethyl)-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1CC(COC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CCC1=CC=CS1 XCHSQTRMMVTFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYIMDZQCRFIEOJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxy-n-[1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 WYIMDZQCRFIEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 4
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- ZCMDXDQUYIWEKB-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 ZCMDXDQUYIWEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- CKOJGMKAXXTOLV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-ethyltetrazol-5-one Chemical compound CCN1N=NN(CCCl)C1=O CKOJGMKAXXTOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- BTODNVYAPWWHEA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CON(C(C)=O)C1(COC)CCNCC1 BTODNVYAPWWHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDJXNYNKKXZBMP-UHFFFAOYSA-N n-phenethyl-4-piperidinone Chemical compound C1CC(=O)CCN1CCC1=CC=CC=C1 YDJXNYNKKXZBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTOYUGZUPNQZHG-UHFFFAOYSA-N (4-anilino-1-benzylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)(NC=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 WTOYUGZUPNQZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVQAJYCAXPHYNV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)CN1CC1=CC=CC=C1 OVQAJYCAXPHYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBUUEBUUMUYSIY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(methoxymethyl)-n-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(COC)(NC=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 QBUUEBUUMUYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEENPCOOEPEUOQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(2-fluorophenyl)-3-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)CN1CC1=CC=CC=C1 GEENPCOOEPEUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSXGJIFBTBJMHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1NC1=CC=CC=C1 FSXGJIFBTBJMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVYOCAOZCSNIHR-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropylbenzene Chemical compound CC(Br)CC1=CC=CC=C1 NVYOCAOZCSNIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBEMORIANHKPTH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COC(C)C(Cl)=O NBEMORIANHKPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UICNFRARTRFAAL-UHFFFAOYSA-N [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1 UICNFRARTRFAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- MIFOCCCNBUDBAS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CCNCC1 MIFOCCCNBUDBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPNNCHCGYDKUTA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-anilino-1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(NC=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 NPNNCHCGYDKUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSFMKSJXWTXBMW-UHFFFAOYSA-N n-[1-benzyl-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1CC(COC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 CSFMKSJXWTXBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSNALIINNQNMJP-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxy-n-piperidin-1-ium-4-ylacetamide;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 ZSNALIINNQNMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMAHNDICLVPAE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(2-fluorophenyl)-3-methyl-n-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)F)C(C)CN1CC1=CC=CC=C1 AYMAHNDICLVPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHCRHBAGFHFMV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(4-fluorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 GCHCRHBAGFHFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWVCWQKZQENDS-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-2-ylbenzene Chemical compound BrCC(C)C1=CC=CC=C1 XJWVCWQKZQENDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006345 2,2,2-trifluoroethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])(*)OC([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- FMOIXKQKOWLYEK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)thiophene Chemical compound ClCCC1=CC=CS1 FMOIXKQKOWLYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCl)C=C1 ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMVZYOSLOEDKN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-phenyl-n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]propanamide;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C)OC)C(CC1)CC[NH+]1CCC1=CC=CC=C1 XGMVZYOSLOEDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDUADUYNLRWLP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCCOC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CCN1CCC1=CC=CS1 VTDUADUYNLRWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNRUQHCFKNDKIQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl 4-[acetyl-[(2-fluorophenyl)methoxy]amino]-1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OCCOC=1C=CC=CC=1)N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1F XNRUQHCFKNDKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNMMAORDPXGPV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)COC(=O)C(CC1)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CCN1CCC1=CC=CC=C1F PZNMMAORDPXGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FYNKVRCSKRJSSF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)CN1CCC1=CC=CC=C1 FYNKVRCSKRJSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSOHQFZADNQQU-UHFFFAOYSA-N C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)C(C[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C.C1(=CC=CC=C1)C(C[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C.C1(=CC=CC=C1)C(C[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)C(C[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C.C1(=CC=CC=C1)C(C[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C.C1(=CC=CC=C1)C(C[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C BXSOHQFZADNQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZVZOFIOYCRQJ-UHFFFAOYSA-N C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)(N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)(C(=O)OC)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)(C(=O)OC)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)(N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)(C(=O)OC)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)(C(=O)OC)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1 HGZVZOFIOYCRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCPBFGYTWSWFD-UHFFFAOYSA-N C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1.S1C(=CC=C1)CC[NH+]1CCC(CC1)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1 CWCPBFGYTWSWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229940084362 forane Drugs 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOLQIGQMINAAE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-but-2-ynyl-4-[2-methoxy-n-(2-methoxypropanoyl)anilino]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CN(CC#CC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)C(C)OC)C1=CC=CC=C1OC UZOLQIGQMINAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRIKKFLITRMYGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(n-(2-methoxyacetyl)anilino)-1-(2-phenylpropyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1C[NH+](CC(C)C=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)COC)C1=CC=CC=C1.C1C[NH+](CC(C)C=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)COC)C1=CC=CC=C1 MRIKKFLITRMYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBRZJBVPADOBF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-(2-phenylethyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CC=C1 OVBRZJBVPADOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVFQGMIXOGGAD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-(2-phenylpropyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1 KKVFQGMIXOGGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJDNGJARHUOYKY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl(phenylmethoxy)amino]-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1 MJDNGJARHUOYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWOBFNBFQVILJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-fluorophenyl)methoxy]amino]-1-(2-methylpropyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(F)C=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CC[NH+](CC(C)C)CC1.C=1C=CC=C(F)C=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CC[NH+](CC(C)C)CC1 QNWOBFNBFQVILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHMGUUQSCQZDK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-fluorophenyl)methoxy]amino]-1-(2-phenylpropyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CC(C)C1=CC=CC=C1 FNHMGUUQSCQZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYBQZGGHMINIC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-fluorophenyl)methoxy]amino]-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1 FFYBQZGGHMINIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMAWEKESURLJK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-fluorophenyl)methoxy]amino]-1-(2-thiophen-3-ylethyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1C=CSC=1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1C=CSC=1 ZSMAWEKESURLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKNIENODJCGOL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-fluorophenyl)methoxy]amino]-1-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1SC=NC=1C.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1SC=NC=1C CTKNIENODJCGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQRLVAKXPAOWNH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-fluorophenyl)methoxy]amino]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CCNCC1 LQRLVAKXPAOWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGMYQCABNWNPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-(2-methylpropyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(OC)C=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CC[NH+](CC(C)C)CC1.C=1C=CC=C(OC)C=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CC[NH+](CC(C)C)CC1 KDGMYQCABNWNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOZKZSAPKPGJB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1 PIOZKZSAPKPGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCOUQPYBPNDCE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-(2-thiophen-3-ylethyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1C=CSC=1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1C=CSC=1 RYCOUQPYBPNDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEFHLIOGDDNJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-(3-methylbutyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(OC)C=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CC[NH+](CCC(C)C)CC1.C=1C=CC=C(OC)C=1CON(C(C)=O)C1(C(=O)OC)CC[NH+](CCC(C)C)CC1 GTEFHLIOGDDNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNFQPDWWBGKJE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]piperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1SC=NC=1C.