CN103588699B - (r)-3-氨基哌啶(i)的不对称合成方法及相关中间体 - Google Patents

(r)-3-氨基哌啶(i)的不对称合成方法及相关中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，是将式(III)化合物还原得到式(II)化合物，然后将式(II)化合物脱除手性辅基和氨基保护基得到(R)-3-氨基哌啶(I)，

Description

(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法及相关中间体
技术领域
本发明涉及(R)-3-氨基哌啶技术领域，更具体地，涉及(R)-3-氨基哌啶化学合成技术领域，特别是指一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法及相关中间体。
背景技术
(R)-3-氨基哌啶(I)是一种重要的医药中间体，主要用来合成二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，如阿格列汀(Alogliptin)，利拉利汀（Linagliptin）等降血糖药物。迄今为止，报道合成(R)-3-氨基哌啶(I)的文献较多。
PCT专利申请公布文本WO2007075630和WO2008028654中，以3-氨基吡啶为起始原料，经过催化氧化、拆分和成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐，如反应路线1所示。这种方法虽然路线简洁，但是吡啶的催化氢化要用到比较昂贵的催化剂以及较高的压力，对工业生产来说不太方便；而且拆分浪费了一半的异构体，不但使生产成本成倍上升，而且造成废弃异构体排放。
反应路线1
文献(Adv.Synth.Catal.2008,350(6),807-812)报道以烟酰胺为原料，通过催化氢化、胺基Boc保护、Hoffmann降解、拆分和脱Boc保护，成盐五步反应得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。虽然原料烟酰胺比3-氨基吡啶易得，但这条路线面临的问题基本上与反应路线1中的一样，没有实质的进步。
PCT专利申请公布文本WO2008102720中，外消旋的N-苄基-3-哌啶甲酰胺通过酶拆分得到(R)-N-苄基-3-哌啶甲酰胺，经过霍夫曼重排、氢化脱苄，成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。如反应路线2所示。
反应路线2
这条路线虽然采用了酶拆分，但仍然会产生一半的废弃异构体；另外原料N-苄基-3-哌啶甲酰胺也不易得。中国专利申请CN101565397中，以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，通过胺基保护、氨解、Hoffmann降解、拆分、脱保护基成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。虽然3-哌啶甲酸乙酯通过在氮原子上保护，再经过转氨酶拆分比3-氨基哌啶直接拆分效果好，但是基本的反应过程与反应路线2相差不大。
文献(Bioorgan.Med.Chem.2006，14(12);4158-4181.)报道，以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，在-78~-45℃的条件下与二氯亚砜反应，再通过强碱性阴离子交换树脂(AmberliteIRA-400)得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品，经过纯化后用四氢铝锂还原得到(R)-3-氨基哌啶，与盐酸反应后成盐酸盐。如反应路线3所示。
反应路线3
这套方法虽然不用拆分，但D-鸟氨酸价格偏高，而且反应过程是在低温条件下进行，并且通过强碱性阴离子交换树脂合成其中间产物，还要使用四氢铝锂作还原剂，均增加了工业化生产成本。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法及相关中间体，该(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法工艺合理，路线简洁，利用手性诱导以较高的ee值得到了所要的产品，而且原料便宜，无需拆分，实现了无废弃异构体排放，适合于大规模工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明首先提供了一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，如反应路线4所示。式(IV)的3-哌啶酮化合物与手性胺(R)-1-苯胺发生脱水反应，先得到式(III)的手性烯胺化合物，式(III)在雷尼镍或钯碳的催化下氢化，得到de值很高的手性结构的式(II)化合物，最后式(II)的化合物进一步催化氢化除去甲基苄胺的手性辅基以及氨基保护基，从而得到了(R)-3-氨基哌啶(I)。
反应路线4
其中，R为氨基保护基，包括C1-4烷氧羰基或苄基。
