CN101781286A

CN101781286A - 一种制备坎地沙坦酯的方法

Info

Publication number: CN101781286A
Application number: CN201010105423A
Authority: CN
Inventors: 祝少良; 赵明媚; 于华芝; 隋宇; 纪存朋; 李永刚
Original assignee: Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-01-28
Filing date: 2010-01-28
Publication date: 2010-07-21
Anticipated expiration: 2030-01-28
Also published as: CN101781286B

Abstract

本发明提供了一种制备坎地沙坦酯的方法，可以解决现有技术存在的反应路线较长、易在药品中残留有毒物质且总收率较低的问题。该方法以2-氨基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过酯化反应、N-烷基化反应、硝基还原反应、环合反应、水解反应、酯化反应和四氮唑保护基去保护反应最终制得坎地沙坦酯。本合成方法步骤简单，收率较高，大大减少了反应过程中有毒产物的参与和产生，减少了废物的释放，有利于清洁生产。

Description

一种制备坎地沙坦酯的方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，涉及一种制备沙坦类高血压药物坎地沙坦酯的方法。

背景技术

坎地沙坦酯，化学名为(±)-2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯。坎地沙坦酯是坎地沙坦的前药，在胃肠道吸收过程中可以完全转化为高活性的坎地沙坦，后者避免了钙拮抗剂的副作用，增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性，具有降压平稳，疗效好，安全性高，副作用小，患者依从性好的特点。它是一种现已上市的非肽类血管紧张素II受体拮抗药物，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月首先在瑞典上市，具有良好的市场前景。

目前，坎地沙坦酯的合成方法主要有以下几种：

方法一：

该方法反应路线较长，总收率较低，另外，有较高毒性的反应物叠氮钠、氯化三丁基锡等参与四氮唑成环过程，不利于生产和劳动保护。

方法二：

该方法直接将含四氮唑基团的中间体接在氨基上减少了部分工艺环节，但其中起始产物3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯对热不稳定，受热易迅速分解，放出大量棕色气体和大量热量，不易储存和使用并且所得到中间体要保证其纯度，需要经过多次重结晶，生产难度较大，最终总收率较低。

方法三：

该方法路线较长，步骤繁琐，也使用了剧毒遇碰撞易爆炸的叠氮钠，增加了有毒物质在药品中的残留，不利于工业上的清洁安全生产。

综上所述，目前还没有一种反应路线较短的、不会导致在药品中残留有毒物质的、提高总收率的制备坎地沙坦酯的方法，

发明内容

本发明提供了一种制备坎地沙坦酯的方法，可以解决现有技术存在的反应路线较长、易在药品中残留有毒物质且总收率较低的问题。

为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案，

一种制备坎地沙坦酯的方法，包含以下步骤：

其中，X为卤素，R为羧基保护基；

化合物I、2-氨基-3-硝基苯甲酸；

化合物II、3-硝基-2-氨基苯甲酸羧酸酯；

化合物III、N-(三苯基甲基)-5-(4′-卤甲基联苯-2-基)四氮唑；

化合物IV、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸羧酸酯；

化合物V、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸羧酸酯；

化合物VI、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸酯；

化合物VII、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸；

化合物VIII、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯；

化合物IX、坎地沙坦酯。

在本发明的上述技术方案中，还具有以下技术特征：反应(1)为酯化反应；(2)为N-烷基化反应；(3)为硝基还原反应；(4)为环合反应；(5)为水解反应；(6)为酯化反应；(7)四氮唑保护基去保护反应。

进一步地，所述羧基保护基R为C_1-5烷基、芳基，优选为甲基，乙基。

进一步地，所述酯化反应是化合物I在浓硫酸催化下，在相应的有机溶剂中进行酯化反应，所述有机溶剂是甲醇、乙醇低级脂肪醇和相应的芳基化合物中的一种或几种的混合物，反应温度60-80℃。

进一步地，所述N-烷基化反应是化合物II和化合物III在无水溶液中反应，生成化合物IV，所述无水溶液为C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；

N-烷基化反应可在碱金属盐存在下催化整个体系向正反应方向进行，其中碱金属盐包含钠盐，钾盐，Al₂O₃，优选的为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠。该反应需要无水条件下操作，反应物添加速度应该尽量慢。反应温度范围-10℃-60℃。