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CCC=1SC=NC=1C KRNFQPDWWBGKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYUKANDRIVFEN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-benzylpiperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CC1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OC)(N(OCC=2C(=CC=CC=2)OC)C(C)=O)CC[NH+]1CC1=CC=CC=C1 CJYUKANDRIVFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRRMASLAPHEXRG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methoxy]amino]-1-pentan-2-ylpiperidin-1-ium-4-carboxylate;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1C[NH+](C(C)CCC)CCC1(C(=O)OC)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1OC.C1C[NH+](C(C)CCC)CCC1(C(=O)OC)N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1OC JRRMASLAPHEXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQYRKKJUPYGJR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[n-(2-methoxypropanoyl)anilino]-1-prop-2-enylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=C)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)C(C)OC)C1=CC=CC=C1 SNQYRKKJUPYGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- MUDXJSHQOITSED-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzyl-3-methylpiperidin-4-yl)-n-(2-fluorophenyl)-2-methoxypropanamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)C(C)OC)C(C(C1)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 MUDXJSHQOITSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVQMVTKBWMDQIO-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzyl-3-methylpiperidin-4-yl)-n-[(2-fluorophenyl)methoxy]acetamide Chemical compound C1CC(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)C(C)CN1CC1=CC=CC=C1 NVQMVTKBWMDQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXXWDJRFPVOJJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-methoxy-n-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)COC)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZPXXWDJRFPVOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOMKKHRVOXTMR-UHFFFAOYSA-N n-(1-heptyl-3-methylpiperidin-4-yl)-2-methoxy-n-phenylpropanamide Chemical compound CC1CN(CCCCCCC)CCC1N(C(=O)C(C)OC)C1=CC=CC=C1 DAOMKKHRVOXTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDCPDJEQAWBSZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 GUDCPDJEQAWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKKIUARYBEXPE-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-2-methoxy-n-[3-methyl-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)C(C)OC)C(C(C1)C)CCN1CCC1=CC=CS1 JIKKIUARYBEXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRKWEMXZJMIAW-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methoxy]-n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]acetamide;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH+](CCC=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1Cl YLRKWEMXZJMIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWGPXBNBFFHAU-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-(3-methylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(C)CCCN1N(C(C)=O)OCC1=CC=CC=C1F UBWGPXBNBFFHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPYYMDSRICKRL-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methoxy]-n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]acetamide;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH+](CCC=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1F AGPYYMDSRICKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSDTHCEPBUAQK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methoxy]-n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound C1CNCCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=C(F)C=C1 GYSDTHCEPBUAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRJXMWRESUWAW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH+](CCC=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 XNRJXMWRESUWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJBTXQDLSJUSL-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(4-benzyl-5-oxotetrazol-1-yl)ethyl]-3-methylpiperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1CC(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)C(C)CN1CCN(C1=O)N=NN1CC1=CC=CC=C1 QUJBTXQDLSJUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEHRYBKXXDPMM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(4-cyclopentyl-5-oxotetrazol-1-yl)ethyl]-3-methylpiperidin-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1CC(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)C(C)CN1CCN(C1=O)N=NN1C1CCCC1 HAEHRYBKXXDPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJIBDWYCGBHLI-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(4-ethyl-5h-tetrazol-1-yl)ethyl]-3-methylpiperidin-4-yl]-n-[(2-fluorophenyl)methoxy]acetamide Chemical compound N1=NN(CC)CN1CCN1CC(C)C(N(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=O)CC1 JYJIBDWYCGBHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJAKVAFDJXVUDW-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)C(C)C[NH+]1CCC1=CC=CS1 YJAKVAFDJXVUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESWVEKGXCPQOD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methoxymethyl)-1-(2-phenylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(COC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CC=C1.C1CC(COC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CC=C1 CESWVEKGXCPQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYSMKWLVQXFKG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methoxymethyl)-1-(2-thiophen-2-ylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]-n-phenylmethoxyacetamide;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C1CC(COC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1.C1CC(COC)(N(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=O)CC[NH+]1CCC1=CC=CS1 GGYSMKWLVQXFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-4-amine Chemical class C1CNCCC1NC1=CC=CC=C1 LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LKSWHQFYFLFHSK-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;piperidine Chemical compound C1CC[NH2+]CC1.C1CC[NH2+]CC1.[O-]C(=O)C([O-])=O LKSWHQFYFLFHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
o
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av N-aryl-N-(4-piperidinyl)-substituerte-alkoksyalkyl-amider, furoylamider eller tiofenkarboksamider.
Flere patenter beskriver visse N-fenyl-N-(4-piperidinyl)-amider med analgetiske virkninger. Eksempelvis er slike forbindelser beskrevet i US-patent 3.164.600 og 3.998.834.
US-patent 4.196.210 beskriver N-aryl-N-(1-substituerte-4-piperidinyl)-aryl-acetamider som kan benyttes som antiarytmika. US-patent 4.197.236 beskriver andre lignende piperidinyl-forbindelser egnet som stabilisatorer for organiske materialer.
Det har nå vist seg at meget gunstige analgetiske egenskaper tilveiebringes gjennom forbindelser med formelen:
optisk aktive isomere former derav og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. I den angitte formel (I) er R fenyl eller substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav. R -]er valgt fra furanyl, tienyl eller en gruppe med formelen
hvor R<5>er valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl og hver av R^ uavhengig.av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl. R<2>er valgt fra fenyl-alkyl; lavere-alkyl; lavere-alkenyl; lavere-alkynyl;
halogenert lavere-alkyl; (cykloalkyl)alkyl; tienyl-lavere-alkyl; tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i
4-stillingen med en metylgruppe; (4,5-dihydro-5-okso-IH-tetrazol- 1 -yl) -lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; og substituert fenyl-lavere-alkyl, hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav. R 3 er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og karboksylatradikaler med formelen
hvor R 1 0 er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl og aryloksy-lavere-alkyl. R 4er valgt fra hydrogen eller metyl. En forbindelsesklasse innen dette området er forbindelser med formelen optisk aktive isomere former derav og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. I formel (II) er R fenyl eller substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, lavere-alkoksy, lavere-alkyl eller kombinasjoner derav. R 1 er en furanylgruppe eller en gruppe med formelen hvor R~* er lavere-alkyl eller lavere-cykloalkyl, og hvor hver av R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-cykloalkyl. R 2er en gruppe med formelen 7 8 hvor hver av R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, fenyl eller lavere-alkyl. R 9er valgt fra fenyl; tienyl; 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl; 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl eller aryl; og substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, lavere-alkoksy, lavere-alkyl eller kombinasjoner derav. 3 n er et heltall fra null til 7. R er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og karboksylatradikaler med formelen
1 0
hvor R er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er sentralnervesystem-depressiva med egenskaper som innbefatter analgesi, hypnose, sedering, muskelrelaksering, øket smerte-terskel, samt barbiturat og/eller generell anestetisk potensierende virkning. Mange av forbindelsene utgjør meget potente analgetika med kort virkningstid. Dette er svært for-delaktig når det er aktuelt å eliminere sterk akutt smerte i løpet av kort tid, f. eks. anestesiologi. Noen av forbindelsene har også vist seg å gi redusert rigiditet ved høy dosering, eller likeverdig eller lavere respiratorisk og kardial depresjon, sammenlignet med fentanyl. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes sammen med farmasøytisk akseptable bæremidler i farmasøytiske preparater og gis til pattedyr, innbefattet mennesket, i mengder, som er tilstrekkelige til å gi analgetisk effekt.
En foretrukket forbindelsesklasse er som utførlig beskrevet ovenfor, men hvor R 1 er furanyl, tienyl, metoksymetyl eller 1-metoksyetyl.
Med hensyn til de øvrige substituenter i forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utgjør forbindelser hvor R er en fenylring som er substituert i 2-stillingen, en annen foretrukket klasse. Eksempler på slike 2-substituenter innbefatter halogen (fortrinnsvis klor eller fluor), lavere-alkoksy (fortrinnsvis metoksy), eller lavere-alkyl (fortrinnsvis metyl eller etyl).
En foretrukket klasse av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen har formelen
optisk aktive isomere former derav, og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R er fenyl eller 2-substituert fenyl, hvor 2-substituenten er valgt fra halogen (fortrinnsvis klor eller fluor), lavere-alkoksy (fortrinnsvis metoksy), eller lavere-alkyl (fortrinnsvis metyl eller etyl); R ier metoksymetyl, 1-metoksyetyl, tienyl eller furanyl; R 2er valgt fra 2-fenyletyl, 2-(2-fluorfenyl)etyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl, 2-(3-tienyl)etyl, 2-(2-tienyl)etyl, 2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl, 2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl og 2-metyl-1-propyl; R 3 er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og en metylkarboksylatgruppe; og R 4er valgt fra hydrogen eller metyl. En annen foretrukket klasse av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen har formelen optisk aktive isomere former derav og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R er fenyl; R i er metoksymetyl eller furanyl; R 2er valgt fra 2-fenyletyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl og 2-(2-tienyl)etyl; og R 3er hydrogen, metoksymetyl eller en metylkarboksylatgruppe. Som nevnt har de nye forbindelser formelen
12 3 4
hvor R, R , R , R og R er som ovenfor angitt. Forbindelsene kan være i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, optisk aktive isomerer og/eller cis/trans isomerer derav.
Gruppen R i Formel I kan være valgt fra fenyl og substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner av disse. En foretrukket substituert fenylgruppe har i 2- stillingen et halogen (fortrinnsvis F eller Cl), lavere-alkyl (fortrinnsvis CH^eller CH^CI^), lavere-alkoksy (fortrinnsvis CH^O-), halogenert lavere-alkyl (fortrinnsvis trifluormetyl), lavere-alkyltio (fortrinnsvis metyltio) eller cyano. Egnede R-substituenter innbefatter fenyl, 2-etylfenyl, 2,6-dimetyl-fenyl, 2-metyltiofenyl, 2-trifluormetylfenyl, 2-klorfenyl, 3- klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-metoksy-3-klorfenyl, 3-klor-4-metoksyfenyl, 3-klor-4-metylfenyl, 2-cyano-fenyl, 2-metoksy-5-klorfenyl og 3,4-metylendioksyfenyl. R er fortrinnsvis fenyl, 2-fluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2-metoksyfenyl.
