CN102887890B - 一种坎地沙坦酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种坎地沙坦酯的合成方法，通过酯化反应，还原反应，烷氧羰基化反应，硝基化反应，N-烷基化反应，催化氢化反应，环合反应，水解反应，缩合反应，脱保护反应合成坎地沙坦酯。本发明起始原料为2-硝基-苯甲酸，避免了使用叠氮化钠及四氮唑环的合成，在缩合反应中使用活化剂四丁基溴化铵，催化氢化反应中使用钯碳，整个反应体系条件温和，选择了适合的结晶溶剂，因此减少了杂质的出现，降低了成本，降低了环境污染，提高了收率和产品质量，适合于规模化生产。

Description

一种坎地沙坦酯的合成方法
技术领域
    本发明涉及一种坎地沙坦酯的合成方法。 
背景技术
    坎地沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，直接作用于AT1受体发挥降压作用。目前，已上市的坎地沙坦酯作为坎地沙坦的前药，具有疗效好，耐受性好，副作用小的特点，是非常有前景的降血压药物。 
坎地沙坦酯的结构如下： 
已有的坎地沙坦酯的合成方法主要有专利CN 1361101A，CN 1510031A。
CN 1361101A如路线1所示： 
路线1
    该路线通过N-烷基化反应，脱保护反应，还原反应，环合反应，水解反应，缩合反应，环合反应（环合四氮唑）合成坎地沙坦酯。其中缩合反应使用的1-碘乙基环己基碳酸酯是不稳定的化合物，运输成本与制备成本都较高，且不易保存；四氮唑的环合是一个高温反应，易产生大量副产物，对产品的质量与收率均产生不利影响。
CN 1510031A如路线2所示： 
路线2
该路线中，重排反应易产生大量异构体，不易除去；由于氨基上保护基为叔丁氧羰基，因此增加了一步去保护反应，延长了反应路线；还原反应中采用二氯化锡二水化合物作还原剂，含重金属的废水废渣对环境损坏过大；在化合物与1-氯乙基环己基碳酸酯的缩合反应中，未使用催化剂，反应时间过长，收率过低，不利于规模化生产。
 此外， CN 1970554A中所述坎地沙坦酯的合成方法，是以2-乙氧基-1-（4＇-卤代苯基）甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-［［（环己氧基）羰基］氧］乙酯为起始原料，该原料价格昂贵，不适于规模化生产，且在该专利中脱保护所用酸化剂为强酸，易产生大量难以除去的杂质，影响产品质量。 
已过保护期的公开专利CN 1147515A为日本武田药业申请的原研专利，该专利中有氨基上脱保护这一步，增加了反应步骤，难于降低成本，且在硝基还原中使用重金属还原剂，不利于环境保护。 
发明内容
    本发明的目的在于提供了一条不同于以往的完整的坎地沙坦酯及其中间体的合成路线，本路线均采用常规反应条件，废水废渣易回收处理，因采用合适的反应条件，能源利用率高，收率高，副产物少，成本降低，适合于规模化生产，有利于环境保护。 
本发明的上述目的是通过如下的反应路线和反应步骤实现的： 
。
上述反应式中，R为C1-C6的低级烷基，优选为甲基或乙基。 
（1）以2-硝基-苯甲酸（Ⅰ）为起始原料，在催化剂作用下与醇发生酯化反应生成2-硝基-苯甲酸酯（Ⅱ）。 
（2）化合物Ⅱ在还原剂作用下发生还原反应生成2-氨基-苯甲酸酯（Ⅲ）。 
（3）化合物Ⅲ在碱性条件下与烷氧羰基化试剂反应生成2-乙氧羰基-氨基-苯甲酸酯（Ⅳ）；化合物Ⅳ在一定温度下与硝酸乙酰酯发生硝化反应生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸酯（Ⅴ）。 
（4）化合物Ⅴ与N-（三苯基甲基）-5-（4’-溴甲基联苯-2-基）四氮唑在一定的有机溶剂中发生N-烷基化反应生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-硝基苯甲酸酯（Ⅵ）。 
（5）化合物Ⅵ在还原剂作用下发生还原反应生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-氨基苯甲酸酯（Ⅶ）。 
（6）化合物Ⅶ在催化条件下发生咪唑环的环合反应生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸酯（Ⅷ）。 
（7）化合物Ⅷ在碱性条件下水解生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸（Ⅸ）；化合物Ⅸ与1-氯乙基环己基碳酸酯在活化剂作用下缩合生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰基氧基)乙酯（Ⅹ）。 
（8）化合物Ⅹ在甲苯、甲醇混合溶剂中脱保护生成坎地沙坦酯。
在本发明中，步骤1采用的催化剂可以包括但不限于：浓硫酸、磷酸、固体酸催化剂、杂多酸催化剂，优选为浓硫酸；采用的醇为C1-C6的低级醇，优选为甲醇或乙醇。 
在本发明中，步骤3的烷氧羰基化反应中的碱优选为醇钠，烷氧羰基化试剂优选为氯甲酸乙酯；硝基化反应采用的硝基化试剂是硝酸乙酰酯，反应温度为-10℃~0℃。 
进一步的，在本发明中，步骤4的N-烷基化反应采用的溶剂为乙腈，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，吡啶其中的一种或两种混合溶剂。 
在本发明中，步骤2和步骤5中采用的还原剂为Pt/C，步骤6中采用的催化剂是冰醋酸。 
作为优选，在本发明的步骤7中，化合物Ⅸ与1-氯乙基环己基碳酸酯反应，活化剂为四丁基溴化铵，碱性催化剂为碳酸钾。 
此外，在本发明的步骤8中，脱保护后结晶所用溶剂是甲苯与低级醇的混合溶剂，所述低级醇优选为甲醇，更优选坎地沙坦酯：甲苯：甲醇=1：2~4：0.1~0.4的重量/体积比，加入甲苯、甲醇，冷却结晶。优选坎地沙坦酯：甲苯：甲醇=1：3：0.3。 
本发明的另一目的是提供两种合成坎地沙坦酯的中间体，其结构分别如式Ⅵ和式Ⅶ所示： 
         