进一步地，所述硝基还原反应是在无水溶液中，化合物IV的硝基与还原铁粉，金属锡，氯化亚锡，含硫化合物，金属氢化物，CO中的一种或几种的混合物反应，或者催化氢化制得氨基，其中加氢还原催化剂为镍、钯、氯化钯、钯碳、铂、氧化铂中的一种或几种的混合物；所述无水溶液为C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。

进一步地，所述环合反应是反应物化合物V在常用的有机溶剂中，在有机酸试剂的催化下，与原碳酸四乙酯反应制得化合物VI；所述常用的有机溶剂包括四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺(DMF)、C_1-8的低级脂肪醇中的一种或几种的混合物；所述有机酸试剂包括羧酸、磺酸(-SO₃H)、亚磺酸(RSOOH)、硫羧酸(RCOSH)、芳香族有机酸；芳香族有机酸为苯甲酸、水杨酸，其中优选的有机酸为羧酸中的冰乙酸。

进一步地，所述水解反应是反应物VI在无机碱催化条件下水解制得化合物VII，化合物VII是含保护基的坎地沙坦，所述无机碱包括NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、Sr(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、CsCO₃中的一种或几种的混合物，水解温度为30-100℃，优选温度60-90℃。

进一步地，所述酯化反应是反应物VII与环己基1-氯乙基碳酸酯在碘化钾和碳酸钾的存在下反应生成化合物VIII。

进一步地，所述四氮唑保护基进行去保护反应，化合物VIII在低级脂肪醇中进行长时间回流加热醇解，反应时间4-16小时；或在有机酸或/和无机酸的催化下，在一定的有机相中使用低级脂肪醇醇解，回流加热温度40℃-100℃，优选温度80℃，最优反应时间2-12小时；其中一定的有机相指的是C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿等的一种或几种的混合物。

与现有技术相比，本发明具有以下优点和积极效果：

本发明使用了2-氨基-3-硝基苯甲酸作为起始产物，经过一系列反应最终制得了坎地沙坦酯。其中，羧基保护后，直接将含四氮唑基团的中间体接在氨基上，然后环合，不仅大大减少了反应步骤，提高了总反应的收率，而且减少了剧毒化合物叠氮钠、氯化亚锡等的使用，为清洁生产提供了条件。

具体实施方式

以下结合实施例子对本发明作进一步的详细描述。

实施例1其中：(R＝甲基，X＝Br)

I、2-氨基-3-硝基苯甲酸；

II、3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯；

III、N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑；

IV、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯；

V、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸甲酯；

VI、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯；

VII、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸；

VIII、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯；

(1)、3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(II)的合成

在反应瓶中加入3-硝基-2-氨基苯甲酸18.2g(0.1mol)，悬浮于100ml甲醇，缓缓加入8ml浓硫酸，加热回流至溶解，继续反应40-48hr(液相监控反应程度)，倒入烧杯中冷却至室温，倒入500g冰水中，搅拌下用碳酸氢钠调至pH＝7，再用碳酸钠调至pH＝7-8，水洗至中性，45℃烘干，得到产物19.03g，收率约为97％，主产物纯度大于95％。

(2)、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)的合成

在反应瓶中加入无水DMF300ml，冰浴冷却至0℃，加入60％氢化钠13.2g(0.33mol)，机械搅拌下滴加3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯58.8g(0.3mol)溶于DMF160ml的溶液，滴加完毕，继续0℃搅拌反应15min，缓慢加入N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑168g(0.3mo l)，去冰浴，室温反应40-48小时(液相监控反应程度)，机械搅拌倒入冰水中，过滤，大量水洗水洗滤饼，45℃烘干。得到192.94g产物，收率约为95.6％，主产物纯度大于90％。

(3)、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸甲酯(V)的合成

在反应瓶中加入67.27g(0.1mol)2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)，四氢呋喃300ml，钯碳3.5g，常温常压搅拌下下缓慢通入氢气约36小时(液相监控反应进行)，反应结束后，过滤，得到液体可直接用于下一步反应。