Gruppen R i Formel I er en furanylgruppe, en tienylgruppe eller en gruppe med formelen
hvor R<5>er lavere-cykloalkyl, lavere-alkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl og hvor hver av R^
uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl. Furanyl- eller tienylgruppene kan være knyttet til karbonylkarbonet i ringens 2- eller 3-stilling. Eksempler på egnede R -grupper innbefatter metoksymetyl, etoksymetyl, 1-propoksymetyl, 2-propoksymetyl, 1-butoksymetyl, 1-pentoksymetyl, 1-heksoksymetyl, cykloheksoksymetyl, 1- heptoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-1-etyl, 1-butoksy-1-etyl, fenoksymetyl, benzyloksymetyl, 2,2,2-trifluoretoksy-metyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 3-tienyl og 2-tienyl. En foretrukket R -gruppe er metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 2-furanyl, 3-furanyl eller 2-tienyl.
R 2i Formel I er valgt fra fenyl-lavere-alkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, halogenert lavere-alkyl, (cykloalkyl)alkyl, tienyl-lavere-alkyl, tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en metylgruppe, (4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl, og substituert fenyl-lavere-alkyl, hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav. Egnede R 2-grupper innbefatter benzyl, 2-fenyletyl, 2-(4-fluorfenyl)etyl, 2-(2-fluorfenyl)etyl, 1-fenyletyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl, 2- (4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2- (4-benzyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2-(4-fenyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2-(4-cyklo-pentyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2-(4-metyl-tiazol-5-yl)etyl, 2-(2-tienyl)etyl, 2-(3-tienyl)etyl, 3-metyl-1- butyl, 1-metyl-1-butyl, 2-metyl-1-propyl, 1-heptyl, cyklo-pentylmetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-butynyl, 2-propenyl og 2- metyl-2-propenyl. 2-fenyletyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl og 2-(2-tienyl)etyl er foretrukne R 2-grupper.
R 3-gruppen i Formel I er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og et karboksylatradikal med formelen:
I karboksylatradikalet er R 1 0 valgt fra lavere alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller aryloksy-lavere-alkyl. Egnede R 3-grupper innbefatter hydrogen, metoksymetyl, metoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 2-fenylpropoksy-karbonyl, 2-fenoksyetoksykarbonyl, 2-metoksyetoksykarbonyl og
2-fenyletoksykarbonyl. Foretrukne R 3-grupper er hydrogen, metoksymetyl og metoksykarbonyl.
Med lavere-alkyl, lavere-alkenyl og lavere-alkynyl grupper menes her forgrenede eller uforgrenede grupper med 1-7 karbonatomer. Med lavere-cykloalkylgrupper skal det forstås grupper med 3-6 karbonatomer. Foretrukne arylgrupper innbefatter fra 6 til 12 karbonatomer og kan innbefatte en hvilken som helst av substituentene omtalt ovenfor i forbindelse med fenylringene.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter for-skjellige fremgangsmåter. Generelt kan de ønskede forbindelser fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel eller ved å omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel
12 3 4
hvor R, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
og X står for halogenid eller en reaktiv halogenid-ekvivalent. Eksempler er toluen, sulfonat, fenylsulfonat og metylsulfonat.
I den førstnevnte omsetning, hvor R 2 er benzyl eller fenyletyl, kan benzyl- eller fenyletyl-gruppen være avspaltet og erstattet med andre R 2-grupper, så som 2-(2-tienyl)etyl, (4-metyl-tiazol-5-yl)etyl, etc.
Flere hensiktsmessige synteser for fremstilling av forbindelsene med Formel I begynner med de nedenfor angitte, kjente piperidoner (1) og (2):
1-(2-fenyletyl)-4-piperidon eller 1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-piperidon (forbindelse 1) kan fremstilles etter fremgangsmåten publisert av A. H. Becket, A. F. Casey&G. Kirk, J. Med. Pharm. Chem., Bd. 1, 37 (1959). N-benzyl-4-piperidon eller N-benzyl-3-metyl-4-piperidon (forbindelse 2) kan fremstilles analogt med fremgangsmåtene beskrevet av C. R. Ganellin&
R. G. Spickch, J. Med. Chem., Bd. 8, 619 (1965) eller
P. M. Carabateas & L. Grumbach, J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 913 (1962) .
Som et eksempel på en fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, kan 1-benzyl eller 1-(2-fenyletyl)-4-piperidon, omsettes med anilin eller et substituert anilin og den resulterende Schiffske base, reduseres f. eks. med natriumborhydrid til 1-benzyl eller 1-(2-fenyletyl)-4-fenylamino-piperidin eller den korresponderende substituerte fenylfor-bindelse, dersom substituert anilin benyttes. Følgende reaksjonsskjerna illustrerer denne metode:
Når R 4er hydrogen, kan forbindelse IV omsettes med et passende syrehalogenid (f. eks. R 1C0C1) eller anhydrid [4 (R 1 CO)2„0] for å innføre R 1-CO-gruppen i aminonitrogenet. Når R er metyl, dannes cis- eller trans-isomerer. Cis- og trans-isomerene kan separeres før eller etter omsetning med et syrehalogenid eller anhydrid, f. eks. i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Når den endelig ønskede R 2 ikke er fenyletyl, starter en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser med forbindelse 2, hvorfra benzylgruppen fraspaltes og erstattes med den ønskede R 2-gruppe. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna:
Når R 4 er metyl, består forbindelse VI av en blanding av cis-og trans-isomerer som kan separeres før neste reaksjonstrinn. Når R 4er hydrogen, trengs ingen forutgående cis/trans-separasjon. Etter eventuell separasjon av cis- og trans-isomerer, kan forbindelsen (VI) omsettes etter følgende reaksjonsskjerna til et første piperidinyl-mellomprodukt III:
Den passende R 2-gruppe kan deretter innføres ved å omsette forbindelse III med et passende reaktivt molekyl R 2-X, hvor X for eksempel er halogen, så som klor, brom eller jod, f. eks. som vist nedenfor:
Omsetningen av R 2-X med et piperidinyl-mellomprodukt, så som forbindelsen med formel III, kan utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, som for eksempel et aromatisk hydrokarbon; et keton, f. eks. 4-metyl-2-pentanon; en eter, f. eks. 1,4-dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan; eller N,N-dimetylformamid. Tilsetningen av en passende base, så som et alkalimetallkarbonat, kan benyttes for å nøytralisere syren som frigjøres under reaksjonen. Tilsetning av et jodidsalt, så som et alkalimetalljodid, kan være aktuelt. For å øke reaksjonshastigheten kan det benyttes høyere temperatur.
Som et alternativ når det startes med forbindelsen VI, kan benzylgruppen avspaltes før separasjon av cis/trans-isomerene, f. eks. etter et av de følgende to skjemaer:
Forbindelser med formel I som er substituert i 4,4-stillingen kan også fremstilles ved å gå ut fra f. eks. N-benzyl-4-piperidon etter følgende reaksjonsskjemaer:
11 10
hvor R kan være R dersom det ønskede sluttprodukt er en 4-CO2R 1 0-gruppe, men kan også være en annen alkyl-, arylalkyl-eller lignende gruppe dersom omdannelse til en metoksymetyl-gruppe er aktuelt.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan forekomme i form av den fri base eller de terapeutisk eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling med en passende syre, så som uorganiske syrer, f. eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyrer og lignende; eller organiske syrer, så som eddiksyre, trifluor-eddiksyre, propionsyre, hydroksyeddiksyre, metoksyeddiksyre, benzosyre, sitronsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, ravsyre, vinsyre og lignende syrer. Foretrukne syreaddisjonssalter er kloridene og citratene. Disse syreaddisjonssaltene kan fremstilles på konvensjonell måte, f. eks. ved behandling med den passende syre.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen som har minst ett asymmetrisk karbonatom, kan forekomme i optisk aktive isomere former. I forbindelser hvor R 2 for eksempel er 2-fenyl-1-propyl eller 1-fenyl-2-propyl etc, er nabokarbon-atomet til piperidinylnitrogenet et asymmetrisk karbonatom og disse forbindelsene kan derfor forekomme i optisk aktive isomere (enantiomere) former. Slike isomere former kan isoleres fra de racemiske blandinger etter kjente teknikker.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen med metyl som R 4-gruppe, forekommer i cis- eller trans-form. Slike forbindelser kan benyttes som en blanding, men ofte har den ene form høyere aktivitet eller andre ønskelige egenskaper.