式Ⅵ                                  式Ⅶ。
本发明的有益效果在于： 
1、起始原料2-硝基-苯甲酸市场价格便宜，市场储备丰富，大幅度降低成本。
2、步骤3反应的催化剂，原料及温度的选择，提高了反应收率，并减少了副产物的生成。 
3、步骤2与步骤5产生的废水废渣易于回收处理，不会造成重金属作还原剂所带来的污染。 
4、化合物Ⅶ氨基保护基为乙氧羰基，在环合时降低了成本，减少了副产物的生成。
5、步骤7在缩合反应中采用的1-氯乙基环己基碳酸酯便宜易得，降低了生成成本；采用四丁基溴化铵作活化剂提高了反应效率。 
6、步骤8在脱保护反应中使用低级脂肪醇与甲苯混合溶剂结晶，提高坎地沙坦酯的收率与含量。 
附图说明
图1为本发明中化合物IX的红外谱图。 
图2为本发明中化合物X的红外谱图。 
图3为本发明中坎地沙坦酯样品的红外谱图。 
图4为本发明中坎地沙坦酯对照品的红外谱图。 
具体实施方式
实施例1  2-硝基-苯甲酸甲酯的制备 
将100g 2-硝基-苯甲酸、600ml 甲醇加入反应瓶中，降温至0℃~5℃，在该温度下缓慢滴加20ml 浓硫酸，滴完后升温至回流反应10h，反应物浓缩至干，加入乙醚结晶，抽滤，得2-硝基-苯甲酸甲酯乳白色固体106.8g ，收率为98.6%。
实施例2  2-氨基-苯甲酸甲酯的制备 
将100g 2-硝基-苯甲酸甲酯、800ml乙酸乙酯装入高压反应瓶中，加入10%钯碳2.4g，升温至65℃~70℃，通入6atm氢气，反应5h，抽滤，浓缩至干，加入甲苯结晶，抽滤，得2-氨基-苯甲酸甲酯白色固体78.9g，收率为94.5%。
实施例3  2-乙氧羰基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的制备 
    将70g 2-氨基-苯甲酸甲酯、400ml氯仿加入反应瓶中，搅拌下加入75g氯甲酸乙酯，再加入38g乙醇钠，回流反应5h，冷却抽滤，水洗2次，干燥，浓缩，得2-乙氧羰基-氨基-苯甲酸甲酯油状物；将所得油状物加入反应瓶中，加入500ml二氯甲烷，搅拌降温至-10℃~0℃，加入58g碳酸钾，保持温度在-10℃~0℃滴加200ml二氯甲烷稀释的56g硝酸乙酰酯，滴加完毕后，常温反应2h，抽滤，水洗3次，浓缩，加入乙酸乙酯结晶，抽滤，得2-乙氧羰基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯黄色固体102g，收率为82.2%。
实施例4  2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备 
将90g 2-乙酰氧羰基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、900ml 甲苯加入反应瓶中，搅拌下加入58g 碳酸钾，189g N-（三苯基甲基）-5-（4’-溴甲基联苯-2-基）四氮唑，回流反应20h，冷却抽滤，水洗3次，浓缩，加入乙醚结晶，抽滤，得2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-硝基苯甲酸甲酯淡黄色固体208g，收率为83.2%。
实施例5  2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制备 
将100g 2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-硝基苯甲酸甲酯、1000ml 乙酸乙酯加入高压反应瓶中，加入10%钯碳2.8g，升温至65℃~70℃，通入6atm氢气，反应4h，抽滤，浓缩，加入乙醚结晶，抽滤，得2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯白色固体91.6g，收率为95.4%。
实施例6  2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备 
将90g 2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯、320ml 冰醋酸、200ml 乙酸乙酯加入反应瓶中，回流反应2h，浓缩成油状物，加入甲醇结晶，抽滤，得2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯白色固体75.6g，含量为95.8%，收率为86.1%。
实施例7  2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰基氧基)乙酯的制备 
将70g 2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯、400ml 乙醇加入反应瓶中，搅拌下加入200ml 2mol/L的NaOH溶液，回流反应3h，浓缩成油状物；将23.8g 1-氯乙基环己基碳酸酯、500ml DMF、3.7g 四丁基溴化铵加入反应瓶中，搅拌30min，加入油状物2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸、13.2g 碳酸钾，升温至65℃~70℃反应4h，冷却抽滤，加入乙酸乙酯500ml、水500ml，搅拌分层，有机层浓缩至干，加入乙醇结晶，抽滤，得2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰基氧基)乙酯白色固体76.5g，含量为93.7%，收率为89.2%。
实施例8  坎地沙坦酯的制备 
将70g 2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰基氧基)乙酯、350ml 甲苯、700ml 甲醇加入反应瓶中，回流反应2h，浓缩，加入150ml 甲苯、15ml甲醇结晶，抽滤，得坎地沙坦酯粗品43.6g，含量为98.3%，收率为87%。