(4)、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(VI)的合成

在上步反应瓶中加入16.37g(0.12mol)原碳酸四乙酯，冰乙酸3g，加热回流约3小时，冷却，冰水浴中调节pH＝7，搅拌下倒入冰水中，得到浅褐色固体，用乙酸乙酯-氯仿2次重结晶，得到60.80g产物，(3)(4)两步总收率85％。

(5)、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸(VII)的制备

将上步所得固体35.64g(0.05mol)，200ml甲醇加入反应瓶中，加入1M氢氧化钠溶液约100ml，回流反应约2小时，浓缩去甲醇，冷却后，用盐酸调节pH＝3-4，过滤，甲醇重结晶得到26.52克固体，收率76.9％。

(6)、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(VIII)的制备

在反应瓶中加入DMF250ml，环己基1-氯乙基碳酸酯11.5g，碘化钾5g，室温搅拌3小时后，加入2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸(VII)34.1g，碳酸钾7.6g，60℃搅拌反应约2小时。反应结束后，加入冰水稀释，乙酸乙酯提取，水洗，蒸去溶剂后，得到粘稠状产物。此产物可以用于下一步反应。

(7)、坎地沙坦酯(IX)制备

将400ml甲醇加入上步产物中，加热回流溶解，继续反应6小时，冷却，过滤，滤饼用冷乙醇少量洗涤三次后，得到坎地沙坦酯19.38g，(6)(7)两步总收率65％，纯度88％。

按照本实施例制备的坎地沙坦酯的平均总收率为36％。

目前用现有方法制备坎地沙坦酯，平均总收率为25-27％，并且采用了含有剧毒的反应物，不利于环境保护和清洁生产。本方法平均总收率36％左右，避免了剧毒化合物参与反应，不仅提高了总反应的收率，而且降低了对环境和生产的风险。

实施例2其中：(R＝乙基，X＝Br)

I、2-氨基-3-硝基苯甲酸；

II、3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯；

III、N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑；

IV、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯；

V、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯；

VI、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯；

(1)、3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯(II)的合成

在反应瓶中加入3-硝基-2-氨基苯甲酸18.2g(0.1mol)，悬浮于200ml乙醇，缓缓加入12ml浓硫酸，加热回流至溶解，继续反应40-48hr(液相监控反应程度)，倒入烧杯中冷却至室温，倒入500g冰水中，搅拌下用碳酸氢钠调至pH＝7，再用碳酸钠调至pH＝7-8，水洗至中性，45℃烘干，得到18.28g产物，收率约为87％，主产物纯度大于95％。

(2)、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(IV)的合成

在反应瓶中加入无水N-N二甲基甲酰胺300ml，冰浴冷却至0℃，加入60％氢化钠13.2g(0.33mol)，机械搅拌下滴加3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯63g(0.3mol)溶于DMF180ml的溶液，滴加完毕，继续0℃搅拌反应25min，缓慢加入N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑168g(0.3mol)，去冰浴，室温反应40-48小时(液相监控反应程度)，机械搅拌倒入冰水中，过滤，大量水洗水洗滤饼，45℃烘干得到191.6g产物，收率约为93％，主产物纯度大于92％。

(3)、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(V)的合成

在反应瓶中加入68.67g(0.1mol)2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(IV)，四氢呋喃400ml，钯碳3.5g，常温常压搅拌下下缓慢通入氢气约32小时(液相监控反应进行)，反应结束后，过滤，得到液体可直接用于下一步反应。

(4)、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的合成

在上步反应瓶中加入19.1g(0.14mol)原碳酸四乙酯，冰乙酸3g，加热回流约3小时，冷却，冰水浴中调节pH＝7，搅拌下倒入冰水中，得到浅褐色固体，用乙酸乙酯-氯仿2次重结晶，得到58.43g产物，(3)(4)两步总收率80.4％

将上步所得固体72.68g(0.1mol)，600ml甲醇加入反应瓶中，加入1M氢氧化钠溶液约500ml，回流反应约2小时，浓缩去甲醇，冷却后，用盐酸调节pH＝3-4，过滤，甲醇重结晶得到59.69克固体，收率85.42％。