Det kan derfor ofte være ønskelig å spalte cis/trans blandingen. Dette kan oppnås ved kjent teknikk, for eksempel ved kromatografi, så som søylekromatografi eller høytrykks væskekromato-grafi, eller ved enkel omkrystallisasjon.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen i
form av den fri base, kan kombineres med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel for å gi farmasøytiske preparater. Egnede bæremidler for de frie baser innbefatter propylen-glykol-alkohol-vann, isotonisk vann, sterilt vann for injeksjon,
TM TM
USP, emulphor -alkohol-vann, cremophor-EL eller andre kjente bæremidler.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan også kombineres med farmasøytisk akseptable bæremidler til farma-søytiske preparater. Egnede bæremidler for syreaddisjonssaltene kan innbefatte isotoniske vandige oppløsninger, eller sterilt vann for injeksjon, USP, eventuelt i kombinasjon med andre oppløsningsbefordrende midler, så som etanol, propylen-glykol eller andre kjente midler. Bæremidlet vil selvsagt avhenge av den tiltenkte administrasjonsmåte. Et foretrukket bæremiddel er en isotonisk vandig oppløsning som, avhengig av de farmakologiske virkninger av den aktuelle forbindelse, inneholder fra 0,0001 mg/ml til 0,5 mg/ml av minst en av de nye forbindelser.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis til pattedyr, innbefattet mennesket, i mengder som gir den ønskede analgetiske effekt. Forbindelsene kan gis intravenøst, intramuskulært eller subkutant i de tidligere omtalte bæremidler. Forbindelsene kan også gis peroralt, sublingvalt, rektalt eller transkutant med et hensiktsmessig farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Som allerede nevnt, benyttes en effektiv mengde av forbindelsene for å oppnå den ønskede analgetiske effekt. I og med at virkningen av forbindelsene og dybden av den ønskede analgesi eller anestesi varierer, vil også doseringsnivået variere. Den aktuelle dosering vil avgjøres av velkjente faktorer, så som pasientens legemsvekt eller eventuelle idio-synkrasi tilbøyeligheter. En dose for en bestemt pasient (mennesket) kan derfor være så lav som 0,00005 mg/kg, som legen kan justere for å gi den ønskede effekt.
Anvendt sammen med inhalasjonsanestetika, så som iso-fluran (handelsnavn Forane, BOC) og enflurane (handelsnavn Ethrane, BOC) reduserer flere av de nye forbindelsene den minimale alveolære konsentrasjon som det aktuelle inhalasjons-anestetikum fordrer for å gi kirurgisk anestesinivå.
Eksempel I
En blanding av 20,3 g 1-(2-fenyletyl)-4-piperidon, 10,8 g anilin, 0,1 g toluensulfonsyre og 80 ml toluen kokes under tilbakeløpskjøling i et apparat forsynt med en Dean-Stark felle for oppsamling av vann. Etter at den beregnede vannmengde er oppsamlet, avkjøles blandingen, hvorpå toluen fjernes ved fordampning (flash evaporation). Residuet løses opp i 100 ml metanol og tilsettes 3,8 g natriumborhydrid i små porsjoner. Blandingen holdes under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvorpå 50 ml vann dråpevis tilsettes. Blandingen inndampes for å fjerne metanol og tilsettes ytterligere 30 ml vann, hvoretter produktet ekstraheres 3 ganger med 100 ml toluen. Toluenekstraktene kombineres, vaskes 3 ganger med 3 0 ml porsjoner vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes for å gi 22,9 g av en olje. Oljen løses opp i 18 ml toluen og kromato-graferes i et Waters Associates Prep. LC/System 500 på en PrepPAK-500/SILIKA kolonne med 50 % etylacetat/50 % heksan. Hovedfraksjonen oppsamles og inndampes under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra petroleter for å gi 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylamino)piperidin, smp. 96-98°C.
Eksempel II
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel I og benytte en ekvivalent mengde 2-kloranilin i stedet for anilin, oppnås 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-klorfenyl)amino]piperidin i.form av en olje.
Eksempel III
Til 1,35 g 1 -(2-fenyletyl)-4-(N-fenylamino)piperidin i
20 ml dimetoksyetan tilsettes 0,6 g metoksyacetylklorid, hvorpå blandingen omrøres i 2 dager. Bunnfallet samles opp, omkrystalliseres fra 2-propanol og tørkes under vakuum ved 65°C for å gi 1,2 g 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylmetoksyacet-amido)piperidiniumklorid, smp. 214-215°C.
Eksempel IV
Når en ekvivalent mengde etoksyacetylklorid benyttes i stedet for metoksyacetylklorid i henhold til Eksempel III, kan 1- (2-fenyletyl)-4-(N-fenyletoksyacetamido)piperidinium-
klorid, smp. 213-214°C, isoleres etter omkrystallisasjon fra 2- propanol/diisopropyleter.
Eksempel V
Når en ekvivalent mengde 2-furoylklorid benyttes i
stedet for metoksyacetylklorid i henhold til fremgangsmåten i Eksempel III, kan 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-furoylamido)-piperidiniumklorid isoleres, smp. 235°C (dekomp.).
Eksempel VI
Når en ekvivalent mengde 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-klorfenyl) amino jpiperidin benyttes i stedet for 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylamino)piperidin i henhold til fremgangsmåten i Eksempel III, kan 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-klorfenyl)metoksy-acetamido]piperidiniumklorid isoleres, smp. 196-197°C.
Eksempel VII
Når en ekvivalent mengde 2-metoksypropionylklorid
benyttes i stedet for metoksyacetylklorid i henhold til fremgangsmåten i Eksempel III, kan 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)piperidiniumklorid, smp. 204-205°C (dekomp.) fremstilles med godt utbytte.
Eksempel VIII
Anilin, 60 g (1 mol), 95 g 1-benzyl-4-piperidon (1 mol)
og 1 g p-toluensulfonsyre løses opp i 700 ml toluen og kokes under tilbakeløpskjøling i et passende apparat forsynt med en Dean-Stark felle for oppsamling av vann. Etter at den beregnede vannmengde er samlet opp, blir blandingen avkjølt og toluen
fjernet ved fordampning. Residuet løses opp i 600 ml metanol og tilsettes 23 g natriumborhydrid i små porsjoner. Blandingen omrøres over natten og tilsettes deretter 300 ml vann. Metanolen fordampes og residuet ekstraheres 3 ganger med 3 00 ml toluen. Toluenekstraktene kombineres, vaskes 3 ganger med 200 ml vann og tørkes over natriumsulfat. Toluenet fordampes, hvorpå den resulterende olje får krystallisere. Krystallene frafiltreres, vaskes med 2-propanol og tørkes og omkrystalliseres 2 ganger fra heksan. Flere krystallfraksjoner oppsamles på lignende måte for å gi 64 %, smp. 85,5-87°C 1-benzyl-4-(N-fenylamino)piperidin.
Eksempel IX
Ved å erstatte anilin i fremgangsmåten fra Eksempel VIII med en ekvivalent mengde 4-fluoranilin, oppnås 1-benzyl-4-[N-(4-fluorfenyl)amino]piperidin, smp. 90-91°C, i 50 % utbytte.
Eksempel X
Til 600 ml tørr toluen tilsettes 66,5 g 1-benzyl-4-(N-fenylamino)piperidin og 27 g metoksyacetylklorid som omrøres i 2 dager. Presipitatet samles opp, vaskes med aceton og omkrystalliseres fra 2-propanol for å gi 1-benzyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido)piperidin-hydroklorid i 64 % utbytte,
smp. 224,5-225,5°C. Til 26 g av det fremstillede amid i 100 ml etanol tilsettes 3 g 5 % palladium-på-kull, hvoretter reaksjonsblandingen anbringes i et Parr hydrogeneringsapparat. Oppløsningen omrøres i 2 dager, hvorved den beregnede hydrogenmengde konsumeres. Katalysatoren frafiltreres og etanolen fordampes. Residuet utkrystalliseres fra 2-propanol for å gi 95 % 4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumklorid,
smp. 219-220°C.
