CN102249986B - N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其主要步骤是：在催化剂存在条件下，由N-苯乙基-4-哌啶酮(其结构如式II所示)与苯胺(其结构如式III所示)在乙醇中，Raney Ni催化下，50-100℃氢化胺化，制得目标物。本发明所述的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其具有原料廉价易得、副产物少，产物纯度好，收率高，成本低等优点。
Description
技术领域
本发明属制药工程领域，涉及一种芬太尼中间体--N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法。
背景技术
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)是制备阿片类镇痛药芬太尼的关键中间体，也可用于抗真菌药物N-苄基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺类的合成。
现有制备方法以N-苯乙基-4-哌啶酮(II)为原料，与苯胺(III)形成相应的亚胺后再经氢化锂铝、硼氢化钠还原得到目标产物I(US20100016365；Bioorg.Med.Chem.，2009，17(14)：5044-5053；Chem.Pharm.Bulletin，1985，33(5)：1826-1835)；
或由N-苯乙基-4-哌啶酮(II)和苯胺(III)经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得1，收率62％-88％(US20100016365，US20060100438)；4-哌啶酮与2-溴乙基苯和苯胺经锌粉还原的I(WO2009116084；IN2004DE02554)。
其中，N-苯乙基-4-哌啶酮可由β-苯乙胺和丙烯酸酯为原料，经Miachel加成，Dieckman缩合，酸性水解得到(PrzemyslChemiczny，1978，57(3)：131-134；WO2009116084.2009-03-09)。
上述方法中，所用氢化锂铝和三乙酰氧基硼氢化钠等试剂价格昂贵，反应条件比较苛刻，产品质量不稳定。
发明内容
本发明的目的在于克服上述方法的不足，提供一种经济、高效及实用的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法。
本发明所要制备的N-苯乙基-4-苯胺基哌啶，其结构如式I所示：
本发明所提供的制备式所示化合物的方法，其主要步骤是：由N-苯乙基-4-哌啶酮(其结构如式II所示)与苯胺(其结构如式III所示)在乙醇反应介质中，在压力釜中催化剂作用下一锅法氢化还原胺化，制得目标物N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(式I所示化合物)。
本发明所说的制备方法，副产物少，产物纯度好，收率高，成本低。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶0.5～10，更优选的技术方案是：式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1.1～2.5。
在本发明另一个优选的技术方案中，所说的催化剂为RaneyNi、硼化镍、Pd-C(5％或10％Pd-C)等；
更优选的催化剂RaneyNi；
所述的催化剂的用量为式II所示化合物(N-苯乙基-4-哌啶酮)用量的1％～50％(重量)为宜，即：1g～50g/100g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用催化剂0.01g～0.5g。
在本发明又一个优选的技术方案中，所说的反应溶剂，如(但不限于)：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、冰乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]Br)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmIm]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmIm]PF6)等；
本发明推荐使用的有机溶剂是：乙醇、异丙醇和冰乙酸；
所述有机溶剂的建议用量为10mL～20mL/g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用10mL～20mL所述的有机溶剂。
在本发明所述的制备方法中，可采用薄层层析(TLC)判断制备反应的终点(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))；而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶等现有常规的纯化方法进行纯化。
本发明所述的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其具有原料来源广泛，廉价易得，副产物少，产物纯度好，收率高，成本低。
下面通过实施例对本发明进一步阐述，目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所列实施例并不限制本发明的保护范围：
实施例1
N-苯乙基-4-哌啶酮(II)的制备：
丙烯酸甲酯(688.7g，8.0mol)和无水甲醇(480ml)混合后，搅拌30min。冰浴下滴加β-苯乙胺(2)(387.8g，3.2mol)和无水甲醇(320ml)的混合液，控制内温度不超过40℃，滴加完毕，升温至回流搅拌反应8h。冷至室温，减压回收甲醇及过量的丙烯酸甲酯，得淡黄色油状液体N，N-双(β-甲氧羰基乙基)苯乙胺(III)(926.0g，收率98.5％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.27(dd，J＝9.29，5.54Hz，2H)，7.18(t，J＝7.44，7.44Hz，3H)，3.66(s，6H)，2.85(t，J＝7.14，7.14Hz，4H)，2.70(m，4H)，2.45(t，J＝7.13，7.13Hz，4H)。MS-EI(m/z，％)：293(M+，3.5)，189(95)，146(100)，91(10)。
向3000ml三口烧瓶中加入甲苯(300ml)、金属钠丝(22.08g，0.96mol)，升温至110℃，搅拌回流30min，降温至40℃，缓慢滴加无水甲醇(8.0ml)，搅拌15min，滴加N，N-双(甲氧羰基乙基)苯乙胺(III)(235.0g，0.80mol)，控制温度不超过60℃，滴加完毕，加热回流3h。TLC跟踪反应完全，冷却至室温，溶液固化得中间体3，加入25％盐酸(1200ml)，油浴回流5h，TLC跟踪反应完全，冷却至室温，搅拌过夜，分去甲苯层，冰浴条件下用40％氢氧化钠调节水层pH＝12，析出大量淡黄色结晶固体，冷却，抽滤，石油醚重结晶得淡黄色结晶1-苯乙基-4-哌啶酮4(145g，收率89.5％)，mp：54.6-56.2℃。
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实施例2
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
向2L压力釜中加入N-苯乙基-4-哌啶酮(54g，0.266mol)，苯胺(27.54，0.296mol)，冰乙酸(3.0ml)，干燥的3A分子筛(75g)，无水乙醇(1000ml)，3146型Raney-Ni(20g)，用氮气驱尽釜内空气后，通入氢气(压力0.4MPa)，于60℃反应2h。降至室温，抽滤除去固体得浅黄色色溶液，减压蒸除乙醇，加石油醚(20ml)，冷却析晶，抽滤得白色结晶I65.6g，收率88.1％，mp：99-101℃；含量99.5％(HPLC)；
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实施例3
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除以甲醇(1000ml)替代无水乙醇(1000ml)外，其它同实施例2得白色结晶I67g，收率89.9％，mp：99-101℃；含量99.7％(HPLC)；
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MS-EI(m/z，％)：280(M+，5.0)，189(90)，146(100)，91(8)。
实施例4
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除以异丙醇(1000ml)替代无水乙醇(1000ml)外，其它同实施例2得白色结晶I(66.5g，收率89.3％)，mp：99-101℃；含量99.7％(HPLC)。
实施例5
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除将3146型Raney-Ni用量由20g改为10g、反应时间延长为5小时外，其它同实施例2得白色结晶I(67.2g，收率90.2％)，mp：99-101℃；含量99.3％(HPLC)。
实施例6
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除将氢气压力0.4MPa增大到0.6MPa，反应温度升至80℃，反应时间缩短为1h外，其它同实施例2得白色结晶I(65.7g，收率88.2％)，mp：98-100℃；含量98.9％(HPLC)。
Claims (1)
1.一种制备如式I所示化合物N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其包括以下步骤：在压力釜中，催化剂作用下，由式II所示化合物N-苯乙基-4-哌啶酮与式III所示化合物苯胺在反应介质中，加热催化氢化还原胺化，制得目标物I；
其中，所述催化剂为RaneyNi或硼化镍；
反应温度为60℃；
还原剂为氢气，氢气压力为0.1-1MPa；
式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1.1～2.5；
有机溶剂是：乙醇、异丙醇和冰乙酸；
所述有机溶剂的用量为10mL～20mL/g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮需用10mL～20mL所述的有机溶剂。
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