Claims (11)

1.一种坎地沙坦酯的合成方法，包括如下的合成路线和步骤：
；
上述反应式中，R为C1-C6的低级烷基；
（1）以2-硝基-苯甲酸（Ⅰ）为起始原料，在浓硫酸、磷酸、固体酸催化剂或杂多酸催化剂任意一种作用下与醇发生酯化反应生成2- 硝基-苯甲酸酯（Ⅱ）；
（2）化合物Ⅱ在Pt/C作用下发生还原反应生成2-氨基-苯甲酸酯（Ⅲ）；
（3）化合物Ⅲ在碱性条件下与烷氧羰基化试剂反应生成2-乙氧羰基-氨基-苯甲酸酯（Ⅳ）；化合物Ⅳ在一定温度下与硝酸乙酰酯发生硝基化反应生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸酯（Ⅴ）；其中烷氧羰基化反应采用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，乙醇钠，甲醇钠或三乙胺中任意一种；
（4）化合物Ⅴ与N-（三苯基甲基）-5-（4’-溴甲基联苯-2-基）四氮唑在一定的有机溶剂中发生N-烷基化反应生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-硝基苯甲酸酯（Ⅵ）；
（5）化合物Ⅵ在Pt/C作用下发生还原反应生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-氨基苯甲酸酯（Ⅶ）；
（6）化合物Ⅶ在催化条件下发生咪唑环的环合反应生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸酯（Ⅷ）；
（7）化合物Ⅷ在碱性条件下水解生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸（Ⅸ）；化合物Ⅸ与1-氯乙基环己基碳酸酯在活化剂作用下缩合生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰基氧基)乙酯（Ⅹ）；
（8）化合物Ⅹ在甲苯、甲醇混合溶剂中脱保护生成坎地沙坦酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1采用的催化剂浓硫酸；采用的醇为C1-C6的低级醇。
3.如权利要求2所述的方法，其中步骤1采用的醇为甲醇或乙醇。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中步骤3的烷氧羰基化反应采用乙醇钠或甲醇钠；采用的烷氧羰基化试剂为氯甲酸乙酯，溴甲酸乙酯或碳酸二乙酯；化合物Ⅳ与硝酸乙酰酯反应温度为-10℃-25℃。
5.如权利要求4所述的方法，其中步骤3中化合物Ⅳ与硝酸乙酰酯反应温度为-10℃-0℃。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤4的N-烷基化反应溶剂为乙腈，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，吡啶其中的一种或两种混合溶剂。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤7化合物Ⅸ与1-氯乙基环己基碳酸酯反应，活化剂为四丁基溴化铵，碱性催化剂为碳酸钾。
8.如权利要求1所述的方法，步骤8中，坎地沙坦酯：甲苯：甲醇=1：2-4：0.1-0.4的重量/体积比。
9.如权利要求8所述的方法，其中步骤8中脱保护结束后加入甲苯、甲醇冷却结晶；加入量为坎地沙坦酯：甲苯：甲醇=1：3：0.3。
10.一种合成坎地沙坦酯的中间体，其结构如式Ⅶ：
式Ⅶ
其中R为C1-C6的低级烷基。
11.权利要求10所述的中间体在合成坎地沙坦酯中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109851612A (zh) * 2019-01-30 2019-06-07 浙江省食品药品检验研究院 一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法
CN109776503A (zh) * 2019-01-30 2019-05-21 浙江省食品药品检验研究院 一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法
CN109734704A (zh) * 2019-01-30 2019-05-10 浙江省食品药品检验研究院 一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法
CN111747902B (zh) * 2020-06-29 2022-08-09 浙江天宇药业股份有限公司 一种坎地沙坦酯中间体及其应用