Eksempel XI
I et passende apparat med en tilbakeløpskjøler tilsettes
50 ml dietyleter til 5,5 g (0,23 mol) nettopp avskrapede magnesiumstrimler under nitrogenatmosfære. Deretter fortynnes 100 g (0,21 mol) 2-bromtiofen med 200 ml dietyleter og 100 ml av denne oppløsning tilsettes til kolben inneholdende magnesium-strimlene. Når reaksjonen resulterer i koking, benyttes et kjølebad for å moderere reaksjonen. Når reaksjonen avtar, tilsettes alikvoter av tiofenoppløsningen for å holde en konstant tilbakeløpshastighet. Etter tilsetning av hele tiofenopp-løsningen, omrøres reaksjonsblandingen over natten. Neste dag tilsettes en alikvot av en oppløsning fremstillet av 100 g 2-kloretyl-p-toluensulfonat og 100 ml dietyleter til Grignard-reagenset, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløps-kjøling inntil blakking.Ytterligere alikvoter tilsettes med mellomrom inntil hele tosylatmengden er tilsatt. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 9 timer, avkjøles, tilsettes 100 g is og deretter vandig HCl (120 ml kons. HC1 fortynnet med 500 ml vann). Eterlaget fjernes og det vandige lag ekstraheres 2 ganger med dietyleter.Eterlagene kombineres og vaskes 2 ganger med vann. Eteroppløsningen tørkes over 50 g natriumsulfat. Eteren fordampes og residuet vakuumdestilleres under 1 mm,
kp.. = 50-51,5°C for å gi 9,7 g 2-kloretyl-2-tiofen.
c1mmr> i ij
Eksempel XII
En blanding av 5 g 4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumklorid, 0,4 g 2-kloretyl-2-tiofen, 9 g natriumkarbonat, 0,5 g kaliumjodid og 100 ml 4-metyl-2-pentanon blandes, omrøres med en magnetrører og kokes under tilbakeløps-kjøling i 17 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, tilsettes 200 ml vann, hvoretter den organiske fase fraskilles. Den vandige del ekstraheres med toluen. Toluenlaget og den organiske fase kombineres, tørkes og inndampes. Den gjenværende olje løses i etylacetat og sendes gjennom en silikagelsøyle (fremstillet med etylacetat). 7 fraksjoner på 200 ml samles opp og inndampes separat. Fraksjon 3 ristes med 100 ml diiso-propyleter og filtreres. Krystallene som dannes ved henstand av dette filtrat, samles opp, tørkes og løses opp i 10 ml varm 2-propanol. Deretter løses 0,49 g sitronsyre opp i en annen 10 ml porsjon varm 2-propanol. De to 2-propanolopp- løsninger kombineres og settes til krystallisering. Krystallene samles og tørkes under vakuum og fører til 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat, smp. 155°C (dekomp.).
Eksempel XIII
Ved å benytte 1-fenyl-2-brompropan i stedet for 2-kloretyl-2-tiofen i fremgangsmåten fra Eksempel XII, oppnås 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat, smp. 142°C (dekomp.).
Eksempel XIV
Kombinasjon av 1-fenyl-2-brompropan med 4-[N-(4-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin på lignende måte som i Eksempel XII, dannes basen 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-[N-4-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin. Tørr HC1 tilsettes til en toluenoppløsning av basen for å oppnå 1-(2-fenyl)-1-propyl)-4-[N-(4-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumklorid,
smp. 2 50°C.
Eksempel XV
Til en omrørt oppløsning av 36,5 g 1-benzyl-4-(N-fenyl-amino) -4- (metoksykarbonyl) piperidin i 200 ml toluen, tilsettes 14,6 g metoksyacetylklorid, etterfulgt av 22 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 dager og tilsettes 100 ml 10 % natriumhydroksyd. Etter omrøring over natten, ekstraheres produktet med toluen, tørkes og inndampes for å gi 51,1 g av en olje. 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacet-amido) piperidin separeres fra utgangsmaterialet ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og en PrepPAK-500/- SILIKA kolonne (1:1 etylacetat:heksan). Den rene fraksjon samles opp og eluenten inndampes for å gi 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
En blanding av 12,45 g 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin og 250 ml eddiksyre hydrogeneres under trykk ved romtemperatur med 1,5 g 10 % palladium-på-kull som katalysator. Etter at den beregnede hydrogenmengde er tatt opp frafiltreres katalysatoren. Eddik-syren fordampes og residuet løses opp i toluen og omrøres med 10 g vannfri natriumkarbonat.Faststoffet frafiltreres og filtratet inndampes for å gi 4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidin.
En blanding av 1 g 4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin , 0,12 g natriumjodid, 3,5 g natriumkarbonat, 0,47 g 2-kloretylbenzen og 50 ml metylisobutylketon tilbakeløpsbehandles i 6 dager. Blandingen avkjøles, fortynnes med 500 ml toluen og vaskes 3 ganger med 20 ml vann. Den organiske fase tørkes over 20 g natriumsulfat. Faststoffet frafiltreres og oppløsningsmidlet fordampes. Den gjenværende olje renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og en Prep-PAK-500/SILIKA kolonne (etylacetat). Et utbytte på 0,51 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin isoleres, blandes med 0,06 g oksalsyre i metanol og oppvarmes til koking. Metyl-t-butyleter tilsettes dråpevis inntil et blakkingspunkt nås. Den blakkede, kokende oppløsning tilsettes mer metanol til den klarner. Oppløsningen avkjøles og bunnfallet frafiltreres. Bunnfallet tørkes under vakuum for å gi 0,46 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumoksalat, smp. 170-172°C (dekomp.).
Eksempel XVI
En omrørt oppløsning av 76,1 g metyl-1-benzyl-4-anilino-4-piperidinkarboksylat i 1200 ml toluen holdes ved romtemperatur mens 130 ml av en 70 % oppløsning av natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat i benzen dråpevis tilsettes. Omrøringen fortsettes i 1 time etter tilsetningen. 200 g av
en mettet oppløsning av natriumsulfat tilsettes. Den vandige del fjernes og den organiske del tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi 72,5 g 1-benzyl-4-anilino-4-piperidin-metanol i form av en olje.
En blanding av 72,5 g 1-benzyl-4-anilino-4-piperidin- metanol, 11 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) og 427 g heksametylfosforsyre-triamid omrøres. Deretter tilsettes 33 g metyljodid dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter omrøres over natten. Blandingen tilsettes til 2500 ml vann, ekstraheres med seks 500 ml porsjoner toluen, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes til en olje. Oljen renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500, på en PrepPAK-500/SILIKA kolonne (40 % etylacetat i heksan) for å gi 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-anilinopiperidin.
En blanding av 9,75 g 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-anilino-piperidin, 3 g metoksyacetylklorid, 9 ml trietylamin og 80 ml toluen, omrøres ved romtemperatur i 4 dager. Ytterligere 3 g metoksyacetylklorid tilsettes, omrøres 1 dag og settes til henstand i 3 dager. Under omrøring tilsettes deretter reaksjonsblandingen 22 ml 10 % natriumhydroksyd og 80 ml toluen. Det organiske lag fraskilles, vaskes 5 ganger med 50 ml porsjoner vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til en olje.
Oljen renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og en PrepPAK-500/SILIKA kolonne (30 % heksan i etylacetat) for å gi 8,12 g 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin.
På lignende måte som under hydrogeneringstrinnet i Eksempel XV, hydrogeneres 6 g 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin for å gi en olje, hvorav 2,7 g renses på en silikagelkolonne. Etylacetat benyttes som mobil fase. En etylacetatoppløsning av oljen anbringes på kolonnen og 3 00 ml etylacetat sendes gjennom kolonnen. Den mobile fase endres til metanol, hvorpå 3 00 ml eluent oppsamles og inndampes for å gi 2,6 g 4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidin.
En blanding av 0,6 7 g 4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin, 0,1 g natriumjodid, 2,4 g natriumkarbonat, 3,9 g (2-kloretyl)benzen og 75 ml metylisobutylketon kokes under tilbakeløpskjøling i 4 dager. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes og den resulterende olje renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og enPrepPAK-500/SILIKA kolonne. Som mobil fase benyttes 5 % metanol i etylacetat. Eluatet inndampes for å gi 0,4 2 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidin.
En blanding av 0,24 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 0,06 g oksalsyre og 50 ml metanol oppvarmes til kokepunktet. Metyl-t-butyleter tilsettes dråpevis til den kokende reaksjonsblanding inntil et blakkingspunkt nås. Ytterligere metanol tilsettes for å klarne blandingen. Oppløsningen avkjøles, krystallene av 1-(2-fenyletyl) -4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumoksalat frafiltreres og tørkes under vakuum, 0,23 g,
smp. 180-181°C (dekomp.).