烯胺结构的式(III)不能稳定的分离、纯化，一般是通过一锅法，在生成式(III)之后直接氢化得到式(II)的化合物。从式(IV)的3-哌啶酮化合物至式(II)的手性胺化合物，所用的溶剂为C1-4的醇或苯，特别是甲醇、乙醇；催化氢化所用的催化剂可以是雷尼镍或钯催化剂，如钯碳；反应温度为0~80℃；氢化的氢气压力为1~10个大气压。
通过手性的(R)-1-苯乙胺诱导生成的式(II)的化合物具有较高的de值，虽然如此，还可以通过成盐、结晶等方法，进一步提高式(II)的化合物de值。本发明将式(II)的化合物做成盐酸盐、马来酸盐、草酸盐等，发现式(II)的草酸盐能很高的提高其de值，达到99%以上。
将式(II)化合物脱除手性辅基和氨基保护基即可制备得到(R)-3-氨基哌啶(I)，手性辅基通过催化氢化的方法脱除，催化氢化所用的溶剂为C1-4的醇、醋酸及其混合溶剂，反应温度为0~80℃；催化氢化所用的催化剂为5%或10%的钯碳；氢化的压力为1~10个大气压。脱除R保护基根据具体情况而定，若R为苄基，可以在上步氢化时一起脱除；若R为C1-4烷氧羰基，一般在酸性介质中脱除。
式(II)的化合物继续氢化、脱保护得到(R)-3-氨基哌啶(I)或其盐，ee值与式(II)的de值一致，大于99%。
本发明还涉及一种化合物以及其盐，所述化合物的结构式如式(II)所示：
其中，R为氨基保护基，特别是通过水解或氢化可脱除的C1-4烷氧羰基或苄基。
较佳地，所述R为叔丁氧羰基，所述化合物为草酸盐。
本发明的有益效果具体在于：
1、以便宜易得的3-哌啶酮(IV)与手性胺(R)-1-苯乙胺为起始原料，通过还原胺化反应并脱除手性辅基和氨基保护基等简单的反应，制备得到具有较高对映纯度的(R)-3-氨基哌啶(I)。该方法利用手性诱导的不对称合成工艺，过程中不需要拆分，不产生废弃异构体，工艺操作简单，既经济又环保，适合工业化大规模生产。
2、本发明还涉及式(II)所示结构的新化合物，并可以通过成盐结晶等手段进一步提高其de值，从而得到高ee值的(R)-3-氨基哌啶(I)。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
实施例1：(R)-3-((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1-3）的制备
在氮气保护下，将1-叔丁氧羰基哌啶-3-酮（1-1）（常州达欧化工有限公司）10.0g和R-(+)-α-甲基苄胺（1-2）（广德科苑化工有限公司）7.3g加入到60mL乙醇中，于80℃回流3小时。反应结束降至室温，向体系中加入1.0g的Ranny-Ni（雷尼镍），30公斤压力室温反应48小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，柱层析纯化得到淡黄色液体(R)-3-((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1-3）12.4g，de值：93.2%。将所得的化合物（1-3）与草酸成盐结晶，得到白色草酸盐晶体13.7g，总收率：69.3%，de值：99.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,4H),7.28-7.22(m,1H),3.97(q,J=6.6Hz,1H),3.83(s,1H),3.67-3.54(m,1H),3.10-2.97(m,1H),2.97-2.82(m,1H),2.40(s,1H),1.76-1.68(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.48(s,9H),1.36-1.32(m,2H),1.35(d,J=6.0Hz,3H).MS(ESI)m/z=305(M++1).
实施例2：(R)-1-苄基-N-((R)-1-苯基乙基)哌啶-3-胺（2-2）的制备
在氮气保护下，将1-苄基哌啶-3-酮（2-1）（常州达欧化工有限公司）5.0g和R-(+)-α-甲基苄胺（1-2）（广德科苑化工有限公司）4.0g加入到50mL苯中，于80℃回流分水3小时。反应结束降至室温，向体系中加入1.0g的钯碳，40公斤压力室温反应48小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，柱层析纯化得到淡黄色液体(R)-1-苄基-N-((R)-1-苯基乙基)哌啶-3-胺（2-2）6.4g，de值：35%。将所得的化合物（2-2）与草酸成盐结晶，得到白色草酸盐晶体4.5g，总收率：44.3%，de值：98.4%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.26(m,6H),7.22(dd,J=13.0,6.3Hz,4H),3.84(dq,J=41.0,6.5Hz,1H),3.56–3.38(m,2H),2.62(dd,J=29.2,20.6Hz,1H),2.51(dd,J=9.7,6.0Hz,2H),2.24–1.89(m,2H),1.53–1.38(m,1H),1.30(dd,J=10.0,6.6Hz,3H),1.17(t,J=17.9Hz,1H).MS(ESI)m/z=295(M++1).
