CN109776503A - 一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法 - Google Patents

一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法，所述坎地沙坦酯晶体的X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.0±0.2、6.7±0.2、8.1±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.6±0.2、11.6±0.2、12.1±0.2、12.8±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.3±0.2、23.7±0.2、25.0±0.2、26.2±0.2、27.7±0.2、28.7±0.2、29.2±0.2、30.3±0.2、31.0±0.2、31.5±0.2、31.7±0.2、32.7±0.2、33.4±0.2、34.7±0.2、35.0±0.2、36.2±0.2、37.9±0.2、40.1±0.2、41.5±0.2、43.7±0.2、44.9±0.2、45.2±0.2、46.4±0.2、47.7±0.2、50.2±0.2处有衍射峰。本发明坎地沙坦酯晶体具备纯度高及更好的稳定性、溶解度及结晶性等优点，其制备方法是通过反溶剂法来实现的，该方法简单，适于工业化生产。

Description

一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物结晶技术领域，具体涉及一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法。
背景技术
由于同一药物不同晶型之间在理化性质(如溶解度、溶出速度、稳定性、流动性、抗压缩性等)上存在差异，而晶型药物的理化性质与药物的生物利用度及临床疗效相关，因此研究固体药物的多晶型就成为药物研发过程中不可忽视的重要研究内容之一。
坎地沙坦酯，化学名称为(±)-1-[(环己氧基)羰基氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，是一种高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血压药，其结构式为：
现有的市售及专利(如WO2004085426、CN100400536)公开的坎地沙坦酯晶体，其在稳定性、溶解度、结晶性等性能指标及生产工艺上还存在一定的缺陷。因此，急需寻找到一种具有更好的稳定性、溶解度、结晶性等性能指标，便于工业化生产的坎地沙坦酯晶体，从而提高坎地沙坦酯的药物质量和临床疗效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服背景技术的技术缺陷，提供一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法。本发明坎地沙坦酯晶体具备纯度高及更好的稳定性、溶解度及结晶性等优点，其制备方法是通过反溶剂法来实现的，该方法简单，适于工业化生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
一种坎地沙坦酯晶体，所述坎地沙坦酯晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.0±0.2、6.7±0.2、8.1±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.6±0.2、11.6±0.2、12.1±0.2、12.8±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.3±0.2、23.7±0.2、25.0±0.2、26.2±0.2、27.7±0.2、28.7±0.2、29.2±0.2、30.3±0.2、31.0±0.2、31.5±0.2、31.7±0.2、32.7±0.2、33.4±0.2、34.7±0.2、35.0±0.2、36.2±0.2、37.9±0.2、40.1±0.2、41.5±0.2、43.7±0.2、44.9±0.2、45.2±0.2、46.4±0.2、47.7±0.2、50.2±0.2处有衍射峰。
优选地，所述坎地沙坦酯晶体具有如下的X-射线粉末衍射图谱：
更优选地，所述坎地沙坦酯晶体具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，所述坎地沙坦酯晶体的红外光谱在2993±2cm-1、2941±2cm-1、2862±2cm-1、2700±2cm-1、2615±2cm-1、1752±2cm-1、1716±2cm-1、1614±2cm-1、1575±2cm-1、1548±2cm-1、1475±2cm-1、1439±2cm-1、1417±2cm-1、1388±2cm-1、1348±2cm-1、1329±2cm-1、1316±2cm-1、1282±2cm-1、1241±2cm-1、1214±2cm-1、1157±2cm-1、1117±2cm-1、1075±2cm-1、1033±2cm-1、1003±2cm-1、989±2cm-1、938±2cm-1、914±2cm-1、889±2cm-1、869±2cm-1、858±2cm-1、804±2cm-1、792±2cm-1、762±2cm-1、741±2cm-1、729±2cm-1、693±2cm-1、519±2cm-1处有吸收峰。