Eksempel XVII
En blanding av 0,79 g 4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin, 0,4 g 2-kloretyl-2-tiofen, 0,19 g natriumjodid, 3 g natriumkarbonat og 50 ml metylisobutylketon kokes under tilbakeløpskjøling i 4 dager. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes og den resulterende olje renses på en 25 x 100 mm silikagel kromatografisøyle med etylacetat som mobil fase. Fraksjonene samles opp og inndampes. Fraksjonen med den ønskede forbindelse fører til 0,72 g olje, hvorav 0,58 g tilsettes til en oppløsning av 0,14 g oksalsyre i 50 ml metanol og kokes under tilbakeløpskjøling. Deretter tilsettes dråpevis metyl-t-butyleter til den kokende blanding inntil et blakkingspunkt nås. Ytterligere metanol tilsettes inntil blandingen klarner. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og 0,58 g krystaller samles opp, omkrystalliseres fra 2-propanol/metyl-t-butyleter og tørkes under vakuum. Et utbytte på 0,54 g 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumoksalat, smp. 183-184°C (dekomp.), oppnås.
Eksempel XVIII
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel XVII og benytte en ekvivalent mengde 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5-H-tetrazol-5-on i stedet for 2-kloretyl-2-tiofen, oppnås 1-[2-
(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin som renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 på en PrepPAK-500/SILIKA kolonne (5 % metanol i etylacetat). Den resulterende olje blandes med oksalsyre som beskrevet i Eksempel XV, hvorved ren 1 - [ 2 - (4-etyl-4 , 5-dihydro-5-okso-1 ri-te tr azo 1-1 -yl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumoksalat, smp. 140-141°C, oppnås.
Eksempel XIX
Når en ekvivalent mengde 2-kloretyl-2-tiofen benyttes i stedet for 2-kloretylbenzen i Eksempel XVI, isoleres 1—[2—(2— tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumoksalat, smp. 190-191°C (dekomp..).
Eksempel XX
Når en ekvivalent mengde av 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5-H-tetrazol-5-on benyttes i stedet for 2-kloretylbenzen i Eksempel XV, isoleres 1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-1-yl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido)piperidiniumoksalat, smp. 172-173°C (dekomp.).
Eksempel XXI
Når en ekvivalent mengde 1-brom-2-fenylpropan benyttes
i stedet for 2-kloretylbenzen i Eksempel XVI, isoleres 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumoksalat, smp. (hemihydrat) 90-91°C.
Eksempel XXII
En blanding av 1,0 g 4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, 1,34 g 1 -jod-2-metylpropan, 3,39 g natriumkarbonat og 30 ml etylacetat kokes under til-bakeløpskjøling i 3 dager. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes under vakuum. Residuet kromato-graferes på silikagel med en blanding av etylacetat og heksan (7/3 volum/volum) som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholder denønskede forbindelse, kombineres og inndampes, hvorved 0,51 g hvite krystaller oppnås. Disse tilsettes 0,121 g oksalsyre, og blandingen løses opp i en minimal mengde kokende aceton. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og filtreres. Et utbytte på 0,27 g 1-(2-metylpropyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat,
smp. 189-190°C, oppnås.
Eksempel XXIII
25 g N-benzyl-3-metyl-4-piperidon, 23,25 g 2-fluoranilin og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre kokes under til-bakeløpsk jøling i 350 ml toluen, hvorunder vannet fjernes. Etter oppsamling av den beregnede vannmengde (2,2 ml), avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, hvorpå oppløsnings-midlet fordampes. Den gjenværende tunge olje fortynnes deretter med 2 50 ml metanol, tilsettes langsomt 19 gNaBH^og omrøres ved romtemperatur over natten. Etter fjerning av metanolen, løses faststoffet opp i vann og ekstraheres 3 ganger med 150 ml toluen. Det organiske lag tørkes over MgSO^. Etter fjerning av oppløsningsmidlet, vakuumdestilleres produktet, 1-benzyl-3-metyl-4-(2-fluoranilino)piperidin, ved 0,1 mm Hg, 140-170°C, med et utbytte på 53 %.
Eksempel XXIV
10 g 1-benzyl-3-metyl-4-(2-fluorfenylanilino)piperidin fra Eksempel XXIII og 4,0 g metoksyacetylklorid blandes i 130 ml tørr tetrahydrofuran. Etter tilbakeløpsbehandling ved romtemperatur i 2 dager, omdannes det resulterende produkt til den frie base (10 % NaOH), hvorved 12 g 1-benzyl-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin oppnås (99 % utbytte).
Eksempel XXV
12 g av den isomere blanding fra Eksempel XXIV løses opp i 50 ml etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g 10 % Pd på kull og hele reaksjonsblandingen anbringes i et Parr apparat i 18 timer. Katalysatoren frafiltreres og etter fjerning av opp-løsning smidlet , renses produktet ved kromatografi på en tørr-pakket silikagelsøyle under bruk av metanol/NH4OH (1:0,5 % volum/volum) som mobil fase (Rf~0,2). Et utbytte på 3,2 g
(45 % utbytte) 3-metyl-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidin oppnås.
Eksempel XXVI
Kaliumkarbonat (11,9 g) 3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin (2,42 g), 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on (1,68 g) og noen få krystaller kaliumjodid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4-metyl-2-pentanon over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og det faste 1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-1H-tetrazol-yl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin løses opp i vann og ekstraheres med toluen. Etter tørking av den organiske fase, fjernes oppløsningsmidlet og isomerene (cis/trans) separeres ved søylekromatografi ved bruk av 100 % etylacetat som mobil fase. På denne måte oppnås 1,2 g ren cis, øvre flekk (Rf~0,3) og 0,75 g trans, nedre flekk (Rf~0,24). Det samlede totale utbytte er 56 %.Cis-forbindelsen omdannes til oksalatsaltet (smp. 151-153°C) ved å benytte fremgangsmåten beskrevet på slutten av Eksempel XXII.
Eksempel XXVII
10 g 1-benzyl-3-metyl-4-(2-fluoranilino)piperidin fra Eksempel XXIII og 4, 57 g 2-metoksypropionylklorid blandes i tørr tetrahydrofuran. Etter 2 uker frafiltreres det faste produkt og omdannes med 10 % NaOH til den frie base, hvorved 10 g 1-benzyl-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropion-amido]piperidin oppnås (90 % utbytte).
Eksempel XXVIII
10 g av amidet fra EksempelXXVII løses opp i etanol og tilsettes 0,7 g 10 % Pd på kull.Hydrogenolysen utføres under trykk i etParr apparat. Reaksjonforløpet overvåkes ved hjelp av TLC. Reaksjonen er fullført i løpet av 2 dager. Katalysatoren blir deretter frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. På dette punkt separeres produktet, 3-metyl-4-[n-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidin, i to former: 2 g krystallinsk forbindelse (Rf = 0,18) som er trans-formen, og 2,2 g gjenværende olje (Rf = 0,34) som er cis-formen.
Eksempel XXIX
Cis-forbindelsen med Rf-verdi 0,3 4 fra Eksempel XXVIII
(2,2 g), 2-(2-tienyl)etylklorid (1,2 g), kaliumkarbonat (11,05 g) og noen få krystaller kaliumjodid kokes under til-bakeløpsk jøling i 150 ml 4-metyl-2-pentanon. Etter 2 dager avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, hvorpå opp-løsningsmidlet fordampes. Det faste residuum løses opp i vann og ekstraheres 2 ganger med 75 ml toluen. Etter tørking av det organiske lag med MgSO^, fordampes oppløsningsmidlet og produktet renses ved søylekromatografi ved bruk av 100 % etylacetat som mobil fase. Et utbytte på 1,23 g 1-[2-(2-tienyl)-etyl]-3-mety1-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]-piperidin (Rf = 0,23) oppnås (41 % utbytte). Forbindelsen omdannes til oksalatsaltet (smp. 203-204°C) ved å benytte fremgangsmåten beskrevet på slutten av Eksempel XXII.
Eksempel XXX
En rekke av forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er blitt undersøkt med henblikk på deres analgetiske egenskaper. Herunder ble syreaddisjonssaltene av forbindelsene løst opp i sterilt vann for injeksjon, USP, for å gi oppløsninger med konsentrasjoner varierende fra 0,00001 mg/ml til 5 mg/ml. Oppløsningen ble gitt intravenøst i en musehale-vene. ED^. Q-verdiene ble oppnådd ved hjelp av varmeplate-analgesi-testen (58°C) beskrevet i Domer, Floyd R., Animal Experiments in Pharmacological Analysis, Charles C. Thomas, Springfield, 1971, s. 283. Forbindelsene angitt i den etterfølgende Tabell 1 ble undersøkt etter denne fremgangsmåte, og funnet å ha de aktiviteter som er angitt i tabellens høyre kolonne.
