CN102249986A - N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其主要步骤是：在催化剂存在条件下，由N-苯乙基-4-哌啶酮(其结构如式II所示)与苯胺(其结构如式III所示)在乙醇中，Raney Ni催化下，50-100℃氢化胺化，制得目标物。本发明所述的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其具有原料廉价易得、副产物少，产物纯度好，收率高，成本低等优点。
Description
技术领域
本发明属制药工程领域，涉及一种芬太尼中间体--N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法。
背景技术
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)是制备阿片类镇痛药芬太尼的关键中间体，也可用于抗真菌药物N-苄基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺类的合成。
现有制备方法以N-苯乙基-4-哌啶酮(II)为原料，与苯胺(III)形成相应的亚胺后再经氢化锂铝、硼氢化钠还原得到目标产物I(US20100016365；Bioorg.Med.Chem.，2009，17(14)：5044-5053；Chem.Pharm.Bulletin，1985，33(5)：1826-1835)；
或由N-苯乙基-4-哌啶酮(II)和苯胺(III)经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得1，收率62％-88％(US20100016365，US 20060100438)；4-哌啶酮与2-溴乙基苯和苯胺经锌粉还原的I(WO 2009116084；IN 2004DE02554)。
其中，N-苯乙基-4-哌啶酮可由β-苯乙胺和丙烯酸酯为原料，经Miachel加成，Dieckman缩合，酸性水解得到(Przemysl Chemiczny，1978，57(3)：131-134；WO2009116084.2009-03-09)。
上述方法中，所用氢化锂铝和三乙酰氧基硼氢化钠等试剂价格昂贵，反应条件比较苛刻，产品质量不稳定。
发明内容
本发明的目的在于克服上述方法的不足，提供一种经济、高效及实用的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法。
本发明所要制备的N-苯乙基-4-苯胺基哌啶，其结构如式I所示：
本发明所提供的制备式所示化合物的方法，其主要步骤是：由N-苯乙基-4-哌啶酮(其结构如式II所示)与苯胺(其结构如式III所示)在乙醇反应介质中，在压力釜中催化剂作用下一锅法氢化还原胺化，制得目标物N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(式I所示化合物)。
本发明所说的制备方法，副产物少，产物纯度好，收率高，成本低。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶0.5～10，更优选的技术方案是：式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1.1～2.5。
在本发明另一个优选的技术方案中，所说的催化剂为Raney Ni、硼化镍、Pd-C(5％或10％Pd-C)等；
更优选的催化剂Raney Ni；
所述的催化剂的用量为式II所示化合物(N-苯乙基-4-哌啶酮)用量的1％～50％(重量)为宜，即：1g～50g/100g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用催化剂0.01g～0.5g。
在本发明又一个优选的技术方案中，所说的反应溶剂，如(但不限于)：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、冰乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]Br)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmIm]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmIm]PF6)等；
本发明推荐使用的有机溶剂是：乙醇、异丙醇和冰乙酸；
所述有机溶剂的建议用量为10mL～20mL/g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用10mL～20mL所述的有机溶剂。
在本发明所述的制备方法中，可采用薄层层析(TLC)判断制备反应的终点(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))；而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶等现有常规的纯化方法进行纯化。
本发明所述的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其具有原料来源广泛，廉价易得，副产物少，产物纯度好，收率高，成本低。
下面通过实施例对本发明进一步阐述，目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所列实施例并不限制本发明的保护范围：
实施例1
N-苯乙基-4-哌啶酮(II)的制备：
丙烯酸甲酯(688.7g，8.0mol)和无水甲醇(480ml)混合后，搅拌30min。冰浴下滴加β-苯乙胺(2)(387.8g，3.2mol)和无水甲醇(320ml)的混合液，控制内温度不超过40℃，滴加完毕，升温至回流搅拌反应8h。冷至室温，减压回收甲醇及过量的丙烯酸甲酯，得淡黄色油状液体N，N-双(β-甲氧羰基乙基)苯乙胺(III)(926.0g，收率98.5％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.27(dd，J＝9.29，5.54Hz，2H)，7.18(t，J＝7.44，7.44Hz，3H)，3.66(s，6H)，2.85(t，J＝7.14，7.14Hz，4H)，2.70(m，4H)，2.45(t，J＝7.13，7.13Hz，4H)。MS-EI(m/z，％)：293(M+，3.5)，189(95)，146(100)，91(10)。
向3000ml三口烧瓶中加入甲苯(300ml)、金属钠丝(22.08g，0.96mol)，升温至110℃，搅拌回流30min，降温至40℃，缓慢滴加无水甲醇(8.0ml)，搅拌15min，滴加N，N-双(甲氧羰基乙基)苯乙胺(III)(235.0g，0.80mol)，控制温度不超过60℃，滴加完毕，加热回流3h。TLC跟踪反应完全，冷却至室温，溶液固化得中间体3，加入25％盐酸(1200ml)，油浴回流5h，TLC跟踪反应完全，冷却至室温，搅拌过夜，分去甲苯层，冰浴条件下用40％氢氧化钠调节水层pH＝12，析出大量淡黄色结晶固体，冷却，抽滤，石油醚重结晶得淡黄色结晶1-苯乙基-4-哌啶酮4(145g，收率89.5％)，mp：54.6-56.2℃。
1HNMR(400MHz)δ：7.28(t，5H)，2.86(dd，J＝13.81，7.87Hz，6H)，2.75(m，2H)，2.50(t，J＝6.11，6.11Hz，4H)。MS-EI(m/z，％)：203(M+，2.0)，112(100)，91(5)。
实施例2
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
向2L压力釜中加入N-苯乙基-4-哌啶酮(54g，0.266mol)，苯胺(27.54，0.296mol)，冰乙酸(3.0ml)，干燥的3A分子筛(75g)，无水乙醇(1000ml)，3146型Raney-Ni(20g)，用氮气驱尽釜内空气后，通入氢气(压力0.4MPa)，于60℃反应2h。降至室温，抽滤除去固体得浅黄色色溶液，减压蒸除乙醇，加石油醚(20ml)，冷却析晶，抽滤得白色结晶I 65.6g，收率88.1％，mp：99-101℃；含量99.5％(HPLC)；
1HNMR(400MHz)δ：7.27(m，2H)，7.19(dd，J＝7.44，3.43Hz，3H)，7.15(m，2H)，6.67(t，J＝7.30，7.30Hz，1H)，6.58(d，J＝7.76Hz，2H)，3.65(m，1H)，3.30(s，1H)，2.94(d，J＝11.70Hz，2H)，2.80(dd，J＝10.17，6.31Hz，2H)，2.60(m，2H)，2.18(t，J＝10.50，10.50Hz，H)，2.07(d，J＝12.23Hz，2H)，1.49(dt，J＝13.60，13.56，3.49Hz，2H)；