优选地，所述坎地沙坦酯晶体的拉曼光谱在1699±2cm-1、1601±2cm-1、1287±2cm-1、1268±2cm-1处有吸收峰。
一种坎地沙坦酯晶体的制备方法，包括如下步骤：将坎地沙坦酯粗品溶于体积比为10∶1.5～10的二氧六环-水的混合溶剂中；加热回流；滴加体积比为1∶1～10的N-甲基吡咯烷酮-水的反溶剂；静置析晶；回收坎地沙坦酯晶体。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明坎地沙坦酯晶体具备纯度高及更好的稳定性、溶解度及结晶性等优点，其制备方法是通过反溶剂法来实现的，该方法简单，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的坎地沙坦酯晶体的X-射线粉末衍射图；
图2为本发明实施例1制得的坎地沙坦酯晶体的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例1制得的坎地沙坦酯晶体的红外光谱图；
图4为本发明实施例1制得的坎地沙坦酯晶体的拉曼光谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例和附图作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1～5所述坎地沙坦酯粗品可以是无定形物或已知的任一晶型，如市售产品或采用如专利WO2004085426、CN100400536所述制备方法制得。
实施例1
称取1.0g坎地沙坦酯粗品置于圆底烧瓶中，加入约25ml二氧六环-水(10∶2)的混合溶剂，加热回流至全部溶解，继续回流2h，放至室温，滴加约5ml N-甲基吡咯烷酮-水(1∶1)的反溶剂，静置过夜，抽滤，所得固体室温干燥，称重，得0.73g。
实施例2
称取1.0g坎地沙坦酯粗品置于圆底烧瓶中，加入约25ml二氧六环-水(10∶2)的混合溶剂，加热回流至全部溶解，继续回流2h，放至室温，滴加约5ml N-甲基吡咯烷酮-水(1∶3)的反溶剂，静置过夜，抽滤，所得固体室温干燥，称重，得0.81g。
实施例3
称取1.0g坎地沙坦酯粗品置于圆底烧瓶中，加入约25ml二氧六环-水(10∶2)的混合溶剂，加热回流至全部溶解，继续回流2h，放至室温，滴加约5ml N-甲基吡咯烷酮-水(1∶7)的反溶剂，静置过夜，抽滤，所得固体室温干燥，称重，得0.79g。
实施例4
称取1.0g坎地沙坦酯粗品置于圆底烧瓶中，加入约25ml二氧六环-水(10∶3)的混合溶剂，加热回流至全部溶解，继续回流2h，放至室温，滴加约5ml N-甲基吡咯烷酮-水(1∶1)的反溶剂，静置过夜，抽滤，所得固体室温干燥，称重，得0.59g。
实施例5
称取1.0g坎地沙坦酯粗品置于圆底烧瓶中，加入约25ml二氧六环-水(10∶7)的混合溶剂，加热回流至全部溶解，继续回流2h，放至室温，滴加约5ml N-甲基吡咯烷酮-水(1∶1)的反溶剂，静置过夜，抽滤，所得固体室温干燥，称重，得0.62g。
结果：
1晶型考察
取实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品，采用粉末X-射线衍射仪进行测定，衍射数据见表1，图谱见图1。
仪器：D8-advance粉末X-射线衍射仪
X射线靶材：Cu
电源：40kv/40mA
衍射角(2θ)扫描范围：3°-80°
步长：0.02°
表1实施例1制得的坎地沙坦酯晶体X-射线粉末衍射数据
由图1可见，经测定发现取实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品的X-射线粉末衍射图显示有不同于已有文献报道的衍射峰，表明本品为新晶体。
同时，本品的衍射峰的峰型尖锐，表明结晶性良好。
2纯度检测
取实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品，采用HPLC法进行测定，色谱条件及制备方法如下，图谱见图2。
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪
色谱条件：
流动相：乙腈-冰醋酸-水(65∶1∶34)
波长：254nm
色谱柱：Venusil MP C18(5μm，4.6×250mm)
供试品配制：称取实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品10mg，置于50ml容量瓶中，用乙腈-水(3∶2)溶解并稀释至刻度，精密量取2ml，置10ml容量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，即得。
采用面积归一化法测得实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品纯度为100％，表明本品纯度好。
3溶解度测定
取实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品适量，研细，置于25℃一定体积的0.1mol/L盐酸溶液中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，持续30分钟，制得过饱和溶液，离心，采用HPLC测定其浓度，即得。不同坎地沙坦酯晶体的溶解度测定结果见表2。