Eksempel XXXI
Andre fremstillede forbindelser omfatter: 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidiniumoksalat (smp. 205-206°C)
1-[2-(3-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 177-178°C)
1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 144-146°C)
1-(2-fenyletyl)-4-(2-fenyletoksykarbonyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat
(smp. 170-172°C)
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 190°C)
1-[2-(4-metyltiazol-5-yl)-etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat
(smp. 186-187°C)
1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 190°C)
1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidiniumoksalat (smp. 148-149°C)
1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[n-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]-piperidiniumoksalat (smp. 158-161°C)
1-(2-metyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 190°C)
(dekomp.)
1-(3-metyl-1-butyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 180-181°C)
1-(1-metyl-1-butyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 140-142°C)
1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksy-acetamido] piperidiniumoksalat (smp. 204-205°C)
1-(1-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 100-102°C)
1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 198-199°C)
1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 13 5-137°C)
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 202°C)
1-[2-(3-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 201°C)
1-[2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat
(smp. 170-172°C)
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksy-propionamido)piperidiniumoksalat (smp. 167-169°C)
cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksy-propionamido] piperidiniumoksalat (smp. 179-180°C)
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-klorfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidiniumoksalat (smp. 138-140°C)
cis-1-(2-fenyletyl)-3-mety1-4-[(N-fenyl)-2-furoylamido]-piperidiniumoksalat (smp. 177-178°C)
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[(N-fenyl)-2-furoyl-amido ]piperidiniumoksalat (smp. 169-170°C)
cis-1[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-furoyl-amido)piperidiniumoksalat (smp. 201-204°C)
cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidiniumoksalat (smp. 172-173°C)
cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidiniumoksalat (smp. 178-179°C)
cis-1[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-furoylamido)piperidiniumoksalat
(smp. 124-125°C)
Flere eksempler på forbindelser som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved å benytte fremgangsmåter analoge med de her beskrevne, er: 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-cykloheksylpropionamido]piperidin. 1-(n-heptyl)-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)-piperidin. 1-cyklopentylmetyl-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin. 1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-metyl-4-(N-fenylmetoksyacet-amido) piperidin. 1-(2-butyn-1-yl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-2- metoksypropionamido]piperidin. 1-(2-propen-1-yl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-2-metoksy-propionamido) piperidin. 1 -(2-metyl-2-propen-1-yl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidin.
1-[2-(4-benzyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-3- metyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
1-[2-(4-fenyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-4- metoksykarbonyl-4-[n-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]-piperidin.
1-[2-(4-cyklopentyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-etyl]-3-mety1-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-benzyloksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidin.
1-[2- (2-fluorfenyl)etyl]-4-[(2-fenylpropoksy)karbonyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
1-(2-fenyletyl)-4-[(2-fenoksyetoksy)karbonyl]-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin.
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-[(2-metoksyetoksy)karbonyl]-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidin.
Eksempel XXXII
Et farmasøytisk preparat for parenteral eller intravenøs analgetisk administrasjon kan fremstilles av følgende ingredienser:
I stedet for 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat kan f. eks. andre forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inngå som komponent i blandingen: 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidiniumklorid 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropion-amido ]piperidiniumklorid 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumklorid 1 -(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-furoylamido)-piperidinium-klorid 1-(2-fenyletyl)-4-[(N-fenyl)-2-metoksypropionamido]-piperidiniumklorid 1 -[2-(2-tienyl)etyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumcitrat 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumcitrat 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidiniumcitrat 1 - [ 2-(2-tienyl) etyl ] -4-metoksymetyl-4- (N-fenylmetoksy-acetamido) piperidiniumcitrat 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidiniumcitrat
1 -(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmet-oksyacetamido) piperidiniumcitrat
1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-fenylmetoksyacet-amido ]piperidiniumklorid
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumklorid
cis-1- [2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidiniumklorid
hvor de relative mengder av slike andre forbindelser avhenger av deres analgetiske virkning.
Eksempel XXXIII
Et farmasøytisk preparat for parenteral eller intravenøs analgetisk administrasjon kan fremstilles av følgende ingredienser:
I stedet for 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat kan andre forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inngå som komponent i blandingen, hvor de relative mengder av disse avhenger av deres analgetiske virkning.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
karakterisert vedat en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med formelen
for å gi forbindelse I, hvor R er valgt fra fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R i er valgt fra en furanylgruppe, en tienylgruppe eller en gruppe med formelen
hvor R 5 er valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl, og hvor hver R g uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl; R<2>er valgt fra fenyl-lavere-alkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, halogenert lavere-alkyl, (cykloalkyl)alkyl, tienyl-lavere-alkyl, tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en metylgruppe, (4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl, og substituert fenyl-lavere-alkyl , hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og et karboksylatradikal med formelen 1 0
hvor R er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl og aryloksy-lavere-alkyl; R<4>er valgt fra hydrogen eller metyl; og X betyr en gruppe som er reaktiv overfor hydrogenet på piperidinylnitrogenet, slik at dette 2
hydrogen erstattes med R .
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
karakterisert vedat en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med formelen
for å gi forbindelse I, hvor R er valgt fra fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R i er valgt fra furanyl, tienyl eller en gruppe med formelen
hvor R 5 er valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl, og hvor hver R^ uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl; R<2>er valgt fra fenyl-lavere-alkyl , lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, halogenert lavere-alkyl, (cykloalkyl)alkyl, tienyl-lavere-alkyl, tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en metylgruppe, (4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl, og substituert fenyl-lavere-alkyl , hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R 3 er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og et karboksylatradikal med formelen
hvor R^ er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og aryloksy-lavere-alkyl; R<4>er valgt fra hydrogen eller metyl; og X betyr en gruppe som er reaktiv overfor hydrogenet på 4-aminonitrogenet slik at dette hydrogen 2
erstattes med R .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at R 2 er benzyl som spaltes av og erstattes med en annen R -gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,
karakterisert vedat R er fenyl eller 2-substituert fenyl, hvor 2-substituenten er valgt fra halogen, lavere-alkoksy eller lavere-alkyl; R1 er valgt fra metoksymetyl, 1-metoksyetyl, tienyl og furanyl; R 2 er valgt fra benzyl, 2-fenyletyl, 2-(2-fluorfenyl)etyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl, 2-(3-tienyl)etyl, 2-(2-tienyl)-etyl, 2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl, 2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, og 2-metyl-1-propyl; R<3>er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og en metylkarboksylatgruppe; og R<4>er valgt fra hydrogen eller metyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-t2-(2-tienyl)-etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1- [2- (2-tienyl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin , 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1 -(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-furoylamido)piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2- metoksypropionamido)piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksy-propionamido] piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)-3- furoylamido]piperidin, 1-(1-fenyl-2-propyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidin, 1-[2-(3-tienyl)-etyl]-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-[2-(4-metyl-tiazol-5-yl)ety1]-4-[n-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidin, 1-[2-(2-fluorfenyl)etyl]-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin, 1-•( 1-fenyl-2-propyl) -4- (N-fenyl-metoksyacetamido)piperidin, 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-(2-metyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-[2-(3-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin , eller 1 -(3-fenyl-1 -propyl) ^-metoksykarbonyl^-(N-f enylmetoksyacetamido) piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-[2-(2-tienyl)-etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-(N-feny1-2-furoylamido)-piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-mety1-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin, 1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3- metyl-4-[n-(2-metoksyfenyl)-2-furoylamido]piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksy-acetamido] piperidin eller cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4- (N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)-piperidin, cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-mety1-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidin, trans-1-[2-(2-tienyl)-etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, cis-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-3-metyl-4-[n-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin, cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidin eller cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl- 4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er cis-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidin, cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-klorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-mety1-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidin, cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, trans-1-(2-fenyletyl) -3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin eller 1-(2-fenyletyl)-4-[n-(2-metoksyfenyl)-2-metoksyacet-amido]piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59876984A | 1984-04-09 | 1984-04-09 | |