MS-EI(m/z，％)：280(M+，5.0)，189(90)，146(100)，91(8)。
实施例3
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除以甲醇(1000ml)替代无水乙醇(1000ml)外，其它同实施例2得白色结晶I 67g，收率89.9％，mp：99-101℃；含量99.7％(HPLC)；
1HNMR(400MHz)δ：7.27(m，2H)，7.19(dd，J＝7.44，3.43Hz，3H)，7.15(m，2H)，6.67(t，J＝7.30，7.30Hz，1H)，6.58(d，J＝7.76Hz，2H)，3.65(m，1H)，3.30(s，1H)，2.94(d，J＝11.70Hz，2H)，2.80(dd，J＝10.17，6.31Hz，2H)，2.60(m，2H)，2.18(t，J＝10.50，10.50Hz，H)，2.07(d，J＝12.23Hz，2H)，1.49(dt，J＝13.60，13.56，3.49Hz，2H)；
MS-EI(m/z，％)：280(M+，5.0)，189(90)，146(100)，91(8)。
实施例4
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除以异丙醇(1000ml)替代无水乙醇(1000ml)外，其它同实施例2得白色结晶I(66.5g，收率89.3％)，mp：99-101℃；含量99.7％(HPLC)。
实施例5
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除将3146型Raney-Ni用量由20g改为10g、反应时间延长为5小时外，其它同实施例2得白色结晶I(67.2g，收率90.2％)，mp：99-101℃；含量99.3％(HPLC)。
实施例6
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)的制备：
除将氢气压力0.4MPa增大到0.6MPa，反应温度升至80℃，反应时间缩短为1h外，其它同实施例2得白色结晶I(65.7g，收率88.2％)，mp：98-100℃；含量98.9％(HPLC)。
Claims (11)
1.一种制备如式I所示化合物N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其主要步骤是：在压力釜中，催化剂作用下，由式II所示化合物N-苯乙基-4-哌啶酮与式III所示化合物苯胺在反应介质中，加热催化氢化还原胺化，制得目标物I；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，催化剂为：Raney Ni、硼化镍、Pd-C(5％或10％Pd-C)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，更优选的催化剂为：Raney Ni。
4.如权利要求1～3所述的方法，其特征在于，其中，还原剂为氢气。
5.如权利要求1～4所述的方法，其特征在于，其中，氢气压力为0.1-1MPa。
6.如权利要求1～5所述的方法，其特征在于，其中反应温度为：50-100℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶0.5～10。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，式II所示化合物与式III所示化合物的更优选的摩尔比为1∶1.1～2.5。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所说的有机溶剂是：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、冰乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]Br)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmIm]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmIm]PF6)。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，其中所说的优选的有机溶剂是：乙醇、异丙醇和冰乙酸。
11.如权利要求9～10中任意一项所述的方法，其特征在于，其中所述有机溶剂的用量为10mL～20mL/g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用10mL～20mL所述的有机溶剂。
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|---|---|---|---|---|
| EP0160422A1 (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-06 | Anaquest, Inc. | N-Aryl-N-(4-Piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US5276193A (en) * | 1989-08-01 | 1994-01-04 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Process for preparing N-alkyl-substituted aminophenols |
| CN1428607A (zh) * | 2001-11-16 | 2003-07-09 | 兰多克斯实验室有限公司 | 检测或定量测定芬太尼的代谢物或芬太尼类似物的代谢物的方法和试剂盒 |
| JP2005170917A (ja) * | 2003-12-08 | 2005-06-30 | Yasuo Kikukawa | アミンボランを用いるアミン類の製造法 |
| WO2006055321A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Process of making fentanyl intermediates |
| US20100016365A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 4-amino-piperidines |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0160422A1 (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-06 | Anaquest, Inc. | N-Aryl-N-(4-Piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US5276193A (en) * | 1989-08-01 | 1994-01-04 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Process for preparing N-alkyl-substituted aminophenols |
| CN1428607A (zh) * | 2001-11-16 | 2003-07-09 | 兰多克斯实验室有限公司 | 检测或定量测定芬太尼的代谢物或芬太尼类似物的代谢物的方法和试剂盒 |
| JP2005170917A (ja) * | 2003-12-08 | 2005-06-30 | Yasuo Kikukawa | アミンボランを用いるアミン類の製造法 |
| WO2006055321A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Process of making fentanyl intermediates |
| US20100016365A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 4-amino-piperidines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PAK, JIN SOK，等: "Synthesis of fentanyl citrate by Thorpe-Ziegler reaction", 《CHOSON MINJUJUUI INMIN KONGHWAGUK KWAHAGWON TONGBO》, vol. 3, 31 December 1996 (1996-12-31) * |
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