CN115322175A (zh) * 2022-09-20 2022-11-11 安徽美诺华药物化学有限公司 一种坎地沙坦的合成工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1425654A (zh) * 2003-01-07 2003-06-25 江苏省药物研究所 一种2－烷氧基苯并咪唑类化合物的制备方法
CN101781286A (zh) * 2010-01-28 2010-07-21 青岛黄海制药有限责任公司 一种制备坎地沙坦酯的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102391254B (zh) * 2011-12-16 2013-03-13 珠海润都制药股份有限公司 一种坎地沙坦的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1425654A (zh) * 2003-01-07 2003-06-25 江苏省药物研究所 一种2－烷氧基苯并咪唑类化合物的制备方法
CN101781286A (zh) * 2010-01-28 2010-07-21 青岛黄海制药有限责任公司 一种制备坎地沙坦酯的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李毅.几种萜类天然产物及抗高血压药物的合成研究.《中国博士学位论文全文数据库，工程科技I辑》.2007,B016-30. *
苏国强等.坎地沙坦的合成方法研究.《中国药科大学学报》.2005,第36卷(第2期),第190-192页. *

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Owner name: EMEISHAN HONGSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: EMEISHAN TLS PHARMACEUTICAL CO LTD

CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Lu Chengxian

Inventor after: Tian Jianhong

Inventor after: Che Shangze

Inventor after: Qiao Zaiyin

Inventor after: Tu Liang

Inventor before: Yu Zemin

Inventor before: Tu Liang

Inventor before: Ge Shaoyong

Inventor before: Qiao Zaiyin

Inventor before: Chen Liyang

Inventor before: Huang Jianjun

Inventor before: Gao Bin

Inventor before: He Haibing

Inventor before: Ji Jian

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YU ZEMIN TU LIANG GE SHAOYONG QIAO ZAIYIN CHEN LIYANG HUANG JIANJUN GAO BIN HE HAIBING JI JIAN TO: LU CHENGXIAN TIAN JIANHONG CHE SHANGZE QIAO ZAIYIN TU LIANG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 614200 processing and warehousing logistics park, Hongxing Industrial Zone, victory Town, Mount Emei, Leshan, Sichuan

Patentee after: Mount Emei Hong Noboru medicine company limited-liability company

Address before: 614200 processing and warehousing logistics park, Hongxing Industrial Zone, victory Town, Mount Emei, Leshan, Sichuan

Patentee before: Emeishan TLS Pharmaceutical Co., Ltd.

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