US06/707,433 US4584303A (en) | 1984-04-09 | 1985-03-01 | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851393L true NO851393L (no) | 1985-10-10 |
Family
ID=27083145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851393A NO851393L (no) | 1984-04-09 | 1985-04-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4584303A (no) |
EP (1) | EP0160422B1 (no) |
AU (1) | AU575924B2 (no) |
CA (1) | CA1281719C (no) |
DE (1) | DE3585100D1 (no) |
DK (1) | DK154085A (no) |
ES (2) | ES8609251A1 (no) |
FI (1) | FI851337L (no) |
GR (1) | GR850848B (no) |
IL (1) | IL74726A (no) |
NO (1) | NO851393L (no) |
NZ (1) | NZ211599A (no) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2608602A1 (fr) * | 1986-12-23 | 1988-06-24 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
US4916142A (en) * | 1987-02-02 | 1990-04-10 | Boc, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics |
US4791112A (en) * | 1987-02-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US4954506A (en) * | 1987-02-02 | 1990-09-04 | Boc, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US4912109A (en) * | 1987-02-02 | 1990-03-27 | Boc, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
GB8708833D0 (en) * | 1987-04-13 | 1987-05-20 | Lilly S A E | Organic compounds |
US4849521A (en) * | 1987-11-02 | 1989-07-18 | Boc, Inc. | Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives |
USRE33495E (en) * | 1987-11-02 | 1990-12-18 | Boc, Inc. | Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives |
US4791121A (en) * | 1987-11-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US4921864A (en) * | 1987-11-02 | 1990-05-01 | Boc, Inc. | 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US5013742A (en) * | 1987-11-02 | 1991-05-07 | Boc, Inc. | 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US4791120A (en) * | 1987-12-31 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
DE3889897T2 (de) * | 1987-12-31 | 1994-10-13 | Ohmeda Pharma Prod | 4-Heteropentacyclic-4-N-(phenyl)amido piperidin-Derivate. |
US4801615A (en) * | 1987-12-31 | 1989-01-31 | The Boc Group, Inc. | 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US4831192A (en) * | 1987-12-31 | 1989-05-16 | Boc, Inc. | Methods of preparing 4-heteropentacyclic-4-(N-phenyl)amido) piperidine derivatives and intermediate compounds |
US5019583A (en) * | 1989-02-15 | 1991-05-28 | Glaxo Inc. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics |
USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US5145967A (en) * | 1989-04-20 | 1992-09-08 | Anaquest, Inc. | Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof |
KR900016129A (ko) * | 1989-04-20 | 1990-11-12 | 테리 아아르 커세트 | 4-알콕시알킬-4-아미노페닐피페리딘 및 그들의 유도체의 제조 방법 |
US5053411A (en) * | 1989-04-20 | 1991-10-01 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US4994471A (en) * | 1989-05-12 | 1991-02-19 | Boc, Inc. | N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US4939161A (en) * | 1989-05-12 | 1990-07-03 | Boc, Inc. | Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides |
US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
IE903196A1 (en) * | 1989-09-05 | 1991-03-13 | Searle & Co | Substituted n-benzylpiperidine amides |
FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5114714A (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-19 | Sepracor, Inc. | Methods of use and compositions of (r)-isoflurane and (r)-desflurane |
US5114715A (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-19 | Sepracor Inc. | Methods of use and compositions of (s)-isoflurane and (s)-desflurane |
US5214148A (en) * | 1990-12-18 | 1993-05-25 | Glaxo Inc. | Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides |
US5130321A (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-14 | Glaxo Inc. | Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides |
AU666040B2 (en) * | 1992-10-28 | 1996-01-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1-H-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives |
WO1994027967A1 (en) * | 1993-05-26 | 1994-12-08 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Novel compounds |
FR2705674B1 (fr) * | 1993-05-26 | 1996-01-05 | Smithkline Beecham Labo Pharma | Nouveaux composés et leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
GB9316863D0 (en) * | 1993-08-13 | 1993-09-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
KR19990037220A (ko) * | 1997-10-31 | 1999-05-25 | 타이도 나오카타 | 아릴아세트산 아미드 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약 |
US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6635661B2 (en) | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US7361666B2 (en) * | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6376514B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
ES2319879T3 (es) * | 2001-10-09 | 2009-05-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-(2-furoil)aminopiperidinas novedosas, productos intermedios en la sintesis de las mismas, procedimiento para producir las mismas y uso medico de las mismas. |
CN1980929A (zh) * | 2004-02-24 | 2007-06-13 | 比奥阿克松医疗技术股份有限公司 | 4-取代哌啶衍生物 |
US20060100438A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Process of making fentanyl intermediates |
EP1978959B1 (en) | 2005-09-23 | 2011-11-09 | M's Science Corporation | Piperidine and piperazine derivatives |
US20080319196A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-12-25 | Cheng Brian K | Process for Synthesizing Remifentanil |
WO2007089462A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | M's Science Corporation | Piperidine and piperazine derivatives |
AU2007325889A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Mallinckrodt Inc. | New process for remifentanil synthesis |
WO2009077584A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Neurosearch A/S | N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as opioid receptor ligands |
WO2009077585A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Neurosearch A/S | N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
WO2012037309A2 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Mallinckrodt Llc | Improved process for the preparation of sufentanil base and related compounds |
CN102249986B (zh) * | 2011-02-28 | 2016-06-22 | 华东理工大学 | N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法 |
US20130281702A1 (en) * | 2012-04-24 | 2013-10-24 | Jonathan P. Pease | Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates |
KR20150131244A (ko) * | 2013-03-13 | 2015-11-24 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도 |
US10149856B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-12-11 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
US10106525B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-10-23 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
US10857157B2 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-08 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
EP3442960A1 (en) * | 2016-04-12 | 2019-02-20 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Arylamide derivatives having multimodal activity against pain |
EP3442959A1 (en) * | 2016-04-12 | 2019-02-20 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Piperidinylalkylamide derivatives having multimodal activity against pain |
US11198680B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-12-14 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
WO2019014322A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | BioAxone BioSciences, Inc. | KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3161637A (en) * | 1961-10-10 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds |
BE623427A (no) * | 1961-10-10 | |||
US3998834A (en) * | 1975-03-14 | 1976-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
US4197303A (en) * | 1975-09-23 | 1980-04-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides |
US4196210A (en) * | 1975-09-23 | 1980-04-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides |
FR2361880A1 (fr) * | 1976-04-29 | 1978-03-17 | Science Union & Cie | Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US6644013B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-11-11 | Hitachi, Ltd. | Gas turbine power generation equipment and air humidifying apparatus |
-
1985
- 1985-03-01 US US06/707,433 patent/US4584303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-26 IL IL74726A patent/IL74726A/xx unknown
- 1985-03-26 AU AU40393/85A patent/AU575924B2/en not_active Ceased
- 1985-03-27 NZ NZ211599A patent/NZ211599A/xx unknown
- 1985-04-03 DK DK154085A patent/DK154085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 NO NO851393A patent/NO851393L/no unknown
- 1985-04-03 FI FI851337A patent/FI851337L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 CA CA000478273A patent/CA1281719C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-04 DE DE8585302401T patent/DE3585100D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-04 GR GR850848A patent/GR850848B/el unknown
- 1985-04-04 EP EP85302401A patent/EP0160422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-08 ES ES542023A patent/ES8609251A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-27 ES ES552468A patent/ES8705387A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ211599A (en) | 1988-11-29 |
CA1281719C (en) | 1991-03-19 |
ES8609251A1 (es) | 1986-09-01 |
ES8705387A1 (es) | 1987-05-01 |
FI851337A0 (fi) | 1985-04-03 |
US4584303A (en) | 1986-04-22 |
IL74726A (en) | 1989-08-15 |
DE3585100D1 (de) | 1992-02-20 |
AU575924B2 (en) | 1988-08-11 |
FI851337L (fi) | 1985-10-10 |
AU4039385A (en) | 1986-01-16 |
IL74726A0 (en) | 1985-06-30 |
ES542023A0 (es) | 1986-09-01 |
EP0160422A1 (en) | 1985-11-06 |
GR850848B (no) | 1985-07-05 |
DK154085A (da) | 1985-10-10 |
DK154085D0 (da) | 1985-04-03 |
EP0160422B1 (en) | 1992-01-08 |
ES552468A0 (es) | 1987-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO851393L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. | |
US7335670B2 (en) | Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
EP0374801B1 (en) | Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
US5116846A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
US20070197601A1 (en) | Use of N-[Phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives in therapy | |
HU217433B (hu) | Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra | |
NO177590B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser | |
US4292321A (en) | 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
EP0337167B1 (en) | 4-Aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof | |
NO172691B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater | |
US5486527A (en) | Anticholinergic agents | |
US4411904A (en) | Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof | |
EP0511222B1 (en) | Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents | |
JP2002532472A (ja) | 5−ht1a受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン尿素誘導体 | |
KR20110017427A (ko) | 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물 | |
US5753678A (en) | Heterocyclic compounds | |
TW200526603A (en) | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use | |
NO762085L (no) | ||
EP0502031B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
US5086063A (en) | 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof | |
US4518713A (en) | Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines | |
ES2364749T3 (es) | Nuevos compuestos de benzoil piperidina. | |
IL96592A (en) | Piperidine compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4364954A (en) | Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof | |
JPS60248670A (ja) | N−アリ−ル−n−(4−ピペリジニル)アミドならびにかかる化合物を用いる薬剤組成物および方法 |