表2不同坎地沙坦酯晶体的溶解度测定结果
结果显示，本品溶解度更好，高于已上市产品和已有专利报道的产品。
4其他特征图谱
4.1红外光谱测定
取实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品，采用KBr压片进行测定，图谱见图3。
仪器：6700Thermo Fisher Nicole红外分光光度计
红外光谱测定结果显示，本品在2993±2cm-1、2941±2cm-1、2862±2cm-1、2700±2cm-1、2615±2cm-1、1752±2cm-1、1716±2cm-1、1614±2cm-1、1575±2cm-1、1548±2cm-1、1475±2cm-1、1439±2cm-1、1417±2cm-1、1388±2cm-1、1348±2cm-1、1329±2cm-1、1316±2cm-1、1282±2cm-1、1241±2cm-1、1214±2cm-1、1157±2cm-1、1117±2cm-1、1075±2cm-1、1033±2cm-1、1003±2cm-1、989±2cm-1、938±2cm-1、914±2cm-1、889±2cm-1、869±2cm-1、858±2cm-1、804±2cm-1、792±2cm-1、762±2cm-1、741±2cm-1、729±2cm-1、693±2cm-1、519±2cm-1处有吸收峰。
4.2拉曼光谱测定
仪器：Invia Rama激光共聚焦显微拉曼光谱仪
取实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品，采用532nm激光光源进行测定拉曼图谱，图谱见图4。
拉曼光谱测定结果显示，本品在1699±2cm-1、1601±2cm-1、1287±2cm-1、1268±2cm-1处有吸收峰。
5晶型稳定性考察
取室温放置3个月的实施例1制得的坎地沙坦酯晶体样品，按照“1晶型考察”的方法进行测定，结果显示放置3个月样品的粉末X-射线衍射图谱与刚制备时的的粉末X-射线衍射图谱中的衍射峰位置一致，表明本品的晶型未发生变化，本品晶型稳定性良好。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种坎地沙坦酯晶体，其特征在于，所述坎地沙坦酯晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.0±0.2、6.7±0.2、8.1±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.6±0.2、11.6±0.2、12.1±0.2、12.8±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.3±0.2、23.7±0.2、25.0±0.2、26.2±0.2、27.7±0.2、28.7±0.2、29.2±0.2、30.3±0.2、31.0±0.2、31.5±0.2、31.7±0.2、32.7±0.2、33.4±0.2、34.7±0.2、35.0±0.2、36.2±0.2、37.9±0.2、40.1±0.2、41.5±0.2、43.7±0.2、44.9±0.2、45.2±0.2、46.4±0.2、47.7±0.2、50.2±0.2处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的一种坎地沙坦酯晶体，其特征在于，所述坎地沙坦酯晶体具有如下的X-射线粉末衍射图谱：
3.如权利要求2所述的一种坎地沙坦酯晶体，其特征在于，所述坎地沙坦酯晶体具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的一种坎地沙坦酯晶体，其特征在于，所述坎地沙坦酯晶体的红外光谱在2993±2cm-1、2941±2cm-1、2862±2cm-1、2700±2cm-1、2615±2cm-1、1752±2cm-1、1716±2cm-1、1614±2cm-1、1575±2cm-1、1548±2cm-1、1475±2cm-1、1439±2cm-1、1417±2cm-1、1388±2cm-1、1348±2cm-1、1329±2cm-1、1316±2cm-1、1282±2cm-1、1241±2cm-1、1214±2cm-1、1157±2cm-1、1117±2cm-1、1075±2cm-1、1033±2cm-1、1003±2cm-1、989±2cm-1、938±2cm-1、914±2cm-1、889±2cm-1、869±2cm-1、858±2cm-1、804±2cm-1、792±2cm-1、762±2cm-1、741±2cm-1、729±2cm-1、693±2cm-1、519±2cm-1处有吸收峰。
5.如权利要求1所述的一种坎地沙坦酯晶体，其特征在于，所述坎地沙坦酯晶体的拉曼光谱在1699±2cm-1、1601±2cm-1、1287±2cm-1、1268±2cm-1处有吸收峰。
6.如权利要求1～5任意一项所述的坎地沙坦酯晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将坎地沙坦酯粗品溶于体积比为10∶1.5～10的二氧六环-水的混合溶剂中；加热回流；滴加体积比为1∶1～10的N-甲基吡咯烷酮-水的反溶剂；静置析晶；回收坎地沙坦酯晶体。
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