在反应瓶中加入DMF 350ml，环己基1-氯乙基碳酸酯11.5g，碘化钾5g，室温搅拌3小时后，加入2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸(VII)34.1g，碳酸钾7.6g，60℃搅拌反应约2小时。反应结束后，加入冰水稀释，乙酸乙酯提取，大量水洗，蒸去溶剂后，得到粘稠状产物。此产物可以用于下一步反应。

(7)、坎地沙坦酯制备

将500ml甲醇加入上步产物中，加热回流溶解，继续反应6小时，冷却，过滤，滤饼用冷乙醇少量洗涤三次后，得到坎地沙坦酯17.89g，(6)(7)两步总收率60％，纯度90％。

本方法制得的坎地沙坦酯的平均总收率为33.33％。

实施例3

本实施例采用的中间体2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(VIII)可以按照上述实施例1或实施例2得到。

坎地沙坦酯制备

将60ml1N盐酸、240ml甲醇和50ml氯仿加入50g上述生成的化合物VIII中，搅拌室温反应3小时后，室温真空浓缩，二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，真空浓缩至干，用300ml甲醇重结晶制得坎地沙坦酯23.89g，收率68％，纯度91％。

本方法制得的坎地沙坦酯的平均总收率为37.78％。

当然，在上述实施例中，其中的化合物III中的Br还可以采用卤素中的其他元素，比如Cl、I等替换都可以实现。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.一种制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于包含以下步骤：

其中，X为卤素，R为羧基保护基；

化合物I为2-氨基-3-硝基苯甲酸；

化合物II为3-硝基-2-氨基苯甲酸羧酸酯；

化合物III为N-(三苯基甲基)-5-(4′-卤甲基联苯-2-基)四氮唑；

化合物IV为2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸羧酸酯；

化合物V为2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸羧酸酯；

化合物VI为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸酯；

化合物VII为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸；

化合物VIII为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯；

化合物IX为坎地沙坦酯。

2.根据权利要求1所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：反应(1)为酯化反应；(2)为N-烷基化反应；(3)为硝基还原反应；(4)为环合反应；(5)为水解反应；(6)为酯化反应；(7)为四氮唑保护基去保护反应。

3.根据权利要求1所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述羧基保护基R为C_1-5烷基、芳基。

4.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述酯化反应是化合物I在浓硫酸催化下，在相应的有机溶剂中进行酯化反应，所述有机溶剂是甲醇、乙醇低级脂肪醇和相应的芳基化合物中的一种或几种的混合物，反应温度60-80℃。

5.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述N-烷基化反应是化合物II和化合物III在无水溶液中反应，生成化合物IV，所述无水溶液为C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；该反应在碱金属盐存在下催化整个体系向正反应方向进行，其中碱金属盐包含钠盐、钾盐、Al₂O₃，反应温度范围-10℃-60℃。

6.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述硝基还原反应是在无水溶液中，化合物IV的硝基与还原铁粉、金属锡、氯化亚锡、含硫化合物、金属氢化物、CO中的一种或几种的混合物反应，或者催化氢化制得氨基，其中加氢还原催化剂为镍、钯、氯化钯、钯碳、铂、氧化铂中的一种或几种的混合物；所述无水溶液为C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述环合反应是反应物V在有机溶剂中，在有机酸试剂的催化下，与原碳酸四乙酯反应制得化合物VI；所述有机溶剂包括四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、C_1-8的低级脂肪醇中的一种或几种的混合物；所述有机酸试剂为羧酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸、芳香族有机酸；所述芳香族有机酸为苯甲酸、水杨酸。

8.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述水解反应是反应物VI在无机碱催化条件下水解制得化合物VII，化合物VII是含保护基的坎地沙坦，所述无机碱包括NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、Sr(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、CsCO₃中的一种或几种的混合物，水解温度为30-100℃。

9.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述酯化反应是反应物VII与环己基1-氯乙基碳酸酯在碘化钾和碳酸钾的存在下反应生成化合物VIII。

10.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述四氮唑保护基进行去保护反应，化合物VIII在低级脂肪醇中进行长时间回流加热醇解，反应时间4-16小时；或在有机酸或/和无机酸的催化下，在一定的有机相中使用低级脂肪醇醇解，回流加热温度40℃-100℃，反应时间2-12小时，其中一定的有机相指的是C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合物。