实施例3：(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3-1）的制备
将(R)-3-((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1-3）10.0g和Pd/C 1.0g加入到40mL乙醇和40mL醋酸的混合溶液中，30公斤压力室温反应48小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，得到淡黄色粘稠液体(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3-1）5.4g，收率：82.1%，产品直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,6H),4.03(d,J=11.6Hz,1H),3.74(d,J=6.7Hz,1H),3.12(s,1H),3.04-2.84(m,2H),1.73(s,1H),1.56(dd,J=24.6,11.9Hz,2H),1.45(s,9H),1.36-1.16(m,2H).MS(ESI)m/z=201(M++1).
实施例4：(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐（4-1）的制备
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3-1）5.4g加入到30mL，2mol/L的HCl-乙醇溶液中，室温搅拌过夜。反应结束，有固体析出，过滤，少量乙醇洗涤，真空干燥得到白色固体(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐（4-1）4.1g，收率：87.8%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,2H),8.65(s,3H),3.43(d,J=11.3Hz,2H),3.18(d,J=12.2Hz,1H),2.90(t,J=11.2Hz,1H),2.76(t,J=11.7Hz,1H),2.05(d,J=11.7Hz,1H),1.87(d,J=12.1Hz,1H),1.74(d,J=11.9Hz,1H),1.61(d,J=11.3Hz,1H).MS(ESI)m/z=101(M++1).
实施例5：(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐（4-1）的制备
将(R)-1-苄基-N-((R)-1-苯基乙基)哌啶-3-胺（2-2）草酸盐4.5g和Pd/C 0.5g加入到40mL醋酸的溶液中，30公斤压力室温反应24小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，得到淡黄色粘稠液体。再将黄色粘稠液体溶于5mL无水乙醇，并滴加盐酸/乙醇溶液形成盐酸盐，滤出析出的固体，用少量乙醇洗涤，真空干燥得到白色固体(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐（4-1）1.7g，收率：83.3%。谱图数据见实施例4。
实施例6：(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐（4-1）的制备
将(R)-1-苄基-N-((R)-1-苯基乙基)哌啶-3-胺（2-2）草酸盐8.3g和Pd/C 0.8g加入到80mL乙醇溶液中，在30公斤压力下，升温至80℃反应48小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，得到淡黄色粘稠液体。再将黄色粘稠液体溶于8mL无水乙醇，并滴加盐酸/乙醇溶液形成盐酸盐，滤出析出的固体，用少量乙醇洗涤，真空干燥得到白色固体(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐（4-1）3.0g，收率：79.1%。谱图数据见实施例4。
本发明设计了新的不对称合成路线来合成(R)-3-氨基哌啶(I)，通过3-哌啶酮与手性胺(R)-1-苯胺还原胺化反应并脱除手性辅基和氨基保护基制备得到。该方法利用手性诱导，以较高的ee值得到了所要的产品。而且原料便宜易得，不需要拆分，适合工业化大规模生产。
综上所述，本发明的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法工艺合理，路线简洁，利用手性诱导以较高的ee值得到了所要的产品，而且原料便宜，无需拆分，实现了无废弃异构体排放，适合于大规模工业化生产。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，将式(III)化合物还原得到式(II)化合物，然后将式(II)化合物脱除手性辅基和氨基保护基得到(R)-3-氨基哌啶(I)，
其中，R为氨基保护基；
所述还原采用催化氢化方法；
所述催化氢化方法采用的催化剂为雷尼镍，溶剂为C1-4的醇或苯，反应温度为0～80℃。
2.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基或苄基。
3.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，式(III)化合物通过3-哌啶酮(IV)与手性胺(R)-1-苯乙胺在适当的溶剂中脱水反应制备得到，
其中，R为氨基保护基。
4.根据权利要求3所述的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，所述的氨基保护基包括通过水解或氢化可脱除的C1-4烷氧羰基或苄基。
5.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，所述脱除手性辅基采用催化氢化方法。
6.根据权利要求5所述的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化方法采用的催化剂为钯碳，溶剂为C1-4的醇、醋酸及其混合溶剂，反应温度为0～80℃。
7.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，氨基保护基脱除采用催化氢化方法或酸性介质脱除。
8.根据权利要求3所述的(R)-3-氨基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，所述溶剂为C1-4的醇或苯。
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